Roblitinib

前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

一个月内，继信达和赛诺菲为市场抛出0首付加里程碑付款的新BD模式之后，云顶新耀也给大家了一个意想不到。当几乎所有的创新药企为自己首款创新药上市而兴奋不已，鼓足勇气迈向商业化新征程，要为实现biopharma梦而不懈努力的时候，在今年6月迎来首款创新药拓达维（Trodelvy，戈沙妥珠单抗）上市的云顶新耀，将拥有的产品权益又转让了。但是对于云顶新耀的这番操作，资本市场的态度很明确，或受该消息影响，云顶新耀股价大跌19%，创IPO以来最低。8月15日，云顶新耀宣布，与Immunomedics(吉利德全资附属公司)订立终止及过渡服务协议。将在大中华区、韩国、新加坡、印度尼西亚、菲律宾、越南、泰国、马来西亚和蒙古国开发和商业化拓达维（Trodelvy，戈沙妥珠单抗）的独家权利转让给Immunomedics。而该产品由云顶新耀于2019年从Immunomedics引进而来。如今来看整个故事，简而言之就是，Trodelvy从哪里来，还回哪里去，云顶新耀培育Trodelvy 3年后将权益转回原“东家”，再赚一笔。或受该消息影响，云顶新耀股价大跌19%，创IPO以来最低。云顶新耀的操作再次引发了行业争议，对于企业而言通过交易赚取收益无可厚非，但是让不少投资人难以接受的是，在这样的交易中，一家定位为创新药研发的企业究竟扮演了一种什么样的角色？如果同样的工作行业送水人能够完成，那么创新药企的创新价值又将如何体现？在云顶新耀官方新闻稿中，吉利德科学肿瘤临床研究高级副总裁Bill Grossman博士表示，“拓达维已在超过35个国家/地区获批用于转移性三阴性乳腺癌二线治疗。我们感谢云顶新耀在过往合作中的付出，以及对拓达维在亚洲的开发所作的重要贡献”。01云顶新耀的新操作根据云顶新耀公告显示，若交易按计划完成，云顶新耀将获得最高约4.55亿美元（约30.67亿元），当中包括初始预付款2.8亿美元（约20亿元）及里程碑付款1.75亿美元（约12亿元）。对于这笔资金，云顶新耀计划30%用于拨支与公司主要业务一致的业务发展活动及拓展公司的药物管线；15%用于持续开发Nefecon；35%用于现有管线资产的余下部分(Nefecon除外)；10%用于增强公司的发现能力；及10%用作营运资金及一般行政用途。据了解，作为一家创新药企，至2021年底云顶新耀共有11款产品管线，主要专注于肿瘤、免疫、心肾病及感染型疾病。而Trodelvy为云顶新耀肿瘤治疗领域中的支柱候选药物，是同类首创的TROP-2ADC产品。云顶新耀对于该产品也倾注了不少心血，也获得了不错的进展，分别于2022年6月和1月在中国和新加坡获得Trodelvy上市批准，用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。同时，云顶新耀还向韩国和中国台湾地区、香港地区的药品监管机构提交了Trodelvy用于治疗转移性三阴性乳腺癌的上市许可申请。若失去了Trodelvy的相关权益，其肿瘤管线中仅剩一款FGF401的小分子药物。其管线中只有Xerava（依拉环素）接近上市阶段，其用于治疗成人复杂性腹腔内感染的药品上市许可申请正在审理。而其将重点研发的Nefecon为云顶新耀心肾治疗领域中的支柱候选药物，主要用于治疗原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）的新型口服靶向布地奈德迟释胶囊。此外，云顶新耀近年来还在加码mRNA疫苗研发，今年4月，该公司宣布与华润医药签署合作备忘录，拟成立一家专注于发现、开发和商业化mRNA疫苗的独立公司。作为资本孵化的代表性创新药企，云顶新耀成立之初凭借从海外License-in临床药物，迅速搭建了产品管线，可以肯定的是，这笔交易再次证明了云顶新耀挑选产品的眼光。在云顶新耀公告中，这似乎还是笔不错的交易：将最大化授权产品价值及影响力，是提升股东及全球患者价值的最好机会；同时交易可使公司专注于发展其他管线资产，同时寻求其他机会以透过业务发展及内部研发工作进一步拓展其药物产品的现有管线。此外，交易所得款项将采取最佳分配方式，与集团的整体及长期目标保持一致，从而将以最大程度保障公司及其股东的长远利益。同时，不少业内人士也为这笔交易算了账，并肯定云顶新耀的这项决策。从原来的协议内容来看，云顶新耀除要支付6500万美元首付款之外，还要支付2.4亿美元开发里程碑费用、5.3亿美元销售额里程碑付款还有14-20％左右的销售分成。若该产品完成所有的里程碑，不包括销售提成，云顶新耀将要付出约8.36亿美元（约合56亿元）。据了解，云顶新药对Trodelvy的投入为6000万美金，1亿美元左右的临床及里程碑付款，3年时间，赚回4.55亿美元的现金（预付款2.8亿美元）。而云顶新耀也不再支付2019年授权许可中剩余高限里程碑付款7.1亿美元。但是对于当前的云顶新耀而言，尽管推动了Trodelvy上市，但是在商业化方面还是个新手，该公司在2021年才开始商业化团队构建，截至年底，其商业化团队人数为128人。另外考虑到国内创新生态情况，以及ADC产品商业化投入以及CMC生产难题，云顶新耀想要尽快赚回Trodelvy的引进成本也相当困难。但是通过此举，云顶新耀的现金储备达到近50亿元，也不失为一个更加理性的选择。有投资人表示，若加上这笔交易所得，将延长云顶新耀的现金流至2026年。一名投资人表示，如果云顶新耀在此次交易后重新梳理战略，仍有机会重新赢取市场的认可。但是，合适的产品BD才是可持续的，产品引进有风险，无论是大药企还是biotech均可能会成功或者失败。对于企业而言，如果产品引进是以弥补企业发展的短板为目的，即便遭遇一次、两次的失败也终会赢得成功，如果是赌运气、博眼球、讲故事，那么当故事无法继续演绎，剩下的就是一地鸡毛。02全球biotech管线大收缩其实不仅仅是云顶新耀，在宏观经济环境持续充满挑战，市场格局改变、研发竞争日益激烈的生态环境下，国内创新药企一边探索与MNC新的合作模式，一边“忍痛割爱”削减产品管线。在新模式上，信达生物与赛诺菲近日披露的合作，则为国内的Biotech公司的BD合作提供了新的思路。双方一改此前国内biotech与MNC合作中常规的首付款和里程碑付款的模式，而是0首付加里程碑付款。对信达而言，通过合作不仅补充了公司的现金流，也增加了公司的产品管线。但是这样的合作模式对于大多数Biotech公司而言很难实现，对于大多数Biotech公司而言更为可取的或许是聚焦主业、削减产品管线这一选择。如，今年6月，为全力推进新冠疫苗成功上市，三叶草生物宣布拟暂停对三项非新冠类的在研管线的投资，其中包括一款肿瘤项目和两款生物类似药项目；受国内手足口病流行趋势的演变情况影响，沃森生物终止重组EV71疫苗研发；2021年3月，为合理配置公司研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，百奥泰宣布终止BAT8003（注射用重组人源化抗Trop2单克隆抗体-美登素偶联物）和BAT1306（重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液）的临床开发，同时终止针对BAT8001联合BAT1306二线治疗HER2阳性晚期实体瘤的临床试验。不仅仅是国内，美国市场的Biotech公司也都面临着残酷的管线决策。医药市场调研机构Evaluate Vantage表示，今年上半年以来，有更多的中小型生物技术公司对外披露正在削减项目，或者拼命的寻求战略合作伙伴关系，以拯救他们认为有希望的产品管线。例如Harpoon Therapeutics公司削减了卵巢癌药物HPN536的产品研发。该公司正在将资源聚焦到更为重要的领域，并不断尝试为其产品的未来开发寻找合作伙伴，该公司的现金流能支撑公司，持续到2023年下半年。另一家公司Infinity Pharmaceuticalsze也在为其尿皮癌产品eganelisib寻求合作伙伴，当前该产品正在进行两项研究，该公司表示，在没有新的合作伙伴加入之前，不会拓展新的研究项目。该公司预计至2022年底其现金储备为3500万美元至4500万美元。当前，该公司还执行严格的财政制度，将资源集中在正在进行的临床试验上，并延长其现金流至2024年。此外，在过去的一周，还有ProQR Therapeutics、Kala Pharmaceuticals、Synthetic Biologics、VYNE Therapeutics,、Bolt Biotherapeutics 等公司披露剔除产品管线的信息。Evaluate Vantage表示，此前生物技术也经历了前所未有的裁员、股价大跌。并且在第二季度，首次公开募股几乎全部停止，但是削减产品管线意味着生物技术即将走出最为黑暗的时期。（本文信息仅为分析参考，不作为投资建议）登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码