Efficacy and Safety Study of Acasunlimab as Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab in Subjects With Relapsed/Refractory, Unresectable Locally Advanced or Metastatic Cutaneous Melanoma That Progressed On or After Treatment With a Checkpoint Inhibitor (ABBIL1TY MELANOMA-07)

The goal of this clinical trial is to learn about the effectiveness and safety of the bispecific antibody acasunlimab (also known as DuoBody®-PD-L1x4-1BB) when given either alone or together with the cancer drug pembrolizumab in participants with locally advanced or metastatic melanoma of the skin. All participants will receive active drugs; no one will be given a placebo.
The trial duration will be approximately 15 months for each participant, including a 28-day screening period and estimated 4-month treatment and 10-month follow-up periods; however, the duration of the treatment and follow-up periods may vary for each participant.
Participants will have regular check-ups while on treatment, with visits every week initially, and then every 3 weeks later in the trial.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

Genmab A/S

NCT06635824

/ Recruiting临床3期

A Prospective, Open-Label, Randomized, Phase 3 Trial of Acasunlimab (GEN1046) in Combination With Pembrolizumab Versus Docetaxel in Subjects With PD-L1 Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer After Treatment With a PD-1/PD-L1 Inhibitor and Platinum-Containing Chemotherapy (ABBIL1TY NSCLC-06)

This is a multicenter, randomized, open-label, international, Phase 3 trial to evaluate the efficacy and safety of acasunlimab in combination with pembrolizumab versus docetaxel (standard of care) in participants with programmed death ligand 1 (PD-L1)-positive metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) who have been treated with programmed cell death protein 1 (PD-1)/PD-L1 inhibitor and platinum-containing chemotherapy, administered either in combination or sequentially in the metastatic setting.

开始日期2024-11-25

申办/合作机构

Genmab A/S

NCT06046274

/ Withdrawn临床2期

A Phase 2 Exploratory, Multicenter, Open-Label Trial to Determine the Safety and Preliminary Clinical Activity of GEN1046 in Combination With Anticancer Agents in Subjects With Advanced Endometrial Cancer

The goal of this clinical study is to learn about the bispecific antibody, acasunlimab (also known as GEN1046) in combination with the cancer drug pembrolizumab for treatment of participants with incurable endometrial cancer (cancer of the womb). The main questions the study aims to answer are:
* How well acasunlimab in combination with pembrolizumab works against endometrial cancer
* What are the potential side effects participants may experience when they are treated with acasunlimab in combination with pembrolizumab
Participants will receive both acasunlimab and pembrolizumab. All participants will receive active drug; no one will receive placebo. participants will participate in 1 of 2 cohorts. A participant will receive study treatment up to a maximum of 24 months. The study duration (including screening, treatment, and follow-up) for each participant will be about 39 months.

开始日期2023-10-01

申办/合作机构

Genmab A/S

[+1]

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2025-04-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Acasunlimab, an Fc-inert PD-L1×4-1BB bispecific antibody, combined with PD-1 blockade potentiates antitumor immunity via complementary immune modulatory effects

Article

作者: Costa Sa, Carol ; Nürmberger, Kristina B ; Spires, Vanessa M ; Fereshteh, Mark ; Sahin, Ugur ; Capello, Michela ; Muik, Alexander ; Türeci, Özlem ; Strumane, Kristin ; Sette, Angelica ; Pencheva, Nora ; Burm, Saskia M ; Ahmadi, Tahamtan ; Yu, Christina ; Toker, Aras ; de Andrade Pereira, Bruna ; Jure-Kunkel, Maria ; Blum, Jordan M ; Higgs, Brandon W ; Plantinga, Theo ; Imle, Andrea ; Fellermeier-Kopf, Sina ; Thalhauser, Craig J ; Garrido Castro, Patricia

Background:

Next-generation cancer immunotherapies aim to improve patient outcomes by combining inhibitory signal blockade with targeted T-cell costimulation in tumor and lymphoid tissues. Acasunlimab (DuoBody-PD-L1×4-1BB) is an investigational, bispecific antibody designed to elicit an antitumor immune response via conditional 4-1BB activation strictly dependent on simultaneous programmed death-ligand 1 (PD-L1) binding. Since 4-1BB is coexpressed with programmed cell death protein-1 (PD-1) on CD8+T cells, PD-1 blockade and simultaneous costimulation through 4-1BB may synergistically enhance T-cell effector functions. We hypothesized that combining acasunlimab with PD-1 blockade to fully disrupt PD-1 interactions with both PD-L1 and PD-L2 would amplify the depth and duration of antitumor immunity.

Methods:

The effect of acasunlimab and pembrolizumab combination was analyzed in vitro using functional immune cell assays, including mixed-lymphocyte reactions and antigen-specific T-cell proliferation and cytotoxicity assays. The antitumor activity of the combination was tested in vivo in (1) MC38, MB49, Pan02, and B16F10 syngeneic tumor models using acasunlimab and anti-PD-1 mouse-surrogate antibodies; and (2) triple knock-in mice expressing the human targets using an acasunlimab chimeric antibody (chi-acasunlimab) and pembrolizumab. The mechanism of action of the combination was investigated in the MC38 syngeneic model through immunohistochemistry, flow cytometry, and bulk RNA sequencing.

Results:

The combination reinvigorated dysfunctional T cells in vitro, while also potentiating T-cell expansion, interleukin (IL)-2 and interferon gamma secretion and cytotoxic activity. In vivo, the combination of chi-acasunlimab and pembrolizumab or mouse-surrogate antibodies potentiated antitumor activity and survival in the humanized knock-in and multiple syngeneic mouse models, leading to durable complete tumor regressions in the MC38 model consistent with therapeutic synergy. Mechanistically, the combination enhanced clonal expansion of tumor-specific CD8+T cells in tumor-draining lymph nodes and increased the density of proliferating and cytotoxic CD8+T cells in the tumor microenvironment. It also potentiated the IL-2 signaling pathway, increasing the proportion of granzyme B (GZMB+) stem-like CD8+T cells thought to have superior effector function.

Conclusion:

These preclinical results demonstrate that conditional 4-1BB stimulation combined with complete PD-1 blockade enhances antitumor immunity through complementary mechanisms. The acasunlimab and pembrolizumab combination is being evaluated in Phase 2 (NCT05117242) and pivotal Phase 3 (NCT06635824) trials in patients with metastatic non-small cell lung cancer after checkpoint inhibitor therapy failure.

2022-05-02·Cancer discovery

Preclinical Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB (GEN1046) in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors

Article

作者: Burm, Saskia M. ; Muik, Alexander ; Türeci, Özlem ; LoRusso, Patricia M. ; Ahmadi, Tahamtan ; Verzijl, Dennis ; Vascotto, Fulvia ; Garralda, Elena ; Stanganello, Eliana ; van den Brink, Edward N. ; Geva, Ravit ; Lagkadinou, Eleni ; Breij, Esther C.W. ; Quinkhardt, Juliane ; Ben-Ami, Eytan ; Forssmann, Ulf ; Kreiter, Sebastian ; Bajaj, Gaurav ; Fereshteh, Mark ; Şahin, Uğur ; Rodriguez-Ruiz, Maria E. ; Salcedo, Theodora W. ; Plantinga, Theo S. ; Schoedel, Kristina B. ; Diken, Mustafa ; Maurice-Dror, Corinne ; Altintas, Isil ; Satijn, David ; Calvo, Emiliano ; Sänger, Bianca ; Sette, Angelica ; Gieseke, Friederike ; Blum, Jordan M. ; Alonso, Guzman ; Sasser, Kate ; Toker, Aras ; Melero, Ignacio ; Jure-Kunkel, Maria

Abstract:

Checkpoint inhibitors (CPI) have revolutionized the treatment paradigm for advanced solid tumors; however, there remains an opportunity to improve response rates and outcomes. In preclinical models, 4-1BB costimulation synergizes with CPIs targeting the programmed cell death protein 1 (PD-1)/programmed cell death ligand 1 (PD-L1) axis by activating cytotoxic T-cell–mediated antitumor immunity. DuoBody-PD-L1×4-1BB (GEN1046) is an investigational, first-in-class bispecific immunotherapy agent designed to act on both pathways by combining simultaneous and complementary PD-L1 blockade and conditional 4-1BB stimulation in one molecule. GEN1046 induced T-cell proliferation, cytokine production, and antigen-specific T-cell–mediated cytotoxicity superior to clinically approved PD-(L)1 antibodies in human T-cell cultures and exerted potent antitumor activity in transplantable mouse tumor models. In dose escalation of the ongoing first-in-human study in heavily pretreated patients with advanced refractory solid tumors (NCT03917381), GEN1046 demonstrated pharmacodynamic immune effects in peripheral blood consistent with its mechanism of action, manageable safety, and early clinical activity [disease control rate: 65.6% (40/61)], including patients resistant to prior PD-(L)1 immunotherapy.

Significance::

DuoBody-PD-L1×4-1BB (GEN1046) is a first-in-class bispecific immunotherapy with a manageable safety profile and encouraging preclinical and early clinical activity. With its ability to confer clinical benefit in tumors typically less sensitive to CPIs, GEN1046 may fill a clinical gap in CPI-relapsed or refractory disease or as a combination therapy with CPIs.See related commentary by Li et al., p. 1184.This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1171

项与 Acasunlimab 相关的新闻（医药）

2025-08-02

·氨基观察

控股下一代IO明星资产，云顶新耀一石三鸟

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 蔡九mRNA企业正站在肿瘤治疗的舞台中央。BioNTech全力押注下一代肿瘤免疫疗法（IO, Immuno-Oncology），以mRNA疫苗为基本盘，在双抗、细胞疗法等领域重兵布局，这也让资本市场对其预期发生大幅扭转。曾几何时，老对手Moderna的市值是BioNTech的3倍；但眼下，BioNTech完成大逆转，以267亿美元的市值稳坐mRNA领域头把交椅。而Moderna因在预防性疫苗领域接连失利，最新市值仅106亿美元，双方差距持续拉大。大力布局下一代IO疗法的并非只有BioNTech，云顶新耀的思路与其异曲同工。8月1日，云顶新耀宣布将向I-Mab投资3090万美元（折合约2.426亿港元）。交易完成后，加上此前已持有的I-Mab股份，公司将合计持有I-Mab约16.1%的股份，成为其第一大股东。云顶新耀此次交易的意图不难推测：构筑新一代肿瘤免疫治疗产品矩阵。而更大的看点在于，在全球产品研发、管线布局、商务拓展及中美两地资本市场协同运作下，实现“一石三鸟”的效果。公司布局的mRNA肿瘤疫苗、自体生成CAR-T（in vivo CAR-T）属于新一代IO疗法，而I-Mab的核心资产4-1BB双抗同样是新一代IO疗法，且两者具备协同效应。在扩大新一代IO疗法布局的同时，I-Mab在美国的临床开发能力和优势，可与公司在亚洲市场的深厚布局形成高度互补与协同，推动核心自研管线产品在中美市场的研发及价值提升，为云顶新耀的AI+mRNA平台及自体生成CAR-T平台的全球化开发注入强劲动力。显然，云顶新耀通过控股I-Mab比市场上流行的NewCo模式更具有掌控力和主动性，此举不仅拓宽了管线，更在推动自研管线出海，落地全球化战略打下了关键基础，构成其“一石三鸟”规划的重要一环。从趋势来看，无论是BioNTech还是云顶新耀，在下一代IO疗法领域的布局都只是开始。那么，mRNA企业掀起的下一代IO疗法革命，将走向何方？/ 01 /低成本锁定高潜力管线云顶新耀的新动作，意味着能够以较低成本锁定了下一代IO高潜力管线。而这正是其“一石三鸟”策略中的第一个精准目标。I-Mab的核心资产是基于4-1BB平台构建的管线，包括Givastomig（Claudin 18.2×4-1BB双特异性抗体）及Ragistomig（PD-L1×4-1BB双特异性抗体）。4-1BB是下一代IO疗法的有力角逐者，具备广谱应用潜力，而其成药逻辑正通过双抗形式逐步得到验证。例如，维立志博的PD-L1/4-1BB双抗LBL-024，不依赖PD-L1高表达的疗效，在PD-L1表达水平较低的情况下，也能通过局部富集和交联激活免疫细胞。LBL-024有望成为全球范围里治疗EP-NEC的第一个上市药物。另外，在小细胞癌、胆道癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、肝癌和胃癌领域也都有研究，有潜力成为一款PD-1plus资产。正是基于此，维立志博在日前的港股IPO中，吸引了超3000亿资金打新，上市后市值超百亿港币。I-Mab也是4-1BB领域的领跑者。其PD-L1/4-1BB双抗Ragistomig同样全球进度领先，并且已经展现出极强的竞争力。在探索思路上，I-Mab与维立志博不同，瞄准更大的对现有IO疗法不耐受或耐药的患者。在I期单药治疗的44个实体肿瘤患者中，65%过去接受过三线或三线以上治疗，属于末线病人，仍观察到ORR为27%，DCR为69%。非头对头情况下，Ragistomig的临床效果，要好于抗体研发实力出众的Genmab开发的Acasunlimab（PD-L1x4-1BB）。图片来源：I-Mab官网并且，Ragistomig具备继续扩大治疗窗口的能力，随着在剂量水平、给药频率上探索最优方案，未来有望带来更出色的成绩。Givastomig更是一款受到市场期待的管线，在CLDN18.2领域展现BIC潜力。在2025ESMOGI上读出的一线胃癌Ib期研究数据显示，其联合O药+化疗具备三大显著优势。第一，效果显著，超越现有疗法潜力。在8mg/kg与12mg/kg剂量组，ORR高达83%。而目前在该领域，O药三联疗法的ORR在47%左右，CLDN18.2单抗Z药联合化疗更是只有40%左右。第二，覆盖群体范围更广。Z药虽然目前已经获批上市，但只局限于高表达群体。而Givastomig临床数据显示，对于CLDN18.2极低表达的患者都有突出效果。图片来源：I-Mab官网这意味着，Givastomig有望成为CLDN18.2低表达领域的FIC/BIC，高表达领域的BIC，潜力数倍于Z药。图片来源：I-Mab官网第三，低毒性优势。Givastomig在高剂量探索中，并未出现剂量限制性毒性（DLT），也没有4-1BB类药物常见的肝酶升高情况，常见治疗相关不良事件（TRAE）多为1/2级，且事件发生率与O药+化疗一致，没有3级恶心呕吐症状，而获批的Z药+化疗具有更高的3级及以上胃肠道毒性发生率。低毒性不仅直接增强竞争力，也为其联用打开了更广泛的空间。因此，其战略价值也不仅仅是对云顶新耀产品线的补充。/ 02 /强势角逐下一代IO站在全局来看，云顶新耀牵手I-Mab，获得的也不仅仅是一个管线，还有一个好处，即通过协同效应将下一代产品矩阵做大做强。事实上，mRNA企业正成为下一代IO疗法战场的有力角逐者。BioNTech已经给出示范，如下图所示，过去几年其在推进mRNA肿瘤治疗疫苗研发的同时，大力引进双抗、细胞疗法及ADC等管线，目前已形成极为丰富的产品储备。图片来源：2025年J.P. Morgan Healthcare Conference原因不难理解。继PD-1抑制剂掀起IO疗法热潮后，业界对下一代IO的探索从未停歇。从新一代免疫检查点抑制剂到更多不同作用机制的疗法，免疫治疗领域的创新呈爆发式增长。图片来源：信达生物官网而mRNA在技术层面，角逐下一代IO疗法时本身就具备显著优势。具体而言，mRNA技术有望在肿瘤疫苗、CAR-T等领域带来突破性改变。肿瘤疫苗方面，该技术核心是利用mRNA传递肿瘤相关抗原信息，诱导机体产生特异性免疫反应，本质上是给免疫系统“指认”肿瘤细胞。通过精准传递肿瘤抗原信息，mRNA肿瘤疫苗具备高度特异性，能够实现对肿瘤的精准打击。从实践来看，无论是BioNTech、Moderna还是云顶新耀，其mRNA肿瘤疫苗都展现出极佳潜力，2025年至2026年将迎来诸多里程碑节点。CAR-T层面，mRNA则是自体CAR-T领域最具竞争力的技术方向。将编码CAR蛋白的mRNA有效载荷递送至体内后，mRNA不会整合到基因组中，仅在T细胞胞质内短暂指导CAR蛋白合成（持续数天至数周）。因此，其核心优势在于安全性高、可控性好，既能规避基因组整合及永久性基因改变的风险，又能在停药后使CAR活性在数天内快速消失。在本身已具备角逐下一代IO疗法市场实力的基础上，mRNA技术与其他疗法的联合应用逻辑更显突出。例如，mRNA肿瘤疫苗有一个独特优势——能让免疫系统产生“记忆”。它不仅可与现有疗法联合使用以发挥增效作用，还有望降低患者肿瘤复发及转移风险，让患者有机会实现“长期无癌生存”的获益。云顶新耀个性化肿瘤疫苗EVM16的实验结果，与Moderna、BioNTech的肿瘤疫苗所呈现的效果高度一致——后两者的肿瘤疫苗在相关研究中均显示出能显著延缓肿瘤复发的作用。这是传统免疫疗法难以具备的特性，因此mRNA肿瘤疫苗有望成为现有疗法的有力补充。目前，EVM16联合αPD-1抗体在T细胞活化中已表现出协同效应，其实际落地效果可能超出预期。联合应用潜力突出，也是BioNTech广泛布局的重要原因。从这一逻辑来看云顶新耀的新动作，随着4-1BB受体靶向平台及双特异性抗体管线的加入，不仅壮大了下一代IO疗法布局，且未来有可能通过管线间的联用，放大价值。而随着云顶新耀重回肿瘤舞台中心的意图愈发明确，其在该领域的布局必然不会局限于mRNA肿瘤疫苗和4-1BB，更大的战略蓝图将持续展开。/ 03 /助力自研mRNA、自体生成CAR-T出海公司经营犹如下棋，落子本身不是看点，下一步看三步才是本事。实际上，云顶新耀控股I-Mab，不仅是为了发力下一代IO疗法布局，更是为了加速全球化进程，最终实现“一石三鸟”的战略效果。目前，其个性化肿瘤治疗性疫苗EVM16已于3月初完成首例患者给药，预计年内将有数据读出；通用型现货肿瘤治疗性疫苗EVM14不仅获得FDA临床批件，日前国内临床试验申请也已获受理，成为公司首个实现中美双报的mRNA肿瘤疫苗。云顶新耀的mRNA自体生成CAR-T项目预计于下半年启动临床试验，进度稳居全球第一梯队。临床前数据显示，在人源化小鼠肿瘤模型中，该疗法已实现对肿瘤细胞的有效清除；在非人灵长类动物（猴）模型中，也验证了T细胞的高效转染、CAR的稳定表达及B细胞的精准清除效果，为肿瘤及自身免疫性疾病的治疗开发奠定了坚实基础。也就是说，云顶新耀的自主研发布局，当下已到全球化的关键节点。基于这一逻辑，选择合适的出海伙伴成为云顶新耀需要考量的重点，而I-Mab有望与之形成互补。尽管I-Mab是一家biotech，但其战略定位清晰——2024年便提出以美国为利基市场，挖掘美国、欧洲等国家和地区的潜力，并在此基础上充分发挥自身临床研发优势。从Givastomig的临床开发来看，I-Mab的临床设计与执行力均表现突出。因此，I-Mab在美国的临床开发能力，将成为云顶新耀出海的有力补充，助力自研mRNA、invivoCAR-T管线出海。更重要的是，双方属于协同发展的逻辑：云顶新耀在亚洲的临床及商业化能力，能与I-Mab形成良好互补。简单来说，I-Mab的潜力管线也可借助云顶新耀的平台进入亚洲市场。基于此，云顶新耀与I-Mab的合作必然只是开端，未来我们有望见证双方在协同发展中加速释放价值的旅程。/ 04 /总结mRNA的价值尚未得到充分释放。但正如前文所述，Moderna、BioNTech等头部企业已成长为百亿美元级别的行业标杆，这本身就承载着市场对该技术爆发性增长的期待。而在这条赛道上角逐的企业，在战略布局层面亦展现出独到之处。例如云顶新耀，不仅在mRNA技术领域的投入堪称果断坚决，进展也十分迅速。在下一代IO疗法的布局中，其“一石三鸟”的战略动作更是值得称道——牵手I-Mab，既直接补强了IO疗法的产品矩阵，还能通过联用探索为未来研发体系提供有力支撑，更是为出海布局带来了强助力。加之此次低价入股账上还有1.6亿美元现金的纳斯达克上市公司I-Mab，不但主动掌控了新的海外市场资本通道，也是一笔潜在收益可观的投资。而与云顶新耀一起参加此次增发的著名海外大医药投资基金，包括JanusHenderson Investors、Adage Capital Partners LP.Woodline Partners和Exome Asset Management，也是为此次交易背书。可以预见，随着技术的持续突破与具备战略眼光的企业不断深耕，如BioNTech、云顶新耀这样的新锐mRNA平台企业的发展故事，必将愈发精彩。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

免疫疗法细胞疗法信使RNA疫苗临床研究

2025-07-30

·阿基米德Biotech

I-Mab逆势翻盘

7月创新药大放光芒，其中两个大事件尤为耀眼，一是维立志博吸引超3000亿港元资金认购，上市首日大涨92%，现总市值18亿美元，燃起市场对4-1BB双抗的热情；二是Abivax单日大涨586%，其仅有一个临床阶段管线Obefazimod，凸显海内外Biotech的巨大差异，美股Biotech研发模式更为聚焦，对数据读出的反应更为强烈。与上述两家Biotech异曲同工，I-Mab是时候价值重估了。I-Mab于2024年2月剥离中国资产独立运营，成为血统纯正的国际性创新Biotech，聚焦两项4-1BB双抗管线资产，Ragistomig (PD-L1 x 4-1BB)处于美国临床I期，相比维立志博核心管线LBL-024（PD-L1 x 4-1BB）具有差异化优势，Givastomig（CLDN18.2×4-1BB）在2025 ESMO GI读出惊艳数据，凭借独特的条件性激活机制，以及71%的整体ORR和83%的推荐剂量组ORR，体现出BIC潜力价值。7月17日，I-Mab收购Bridge Health 100%股权，All in 4-1BB平台，为Givastomig下一步潜在的大型BD打下坚实基础。I-Mab今年以来上涨近150%（截至7月25日），但4-1BB双抗的价值还远未释放，知名投行Jefferies对I-Mab给出5美元的目标价，仍有翻倍空间。Ragistomig大适应症进度领先于维立志博LBL-024，I期单药治疗已结束，在末线固体瘤病人中获得27%ORR，其中71%的获益病人接受过PD（L）1治疗，从而显示出Ragistomig在PD（L）1耐药人群中的潜在价值。目前，Ragistomig正进行优化给药方案的适应性设计临床研究。与此同时，Givastomig 剂量扩展阶段数据将于2026Q1发布，届时我们有望再次见识美股Biotech数据催化的威力。这是云顶新耀之后又一个逆势成功翻盘的故事，控股股东康桥资本一直都是亲自下场，把有限的资源聚焦于价值最大化的地方，I-Mab的每个关键战略决策后面都站着康桥资本。01 4-1BB双抗价值如何？维立志博拥有一项4-1BB双抗资产，而I-Mab拥有两项4-1BB双抗资产，并且全部在美国开展临床。踩准大药方向4-1BB是在免疫系统的多种细胞上表达的共刺激受体，能够促进免疫细胞增殖和细胞因子产生，且对于形成持久的肿瘤免疫记忆至关重要。4-1BB作为激动剂，能够重新激活凋亡的T细胞并大量扩增，因此特别适合治疗PD-1/PD-L1耐药的或无效的冷肿瘤。据弗若斯特沙利文预计，全球4-1BB抗体药物市场将在2030年及2035年分别达至29亿美元及174亿美元。I-Mab踩准大药方向。PD-L1 x 4-1BB是二代IO的差异化技术路线，可媲美PD-1 x VEGF广谱癌症治疗潜力，但竞争格局更好；CLDN18.2×4-1BB集合两大黄金靶点，有望加入一线胃癌标准治疗，全球胃癌药物市场规模预计2032年达到125亿美元。然而，4-1BB靶点有较高研发壁垒，BMS和辉瑞都曾布局过4-1BB 单抗药物，但分别因为肝毒性或疗效有限而终止开发。攻克毒性难题I-Mab两项4-1BB双抗具有低毒性，得益于精密的分子设计。以Givastomig（CLDN18.2×4-1BB）为例，其CLDN18.2端结合力比安斯泰来Zolbetuximab（全球首个上市CLDN18.2单抗）高一个数量级，4-1BB端属于部分激动剂，结合强度被调低。如此形成条件性激活机制，Givastomig仅在表达CLDN18.2的肿瘤微环境中，通过与4-1BB受体的相互作用，条件性激活T细胞，既能增强T细胞在肿瘤部位的抗肿瘤活性，又可避免传统4-1BB药物在全身范围内激活T细胞可能引发的毒性反应。Ragistomig (PD-L1 x 4-1BB)也是在肿瘤微环境中结合PD-L1以激活4-1BB，减轻肝脏毒性及全身免疫反应。冲刺最佳疗法Ragistomig (PD-L1 x 4-1BB)在I期单药治疗中，有44个实体肿瘤病人，其中65%过去接受过三线或三线以上治疗，属于末线病人，观察到ORR为27%，DCR为69%。非头对头对比，Genmab的Acasunlimab（PD-L1 x 4-1BB）单药治疗中，ORR为6.6% 或13.3%，DCR为66%。Ragistomig末线单药治疗中，甚至观察到完全缓解（CR）的病例，这个病例是一位卵巢癌患者，过去接受过7线治疗。参考Genmab的Acasunlimab把每2周给药改成每6周给药后，PFS、OS都有提高，Ragistomig也在尝试扩大治疗窗口，开展适应性设计临床研究，在剂量水平、给药频率上探索最优方案，然后进入下一轮临床开发。Givastomig (CLDN18.2×4-1BB)在2025 ESMO GI读出联合O药+化疗治疗一线胃癌Ib期研究数据：在8mg/kg与12mg/kg剂量组，ORR高达83%，优于IO+化疗（58%）和CLDN18.2单抗+化疗（48%），疾病控制率100%。到数据截止日期，在接受治疗的17例患者中，仍有8例在持续接受研究治疗，其中，最长的治疗持续时间达到11.3个月，显示出优秀的治疗持久性。Givastomig低毒性是关键优势，使其能够与一线胃癌的标准治疗方案（O药+化疗）联用，而不增加安全性信号，未出现剂量限制性毒性（DLT），未出现4-1BB类药物常见的肝酶升高情况，常见治疗相关不良事件（TRAE）多为1/2 级，且事件发生率与O药+化疗一致，没有3级恶心呕吐症状，而获批的Zolbetuximab+化疗具有更高的3级及以上胃肠道毒性发生率。有安全性背书，Givastomig才以用于一线胃癌治疗，与标准治疗简单叠加形成三药联合用药，且不改变标准用药，这也是监管机构所乐见的。强效+低毒，比CLDN18.2单抗或ADC具有更大的临床价值，Givastomig有望成为同类最佳CLDN18.2靶向疗法。02 重现云顶新耀奇迹，康桥资本造就又一逆势翻盘作为云顶新耀、I-Mab的孵化者和控股股东，康桥资本两度主导逆势翻盘奇迹，这不是偶然，而是植根于康桥资本在生物医药方面下场运营的精神、企业家思维，以及在关键时刻力挽狂澜的把控力。因为过于超前，开始都不被理解。2022年8月16日，云顶新耀股价暴跌16%，原因是Trop-2 ADC获批上市不足百天，却卖回给吉利德，这成为创新药资本寒冬的一场大雪。然而，在康桥资本主导下，云顶新耀从2022年低谷至今，总市值从约20亿元回升至约230亿元。当时，康桥资本提前嗅到国内肿瘤领域内卷的气味，果断卖掉Trop-2 ADC，回笼4.55亿美元现金，转而聚焦肾科领域，就这一个动作，就让云顶翻盘了。2024年2月，原天境生物拆分为两家独立运营的公司：I-Mab（纳斯达克上市公司，美国biotech）和TJ Bio（吸纳原上市公司中国团队及资产，中国biotech），这在当时看上去又是一个感伤的故事。其实，在天境生物中美业务切割时，康桥资本就已经预见到I-Mab将翻盘，而市场共识直到二代IO、4-1BB双抗价值显现时，才恍然大悟I-Mab翻盘了。康桥资本经过艰苦努力，一开始为I-Mab做出前瞻性布局，留下具有海外权益的4-1BB双抗，留下1.85亿美元现金，这笔钱甚至超过维立志博IPO募资净额。同时重组整个上市公司团队，精简组织机构，提高资金利用效率，打造国际水准的Biotech，把资金用在价值最大化的地方，以最快速度推进美国临床，以最少的成本生成最多的临床数据，然后静待BD时机。7月17日，I-Mab宣布以全资收购BridgeHealth，All in 4-1BB平台，此举将筑牢Givastomig知识产权护城河，为后续BD扫除最后一个障碍。同时也筑起专利栅栏，锁定上游权利，把后续CLDN18.2×CD3、CLDN18.2×CD47、CLDN18.2-ADC的全部潜在组合都收入I-Mab囊中，提前阻断后来者的分子骨架。中国CLDN18.2赛道呈井喷态势，但绝大多数使用外包CRO提供的鼠源抗体人源化改造，在亲和力与表位上难以绕开BridgeHealth的专利族。I-Mab此次收购后，意味着后续国内项目若继续沿用同一表位，将面临侵权风险；若要重新筛选抗体，则开发周期可能至少延后12-18个月。安斯泰来预测CLDN18.2单抗Zolbetuximab将在美国及日本地区创收的驱动下实现销售额高速增长，年销售峰值可达7亿-14亿美元。Zolbetuximab主要适用于PD-L1低表达，同时Claudin18.2高表达的患者中，而Givastomig没有上述两个条件的限制，在CLDN18.2低表达（<75%）人群中仍有80%缓解率，对任何PD-L1表达水平患者的缓解率均为71%。商业上，Zolbetuximab 2024年11 月在美国获批，预计美国年销售额2.2 亿美元，全球峰值销售额7 亿至14 亿美元。I-Mab Givastomig的患者覆盖量级高10倍，具有超级BD的潜质。大型制药公司已在关注Givastomig的临床数据，I-Mab也在与很多潜在的BD合作伙伴进行深入沟通，比如BMS与I-Mab有一个供应协议，免费提供O药供I-Mab临床使用，同时拥有优先购买权。I-Mab将利用自身的前期临床开发优势，把药物数据做扎实，然后尽快实现转化，希望能与有后期临床开发、商业开发能力的公司达成license out或其他形式的交易。Givastomig之后，I-Mab奇迹继续，有望将自身在美国市场的临床开发优势，与中国高效、高质量的医药创新相融合，以实现更长远的成长。主导两次逆势翻盘，已充分验证领先时代的洞察力和想象力，康桥资本缔造的生物医药奇迹也将继续。

并购免疫疗法临床1期

2025-06-18

·抗体圈

下一个康方？

2012年3月，康方生物于广东中山成立，在成立的第三年，康方生物就与默克达成合作，以2亿美元对价将CTLA-4单抗授权予默克，成为中国第一家将自主研发生物药物授权给全球制药TOP5的公司，2017年9月，AK104（PD-1/CTLA4）在澳洲启动I期临床试验治疗实体瘤；2020年4月登录港交所，2021年8月，康方首款自主创新研发的差异化PD-1单克隆抗体药物安尼可获批上市，而后2022年6月，其主研发的全球首创肿瘤免疫治疗新药PD-1/CTLA-4双特异性抗体新药——开坦尼®（卡度尼利单抗）获得批准上市，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗，同年12月，康方生物以高达50亿美元交易总金额，将PD-1/VEGF双抗在美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化授予Summit Therapeutics，自此之后，康方发展走上了快车道。在康方生物成立的同年，另外一家Biotech—维立志博在南京成立，纵观维立志博的发展，其在成立之初不像康方首选开发当时火热的PD-(L)1或者CTLA-4而是选择了LAG-3和PD-L1/TGFβ，也许这一策略导致其不像康方等biotech在生物医药高速发展的时期早早上市。随着医药寒冬到来，没有清晰盈利路径的生物医药，融资都在一定程度上非常困难，更不用说上市。但是，维立志博却在逆势中递交上市申请，冲击港股IPO。并且，最近其在ASCO上披露了其FIC药物LBL-024，有望打破4-1BB 30多年来不可成药的魔咒，也有可能是PD-1/VEGF之后的另一个爆款，甚至有人预测其会是下一个康方！纵观维立志博的管线，比较亮眼的主要是两大部分，以PD-L1/4-1BB双抗和TCE双抗，除此之外，其还布局了ADC，双抗ADC以及自免相关双抗，但是基本上都在早期。对于PD-L1/4-1BB双抗LBL-024，在之前的文章中我们详细的介绍过其设计，LBL-024是对称的双抗，靶向结合4-1BB的scFv通过linker连接在抗体C末端，Fc端进行工程化改造，消除抗体的ADCC和CDC等效应，而且为了安全性，其4-1BB端的亲和力和PD-L1的亲和力有三个数量级的差异，这也是目前众多4-1BB双抗中亲和力最弱的。较弱的4-1BB可能也是导致其在临床中毒性较小的原因，临床中目前推荐的剂量达到15mg/kg (按照80kg计算，用药量为1200mg)，作为对比，Genmab的GEN1046临床剂量为100mg在去年的ASCO会议上，维立志博了该双抗的Ⅰ期临床疗效，该临床探索了LBL-024单药治疗晚期恶性肿瘤和神经内分泌癌安全性和有效性的，而在最近期披露的招股书中，相关临床结果进一步公布。截至2025年2月12日，在45名患有二线/三线以上肺外神经内分泌癌的可评估患者中，15名达到部分缓解，8名保持疾病稳定，客观缓解率达到33.3%，疾病控制率达到51.1%。在II期推荐剂量15 mg/kg下，二线患者的客观缓解率为33.3%，疾病控制率为48.5%。此外，中位缓解持续时间为5.3个月，而二线患者为4个月，三线以上患者为7个月。总体、二线及三线以上患者的中位无进展生存期分别为2.8个月、4.1个月及2.8个月。中位随访期为18.2个月，中位总生存期为11.9个月。总体、二线及三线以上患者的6个月总生存率分别为79.5%、90.0%及70.8%。安全性方面：截至2025年2月12日，我们的临床研究显示出良好的安全结果，未观察到剂量限制性毒性，且剂量达到25 mg/kg时未达到最大耐受剂量。175名参与者中有139名（79.4%）出现了各种程度的治疗相关不良事件。其中38名患者（21.7%）出现了≥3级的治疗相关不良事件。大多数不良事件为1至2级，表明LBL-024的安全性可控。最常见的治疗相关不良事件包括贫血（34.4%）、谷草转氨酶升高（32.6%）、谷丙转氨酶升高（28.0%）及白细胞减少（20.0%），有15%以上的患者受影响。对于联合疗法：LBL-024联合依托泊苷及铂类化疗的Ib/II期研究，主要评估该药在晚期肺外神经内分泌癌及小细胞肺癌一线治疗中的应用。b期试验是一项在中国进行的单臂、开放标签、剂量递增研究，参加此研究的患者分为3个队列，分别接受6 mg/kg、10 mg/kg及15 mg/kg（每三周一次）的LBL-024剂量。II期试验是一项在中国进行的随机、单臂、开放标签、剂量扩展研究，重点评估该联合方案的有效性、安全性及免疫原性。此阶段患者将接受不同剂量水平的LBL-024（每三周一次）联合化疗。截至2025年2月14日，Ib/II期试验共招募108名受试者，在接受6 mg/kg、10 mg/kg及15 mg/kg剂量LBL-024联合依托泊苷加顺铂化疗治疗的108名一线神经内分泌癌（包括肺外神经内分泌癌及小细胞肺癌）患者中，未观察到剂量限制性毒性，且在15 mg/kg剂量下仍未达到最大耐受剂量。疗效方面，在LBL-024的Ib/II期试验的肺外神经内分泌癌队列的61名可评估患者中：6 mg/kg剂量组客观缓解率为71.4%（15/21例），10 mg/kg剂量组客观缓解率为60.0%（3/5例），15 mg/kg剂量组客观缓解率为71.4%（25/35例），所有剂量组的综合疾病控制率达到91.8%（56/61例）。在小细胞肺癌队列的19名可评估患者中观察到：客观缓解率为84.2%（16/19例），疾病控制率达100%。目前还不清楚，SCLC入组的人群特征，但是从目前来看，其疗效还是不错的。在临床开发方面，维立志博计划在明年第三季度提交上市申请，治疗三线以上肺外神经内分泌癌，同时将继续开发一下治疗肺外神经内分泌癌，一线SCLC，NSCLC等其它实体瘤。除了被给予厚望的LBL-024，维立志博新建立的TCE双抗平台也逐渐展露头角，包括GPRC5D/CD3,MUC16/CD3和LILRB4/CD3, CD19xBCMAxCD3三特异抗体。去年11月7日，维立志博和Aditum Bio宣布，基于维立志博潜在“first-in-class”的CD19/BCMA/CD3三特异性T细胞接合器LBL-051成立Oblenio Bio公司，并达成了独家选择权及许可协议。Aditum Bio将为Oblenio Bio提供资金，双方将合作迅速推进LBL-051进入临床研究。根据协议条款，维立志博将授予Oblenio Bio在全球范围内开发、生产和商业化LBL-051的独家选择权和许可，并有权获得3500万美元的首付款和近期付款，在达成开发、监管注册、销售里程碑后，维立志博还将有权获得最高达5.79亿美元的后续款项。CD19和BCMA靶向疗法的最新临床数据已证明其在难治性自身免疫性疾病中具有良好的疗效，然而，在提升疗效和持久缓解方面仍存在未满足的临床需求。LBL-051通过同时靶向CD19和BCMA，有望在多种抗体介导的自身免疫性疾病中清除更广泛的病理性B细胞，从而激发更强效且持久的疗效。并且，根据强生今年在ASCO会议上的披露，三抗疗效相比双抗具有较大幅度的提升，甚至堪比CAR-T，因此，该三抗不仅在自免领域有潜力，而且可能在MM领域也有很大的潜力。在TCE领域，除了已经授权的三抗，维立志博进展最快的是LBL-034，该抗体同样是利用其LeadsBody™平台打造，为2+1结构，在加强对重链细胞结合的同时，利用弱化CD3降低CRS等副作用，在临床中，该双抗展现了不俗的疗效。截至2025年3月11日，在所有剂量组别中观察到客观缓解率为63.2%（24例缓解/38例受试者），其中：4例达到严格意义的完全缓解（sCR），5例达到完全缓解（CR），11例达到非常好的部分缓解（VGPR），4例达到部分缓解（PR）。其中在200μg/kg及以上剂量组中观察到更好的疗效（患者此前至少接受过三线治疗）。具体数据如下：截至2025年3月11日，该剂量组的客观缓解率达77.8%（14例缓解/18例受试者），400μg/kg剂量组中，达到≥VGPR的比率为61.1%，800μg/kg剂量组中，达到≥VGPR的比率高达100.0%。作为对比，强生的GPRC5D双抗在800μg/kg剂量下治疗多发性骨髓瘤患者的≥VGPR比率为52%。安全性方面，LBL-034也展示了更好的安全性，没有发生3级及以上的CRS副作用，血液和非血液毒性和强生双抗基本一致，且总体上发生率低于强生。当然，除了前面详细介绍的PD-L1/4-1BB和TCE，维立志博还布局了ADC，双抗ADC以及治疗免疫疾病的BDCA2/TACI，以及已经处于临床后期的LAG-3单抗和PD-1/TGFβR2等管线，无论是平台还是管线都相当丰富。最终，回到之前那个问题，维立志博是否能成为下一个康方？从目前来看，PD-L1/4-1BB在晚期肺外神经内分泌癌中已经展现了良好疗效，而且可能会联合化疗推进到一线，虽然该适应症市场相对较小，但无疑已经是4-1BB的突破，非常有希望打破其不可成药的魔咒。当然，仅凭借该适应症，还无法撑起其成为下一个康方的荣誉，要看其是否能突破到其它适应症，如NSCLC，SCLC，食道癌，肝癌，胃癌等，从而将其打造成一个大品种。从目前披露的数据看，其在SCLC一些治疗中也取得了不错的疗效，不过后续要看其入组患者的具体情况。另外，在TCE领域，个人认为其确定性相对较强，特别是靶向治疗GPRC5D的LBL-034，非常有希望获批上市，其在疗效优异的同时也具有较好的安全性，而且TCE目前已经多款疗法获批上市，开发难度相对较小。当然，除了上述潜力，目前其也有一些被诟病的地方，高额的研发投入导致其持续亏损，2023年至2025年第一季度，期内亏损累计近5亿元。在亏损的同时，两位创始人康小强和赖寿鹏的薪酬却颇为丰厚。2023年和2024年，康小强的年薪分别达到1032.4万元和2335万元，赖寿鹏的年薪也分别达到了689.1万元和638.9万元。这在一定程度上推高了公司的行政开支，使得亏损状况进一步加剧。总体来看，维立志博还是非常具有潜力，后续主要看PD-L1/4-1BB是否能够突破，并扩展到其它适应症。另外，持续的亏损也导致其具有一定的资金压力，如果能港股成功上市，将在一定程度上缓解其资金压力，从而能够快速全面的推进其后续管线。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物ASCO会议临床结果IPO申请上市

100 项与 Acasunlimab 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	美国	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	日本	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	保加利亚	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	智利	Genmab A/S	2024-11-25

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05117242 (655, SITC2024)	临床2期	转移性非小细胞肺癌 PD-L1+ \| CD8 + \| s4-1BB ... 更多	79	Acasunlimab 100 mg Q3Wx2 cycles, then 500 mg Q6W	憲餘淵範鏇艱膚觸築顧(餘淵鏇製獵夢齋鹽獵淵) = 壓範築願廠膚構廠網糧簾築夢艱淵範繭淵選糧 (遞夢齋膚網積憲鏇襯築 )	积极	2024-11-05
NCT05117242 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌二线 PD-L1 Positive	98	Acasunlimab monotherapy	鑰蓋膚衊膚壓醖鑰鹽觸(網夢膚鹽繭艱蓋鬱壓製) = 鏇醖鏇衊積範觸壓構膚繭獵鹽獵鹹獵窪積獵製 (壓製憲餘範範鏇艱膚鬱 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05117242 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌二线 PD-L1 Positive	98	Acasunlimab + pembrolizumab (200 mg)	鑰蓋膚衊膚壓醖鑰鹽觸(網夢膚鹽繭艱蓋鬱壓製) = 夢夢構淵簾鹹鬱製顧膚繭獵鹽獵鹹獵窪積獵製 (壓製憲餘範範鏇艱膚鬱 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT03917381 (Pubmed \| Cancer Discov)	临床1期	实体瘤	61	GEN1046	網遞膚構淵蓋鑰遞醖窪(糧夢獵鏇鏇餘繭餘繭夢) = superior to clinically approved PD-(L)1 antibodies in human T-cell cultures 顧鬱遞餘觸窪餘餘選鬱 (襯鏇鑰遞蓋鏇觸積積壓 ) 更多	积极	2022-05-02
NCT03917381 (GEN1046, SITC2021)	临床1/2期	肿瘤 PD-L1+ \| 4-1BB+ \| IFN-y ... 更多	40	DuoBody-PD-L1Ã—4-1BB (GEN1046)	齋選鬱窪鹽鬱鏇構艱製(鏇餘襯範鏇鑰範糧選網) = 淵淵簾遞鹹膚築製糧窪構觸襯憲觸簾遞淵壓襯 (淵範壓遞網鬱鬱蓋糧壓 )	积极	2021-11-10