Efficacy and Safety Study of Acasunlimab as Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab in Subjects With Relapsed/Refractory, Unresectable Locally Advanced or Metastatic Cutaneous Melanoma That Progressed On or After Treatment With a Checkpoint Inhibitor (ABBIL1TY MELANOMA-07)

The goal of this clinical trial is to learn about the effectiveness and safety of the bispecific antibody acasunlimab (also known as DuoBody®-PD-L1x4-1BB) when given either alone or together with the cancer drug pembrolizumab in participants with locally advanced or metastatic melanoma of the skin. All participants will receive active drugs; no one will be given a placebo.
The trial duration will be approximately 15 months for each participant, including a 28-day screening period and estimated 4-month treatment and 10-month follow-up periods; however, the duration of the treatment and follow-up periods may vary for each participant.
Participants will have regular check-ups while on treatment, with visits every week initially, and then every 3 weeks later in the trial.

开始日期2025-07-25

申办/合作机构

Genmab A/S

NCT06635824

/ Active, not recruiting临床3期

A Prospective, Open-Label, Randomized, Phase 3 Trial of Acasunlimab (GEN1046) in Combination With Pembrolizumab Versus Docetaxel in Subjects With PD-L1 Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer After Treatment With a PD-1/PD-L1 Inhibitor and Platinum-Containing Chemotherapy (ABBIL1TY NSCLC-06)

This is a multicenter, randomized, open-label, international, Phase 3 trial to evaluate the efficacy and safety of acasunlimab in combination with pembrolizumab versus docetaxel (standard of care) in participants with locally advanced (unresectable stage IIIB/C) or programmed death ligand 1 (PD-L1)-positive metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) who have been treated with programmed cell death protein 1 (PD-1)/PD-L1 inhibitor and platinum-containing chemotherapy, administered either in combination or sequentially in the locally advanced (unresectable stage IIIB/C) or metastatic setting.

开始日期2024-11-25

申办/合作机构

Genmab A/S

NCT06046274

/ Withdrawn临床2期

A Phase 2 Exploratory, Multicenter, Open-Label Trial to Determine the Safety and Preliminary Clinical Activity of GEN1046 in Combination With Anticancer Agents in Subjects With Advanced Endometrial Cancer

The goal of this clinical study is to learn about the bispecific antibody, acasunlimab (also known as GEN1046) in combination with the cancer drug pembrolizumab for treatment of participants with incurable endometrial cancer (cancer of the womb). The main questions the study aims to answer are:
* How well acasunlimab in combination with pembrolizumab works against endometrial cancer
* What are the potential side effects participants may experience when they are treated with acasunlimab in combination with pembrolizumab
Participants will receive both acasunlimab and pembrolizumab. All participants will receive active drug; no one will receive placebo. participants will participate in 1 of 2 cohorts. A participant will receive study treatment up to a maximum of 24 months. The study duration (including screening, treatment, and follow-up) for each participant will be about 39 months.

开始日期2023-10-01

申办/合作机构

Genmab A/S

[+1]

100 项与阿卡萨利单抗相关的临床结果

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项与阿卡萨利单抗相关的文献（医药）

2026-09-01·International Journal of Clinical Oncology

A phase 1 dose-finding and pharmacokinetic study of acasunlimab alone or in combination with pembrolizumab in Japanese patients with advanced or metastatic solid tumors

Article

作者: Adams, Homer C ; Fukushi, Risa ; Forssmann, Ulf ; Takahashi, Ami ; Kuboki, Yasutoshi ; Yamamoto, Noboru ; Ramirez Ganoza, Edward ; Bajaj, Gaurav

Abstract:

Background:

Acasunlimab is a PD-L1 × 4-1BB bispecific antibody that induces T-cell activation through conditional 4-1BB stimulation, which is dependent on simultaneous PD-L1 binding, while the acasunlimab PD-L1–specific arm inhibits PD-1/PD-L1 activity without 4-1BB binding. Acasunlimab may produce prolonged, synergistic antitumor responses in patients with advanced solid malignancies.

Methods:

This phase 1, open-label, dose-escalation trial evaluated acasunlimab monotherapy and combination therapy with pembrolizumab in Japanese adult patients with advanced or metastatic solid tumors. Using a 3 + 3 design, patients received single intravenous acasunlimab infusions (15–800 mg every 3 weeks [Q3W]), or acasunlimab 100 mg plus pembrolizumab 200 mg Q3W. Primary endpoints included adverse events, dose-limiting toxicity (DLT), and pharmacokinetics. Pharmacodynamics and antitumor activity were also evaluated.

Results:

Eighteen patients were enrolled with diverse tumor types. Grade 3 treatment-related adverse events (TRAEs) occurred in 5 of 15 patients receiving acasunlimab monotherapy and 1 of 3 patients who received acasunlimab plus pembrolizumab. No grade 4 or 5 TRAEs occurred, and no DLTs or TRAEs leading to death at any monotherapy or combination dose were reported. Pharmacokinetics for acasunlimab in Japanese patients were comparable to those in non-Japanese patients from other clinical studies. Six patients receiving acasunlimab monotherapy experienced a best overall response of stable disease, as did one patient receiving acasunlimab plus pembrolizumab.

Conclusions:

Acasunlimab demonstrated a manageable safety profile, with comparable pharmacokinetics in Japanese and non-Japanese patients. Antitumor activity was demonstrated in a small number of patients with diverse tumor types.

2025-04-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Acasunlimab, an Fc-inert PD-L1×4-1BB bispecific antibody, combined with PD-1 blockade potentiates antitumor immunity via complementary immune modulatory effects

Article

作者: Costa Sa, Carol ; Spires, Vanessa M ; Fereshteh, Mark ; Nürmberger, Kristina B ; Sahin, Ugur ; Capello, Michela ; Muik, Alexander ; Türeci, Özlem ; Strumane, Kristin ; Sette, Angelica ; Pencheva, Nora ; Burm, Saskia M ; Ahmadi, Tahamtan ; Yu, Christina ; Toker, Aras ; Jure-Kunkel, Maria ; de Andrade Pereira, Bruna ; Blum, Jordan M ; Higgs, Brandon W ; Plantinga, Theo ; Imle, Andrea ; Fellermeier-Kopf, Sina ; Thalhauser, Craig J ; Garrido Castro, Patricia

Background:

Next-generation cancer immunotherapies aim to improve patient outcomes by combining inhibitory signal blockade with targeted T-cell costimulation in tumor and lymphoid tissues. Acasunlimab (DuoBody-PD-L1×4-1BB) is an investigational, bispecific antibody designed to elicit an antitumor immune response via conditional 4-1BB activation strictly dependent on simultaneous programmed death-ligand 1 (PD-L1) binding. Since 4-1BB is coexpressed with programmed cell death protein-1 (PD-1) on CD8 + T cells, PD-1 blockade and simultaneous costimulation through 4-1BB may synergistically enhance T-cell effector functions. We hypothesized that combining acasunlimab with PD-1 blockade to fully disrupt PD-1 interactions with both PD-L1 and PD-L2 would amplify the depth and duration of antitumor immunity.

Methods:

The effect of acasunlimab and pembrolizumab combination was analyzed in vitro using functional immune cell assays, including mixed-lymphocyte reactions and antigen-specific T-cell proliferation and cytotoxicity assays. The antitumor activity of the combination was tested in vivo in (1) MC38, MB49, Pan02, and B16F10 syngeneic tumor models using acasunlimab and anti-PD-1 mouse-surrogate antibodies; and (2) triple knock-in mice expressing the human targets using an acasunlimab chimeric antibody (chi-acasunlimab) and pembrolizumab. The mechanism of action of the combination was investigated in the MC38 syngeneic model through immunohistochemistry, flow cytometry, and bulk RNA sequencing.

Results:

The combination reinvigorated dysfunctional T cells in vitro, while also potentiating T-cell expansion, interleukin (IL)-2 and interferon gamma secretion and cytotoxic activity. In vivo, the combination of chi-acasunlimab and pembrolizumab or mouse-surrogate antibodies potentiated antitumor activity and survival in the humanized knock-in and multiple syngeneic mouse models, leading to durable complete tumor regressions in the MC38 model consistent with therapeutic synergy. Mechanistically, the combination enhanced clonal expansion of tumor-specific CD8 + T cells in tumor-draining lymph nodes and increased the density of proliferating and cytotoxic CD8 + T cells in the tumor microenvironment. It also potentiated the IL-2 signaling pathway, increasing the proportion of granzyme B (GZMB + ) stem-like CD8 + T cells thought to have superior effector function.

Conclusion:

These preclinical results demonstrate that conditional 4-1BB stimulation combined with complete PD-1 blockade enhances antitumor immunity through complementary mechanisms. The acasunlimab and pembrolizumab combination is being evaluated in Phase 2 ( NCT05117242 ) and pivotal Phase 3 ( NCT06635824 ) trials in patients with metastatic non-small cell lung cancer after checkpoint inhibitor therapy failure.

2022-05-02·Cancer discovery

Preclinical Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB (GEN1046) in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors

Article

作者: Burm, Saskia M. ; Muik, Alexander ; Türeci, Özlem ; LoRusso, Patricia M. ; Ahmadi, Tahamtan ; Verzijl, Dennis ; Vascotto, Fulvia ; Garralda, Elena ; Stanganello, Eliana ; van den Brink, Edward N. ; Geva, Ravit ; Lagkadinou, Eleni ; Breij, Esther C.W. ; Quinkhardt, Juliane ; Ben-Ami, Eytan ; Forssmann, Ulf ; Kreiter, Sebastian ; Fereshteh, Mark ; Bajaj, Gaurav ; Şahin, Uğur ; Rodriguez-Ruiz, Maria E. ; Salcedo, Theodora W. ; Plantinga, Theo S. ; Schoedel, Kristina B. ; Diken, Mustafa ; Maurice-Dror, Corinne ; Satijn, David ; Altintas, Isil ; Calvo, Emiliano ; Sänger, Bianca ; Sette, Angelica ; Gieseke, Friederike ; Blum, Jordan M. ; Alonso, Guzman ; Sasser, Kate ; Toker, Aras ; Jure-Kunkel, Maria ; Melero, Ignacio

Abstract:

Checkpoint inhibitors (CPI) have revolutionized the treatment paradigm for advanced solid tumors; however, there remains an opportunity to improve response rates and outcomes. In preclinical models, 4-1BB costimulation synergizes with CPIs targeting the programmed cell death protein 1 (PD-1)/programmed cell death ligand 1 (PD-L1) axis by activating cytotoxic T-cell–mediated antitumor immunity. DuoBody-PD-L1×4-1BB (GEN1046) is an investigational, first-in-class bispecific immunotherapy agent designed to act on both pathways by combining simultaneous and complementary PD-L1 blockade and conditional 4-1BB stimulation in one molecule. GEN1046 induced T-cell proliferation, cytokine production, and antigen-specific T-cell–mediated cytotoxicity superior to clinically approved PD-(L)1 antibodies in human T-cell cultures and exerted potent antitumor activity in transplantable mouse tumor models. In dose escalation of the ongoing first-in-human study in heavily pretreated patients with advanced refractory solid tumors (NCT03917381), GEN1046 demonstrated pharmacodynamic immune effects in peripheral blood consistent with its mechanism of action, manageable safety, and early clinical activity [disease control rate: 65.6% (40/61)], including patients resistant to prior PD-(L)1 immunotherapy.

Significance::

DuoBody-PD-L1×4-1BB (GEN1046) is a first-in-class bispecific immunotherapy with a manageable safety profile and encouraging preclinical and early clinical activity. With its ability to confer clinical benefit in tumors typically less sensitive to CPIs, GEN1046 may fill a clinical gap in CPI-relapsed or refractory disease or as a combination therapy with CPIs.See related commentary by Li et al., p. 1184.This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1171

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项与阿卡萨利单抗相关的新闻（医药）

2026-09-23

·海百生物

靶点介绍10 | 4-1BB靶点三十年驯化（下）：精准设计、临床冲刺与终局推演

靶点介绍靶点4-1BB：第二代分子的精妙设计与2026竞争版图中篇末我们讲到，第一代4-1BB激动剂Urelumab和Utomilumab的失败没有让行业放弃这个靶点，它们用“太强”和“太弱”两种死法，为后来者绘制了清晰的“雷区地图”。第二代4-1BB激动剂的研发逻辑极其明确：将4-1BB的激活严格限制在肿瘤微环境中。下篇将深度剖析第二代分子的三大技术路线，双特异性抗体的“肿瘤锚定”策略、Fc工程化的“条件性交联”策略、以及多特异性抗体的前沿探索。在此基础上，立足2026年，全景扫描最接近上市的核心选手与竞争格局，并探讨4-1BB这个靶点的终局走向。第二代浪潮：三大技术路线截至2026年，全球至少有60款4-1BB激动剂处于临床开发阶段。这些第二代分子大致可以分为三大技术路线。路线一：双特异性抗体，“把油门装到肿瘤上” 双特异性抗体的逻辑极其巧妙：一个臂靶向肿瘤相关抗原（TAA）或PD-L1，另一个臂靶向4-1BB。只有当双抗同时结合肿瘤细胞表面的TAA和T细胞表面的4-1BB时，才能有效交联和激活4-1BB。在没有肿瘤的地方，4-1BB臂因为缺乏交联而无法有效激活。双抗可靶向的TAA范围极广：CLDN18.2、GPC3、EGFR、HER2、B7-H4、EpCAM、CEACAM5、5T4、PSMA等肿瘤抗原，以及PD-L1、CD47等同时表达于肿瘤和免疫细胞的靶点。PD-L1/4-1BB双抗是目前最拥挤的赛道，全球至少有5个以上同类分子在临床阶段。路线二：Fc工程化单抗，“让交联更挑剔” 与双抗不同，Fc工程化单抗仍然只有一个靶向臂，4-1BB。但它们在Fc区引入突变，增强对FcγRIIB的选择性结合。由于FcγRIIB在某些组织中的表达分布具有特异性，这种设计可以在一定程度上将4-1BB的激活限制在表达FcγRIIB的细胞附近，同时减少FcγRI或FcγRIII介导的ADCC效应。代表性分子包括LVGN6051（礼进生物），它通过Fc工程化改造实现了FcγRIIB交联依赖性的4-1BB激动活性。路线三：多特异性抗体，“更复杂的交响乐” 在双抗的基础上，一些公司开始探索三特异性甚至四特异性抗体。GNC-035/Nebratamig（百利天恒）是一款四特异性抗体，靶向CD3、PD-L1、4-1BB和ROR1。这种设计试图同时实现T细胞募集、检查点阻断和共刺激激活。这种高度复杂的分子设计代表了行业的前沿探索方向，但其临床价值还需要更多数据来验证。下图展示了第二代4-1BB激动剂的分子格式多样性，从传统的单特异性IgG，到Fc工程化改造的IgG变体，到不同架构的双特异性抗体，再到多特异性格式。图1 第二代4-1BB激动剂的分子格式多样性核心选手：谁在领跑？ LBL-024（维立志博）：离终点最近。 2026年8月21日，NMPA已受理LBL-024（PD-L1/4-1BB双抗）的上市申请，用于经治晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC），并获得优先审评资格。如果获批，LBL-024将成为全球首款靶向4-1BB的抗体药物，使4-1BB成为继PD-1/PD-L1、CTLA-4和LAG-3之后第四个成药的免疫肿瘤靶点。该药已在NSCLC、胆道癌、肝细胞癌等多个适应症中布局，注册性临床由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，在全国34个中心完成。 GEN1046（Genmab/BioNTech）：技术平台的标杆。在61例晚期实体瘤的I/IIa期研究中，GEN1046（PD-L1/4-1BB双抗）的ORR为6.5%，DCR为65.6%，27.9%的患者出现3-4级不良事件，但未观察到≥4级转氨酶升高或治疗相关胆红素升高，肝毒性较第一代4-1BB单抗显著降低。 2024年8月，其联合帕博利珠单抗的III期试验（ABBILITY NSCLC-06）已启动。 Givastomig（新桥生物）：CLDN18.2赛道的差异化选手。 2026年6月16日，FDA授予Givastomig（CLDN18.2/4-1BB双抗）联合纳武利尤单抗和化疗用于一线HER2阴性胃食管腺癌的快速通道认定，FDA已确认该药具备加速批准资格，注册性III期预计最早于2026年Q4启动。 BGB-B2033（百济神州）：肝癌领域的潜力选手。 2026年ASCO公布的I期数据显示，BGB-B2033（GPC3/4-1BB双抗）在59例可评估的晚期HCC患者中，确认的ORR为20.3%（12例PR），较高剂量组提升至28.9%，≥3级TRAE发生率仅8.2%。 LVGN6051（礼进生物）：Fc工程化的单抗坚守者。在双抗主导的时代，礼进生物选择用Fc工程化改造单抗。LVGN6051通过FcγRIIB选择性结合实现条件性4-1BB激活，目前处于Ib/II期，联合安罗替尼治疗难治性软组织肉瘤的ORR为6.9%，DCR达86.2%。下图展示了全球4-1BB激动剂的临床管线概览，按分子类型和临床阶段分类。图2 全球4-1BB激动剂临床管线概览（2026）失败的阴影与未解的风险 INBRX-105（PD-L1/4-1BB四价双抗）在I期临床中因应答率低迷及持续性肝毒性信号，于2026年正式宣告临床开发终止。这提醒行业：双抗设计虽然精巧，但肝毒性这个核心挑战并未被彻底解决。 PRS-344/S095012（PD-L1/4-1BB双抗）因申办方决策而在I期被终止。IBI-319（信达生物的PD-1/4-1BB双抗）的I期项目已处于非活跃状态。这些失败案例提醒我们：4-1BB仍然是一个“考验药物设计能力”的靶点。即便有了更精巧的分子设计思路，临床转化依然充满不确定性。 4-1BB激动剂的核心挑战始终是安全性与疗效的平衡。系统性4-1BB过度激活可导致严重肝毒性。第二代分子的终极目标是：在肿瘤微环境中实现局部、条件性的4-1BB激活，从而在保证疗效的同时消除全身毒性。下图展示了4-1BB信号激活的结构生物学基础，三聚体CD137L与三聚体CD137结合，使受体发生簇集，从而启动下游信号通路。这是所有4-1BB激动型抗体试图模拟的天然蓝本。 Urelumab因系统性过度簇集而引发肝毒性，Utomilumab因簇集能力不足而疗效有限，第二代分子则试图在“簇集强度”上找到精确平衡。图3 三聚体CD137与三聚体CD137L复合体的构造结构结尾双抗已成主流，单抗空间将被压缩。60个临床在研分子中，44个是双抗或多抗。双抗的“肿瘤微环境限制性激活”逻辑在理论上优于单抗的全身性激活。单特异性4-1BB激动剂（即使是Fc工程化的）可能只会在特定联合治疗场景中找到生存空间。 PD-L1/4-1BB双抗赛道即将迎来“赢家通吃”。PD-L1/4-1BB双抗的差异化空间有限，大家都是“PD-L1锚定+4-1BB激活”的逻辑。最先读出积极III期数据并获批的玩家，将占据绝大部分市场份额。肿瘤抗原特异性双抗是下一个差异化方向。Givastomig（CLDN18.2）和BGB-B2033（GPC3）代表了这一方向。理论上，肿瘤抗原特异性双抗可以实现更精准的肿瘤微环境定位，减少对PD-L1表达水平的依赖。联合治疗是必由之路。4-1BB信号提供的是“第二信号”，需要与TCR信号（第一信号）协同才能发挥最大作用。4-1BB激动剂与PD-1/PD-L1抑制剂、T细胞衔接器以及ADC的联合用药，正在成为主流方向。中国力量的崛起。中国药企在4-1BB靶点的布局尤为密集。维立志博的LBL-024已递交NDA，有望成为全球首款4-1BB靶向药物。百济神州的BGB-B2033在肝癌中展现了20.3%的ORR。全球4-1BB激动剂管线中，中国企业的参与度显著提升。从1989年到2027年，这条路走了近四十年。4-1BB正站在十字路口：往前一步是“下一个PD-1”的荣光，后退一步是“漂亮但不可成药”的墓志铭。在免疫治疗的世界里，“松开刹车”（抑制PD-1/CTLA-4）相对容易；但“踩下油门”（激动4-1BB）则困难得多——太轻了没效果，太重了翻车（肝毒性）。这就是为什么PD-1已经有十几款上市药物，而4-1BB至今一款都没有。但黎明正在到来。LBL-024的NDA已获受理，全球首款4-1BB靶向药物有望在2027年获批。38年，一个靶点从发现到成药，需要一代人甚至两代人的坚持。关于海百海百生物（HBind）成立于2016年5月，位于武汉市东湖高新区，是一家以“加速药物研发、守护人类健康”为使命，致力于创新生物药、抗体等各类靶向结合分子的开发和应用的高新技术企业，为全球创新药企和科研机构提供从抗原设计制备、抗体开发、筛选评价、工程化改造和生产的一站式抗体服务。团队现已成功完成900+项目，形成多种属全平台的抗体等靶向结合分子开发能力。涵盖人、鼠、兔、羊驼等15个物种，包含流式单B、噬菌体、酵母、细胞、mRNA展示、杂交瘤共六大技术平台。【往期精选】靶点介绍09｜TIM‑3靶点认知迭代（下）：技术重构与全新开发范式重建靶点介绍09｜TIM‑3靶点认知迭代（中）：从PD‑1黄金搭档到临床接连折戟靶点介绍09｜TIM‑3靶点认知迭代（上）：自身免疫机制解析与肿瘤免疫转向靶点介绍10 | 4-1BB靶点三十年驯化（上）：免疫“油门”的发现与机制确认靶点介绍10 | 4-1BB靶点三十年驯化（中）：两场败局与CAR-T曲线验证【参考文献】 [1] You G, Choi J, Yang C, Kim S, Jeon J, Park K, Lee Y, Lee SH. 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2026-09-02

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4-1BB 破冰者来了 | 全球首个 4-1BB 靶向药物冲刺上市

奥帕替苏米单抗 NDA 获受理：全球首个 4-1BB 靶向药申报上市 8月21日，CDE 官网显示，维立志博奥帕替苏米单抗（维利信™，PD-L1×4-1BB 双抗，LBL-024）新药上市申请（NDA）获受理，单药治疗晚期经治肺外神经内分泌癌（EP-NEC），已于 7 月 10 日获优先审评。据 Insight 数据库，这是全球首个申报上市的 4-1BB 靶向药——若最终获批，4-1BB 将成为继 PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3 后全球第四个成药的免疫治疗靶点。曾因肝毒性沉寂的赛道，破冰时刻到了。来源：维立志博官网新闻中心免疫系统的“油门”： 4-1BB 机制与肝毒性风险 4-1BB（CD137，TNFRSF9）是 TNF 受体超家族的共刺激受体，静息 T 细胞表面几乎不表达，活化后上调；与配体4-1BBL结合后经 NF-κB 等通路传递共刺激信号，促进 CD8+ T 细胞增殖、存活与杀伤，增强 NK 细胞活性。如果 PD-1/PD-L1 抑制剂是“松刹车”，4-1BB 激动剂就是“踩油门"——正向激活免疫系统，为 PD-1 耐药肿瘤与免疫“冷肿瘤”提供新入口，并可能建立长效免疫记忆。但 4-1BB 也表达于内皮细胞、树突状细胞等，全身性激活会带来肝毒性等风险。这一矛盾定义了后续分子设计的方向。用激动抗体靶向4-1BB是一种有前景的免疫肿瘤学方法，在免疫调控中发挥着关键作用。激动抗4-1BB单克隆抗体疗法可诱导T细胞增殖和细胞因子分泌。在自然杀伤细胞（NK）的情况下，4-1BB刺激增强ADCC。激动性抗4-1BB单株抗体还能刺激树突状细胞（DC）和巨噬细胞，诱导抗肿瘤免疫反应。4-1BB表达于肿瘤相关的血管内皮中。同时靶向4-1BB和肿瘤抗原（如HER2）的双特异性抗体可以将免疫效应器和靶细胞靠近，促进肿瘤细胞的裂解。 4-1BB的信号传导（来源：DOI：10.3389/FONC.2022.968360）从一代折戟到“条件性激活”：曾多款 4-1BB 激动剂进入临床第一代激动剂单抗研发并不顺利：BMS 的 Urelumab 激动性强但肝毒性显著，早期试验出现 2 例肝毒性相关死亡（2008 年），开发终止；辉瑞 Utomilumab 属弱激动剂，疗效有限、推进停滞。第一代折戟后，研发并未止步，根据《mAbs》综述的研究（doi: 10.1080/19420862.2023.2167189），2017—2022 年已有至少 41 款 4-1BB 激动剂进入临床，其中“条件性激活” 成为其中一个方向：Genmab 的 acasunlimab（原与 BioNTech 共同开发）曾在二线后 NSCLC 二期研究的联合帕博利珠单抗组中取得 12 个月总生存率 69%（2024 年 ASCO 披露）；尽管该分子已于 2025 年底因管线优先级调整终止开发，其数据仍验证了条件性激活路线的临床可行性。安科生物 HK010、齐鲁制药同靶点双抗均已进入二期，诺桥生物（NovaBridge，与 ABL Bio 合作）的 TJ-L14B/ABL503（ragistomig）处于一期临床。Servier 的 PRS-344/S095012（4-1BB×HER2，原 Pieris 开发）探索肿瘤靶向激活。奥帕替苏米单抗凭注册研究率先冲到上市门前。 4-1BB 研发三道坎：可开发性、激动性标定与毒性评估临床管线热闹的背后，4-1BB 研发并非坦途 —— 从蛋白制备到功能标定，仍有三道共性难题待解。一是蛋白可开发性 4-1BB 胞外域含多个半胱氨酸富集结构域，重组制备中存在聚集倾向，影响筛选与检测重现性；二是激动性标定，强/弱激动、是否依赖 FcγR 交联，决定疗效与毒性边界，需要能定量区分两者的功能检测；三是交叉反应与系统毒性评估，需要多属种同源蛋白支持。这三道坎，恰恰对应了 4-1BB 研发对高质量受体蛋白、功能检测和多种属工具的核心需求。从“重组蛋白”到全链条方案： ACROBiosystems百普赛斯 4-1BB 产品体系 ACROBiosystems百普赛斯的 4-1BB 产品体系：Human 4-1BB His 标签蛋白与 Fc 标签蛋白直面聚集痛点，PE 标记抗 4-1BB 抗体用于流式分析；荧光素酶报告基因细胞可用于区分激动剂活性检测及 FcγR 依赖性激活，4-1BB稳定表达细胞支持配体竞争实验；另有食蟹猴/犬等多种属蛋白、PK 残留检测 resDetect 试剂盒与GMP级4-1BBL蛋白，满足激动性抗体从抗体制备、筛选、生产到质控全流程，确保提供最佳的试剂和工具来助力您的激动剂药物研发进程。产品列表验证数据 4-1BB蛋白高纯度经SEC-MALS验证 The purity of Human 4-1BB Protein, Mouse IgG2a Fc Tag (Cat. No. 41B-H5256) is more than 85% and the molecular weight of this protein is around 95-125 kDa verified by SEC-MALS. 4-1BB与4-1BBL高结合活性经BLI验证 Loaded Human 4-1BB, Fc Tag (Cat. No. 41B-H5258) on Protein A Biosensor, can bind Human 4-1BB Ligand, His Tag with an affinity constant of 1.3 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested). 申请Protocol 4-1BB与4-1BBL高结合活性经ELISA验证 Immobilized Human 4-1BB Protein, His Tag (Cat. No. 41B-H53H3) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human 4-1BB Ligand (71-254), Fc Tag, active trimer with a linear range of 0.05-0.8 ng/mL (QC tested). 申请Protocol 精彩活动 ACRO开学季活动来袭！给科研小伙伴加buff~ 活动期间购买任意产品，单笔金额满¥2000，即送1份科研礼包！点击参与活动 ACROBiosystems inquiry@acrobiosystems.com 15117918562 （备注：姓名+公司）

优先审批免疫疗法ASCO会议临床结果

2026-09-02

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破4-1BB成药魔咒，先信达一步，引爆IO2.0时代

三十年的魔咒，被一张 NDA 受理通知单掀开了。8 月 21 日，CDE 官网显示，维立志博自主研发的 PD-L1/4-1BB 双抗 LBL-024（维利信）上市申请正式获受理。这是全球首个申报上市的 4-1BB 靶向药——一个被 MNC 判了数十年“死刑”的靶点，第一次站到了兑现前夜。图源：CDE官网要知道，为了端平 4-1BB 这块“毒性与疗效”的跷跷板，BMS 折过戟、辉瑞吃过亏、Genmab 也退过赛。而破咒的，却是一家中国 biotech，靠的不是蛮力，是一把“条件性激活”的手术刀。但这远不止维立志博一家的事。它更像一个信号：IO2.0 的钟，被中国资产集体敲响了。K 药统治免疫治疗十年后，康方用 PD-1/VEGF 堵上了血管的漏洞，信达用 PD-1/IL-2 破解耐药，维立志博用 4-1BB 焐热冷肿瘤——三种答案，同一个时间窗口，先后奔向兑现。01同为PD-L1/4-1BB 双抗分子，为何Genmab被退货，维立志博却拿下全球首发。4-1BB是一种表达于T细胞表面的共刺激受体，负责增强T细胞活化、增殖与免疫功能。作为一种全新的肿瘤免疫靶点，4-1BB曾被视为PD-1、CTLA-4的“最佳接棒者”。BMS“贸然出击”，以激动剂的分子形式最早将4-1BB推入临床，最终却以致死性肝毒性的严重安全性问题折戟I期。“一朝被蛇咬，十年怕井绳”，在医药研发史上，一个药物的失败，足以震慑整个靶点的“冒失者”。辉瑞再出手时，避开了小分子的旧路，而是选择复刻PD-1的单克隆抗体路径。同时，充分吸取先行者的教训，将剂量极度压缩以避免肝毒性。遗憾的是，与安全性问题一同消失的，还有疗效（实体瘤后线治疗仅得到3.8% ORR）。没办法，“新”意味着广阔的市场空间，但也意味着“未知”，未知便会带来风险。在药物研发史上，最早下注的“赌徒”，是蒙着眼睛在疗效与安全性的天平两端放置砝码，“打翻”是常有的事。令人愤懑的不是失败，而是自己的失败反而成为了对手的“错题本”。在小分子与单抗都被“试错”之后，Genmab将PD-L1/4-1BB双抗acasunlimab端上了桌。在被BioNTech退货之后，Genmab曾一度将acasunlimab推进至注册性试验阶段，最终却因在疗效和安全性方面表现平平，于2025年底再次沦为“弃子”。理论上，多了PD-L1的空间锚定，4-1BB主要在肿瘤微环境中激活，而大幅降低脱靶毒性。与此同时，PD-L1“松刹车”与4-1BB“踩油门”的组合，将在疗效端释放出“1+1>2”的效应。安全性与疗效的理论正确，那么现实问题出在哪呢？如今，维立志博拿出成功范例，从LBL-024与acasunlimab的对比中，或许能找到答案。从分子设计的角度，acasunlimab采用1:1 价态、双高亲和力的思路，来平衡PD-L1的定位与4-1BB的激活。而LBL-024却通过2:2价态、PD-L1与4-1BB（300:1）的高低亲和力错配设计，实现了4-1BB的条件激活。这就好比给 4-1BB装了一个“肿瘤定位开关”：只有先结合到肿瘤部位的 PD-L1，才打开 4-1BB 激活信号；在外周血和肝脏里，它“默不作声”，从而绕开了肝毒性这个致命陷阱。图源：公开资料优异的临床数据便是这套设计的最强发声。在单药治疗末线EP-NEC的注册性临床试验中，LBL-024拿到了33.3%ORR与11.9 个月的mOS，6个月OS 率达到77.8%。要知道，EP-NEC 是公认的“免疫冷肿瘤”，末线几乎无药可用、mOS 通常只有3-4 个月。而LBL-024作为一个双免疫靶点抗体，却能将这一人群生存期翻倍，意味着该瘤种已被彻底“焐热”。而这一突破只是开始，维立志博的野心远不止于此。截至2026年8月，LBL-024在中国已布局11–13项临床研究，覆盖13个实体瘤适应症，其中NSCLC、EP-NEC、BTC一线等 III 期注册临床正在或即将启动。下一个爆点将在9月14日的2026 WCLC会场引爆。LBL-024联合化疗一线治疗NSCLC的II 期（NCT06783647）将在当日以口头汇报的形式公布。目前已公布的摘要显示，在60例局部晚期或转移性NSCLC中，联合组ORR为65.0%，DCR 为95.0%，此外的生存获益数据将在大会现场公布。在经历了惨痛的失败代价之后，LBL-024终于以双抗的答案打破了4-1BB成药的魔咒。而破咒的关键不在靶点，在工程。三十年没端平的跷跷板，被一个中国 biotech 用“条件性激活 + 亲和力配比”端平了。 02VEGF冲击FDA、IL-2关键数据读出，4-1BB首发上市，2026成为中国IO2.0资产的兑现大年。K药统治免疫治疗十年，但“冷肿瘤”和耐药人群是其始终无法跨过的坎。IO1.0 的尽头，恰恰是下一轮竞赛的起点。IO2.0的起点，碰上中国创新药崛起的十年。于是我们便看到，中国资产正在用三种截然不同的方式，给世界答案。康方，用VEGF堵上了单纯 PD-1“管不住肿瘤血管”的漏洞，献出了依沃西单抗。作为国内首个出海的PD-1/VEGF双抗，其在2024 WCLC公布的HARMONi-2数据，以头对头击败K药的战绩一举成名。自此，中国，PD-1/VEGF双抗，成为MNC扫货的关键词。默沙东、辉瑞、艾伯维争先恐后从礼新、三生制药、荣昌处签下BD大单。康方引爆了中国IO2.0出海的第一波浪潮。更重要的是，这些资产出海后并没有“失声”，而是成为MNC肿瘤免疫管线中的核心项目之一。如今，依沃西已在中国获批3项肺癌适应症。最近的一次是在8月12日，获批用于一线联合化疗治疗晚期鳞状NSCLC，标志着其作为IO联合治疗基石药物的首次突破。图源：CDE官网更重要的是，Summit 于海外提交的上市申请已于2026年1月获 FDA 受理，PDUFA为 2026-11-14。依沃西成为三个方向里商业叙事最完整、最接近“全球上市”的一个。如果说依沃西补的是“血管”，信达补的则是“耐药”。IBI363是一款PD-1/ IL-2融合蛋白。同样面临毒性问题，信达选择对IL-2进行α偏向改造，使其选择性激活肿瘤特异性T细胞。该资产依然获得了MNC的背书，武田以114亿美元的打包式合作方式将其海外权益收入囊中。值得兴奋的是，第二种答案依然是正确的。2026 ASCO上，IBI363在一线NSCLC交出 ORR 86.4%、DCR 100% 的成绩单，在免疫耐药的鳞癌里更是摸到了18.2个月的中位 OS。对一群“PD-1已经没用”的患者，这个数字近乎奇迹。如今，作为全球首个PD-1/IL-2双抗，IBI363已进入III 期，数据读出窗口预计在年底。最后登场的维立志博，并未在该赛道获得MNC合作。但却先信达一步，将PD-L1/4-1BB推进至“临门一脚”时刻。而在Genmab宣布“退赛”之后，目前全球PD-L1×4-1BB双抗能走到临床 II 期及以上的，只有三个中国玩家。齐鲁制药QLF31907 已在2026 ASCO上公布II期黑色素瘤数据；安科生物的 HK010 也刚刚迈进 II 期。三十年来欧美大药企没端平的那块“毒性与疗效”跷跷板，却成为整个中国阵营对一个"不可成药靶点"集体围猎的入口。三款“双抗 + IO”，三个分子，补的是三种不同的短板——血管、耐药、冷肿瘤。从"单靶点解除抑制"，走向“多机制协同重塑肿瘤微环境”。IO2.0时代，在同一个时间窗口里，中国资产把三种答案同时推到了聚光灯下，各自既有重叠，又各有差异化布局。当然，热闹归热闹，进度并不齐整。NDA 已经落地，PDUFA 还没落槌，III 期仍在读出轨道上。"全面爆发"是一个正在进行时的叙事，不是写在纸上的既成事实。2026年，正是将这些“进行时”改写为“完成时”的兑现之年。值得注意的是，维立志博CSO凌虹博士将作为演讲嘉宾出席9月2026柏思荟年会，深度分享其多抗平台开发经验，为广大研发人提供参考经验。

100 项与阿卡萨利单抗相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
PD-L1阳性肺癌	临床3期	美国	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性肺癌	临床3期	日本	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性肺癌	临床3期	阿根廷	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性肺癌	临床3期	澳大利亚	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性肺癌	临床3期	奥地利	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性肺癌	临床3期	比利时	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性肺癌	临床3期	巴西	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性肺癌	临床3期	保加利亚	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性肺癌	临床3期	加拿大	Genmab A/S	2024-11-25
PD-L1阳性肺癌	临床3期	智利	Genmab A/S	2024-11-25

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06984328 (CTgov)	临床2期	皮肤黑色素瘤 \| 转移性黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	1	Acasunlimab	憲壓廠獵鏇獵鹹淵淵鹹(鏇艱衊窪壓壓襯餘淵齋) = 顧壓獵齋鹹網鬱範鑰艱簾蓋選鏇憲鹹窪廠衊艱 (範糧鹽鏇衊製願衊顧觸, 獵蓋遞廠淵觸廠獵觸簾 ~ 鬱蓋糧獵遞簾選觸築顧) 更多	-	2026-09-30
NCT05117242 (ESMO_ELCC2026)	临床2期	PD-L1阳性肺癌 PD-L1+	61	acasunlimab	鹽觸製壓鹽憲遞醖衊蓋(製鬱範獵積範廠醖齋積) = 窪艱鑰鑰觸範觸窪積鏇鑰蓋範鏇壓繭選積衊衊 (醖廠糧鹹鏇艱網艱願顧, 0.5 ~ 2.8)	积极	2026-03-25
NCT05117242 (ESMO_ELCC2026)	临床2期	PD-L1阳性肺癌 PD-L1+	61	acasunlimab+pembrolizumab (Q3W)	鹽觸製壓鹽憲遞醖衊蓋(製鬱範獵積範廠醖齋積) = 膚獵廠窪淵範構築鹹鹹鑰蓋範鏇壓繭選積衊衊 (醖廠糧鹹鏇艱網艱願顧, 1.4 ~ 3.9)	积极	2026-03-25
NCT05117242 (655, SITC2024)	临床2期	转移性非小细胞肺癌 PD-L1+ \| CD8 + \| s4-1BB ... 更多	79	Acasunlimab 100 mg Q3Wx2 cycles, then 500 mg Q6W	艱鏇蓋願壓繭壓鏇願鑰(襯憲衊簾顧蓋簾餘鑰網) = 鹹醖顧製窪窪齋鹹憲鬱醖糧簾鬱壓壓獵鏇膚簾 (積餘顧憲窪膚糧膚壓窪 )	积极	2024-11-05
NCT05117242 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌二线 PD-L1 Positive	98	Acasunlimab monotherapy	齋觸夢襯餘鹹簾顧選積(鏇選窪觸艱製艱襯鬱繭) = 遞遞醖選遞夢齋鹽襯壓觸鹽餘製糧網積觸積顧 (鏇顧壓餘築獵鑰範壓廠 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05117242 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌二线 PD-L1 Positive	98	Acasunlimab + pembrolizumab (200 mg)	齋觸夢襯餘鹹簾顧選積(鏇選窪觸艱製艱襯鬱繭) = 夢遞網夢願顧餘鬱齋鏇觸鹽餘製糧網積觸積顧 (鏇顧壓餘築獵鑰範壓廠 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT03917381 (Pubmed \| Cancer Discov)	临床1期	实体瘤	61	GEN1046	簾壓獵壓糧選衊築網鏇(網齋鏇獵醖餘獵襯鹹膚) = superior to clinically approved PD-(L)1 antibodies in human T-cell cultures 獵夢觸醖壓繭鏇衊憲範 (餘鑰鹹願夢製網網鬱窪 ) 更多	积极	2022-05-02
NCT03917381 (GEN1046, SITC2021)	临床1/2期	肿瘤 PD-L1+ \| 4-1BB+ \| IFN-y ... 更多	40	DuoBody-PD-L1Ã—4-1BB (GEN1046)	餘鹽艱醖艱繭鏇鹹繭積(網餘淵遞遞顧鹽淵範淵) = 艱觸網網積夢艱襯膚鏇築網廠獵獵醖鹹顧積積 (廠築夢繭鑰遞醖範糧鹹 )	积极	2021-11-10