急性髓性白血病（AML）是成人患者中最常见和最致命的血液恶性肿瘤，大多数患者的预后很差。尽管现阶段免疫疗法在血液瘤和实体瘤领域发挥了重要作用，但由于缺乏高特异性的目标抗原和AML的异质性，免疫疗法在AML上的进展非常缓慢，AML目前的治疗手段仍以化疗和造血干细胞移植为主，亟需开发新方法以改善AML预后。01C型凝集素样分子-1（CLL-1）2004年，Bakker等人利用噬菌体展示技术首次确定了CLL-1，其在90％-95％的新发或复发AML病例中过表达，在正常组织中很少见。更重要的是，CLL-1在白血病干细胞（LSC）上表达。LSC具有无限期自我更新的能力，并产生大量具有CLL-1、CD123、CD44、CD96、CD90、CD32、CD25和TIM-3特定表型的子细胞，是白血病复发的最重要原因之一。由此，CLL-1很可能是治疗AML的理想靶标。CLL-1(CLEC12A, MICL, DCAL-2或CD371），属于C型凝集素样受体家族的第五组。编码CLL-1的人类基因映射到12p13，属于NKG2R、低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）和β葡聚糖受体（BGR）在内的NK基因复合物，CLL-1与LOX-1和BGR高度同源（A）。CLL-1基因的大小约为31 kDa，编码275个氨基酸的多肽。胞外特征表明CLL-1是一个II型跨膜糖蛋白，由一个具有6个N-糖基化位点的细胞外碳水化合物识别域、一个跨膜区和一个细胞内NH2末端组成，序列为I/VXYXXL和YXXM（B）。[1]研究表明CLL-1配体是死亡细胞的尿酸晶体和细胞上的未知配体，来自死亡细胞或其他物质的配体引发ITAM的磷酸化和Syk信号的激活，促进ROS的生成，并通过含有CARD9、MALT1和Bcl-10的复合物激活NF-kB，进一步促进基因转录和趋化因子/细胞因子的释放，促进中性粒细胞的活化和炎症浸润。当尿酸钠盐（MSU）或死亡细胞上的未知配体与CLL-1结合，招募SHP-1和SHP-2来负向调节Syk信号时，炎症会消除或减轻。CLL-1中的YXXM是否能与PI3K的P85结合并激活下游信号，目前还不清楚。[1]吉满生物根据市场需求和研究现状，推出构建CLL-1过表达稳定细胞系和抗体的服务（详细数据见文末），可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。（联系方式：18916119826）02研究进展目前，针对CLL-1的在研疗法以CAR-T为主，也有公司尝试双抗和ADC疗法，但目前没有太大进展。在美国，AML是导致白血病患者死亡人数最多的疾病，成人五年总生存率仅27%。2022年9月，Kite的KITE-222获FDA授予孤儿药称号。在国内，百暨基因的自体CLL-1 CAR-T疗法于去年12月获批临床，IIT期初步试验结果显示，入组的11名R/R AML的儿童患者，在接受给药后后，CAR-T细胞患儿体内快速、高效地扩增；ORR达81.8%（9/11），DCR达90.9%（10/11），10名患者均在一个月内即对BG1805产生积极响应。2022年7月，南开大学附属第一中心医院的研究人员在“Journal of Hematology & Oncology”上发表了CLL-1 CAR-T成人患者的I期试验结果。试验共招募10名R/R AML患者，所有患者均对最近的化疗耐药，在3天FC预处理后进行CAR-T细胞注输，剂量1–2×10(-6)。10名患者信息[2]安全性方面大多数患者在输液过程中出现发热，研究人员认为这与CRS无关（A）。患者的发热几乎总是发生在输液后4-14天的范围内，这与中性粒细胞减少的时期相关（B）。所有患者均出现CRS（C,D）。其中6名患者和3患者分别接受皮质类固醇和托西珠单抗治疗后，CRS得到控制。没有CAR-T 细胞相关脑病综合征 (CRES)发生。所有患者都有严重的全血细胞减少症，9/10患者有3/4级粒细胞减少，7/10患者有3/4级贫血，7/10患者有3/4级血小板减少。患者2在输液获得PR后接受了挽救性造血干细胞移植（HSCT），2个月后因疾病进展而死亡。患者3和7尽管在治疗后获得CRi，但由于慢性粒细胞减少而死于严重感染。患者5因对治疗无反应（NR）和疾病快速进展而死亡。在6名输液后接受桥接性单倍体移植的患者中（G）。粒细胞、红细胞和血小板都正常植入，没有发生严重感染。因此，虽然输液后会出现严重的粒细胞缺乏症，但桥接移植可能会逆转这种毒性。A：注输后患者体温变化；B：注输后外周血中性粒细胞变化；C：注输前后外周血血清IL-6变化；D：注输前后CRP变化；E：不同时间CAR-T细胞与外周血T细胞比值；F：CR/CRi和NR患者CAR-T细胞峰值比较；G：注输后缓解持续时间和生存期；H：患者4,6骨髓涂片[2]疗效方面7/10（70%）的患者达到CR/CRi（G，H）。中位随访时间为173天，最后一次随访结束时有6名患者活着。6名患者在输液后的中位数20天（18-34天）进行了造血干细胞移植，4名（50%）在最后一次随访时仍处于CR。总结来说，该研究进一步证明了CLL-1在AML中的治疗潜力，虽然可能会出现严重的粒细胞减少，但CLL-1 CAR-T细胞可以为R/R AML患者提供在移植前达到CR/CRi的机会，这可能会降低复发的风险，延长患者的生存期。用心做好细胞，为更好的靶向药吉满生物科技（上海）有限公司，是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司，基于自有的国内最大报告基因平台、慢病毒平台以及最迅速的药研网资讯平台，目前已构建出500余株现货单克隆细胞系产品，覆盖ROR1/DLL3/SLC39A6/TROP2/BCMA/BDCA/TREM2……200余新药热门靶点，其中有90余靶点开发有对应luciferase reporter方法，更有国内独家/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平台。CLEC12A(CLL-1)细胞系/抗体产品列表部分结果：GM-C19082：H_CLEC12A CHO-K1 Cell Line 使用Anti-CLEC12A hIgG1 Antibody流式验证结果GM-C27867：H_CLEC12A HEK-293 Cell Line使用Anti-CLEC12A hIgG1 Antibody流式验证结果吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域近200余个靶点。2020年底成立专业细胞系子品牌DDXCELL，同时已建立了DDXCELL现货查询小程序。截止当前已布局近200个热门靶向药靶点500余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。细胞系现货查询请扫码👇参考：1. https://doi.org/10.1186/s13045-019-0726-52. https://doi.org/10.1186/s13045-022-01308-1
