Fludarabine Phosphate

▎Armstrong2025年5月8日，Iovance Biotherapeutics公布一季度财报，首款TIL疗法Amtagvi一季度销售额4360万美元，与去年四季度的4870万美元环比下降10%，同时2025年的收入指引从此前的4.50-4.75亿美元下调至2.50-3.00亿美元。受此消息影响，Iovance Biotherapeutics当天股价大跌45%，目前市值为5.84亿美元。不可否认，Amtagvi为全球范围内首款获批上市的TIL疗法，给后线晚期黑色素瘤患者带来深度且持久的临床获益（ORR为31.4%，随访48个月仍未达到mDOR，4年OS率达21.9%）。同时，Amtagvi代表着细胞疗法对于实体瘤的突破，对于整个TIL赛道的发展也有着重要意义。不过，由于Amtagvi本身过于复杂的工艺和治疗方案，以及副作用大的挑战，为其临床渗透带来了巨大挑战，正是这些问题导致Amtagvi市场表现显著不及预期。Amtagvi的体外制备周期需要22天，依赖于IL-2的扩增，患者给药前需要严格的清淋，给药后需要继续注射IL-2以保证TIL的体内扩增。深度清淋，以及IL-2的合并使用，让Amtagvi的安全性风险很大，死亡副作用高达7.5%，引起死亡的副作用包括严重感染、体内器官出血、急性肾衰、急性呼吸衰竭、心律失常、大量腹水、肝损伤、骨髓衰竭等。ICU住院率高达23.6%，3/4级副作用高达94.9%。这些严重副作用也写在了Amtagvi说明书的黑框警告中，Amtagvi也被严格限制只能在具备ICU设施并有熟练使用心肺或者重症监护药物的专家的医疗机构内使用。根据Iovance统计的70家ATC情况，超过一半的患者都集中在9家ATC接受治疗，意味着对临床应用端有极高要求，不利于推广。在治疗费用方面，Amtagvi的定价为51.5万美元，加上IL-2的治疗费用，以及住院和特殊护理费用，Amtagvi的总和治疗成本已经接近100万美元，即便在欧美发达国家，仍然是巨大的负担。2025年一季度，Amtagvi销售额4360万美元（意味着治疗了85例患者），而一季度的直接销售成本（COGS）即高达4297.5万美元，意味着Amtagvi的生产成本和其他直接成本大概率也高达几十万美元。TIL疗法的临床价值已经得到验证，但在成本、安全性方面仍然有极大的改善空间。与此同时，国内的TIL疗法生物技术公司正在进行更积极的技术创新和快速的临床开发。君赛生物、沙砾生物、循生生物、智瓴生物、蓝马医疗、华赛伯曼等陆续进入临床阶段，其中君赛生物、沙砾生物已经在进行注册性关键临床。沙砾生物GT101已经进入关键注册临床，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。GT101在一期临床中表现出优异的疗效潜力，尤其是11例宫颈癌患者，ORR为45.5%，DCR高达90.9%，副作用主要与氟达拉滨/环磷酰胺（FC）清淋方案以及IL-2相关。华赛伯曼的TIL疗法HS-IT101正在进行黑色素瘤一期临床，并获得初步数据。华赛伯曼的FAST-TIL技术组织需求量减少到0.05g，培养周期缩短至14天，临床IL-2用量降低至1/25，表现出比较好的耐受性。2024年底，君赛生物GC101启动黑色素瘤注册性关键二期临床试验。君赛生物采用全新的工艺和技术，体外扩增阶段不需要使用滋养细胞，仅使用低剂量的IL-2，患者给药前仅需要轻度清淋方案，患者给药后则不需要任何剂量的IL-2。君赛生物的新工艺大幅降低了生产成本，同时TIL摆脱IL-2依赖，安全性大幅提升，无需重症监护，全方位优势为扩大TIL疗法应用场景、提高渗透率奠定了基础。2024年5月，君赛生物IL-2非依赖性TIL疗法，辅以25%标准剂量PD-1单抗治疗妇科肿瘤的初步临床数据发表在BMC Medicine期刊上，14例标准治疗失败（平均前线治疗线数为3.4）的晚期妇科肿瘤患者，疾病控制率78.6%，客观缓解率35.7%，最长的CR患者，已无瘤生存超3年。14例患者中，2例子宫内膜癌患者全部达到CR，5例宫颈癌患者中2例达到PR。值得注意的是，该研究中受试患者中位ECOG评分为2，对大剂量化疗清淋与IL-2注射的耐受度低。2024年ASCO会议上，君赛生物披露了非病毒载体基因修饰的TIL疗法GC203治疗复发性卵巢癌的初步临床数据，18例患者中2例达到CR，4例达到PR，9例SD，ORR达到33.3%，DCR高达83.3%。更重要的是，在取得优异疗效的前提下，君赛生物的TIL疗法在安全性上取得压倒性优势。GC101治疗泛瘤种的ORR超过35%，GC203治疗卵巢癌的ORR为33.3%。除Iovance证明过的黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、头颈部鳞癌、子宫内膜癌外，在胰腺癌、高级别脑胶质瘤、胆管细胞癌、卵巢癌等难治性肿瘤上也展现优异临床潜力。安全性方面，Amtagvi最严重的死亡（7.5%）、感染（26.9%）、ICU入住率（23.6%）、毛细血管渗漏综合征（13.5%）等副作用，在君赛生物的产品中均未观察到，患者可在普通病房里接受治疗，无需使用ICU病房，住院周期从20-30天缩短至7天，大大拓宽了临床机构范围，提高了病房周转速度。在生产方面，君赛生物已自建成高标准与规模化的商业化基地，生产环节去除了滋养细胞、磁珠等高成本物料，直接生产成本不及Iovance的10%。总结GC101黑色素瘤注册性关键二期临床只需要入组78例，主要终点为PFS，意味着GC101有望快速上市成为首款国产TIL疗法。根据已经公开的妇科肿瘤临床数据，君赛生物新TIL技术平台在有效性、安全性、成本等多个维度展现出了全方位的优势，临床应用场景得到最大程度的扩展，也意味着其有明确的国际化潜力和巨大的商业化潜力。可以看到，TIL的安全性很大程度上来源于深度清淋方案和IL-2。华赛伯曼的减量IL-2，君赛生物完全不用IL-2，极大程度上提高了TIL疗法的安全性，从而提高治疗窗以达到更好的疗效。同时，也可以助推TIL疗法向前线拓展，以及开展广泛的联合治疗探索。成本控制、安全性的提升，将极大提高TIL疗法的可及性，有望拓展至多种实体瘤，商业化前景值得期待。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

中国Biotech正站在细胞疗法原始创新最前沿，每探索一小步，都带动行业迈出历史性一步。科济药业5月12日披露的早研临床数据显示，其通用型CAR-T技术平台迭代升级后进步显著，基于此平台开发的BCMA CAR-T产品CT0596惊艳亮相，在温和的清淋剂量下实现优秀的疗效：60%可评估患者仅4周即达到严格的完全缓解/完全缓解（sCR/CR），意味着所有可检测病灶被快速清除，而且所有sCR/CR患者均在持续缓解中，包括已完成第4个月访视的首例患者。CT0596疗效接近自体CAR-T，在持久性上也看到较好的苗头。作为全球实体瘤CAR-T、通用型CAR-T的双料王者，科济药业在每一轮技术赛跑中都冲锋在前，舒瑞基奥仑赛（Claudin18.2 CAR-T）有望成为全球首款获批上市的实体瘤CAR-T产品，首款通用型CAR-T产品也有望在5年内上市。01 平台能打通用型CAR-T是细胞疗法从天价变白菜价的必由之路，真正使贵族药能够像传统药物一样飞入寻常百姓家（详见2024年11月《CAR-T如何变白菜价？》）。曙光已现，科济药业靶向BCMA的通用型CAR-T CT0590 的IIT数据，2024年在ASH年会上披露数据显示，2例完全缓解的患者均实现了20个月及以上的持久缓解，这在以往通用型CAR-T的报道中是没有先例的。全球随即进入通用型CAR-T时间，2024年11月下旬，诺华、武田、罗氏相继发生涉及通用型CAR-T技术的交易，尤其是罗氏以总价值15亿美元收购Poseida最为瞩目。技术平台是创新之源。Poseida被MNC看中的亮点在于其专有的基因编辑平台，包括设计、开发和制造富含同种异体Tscm的CAR-T疗法的全套非病毒技术。然而，Poseida的首发管线P-BCMA-ALLO1可能还不成熟，这是一款同种异体BCMA CAR-T细胞疗法，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），在I/Ib期临床研究(NCT04960579)中，仅有11%的患者实现完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR）。P-BCMA-ALLO1反应的持久性仍是未知数，这是同种异体 CAR-T 需要克服的最大挑战。相比之下，科济药业的通用型CAR-T技术平台可能更具独特优势，并且升级到next level。科济药业基于自研的THANK-uCAR®通用型CAR-T技术，开发出升级版的THANK-u Plus™平台，以克服NKG2A表达水平对疗效可能的影响。在不同NKG2A表达水平NK细胞的存在下，THANK-u Plus™均可持续扩增，并且扩增水平较THANK-uCAR®显著提升。动物实验显示，THANK-u Plus™在NK细胞存在下的抗肿瘤疗效显著优于THANK-uCAR®。在此平台下的通用型BCMA CAR-T 、CD19/CD20双靶CAR-T在NK细胞存在时，都显示出极强的抗肿瘤疗效，表明该平台可广泛用于多种通用型CAR-T细胞的研制。科济药业正在开发使用THANK-u Plus™平台的一系列通用型CAR-T细胞产品，以期提高CAR-T细胞的扩增、持久性及疗效，靶向BCMA的通用型CAR-T细胞注射液CT0596即为其中之一。基于新平台开发的管线还有靶向CD19/CD20用于治疗B细胞相关血液恶性肿瘤及自身免疫性疾病的KJ-C2219、用于治疗实体瘤的KJ-C2114、靶向NKG2DL用于治疗急性髓系白血病和其他恶性肿瘤及细胞衰老的KJ-C2526。02 初试锋芒CT0596目前正在复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）或复发/难治性浆细胞白血病（R/R PCL）中开展一项早期探索性临床研究。截至2025年5月6日，此项临床研究已经完成8例至少经过三线治疗后的R/R MM患者的细胞输注，所用清淋方案为FC方案（氟达拉滨22.5-30 mg/m2，环磷酰胺350-500 mg/m2），在最长4个月的随访中观察到患者总体耐受性良好，无剂量限制性毒性（DLT）、≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）、免疫细胞治疗相关神经毒性综合征（ICANS）、或移植物抗宿主病（GVHD）等不良事件发生，无患者因不良事件退出研究。5例患者已完成首次第4周的疗效评估，其中3例（60%）总体疗效评估达到严格的完全缓解/完全缓解（sCR/CR），4例（80%）获得骨髓微小残留病（MRD）阴性；2例获得第14天的早期疗效观测数据，可测量病灶的下降幅度即分别达到92%和65%以上；另外1例患者尚未达到方案规定疗效监测时点。纵向与自家产品对比。CT0590首次人体I期试验入组5例受试者，其中2例（40%）达到严格的完全缓解（sCR），CT0596初步体现出平台升级带来更大的临床获益；CT0596清淋剂量相比上一代CT0590（氟达拉滨30mg/m2，环磷酰胺500mg/m2）也有降低，而初步疗效数据更优。横向与全球竞品对比。Poseida核心管线P-BCMA-ALLO1疗效高度依赖环磷酰胺的预处理剂量水平（研究结果发现：患者体内CAR-T细胞的扩增和持久性高度依赖于环磷酰胺的调节剂量，500mg/m2和1000mg/m2调节剂量的P1臂和P2臂患者队列中的血液P-BCMA-ALLO1水平远高于300mg/m2环磷酰胺队列[S臂，n=20]；S臂的患者临床缓解不如P1或P2臂），清淋剂量偏高，选择后续开发的清淋剂量为氟达拉滨30 mg/m2，环磷酰胺为750mg/m2，但CR/sCR率仍然偏低； Allogene用于治疗R/R MM 的同种异体BCMA CAR-T细胞疗法ALLO-715的I期临床试验结果显示，在接受氟达拉滨、环磷酰胺和抗CD52抗体ALLO-647联用的淋巴细胞清除方案后接受剂量为320 x 10^6 CAR-T细胞治疗的患者亚群（n=24）中，仅有25%的患者达到CR或sCR。 科济药业有望成为通用型CAR-T的破冰者。基于已获得的初步安全性及有效性数据，CT0596用于R/R MM患者总体耐受性良好，在所有预设剂量组都观察到了CAR-T细胞的扩增，并出现了令人鼓舞的疗效信号，在R/R MM、其他浆细胞肿瘤以及自身反应性浆细胞驱动的自身免疫性疾病中值得进一步探索。公司会在后续学术大会上分享更详实的临床试验数据，预估下半年提交CT0596的IND申请。CT0596的长期有效性和安全性仍需更大样本、更长随访来验证，基于CT0596相当于CT0590 PLUS版的逻辑，其潜力有望随着时间而释放，依托持续进化的技术平台，科济药业也有望把一系列通用型CAR-T推进到成熟商用的阶段。中国头部Biotech将越来越多投身高难度创新，势头喜人，值得我们给予更多长期主义的耐心。