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Blood Reviews长篇综述：蕈样肉芽肿和Sézary综合征2026-05-19赵龙飞来源：聊聊血液原发性皮肤淋巴瘤是一组以皮肤受累为主的异质性淋巴肿瘤，其中蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS）是最常见且临床上最具挑战性的类型。《Blood Reviews》近日发表综述，提供了一种多学科、以解剖部位为导向的MF/SS诊断、分期和管理策略，文章较长，共约2万字。 文末有原文PDF链接 1. 引言 1.1. 原发性皮肤淋巴瘤的分类和频率 原发性皮肤淋巴瘤（PCL）是一组起源于皮肤的异质性淋巴样肿瘤，根据2018年更新的世界卫生组织/欧洲癌症研究与治疗组织（WHO-EORTC）分类进行分类（表1）。 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）约占PCL的75-80%，其中蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS）共同构成最常见的亚型。本综述仅聚焦于MF和SS；对于其他CTCL亚型及原发性皮肤B细胞淋巴瘤，读者请参阅相关专题综述【AJH】蕈样肉芽肿、Sézary综合征、皮肤B细胞淋巴瘤的诊断、风险分层和治疗（2025更新）。 1.2 皮肤淋巴瘤多学科诊疗的重要性 准确的诊断是原发性皮肤淋巴瘤（PCLs）最佳管理的基础，需要详细的病史采集、体格检查、临床病理关联，以及参与患者诊疗的各专业团队之间良好的沟通。 定期多学科团队（MDT）会议是推荐特定诊断检查（细胞学/组织学、流式细胞术/免疫组织化学、细胞遗传学、分子生物学）针对特定样本（皮肤、外周血、骨髓穿刺/活检、淋巴结）、跟进既往申请检查、并就治疗方案达成共识的绝佳时机。在某些情况下，诊断检查结果可能无明确结论，最终诊断依赖于多学科团队整合所有现有发现。 大部分PCLs在局限期（即无系统性受累）即被诊断，对患者生存影响很小或没有影响，在大多数医疗机构中仅由皮肤科医生单独管理。以下情况建议通过MDT进行血液科会诊：疑似或确诊系统性受累（血液、淋巴结、骨髓或其他器官）、对皮肤定向治疗（SDT）耐药、考虑全身治疗时、评估异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）指征，以及诊断不明确时。 另一方面，当PCL患者首次在血液科就诊且未经皮肤科评估时，建议转诊至皮肤科，以实现共同管理和随访。在早期阶段，由皮肤科医生管理的皮肤导向治疗最为适宜，应避免侵袭性治疗方案。 2. CTCL的检查 一旦怀疑或确诊CTCL，全面且结构化的诊断检查对于确定疾病范围和指导后续管理至关重要，评估始于详细的临床病史，包括皮肤病变的发生和演变、是否存在系统性“B”症状，以及使用ECOG量表评估患者的功能状态。必须进行彻底的皮肤病学检查，并应记录病变的大致数量、类型和大小，受累体表面积百分比，以及mSWAT评分，该评分可提供皮肤负荷的标准化评估。 此评估必须辅以全面的体格检查，特别注意淋巴结肿大、脾肿大和肝肿大，因为皮肤外疾病可能改变分期和治疗决策。实验室评估通常包括全套生化检查（肾功能和肝功能、电解质、血脂、尿酸、β2-微球蛋白和乳酸脱氢酶），以及全血细胞计数及分类、凝血研究、甲状腺功能和病毒血清学（包括HTLV-I/II）。 组织病理学确认仍是诊断的核心。应获取皮肤活检标本用于组织学、免疫组化和分子研究，包括T细胞受体（TCR）基因重排，并在相关时比较皮肤、血液和淋巴结之间的克隆峰。在初诊时，特别是当存在不同形态的病变（如斑片和肿瘤）时，对每种病变类型进行活检有助于完善诊断并识别提示进展或转化的特征。 外周血评估是许多MF/SS患者诊断检查的重要组成部分，因为血液受累是一个独立的预后因素。评估必须包括全血细胞计数及分类、外周血细胞学，以及关键的流式细胞术（FACS），用于识别和量化异常T细胞群。根据EORTC皮肤淋巴瘤工作组的建议，血液分类应通过CD4+ CD7- 和/或 CD4+ CD26- 细胞的绝对计数来定义：B0为< 250 个细胞/μL 或 < 15% 的淋巴细胞，B1 为≥ 250 但 < 1000 个细胞/μL，B2 为CD4+ CD26- 或 CD4+ CD7- 细胞≥ 1000 个细胞/μL，或淋巴细胞≥ 20%，并确认T细胞克隆性。T细胞受体（TCR）基因重排分析（在相关时比较皮肤、外周血和淋巴结的克隆峰）可提供必要的确认数据。新兴方法包括TRBC1/2流式细胞术评估和改进的多参数panel，提高了Sézary细胞检测的灵敏度和特异性，应在有条件的地方应用。应在基线进行流式细胞术，并在随访期间重复以监测治疗反应和疾病演变。 影像学要求取决于疾病分期。早期MF（IA期）通常不需要影像学检查；对于IB至IIA期患者，胸部、腹部和骨盆的增强CT扫描通常就足够了。对于更晚期的阶段（IIB及以上），许多专家推荐进行PET-CT（口服和静脉造影），因为它可提供有关代谢活动的额外信息，可能影响分期或治疗计划。外周淋巴结站的超声检查是一种有价值且广泛使用的补充工具，特别是对于颈部、腋窝和腹股沟区的浅表淋巴结。对于浅表淋巴结病，超声比CT具有更高的灵敏度，并且在需要组织学确认时，可以进行超声引导下的细针穿刺（FNA）或空心针活检。 淋巴结评估仍然很重要。首选切除活检，如果无法完全切除，则切取活检可以接受。通常建议在存在可触及的 >1.5cm 或影像学异常的淋巴结时进行活检，但对于部分患者，特别是当淋巴结状态不太可能影响管理时，可以合理地省略活检。在临床上，区分N3和N1/N2很重要：只有N3期淋巴结病表示有结构破坏的病理性淋巴结浸润，并与显著更差的预后相关。需要切除活检或带结构评估的空心针活检来区分N2和N3。 骨髓评估在MF/SS中不是常规需要的；应保留用于特定临床情况，如不明原因的细胞减少症、诊断不明确，或怀疑系统性进展超出血液室，因为外周血受累可能独立于骨髓浸润发生。 根据计划的治疗，可能需要进行额外的基线评估。在给予蒽环类药物前，建议进行心电图和超声心动图检查，对于有显著心血管病史的患者，可能适合进行心脏肿瘤学会诊。最后，对于可能需要化疗或全身皮肤电子束（TSEB）放疗的年轻患者，应讨论生育力保存问题，因为存在性腺毒性的可能。 3. CTCL的诊断 3.1. 蕈样肉芽肿 MF是最常见的原发性皮肤淋巴瘤类型，约占所有病例的一半。它主要代表一种源自CD4阳性辅助T淋巴细胞的亲表皮性淋巴瘤，但也有较少见的CD8阳性变异型被描述。MF通常发生于50岁以上的成人，并显示出明显的男性优势，比例约为2:1。然而MF也可能发生在儿童和老年患者中。 经典型MF的特征为通过不同的皮肤阶段逐渐演变（图1）。 图1. 蕈样肉芽肿和Sézary综合征的皮肤表现。 A：斑片和斑块； B：肿瘤和斑块； C：红皮病； D：眼睑外翻； E：掌部角皮病和裂隙； F：溃疡性肿瘤； G：足底角皮病。 患者常发展为局部斑片（平坦、非硬结性病变，优先影响非曝光区），接着是斑块（隆起或硬结性病变），最终是肿瘤（定义为直径至少1厘米、有更深层浸润证据的结节性或实体性病变）。重要的是，患者可能同时出现不同阶段的病变，反映了疾病进展的异质性。然而这种经典的顺序并不统一发生。在被诊断为T2疾病（斑片或斑块累及 >10% 体表面积）的患者中，只有约三分之一会在十年内发展为肿瘤。 在更晚期的阶段，MF可表现为红皮病（累及 >80% 体表面积）或皮肤外播散，包括淋巴结或内脏受累。值得注意的是，外周血受累并不总是与皮肤病变的程度平行，因此即使对于皮肤受累看似有限的患者，也建议进行血液评估。 已确认多种临床病理学变异型MF，每种都有不同的意义。毛囊性MF的特征为毛囊浸润，通常与较差的预后相关，但也有研究描述了早期阶段患者的有利临床病程。肉芽肿性皮肤松弛是一种罕见的实体，与发生霍奇金淋巴瘤的风险增加有关。亲表皮性网状细胞增生症是一种局部CD8+变异型，病程更惰性。识别这些变异型至关重要，因为它们可能影响预后和治疗选择。 3.2. Sézary综合征 SS是一种罕见且具有侵袭性的CTCL形式，经典定义为三联征：红皮病（图1C）、淋巴结病和外周血白血病性受累。与MF（可能在儿童期出现）相反，SS患者的中位发病年龄约为70岁。尽管这种三联征仍然是该病的标志，但临床表现也可能不典型。部分患者仅表现出轻微的红斑、累及小于80%体表面积、轻微淋巴结病或相对较低的循环恶性细胞负荷。这些变异强调了需要整合临床、组织病理学和免疫表型评估以达到准确诊断。 SS中的红皮病通常起病相对突然，并伴有剧烈瘙痒。患者还可能出现皮肤和头皮明显脱屑、指甲营养不良、脱发、掌跖角皮病、眼睑外翻甚至狮面，反映了慢性的皮肤浸润。外周血受累特征性地显示CD3+CD4+ T细胞群扩增，缺乏CD8表达。CD26-/低表达和/或CD7-/低表达之外的标志物异常表达也很常见，通常表现为CD3、CD4和CD2表达降低，以及CD5和CD45降低。克隆性最好通过T细胞受体（TCR）基因重排研究证明，理想情况下应比较血液、皮肤和淋巴结样本。然而，流式细胞术标记物如TRBC1和TRBC2表达模式也可作为识别克隆群的实用替代指标。 传统上，Sézary细胞计数 ≥1000 个细胞/μL 被认为是经典型SS的诊断标准。然而，当有免疫表型异常支持时，较低的循环肿瘤负荷仍可满足诊断标准，这些异常包括CD4/CD8比值大于10，至少40%的CD4+淋巴细胞丧失CD7，或至少30%的CD4+淋巴细胞丧失CD26。尽管有明显的血液受累，但骨髓通常不受累，可能反映恶性克隆的皮肤起源。 SS可视为一种不同于MF的独特临床病理学实体。当SS在有MF病史的患者中出现时，被称为“继发性SS”或“MF前驱的SS”。然而在实践中，许多患者表现出MF和SS的重叠特征，并不严格符合任一经典表型。这些混合表现（如红皮病性MF、无红皮病的SS、伴有肿瘤病变的SS、低循环肿瘤负荷的病例或伴有大细胞转化的病例）通常被共同纳入更广泛的CTCL临床概念中。识别这些中间形式很重要，因为它们具有独特的诊断和治疗意义。 3.3. CTCL的病理学 组织病理学根据活检的病变类型（斑片、斑块或肿瘤）而有所不同，这种变异性对于准确诊断和分期很重要。在早期病变中，活检通常显示浅表真皮浸润，主要为血管周围分布。一个标志性特征是亲表皮性（图2A和B），其特征为非典型淋巴细胞迁移进入表皮，通常伴有沿基底层的排列。也可能观察到Pautrier微脓肿，定义为表皮内肿瘤性T细胞的簇集，但并非所有病例都存在。随着疾病进展到肿瘤期，亲表皮性趋于减少或消失，浸润变得更加致密，延伸至真皮深层，在某些情况下甚至到皮下脂肪。 图2. Sézary综合征的病理特征 A. 浅表血管周围及亲表皮的淋巴细胞浸润。 B. 具有脑回状核轮廓的非典型淋巴细胞浸润表皮和真皮浅层。 C. 密集的CD3+浸润，同时累及表皮和真皮。 D. 多数浸润T细胞呈现部分至显著的CD7表达缺失（浸润细胞主要为CD4+、CD8-，未在图中显示）。 E. 相当一部分非典型T细胞强表达PD-1。 F. Sézary细胞与正常CD4+ T细胞的流式细胞术检测，显示强表达CD3和CD4。 G. 流式细胞术显示Sézary细胞中CD7和CD26表达缺失。 免疫组化和流式细胞术通常显示CD3（图2C和F）和CD4（图2F）阳性，常伴有T细胞标记物如CD7（图2D和G）或CD26（图2G）的丧失。在某些变异型中，特别是具有细胞毒性特征的，也可能表达细胞毒性标志物。SS的组织病理学特征通常与MF相似，但SS通常显示更单一形态的浸润。SS中亲表皮性的丧失可能更明显，并且程序性死亡-1（PD1）表达增加比MF更特征性地属于SS，这为区分这两种亚型提供了额外的线索。 4. CTCL的生物学和分子特征：治疗意义 MF和SS起源于克隆性扩增、皮肤归巢、成熟的CD4+ T细胞，这些细胞通过多步骤的发病过程获得了致癌性改变。理解关键的分子通路与跨不同分层的治疗选择越来越相关。 4.1. CCR4过表达和Mogamulizumab 趋化因子受体CCR4在MF和SS的肿瘤性T细胞上组成性过表达，并通过其配体CCL17和CCL22在皮肤归巢中起关键作用。CCR4是Mogamulizumab的主要靶点，这是一种去岩藻糖基化的抗CCR4单克隆抗体，通过增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）介导针对表达CCR4的肿瘤细胞的杀伤，同时也会耗竭CCR4+调节性T细胞（Treg），从而可能恢复抗肿瘤免疫监视。对Mogamulizumab的耐药与CCR4表达的下调或缺失有关，通过靶向N端和跨膜结构域的新型新发CCR4突变，在大约65%的耐药患者中检测到这一现象。 4.2. Th2极化、免疫逃逸和瘙痒 MF/SS中的恶性T细胞表现出Th2偏斜的细胞因子谱（IL-4, IL-5, IL-13, IL-31），通过抑制细胞毒性Th1反应和自然杀伤细胞活性来促进免疫逃逸。白细胞介素-31（IL-31）主要由恶性T细胞群产生，通过在背根神经节和表皮上表达的IL-31RA/OSMRβ异二聚体受体发出信号，是CTCL瘙痒的主要驱动因素。据报道，在MF和SS患者中，IL-31水平（血清中和皮损皮肤中）升高，并在部分研究中与瘙痒强度相关。Th2微环境也支持Treg扩增并促进M2极化的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）积累，这两者都进一步削弱抗肿瘤免疫。 4.3. JAK/STAT通路 JAK1、JAK3、STAT3和STAT5的组成性激活是CTCL的核心致癌机制，由细胞因子受体信号（IL-2, IL-15, IL-21）驱动，并在部分患者中由JAK1、JAK3、STAT3或STAT5B的体细胞功能获得性突变驱动。在超过50%的CTCL病例中检测到17号染色体上STAT3和STAT5B的拷贝数增加，并与组成性转录因子表达相关。在疾病早期，STAT5激活占主导，而STAT3激活在晚期和大细胞转化时变得占主导，并且可能独立于上游细胞因子信号发生。JAK/STAT激活促进恶性T细胞存活、增殖和凋亡抵抗，并构成一个治疗上可利用的弱点：在一项包括MF在内的T细胞淋巴瘤的生物标志物选择的II期研究中，芦可替尼已显示出初步活性。在Mogamulizumab相关反应（MAR）的背景下，新兴数据提示JAK抑制剂在皮质类固醇难治性病例中的潜在作用，但仍在研究中。 4.4. 肿瘤微环境 CTCL中的皮肤和系统性微环境的特征为免疫抑制性细胞群（包括CCR4+ Tregs、CD163+ M2极化TAMs和髓源性抑制细胞）以及PD-1/PD-L1免疫检查点分子的上调。PD-L1主要在TAMs和组织细胞上表达，而非在肿瘤细胞本身上，这一发现对检查点免疫治疗策略有直接影响。体外光化学疗法（ECP）可部分通过在这种抑制性微环境中恢复抗肿瘤免疫监视来发挥其免疫调节作用，即通过诱导耐受性树突状细胞和调节Treg/效应T细胞平衡。 4.5. 基因组景观和大细胞转化 晚期MF和SS的特征为进行性基因组不稳定性，有复发性拷贝数改变和影响多个经典致癌通路的突变：JAK/STAT通路（STAT3、STAT5A/B突变；IL2RA和IL15RA获得）、NF-kB通路（PRKCb突变；TNFAIP3、CARD11、NFKB2缺失）、细胞周期（9p21.3的CDKN2A缺失；CDKN1B缺失）和凋亡调控（TP53缺失和突变）。大细胞转化（LCT）通常与额外的拷贝数改变和突变负荷相关，并且常在30-50%的病例中伴有CD30上调，这维布妥昔单抗在此情况下敏感性的分子基础。皮肤以及血液样本的二代测序越来越多地用于表征克隆进化和识别高危异常（例如，CDKN2A缺失、TP53突变）。 4.6. 血液分层监测 MF/SS中的循环肿瘤负荷通过流式细胞术评估，测量异常的CD4+ CD7- 和 CD4+ CD26- T细胞群，并与跨分层的TCR克隆性分析相关联。新兴方法包括基于TRBC1/2的流式细胞术克隆性评估[5]和循环肿瘤DNA（ctDNA）作为早期反应生物标志物，但这些仍在研究中，前瞻性数据仍然有限。这些工具能够实现分层特异性纵向追踪，并可以独立于临床皮肤评估来指导治疗决策。 5. CTCL的分期 CTCL的分期基于EORTC和国际皮肤淋巴瘤学会（ISCL）于2007年联合制定的TNMB系统，该系统仍是临床实践中使用的标准框架，该分类整合了皮肤受累程度（T）、淋巴结状态（N）、内脏疾病（M）和血液肿瘤负荷（B）。根据定义，III期疾病需要红皮病（T4）。SS基于白血病性血液受累（B2标准：绝对Sézary细胞计数 ≥1000/μL 或 CD4:CD8 比值 ≥10 或异常的CD4+ CD7- 或 CD4+ CD26- T细胞克隆）进行诊断，并且在罕见情况下可能没有明显的红皮病。为了方便应用，一些在线计算器可用，并在常规护理中广泛使用。 2022年，提出了分期系统的修改版本，主要用于临床试验。尽管其结构更细致且更复杂，但更新的框架保留了2007年系统的基本原则。出于实用目的，这两种分类在分期理念上大体一致。在本综述中，作者根据2022年更新引入的改进，对2007年TNMB分类进行了略微调整（表2）。 6. 预后和一般治疗原则 PCL是一组异质性疾病，它们共享一些由其对皮肤的偏好及其提供的独特微环境所驱动的生物学和临床特征，这些特征强烈影响患者管理，并且在MF和SS中尤其重要。 PCL的一个决定性挑战为其极其多变的临床行为：部分亚型遵循惰性病程，而另一些则进展迅速，并可能在数月内危及生命，需要高度个体化和精细的治疗策略。诊断延迟很常见；许多MF/SS患者最初被诊断为其他皮肤病（如湿疹、银屑病或慢性荨麻疹），正确诊断的中位时间约为三年。此外，临床或组织学攻击性并不能可靠地预测长期结局或生存，导致关于治疗时机和强度的决策变得复杂。 PCL的罕见性限制了随机临床试验的可用性，导致支持许多指南建议的证据水平普遍较低。MF和SS的另一个显著特征为再治疗的可能性：初始反应后复发不一定排除重复使用某些方式，如外用皮质类固醇、光疗、放疗或维布妥昔单抗等药物。也经常采用整合皮肤导向和系统性治疗的联合方案，以在不同疾病分层（皮肤、血液、淋巴结和内脏）中实现协同活性，但强有力的支持证据仍然有限，且主要基于临床经验。 在MF和SS中实现严格的完全缓解（CR）通常是困难的，因为即使是最小的残留皮肤受累，在技术上也会妨碍CR，尽管有显著的临床改善。对于符合异基因HSCT条件的患者，治疗努力应旨在尽可能接近CR的皮肤状态，以及淋巴结或内脏无代谢活动，并通过流式细胞术清除循环淋巴瘤细胞。对于其他患者，应合理使用治疗，维持提供持久获益的治疗，同时优先考虑长期生活质量。 MF和SS的预后因疾病分期而异。早期MF（IA、IB和IIA），定义为无肿瘤、红皮病或显著皮肤外受累的斑片和斑块，预后极佳；中位总生存期（OS）通常超过30年，与年龄和性别匹配的一般人群相当。相反，晚期MF和SS（IIB、III、IV）的结局显著较差，历史中位OS值通常低于五年。这些阶段通常以反复复发和反应持续时间逐渐缩短为特征，导致几乎连续的治疗暴露和显著的身体和心理疾病，并因感染性并发症和慢性皮肤炎症而加剧。 高血液肿瘤负荷（B2）包括经典型SS，是最强的不良预后指标之一，自诊断起的中位OS约为三年。出现肿瘤（T3）、红皮病（T4）、病理性淋巴结病（N3）或可测量的血液受累（B1或更高）也显著恶化预后。其他不利因素包括对一线治疗反应差、年龄超过60岁、乳酸脱氢酶（LDH）升高和大细胞转化。 CTCL管理的组织在不同国家和中心之间存在很大差异。在大多数地区，皮肤科医生是首先遇到疑似CTCL患者的专家，并继续管理大多数病例（特别是早期疾病），使用皮肤定向治疗、光疗和一线系统药物，包括维甲酸类药物、干扰素和甲氨蝶呤。放射肿瘤学家在所有疾病阶段都扮演着核心角色，与皮肤科以及晚期病例中的血液科密切合作，进行局部放疗和TSEB。在某些地区（特别是北欧），临床肿瘤学家同时进行放疗和系统治疗。国际指南一致认可的首要原则是，CTCL患者应由在这些疾病方面具有特定专业知识、经验和兴趣的专家（任何学科）管理，理想情况下在多学科框架内进行。 MF和SS的管理受若干国际建议的指导，包括EORTC共识指南、NCCN原发性皮肤淋巴瘤指南[30]、ISCL/USCLC血液标准和反应评估框架、ASTCT/USCLC移植建议和EBMT PH&G委员会关于allo-HCT的共识（表3）。这些指南中的共同点包括：尽可能避免细胞毒性治疗；在早期和中晚期首选无毒药物的联合方法；在用传统化疗之前使用靶向免疫疗法治疗系统性疾病；并尽早识别移植候选人。本综述中证据级别可反映以下层次结构：（1）来自随机对照试验的数据；（2）来自前瞻性单臂试验的数据；（3）回顾性系列或注册数据；（4）专家共识。 除了allo-HSCT，没有可用的治疗方法是可以治愈的。因此，治疗目标集中于控制症状（特别是瘙痒和脱屑）、达到尽可能深的反应、延长无病间期、保护身体形象和皮肤完整性、改善生活质量和最小化短期和长期毒性。 MF/SS的指导原则是通过持续使用耐受性良好的药物来最大化下次治疗时间（TTNT）；比较数据表明，非细胞毒性方法（包括皮肤导向治疗、生物制剂和免疫调节剂）与常规化疗相比，与显著更长的TTNT相关，常规化疗的中位TTNT不到四个月。 鉴于疾病表型的异质性和支持个体干预措施的证据水平有限，常采用多模式治疗策略，并根据主要临床分层（无论是肿瘤、红皮病还是血液受累）进行调整，可能在特定患者中改善结局。 支持治疗是CTCL管理的关键组成部分。有效的瘙痒控制可能需要抗组胺药或光疗。维持皮肤屏障完整性至关重要，可能包括大量使用润肤剂和在需要时使用胶体燕麦或高锰酸钾进行治疗性洗浴。及时识别和治疗皮肤感染、管理失眠以及适当时进行心理评估，都有助于全面护理，并显著改善患者的整体福祉。 7. 早期MF的治疗（IA、IB和IIA期） 大多数早期MF患者（对应IA、IB和IIA期）主要由皮肤科医生管理，因此不是本综述的主要焦点。这些病例通常涉及斑片和斑块，无肿瘤性或广泛的皮肤外疾病，因此治疗重点在于皮肤导向治疗。对于症状轻微或受累非常有限的特定患者，采取定期临床随访的观察策略可能是合适的。 外用皮质类固醇仍然是治疗的基石，通常以最小的毒性为斑片和斑块提供有意义的改善，但证据水平较低。高效价和超高效价外用皮质类固醇（例如，丙酸氯倍他索0.05%）是唯一被证明对MF有效的制剂，较低效价的制剂不推荐作为CTCL的主要治疗。 光疗是另一个高效的选择：补骨脂素加紫外线A（PUVA）通常更适用于更深层或更厚的病变，而窄谱紫外线B（NB-UVB）更适合表浅疾病。两种方式都能诱导显著的临床反应，但可能引起红斑、瘙痒，并且长期使用PUVA会增加继发性皮肤癌的风险。 局部放疗对于孤立性或难治性斑块特别有用。其他皮肤导向治疗包括外用氮芥（氮芥凝胶0.016%），最近作为一种氮芥制剂获批。尽管反应率良好，但其使用仅限于小面积皮肤，多达一半的患者可能发展为严重的刺激性或过敏性接触性皮炎，限制了其使用。口服贝沙罗汀也可考虑用于此阶段的部分患者。在某些情况下，光疗联合贝沙罗汀或干扰素可以改善临床反应。 对于更广泛的皮肤受累，全身皮肤电子束（TSEB）治疗是一种有效的选择，低剂量方案可以在最小化长期毒性的同时实现高反应率。 这些疗法之间的选择很大程度上取决于皮肤受累的程度：对于局部斑片型病变，通常首选更无害的皮肤导向选项，而多发或增厚的斑块可能需要更强化的方法。此外，许多这些方式可以联合使用（外用皮质类固醇与光疗、放疗与光疗、外用皮质类固醇与贝沙罗汀、贝沙罗汀与放疗、光疗与贝沙罗汀或干扰素），允许根据疾病分期和病变程度定制治疗，并随时间进行优化调整。 8. 晚期MF（IIB、III和IV期）和SS的治疗 8.1. 口服维甲酸类药物 贝沙罗汀是一种选择性维甲酸X受体激动剂，在晚期CTCL的系统性治疗中发挥着重要作用。其起效可能较慢，有时需要长达五个月；只要疾病生物学允许，治疗应至少持续六个月后再正式评估反应。贝沙罗汀在斑片和斑块中表现出最强的活性，对肿瘤、红皮病和皮肤外疾病的疗效较温和。 初始剂量通常从150 mg/m²/天开始，根据耐受性每周递增至目标剂量300 mg/m²/天。总反应率（ORR）约为50%，因疾病分期而异。毒性可预测且可控，其中最重要的是中枢性甲状腺功能减退和显著的高甘油三酯血症。建议在治疗开始时预防性使用左甲状腺素（50 μg/天）和非诺贝特（200 mg/天）以减轻这些影响。 实验室监测至关重要。应获取基线检测，并在1周、2周、4周后进行评估，之后每两个月评估一次，监测内容包括淀粉酶和脂肪酶（因为高甘油三酯血症相关的胰腺炎风险）、肌酸激酶、血脂谱和游离T4（TSH不可靠，因为贝沙罗汀诱导中枢性甲减）。最佳的脂质控制目标是甘油三酯值 <500 mg/dL，理想情况下 <400 mg/dL。如果贝特类药物不足，可以咨询内分泌科后加用他汀类药物、omega-3脂肪酸或烟酸。 由于其致畸潜力，维甲酸类药物在妊娠期禁用，并需要严格的避孕措施。不需要抗菌预防。 阿维A和阿利维A酸是在CTCL中使用过的其他口服维甲酸类药物。虽然它们发生高脂血症和甲状腺功能减退的风险较低，但发生皮肤（唇炎、皮肤干燥、脱发）和肌肉骨骼毒性的风险较高。 8.2. 干扰素-α2a 干扰素-α（IFN-α）包括标准和聚乙二醇化制剂，是国际范围内CTCL中最广泛使用的系统性免疫调节剂之一，有数十年的证据支持其跨疾病阶段的疗效。聚乙二醇化IFN-α-2a因其更方便的给药方案（每周一次皮下注射）而更受欢迎，并且在低剂量（45-90 μg/周）起始并逐渐滴定的情况下通常耐受性良好。IFN-α与其他非毒性药物联合使用时最有效：在早期至中晚期（IB-IIA）与PUVA或NB-UVB联用；在红皮病性疾病中与ECP联用；以及跨多个阶段与维甲酸类药物（贝沙罗汀或阿维A）联用。主要的剂量限制性副作用是疲劳、流感样症状（可通过扑热息痛和充分补水在很大程度上控制）、血液学毒性（需要因血细胞减少而减量）和神经精神影响（抑郁、易怒），这些都需要监测。经常需要进行剂量调整，但大多数患者可以维持长期治疗。 8.3. 低剂量甲氨蝶呤 低剂量甲氨蝶呤作为一种不可逆的二氢叶酸还原酶抑制剂，在斑片、斑块、肿瘤和红皮病中显示出有意义的活性，但在伴有显著皮肤外受累的病例中效果较差。 甲氨蝶呤有2.5毫克片剂或预充式皮下注射针剂，口服和皮下途径剂量等效，但口服途径的生物利用度有变化。通常首选皮下给药途径；然而对于CTCL患者，皮肤通常不处于最佳状态，因此可能需要口服给药。典型的起始剂量为每周15毫克，如果反应不充分且耐受性允许，可增加至每周35毫克，并应在次日给予亚叶酸（15毫克）以减少粘膜和血液学毒性。 疗效因分期而异，ORR约为40%，CR接近20%。在低剂量下，甲氨蝶呤通常耐受性良好，但可能发生口腔炎、胃肠不适、肝毒性、白细胞减少和脱发。男性和女性都可能发生生育能力受损，其可逆性仍不确定，因此建议在开始治疗前进行生育咨询。肾功能不全需要调整剂量：对于肾小球滤过率（GFR）为30-59 mL/min的患者，建议减量50%；当GFR低于30 mL/min时不应使用该药。不需要常规抗菌预防。 8.4. 系统性皮质类固醇 系统皮质类固醇在CTCL的管理中起支持作用，能部分且通常是暂时性地控制瘙痒、炎性皮肤病变（包括斑片、斑块和红皮病），以及在某些情况下控制淋巴细胞增多或淋巴结病。泼尼松是最常用的药物，口服给药，剂量范围为每天5至30毫克，在特定情况下可达1毫克/公斤/天。皮质类固醇很少用作单一疗法，而是被纳入更广泛的治疗策略中。典型情况包括缓解严重瘙痒，特别是在SS或红皮病性MF中；管理Mogamulizumab相关的皮肤反应（见下文）；以及在体弱患者中进行姑息治疗，有时与环磷酰胺联合使用。 毒性包括代谢紊乱（血脂异常、高血糖）、高血压、骨质疏松、白内障和机会性感染风险增加。治疗应始终以最低有效剂量为目标，并且只要可行，应首选外用皮质类固醇以最小化全身暴露。对于需要长期泼尼松治疗且剂量≥30毫克/天的患者，推荐使用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（160/800毫克，每周三次）预防耶氏肺孢子菌肺炎。还应补充钙和维生素D，以及使用质子泵抑制剂。在需要持续高剂量皮质类固醇且有显著肺部合并症的高度选择患者中，可考虑使用泊沙康唑或艾沙康唑等药物预防丝状真菌。 8.5. 局部放疗 CTCL对放射高度敏感，使得局部放疗成为许多局限性或难治性疾病患者的有效选择。即使是低剂量——通常在8到12 Gy之间，有时更低——也能实现出色的疾病控制。放疗对于对皮肤导向治疗反应不佳的持续性斑块或肿瘤特别有用，包括伴有大细胞转化的病变它也可用于姑息性减小症状性淋巴结肿块的大小。 最近的一项前瞻性研究表明，6 Gy分两次对于单个MF皮肤病变可实现高反应率和出色的耐受性，支持超低剂量局部RT作为跨疾病阶段控制症状性病变的有效且可重复的选项。 毒性局限于治疗野内。在低剂量下，急性不良反应通常是轻微且短暂的，最常见的表现为局部红斑或脱发。慢性后遗症不常见，但可能包括色素减退或沉着过度、毛细血管扩张或局部纤维化，其风险随累积剂量增加而增加。在许多情况下，可以对先前照射过的区域进行再治疗，反映了CTCL的高放射敏感性。 8.6. 全身皮肤电子束（TSEB）治疗 TSEB是对其他皮肤定向治疗反应不佳的广泛皮肤受累患者的一种重要治疗方式。该技术通过标准化定位方案在多次治疗中将电子束照射到整个皮肤表面，例如改良斯坦福技术，这可能限制其在非常体弱或行动受限的个体中的可行性。 存在多种剂量方案，但低剂量TSEB（12 Gy）因其在疗效和耐受性之间的良好平衡而成为最广泛采用的方法。反应率高，在多个系列中ORR接近85%，CR约为20%。在需要时可以对淋巴结进行额外的局部放疗，并且通常在治疗完成后给予小的“增强”剂量来处理持续性或残留的肿瘤结节。 TSEB的毒性特征高度剂量依赖性。常规剂量TSEB（30-36 Gy）与显著的急性副作用（红斑、脱屑、脱发、无汗、指甲改变）和长期影响（慢性皮肤干燥、无汗、毛细血管扩张）相关，而低剂量TSEB方案（8-12 Gy）的毒性特征显著改善，同时实现可比的症状缓解、生活质量和瘙痒减轻，正如最近的前瞻性研究所证明的。低剂量方案的急性毒性通常轻微且自限性。重要的是，在任何TSEB方案后疾病复发很常见，需要维持治疗——通常是皮肤定向治疗或系统性免疫调节——以维持缓解。 8.7. 体外光化学疗法（ECP） ECP对于广泛MF或SS患者是一种重要的治疗选项，通常被认为是对物流需求不构成主要障碍的患者的一线系统治疗。其良好的安全性特征和免疫调节作用使其特别适用于红皮病性疾病或有显著血液受累的患者。 ECP的作用机制复杂且尚未完全明了，但通常被视为一种免疫调节程序。通过激活抗原呈递细胞（特别是单核细胞）和树突状细胞，ECP将细胞因子产生从促炎谱转变为抗炎谱，并促进调节性T细胞的扩增。此外，回输的光活化淋巴细胞可能增加肿瘤抗原对宿主免疫系统的暴露，从而增强抗肿瘤免疫反应并达到免疫原性效应。 ECP在皮肤和血液两个分层中表现出最强的活性，对斑片、斑块和红皮病患者以及血液肿瘤负荷低至中度（理想情况下B1）的患者特别有益。对于以肿瘤、大块淋巴结病、内脏受累或大细胞转化为主的疾病，其效用有限。 该程序包括通过血细胞分离机收集单核细胞，将产物暴露于8-甲氧基补骨脂素，用UVA光照射，然后回输处理过的细胞。标准治疗持续时间约2-3小时，通常每两周进行一次（尽管存在不同的方案）。在红皮病性SS中，通常推荐在第一周进行每周一次的治疗以加速临床获益。外周静脉通路通常足够，但对于静脉通路差的患者可能需要放置适合血细胞分离术的专用植入式输液港。虽然没有正式证据支持，但对于皮肤严重受损或有红皮病的患者，可以在置管前立即静脉给予单剂量达托霉素（10 mg/kg）。这种做法是基于既往的金黄色葡萄球菌菌血症事件，旨在降低定植或感染风险。 ECP在大约三分之二的患者中达到反应，其中CR约20%，中位反应持续时间约两年。由于临床改善可能缓慢，如果疾病进程允许，在确定无效之前，通常应至少持续治疗六个月。毒性通常最小，且程序耐受性良好。不需要常规抗感染预防，但对于有明显淋巴细胞减少（<0.5×109/L）的患者，应接受甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（每周三次）和伐昔洛韦或阿昔洛韦的抗病毒预防。 在临床实践中，ECP很少用作单一疗法。国际经验和观察数据支持其与系统性免疫调节剂联合使用以增强和维持反应：最常见的是与口服维甲酸类药物（贝沙罗汀或阿维A）、低剂量甲氨蝶呤或干扰素-α联合使用。这些组合在伴有血液受累的红皮病性疾病（III-IVA期）中尤其成熟。 对于达到满意疾病控制的患者，治疗间隔可以逐步延长至每4到8周。ECP的可及性也可能具有挑战性，因为该程序通常仅在转诊中心可用。 8.8. Mogamulizumab Mogamulizumab是一种去岩藻糖基化的人源化单克隆抗体，靶向CCR4，这是一种在Th2细胞、正常调节性T细胞（CD4+CD25+）和CTCL恶性细胞上表达的趋化因子受体。其作用机制利用去岩藻糖基化增强的抗体依赖性细胞毒性，增加了其对FcγRIIIa的亲和力并增强了免疫介导的肿瘤细胞杀伤。 该药被批准用于难治性CTCL患者，特别是有红皮病或显著血液受累的患者，如红皮病性MF或SS。尽管Mogamulizumab的可及性通常限于接受过至少一次既往系统治疗后复发的MF或SS患者，不论血液受累情况如何，但其治疗活性因疾病分层而异：血液中的反应最强且通常迅速，红皮病和瘙痒也有有意义的改善。相比之下，在肿瘤、淋巴结病、内脏受累和大细胞转化中的活性有限[55]——这与关键性试验未纳入LCT患者的事实一致。基于这些原因，Mogamulizumab在SS中通常比在MF中更有效。 Mogamulizumab的给药剂量为1毫克/公斤，通过外周静脉线进行一小时的静脉输注。治疗在第一个周期每周一次，之后每两周一次，遵循28天周期结构，并持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。 MAVORIC III期试验显示，与伏立诺他相比，Mogamulizumab在无进展生存期（PFS）有显著改善（中位PFS 7.7 vs. 3.1个月；HR 0.53；p <0.0001），尤其是在SS患者中[56]。总生存期（OS）的解释受限于试验设计（允许交叉）。然而真实世界数据提示接受基于Mogamulizumab免疫治疗的SS患者生存结局有所改善，并且Mogamulizumab是首个在观察性研究中报告有OS获益信号的CTCL药物。 毒性通常可控。大约三分之一的患者发生输注反应，通常轻微，多数与首次输注药物相关。其他常见不良反应包括腹泻和无力。一个特征性且临床上重要的毒性是Mogamulizumab相关皮疹（MAR），多达四分之一接受治疗的患者会出现。MAR具有广泛的可能形态（脱发、丘疹、斑块、光痤疮样皮疹、麻疹样皮疹或红皮病），并且难以在临床上与MF或SS区分。 新出现的证据表明，MAR的发生可能预示SS的治疗反应，尽管这种关联在MF中未被观察到。诊断需要仔细的临床病理学关联，包括尽可能对受影响区域进行活检。在许多情况下，比较治疗前和治疗后的标本可以提供信息；MAR通常显示苔藓样、湿疹样或肉芽肿样反应模式，并显示CD8为主的浸润、CD4/CD8比率倒置、CD7表达重新出现，以及偶尔出现多克隆T细胞受体模式。值得注意的是，MAR和活动性SS可能共存于同一个活检标本中，强调了专家皮肤病理学解释的重要性。MAR的分级和管理见表4。 在治疗相关的淋巴细胞减少期间，通常推荐进行抗菌预防，通常包括每周三次的甲氧苄啶-磺胺甲恶唑以及每日500毫克伐昔洛韦或每日两次800毫克阿昔洛韦的抗病毒预防。这些措施有助于减轻与治疗期间深度T细胞耗竭相关的感染风险增加。 对于达到深度且持续临床反应的患者，可以考虑延长给药间隔。每3到4周给予一次Mogamulizumab可能是一种选择，特别是当出现不需要停药的低级别、持续性毒性时。然而，目前没有证据支持在反应者中常规停止Mogamulizumab，除非有明确的不良事件驱动的停药理由。因此，停药的决策必须权衡个体疾病特征、既往治疗、可用的挽救策略以及持续治疗对生活质量的总体影响。 与Mogamulizumab的潜在联合方案正在研究中。新兴数据提示Mogamulizumab可能与其他免疫调节剂或靶向治疗联合使用以增强或延长反应。 Mogamulizumab的作用也与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的考虑相交集。尽管年轻患者的SS传统上被视为allo-HSCT的强指征，但一些个体通过Mogamulizumab实现了持久的深度反应。对于这些患者，是继续进行移植还是继续治疗的决策应个体化。需要特别谨慎，因为Mogamulizumab治疗失败可能会损害在移植前达到足够疾病控制的可能性，而这是决定移植后结局的关键因素。 8.9. 维布妥昔单抗 维布妥昔单抗是一种抗体药物偶联物，由靶向CD30的单克隆抗体与抗有丝分裂剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）连接而成。与恶性细胞膜结合的CD30结合后，抗体-抗原复合物通过内吞作用被内化，MMAE被释放到细胞质中，在那里破坏微管组装并最终诱导凋亡。这种靶向机制允许在表达CD30的CTCL中选择性细胞毒性。 维布妥昔单抗在皮肤和淋巴结中表现出最强的活性，在斑片、斑块和肿瘤中观察到有意义的反应，包括那些有大细胞转化的肿瘤。其在红皮病性疾病和显著血液受累的病例中疗效更有限，反映了关键性临床试验中包含的人群排除了高血液肿瘤负荷的患者。 该药的给药剂量为1.8毫克/公斤，静脉输注30分钟，每21天一次，最多16个周期。在ALCANZA研究中，维布妥昔单抗达到约60%的ORR，中位无进展生存期约1.5年，使其成为CD30阳性CTCL最有效的系统治疗之一。 周围神经病变是主要毒性，发生在多达三分之二的治疗患者中。在大多数情况下，神经病变是轻微且可逆的，但当出现症状时需要调整剂量。建议减量至1.2毫克/公斤，如果需要，可进一步减至0.9毫克/公斤，如果神经病变无改善，应考虑停药。在持续性或不明确的情况下，神经学评估可能有所帮助。疼痛性神经病变的循证管理包括度洛西汀，逐步滴定至每日60毫克；其他辅助选项包括加巴喷丁、普瑞巴林或阿米替林。 不需要常规抗感染预防。对于先前有反应但在完成标准疗程后复发的患者，可以考虑再次治疗。如果因神经病变停药但患者反应良好，可能适合以较低剂量重新开始治疗。 维布妥昔单抗已获FDA和EMA批准，用于治疗表达CD30（免疫组化阳性无最低阈值要求）且在至少一次既往系统治疗后复发的晚期CTCL患者。 一个生物学上合理且已在临床上研究的联合方案是维布妥昔单抗与TSEB联用，。其基本原理包括放射诱导的CTCL细胞上CD30表达上调，可能增强对维布妥昔单抗的敏感性，以及跨皮肤分层的互补细胞毒性机制。初步数据支持这种联合方案的可行性和生物学原理。这种方法可能特别适用于伴有CD30表达的肿瘤期MF，其中两种药物均单独有效。 8.10. Alemtuzumab Alemtuzumab是一种靶向CD52的单克隆抗体，CD52是一种在成熟淋巴细胞上广泛表达的表面抗原。其在CTCL中的活性谱特点：对红皮病性疾病和有显著血液受累的患者疗效强，而对肿瘤、淋巴结和内脏分层的反应则不那么显著]。由于其效力和毒性特征，Alemtuzumab通常保留用于已用尽所有其他治疗选项的年轻患者。 低剂量方案更受青睐，因为它们能在保持显著临床活性的同时大大降低感染性并发症的风险。常用的方案]包括皮下注射Alemtuzumab 10毫克，每周三次。在SS患者中，ORR可达70%，并且在某些情况下反应持久。 毒性仍然是Alemtuzumab治疗的主要限制。骨髓毒性和长期的细胞免疫抑制很常见，使患者易患严重的机会性感染，包括巨细胞病毒再激活或疾病以及耶氏肺孢子菌肺炎。也可能发生输注相关反应，尽管通常可控。鉴于这些风险，必须进行严格的感染预防。应在整个治疗期间给予预防性甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（每周三次）和阿昔洛韦（每日两次800毫克）。此外，治疗期间需要每周监测血浆中的CMV病毒载量，并持续至治疗结束后至少两个月或直至绝对淋巴细胞计数超过1×109/L。 在某些地理区域，Alemtuzumab用于CTCL的可及性仍然具有挑战性，因为该药物未获批用于此适应症，需要通过同情用药计划获取。 8.11. 化疗 化疗可在CTCL中诱导有意义的反应；然而反应通常短暂，并且复发往往很快，有时临床行为比基线更具侵袭性。与单药化疗（如吉西他滨或聚乙二醇化脂质体多柔比星）相比，联合方案如CHOP并未显示出更好的结局，但与显著更高的毒性相关。因此，多药化疗通常应保留用于更年轻的患者的后线治疗，特别是正在评估allo-HSCT或疾病快速进展或临床上具有侵袭性（包括内脏受累）的患者。 8.11.1. 聚乙二醇化脂质体多柔比星 对于已用尽皮肤导向治疗，且要么CD30阴性，要么对维布妥昔单抗无反应的CTCL患者，聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）是一种有用的系统治疗。对于伴有肿瘤病变的SS也可考虑，因为维布妥昔单抗在显著白血病性受累的情况下预期活性有限。PLD在肿瘤病变和大细胞转化部位表现出最强的活性，而在红皮病或血液受累中的反应往往较不显著且发展较慢。 常见的给药方案包括每14天20毫克/平方米或每28天40毫克/平方米，作为一小时静脉输注给药。对于疾病快速进展的患者，通常首选每14天的方案，当临床方便时，稍后延长至每28天的间隔。报告的总反应率约为40%，完全反应率约6%，中位无进展生存期约六个月。 聚乙二醇化配方大大降低了与常规蒽环类药物相关的心脏毒性，使得真正的心脏损伤不常见。尽管如此，有显著心血管合并症的患者应进行评估（通常与心脏肿瘤学会诊），以权衡风险和获益。PLD的标志性毒性之一是掌跖红肿感觉异常（“手足综合征”，HFS），包括一系列症状，如感觉异常、水肿、红斑、水疱、糜烂或溃疡，累及手掌和足底，偶尔也累及间擦部位或腹部。HFS的主要预防包括口服吡哆醇（每次PLD给药前第-1天至+3天，300毫克/天）、口服地塞米松（相同间隔内4毫克/天）以及定期在手和足上涂抹含尿素的润肤霜。作为二级预防，可在输注期间添加手脚冷却。对已出现症状的管理可能需要延迟给药或停药，以及外用或系统性皮质类固醇和支持性皮肤科措施，如麻醉霜。 血液学毒性不常见，除严重淋巴细胞减少（<0.5×109/L）的患者外，不需要常规抗微生物预防，此类患者推荐使用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和抗病毒治疗（伐昔洛韦或阿昔洛韦）。 尽管已发布的指南建议将PLD的终生累积暴露量限制在400毫克/平方米，但其良好的耐受性允许在治疗选择有限且持续临床获益的患者中延长使用。在此类情况下，对于表现出持续反应的患者，可以无限期地继续治疗，并逐渐将给药间隔延长至每六周或八周。在长期治疗下，建议每半年进行一次超声心动图检查。 8.11.2. 单药吉西他滨 吉西他滨是一种抗代谢物，在CTCL中具有成熟的活性，可用于已用尽其他治疗选项的斑片、斑块、红皮病、血液受累或淋巴结/内脏疾病患者。标准方案为1200毫克/平方米，在28天周期的第1、8和15天给药，作为30分钟静脉输注，最多6个周期。对于体弱或有明显血细胞减少的患者，可以省略第8天的剂量，或将所有剂量减少至1000毫克/平方米，以提高耐受性。 ORR约为65%。毒性通常可控，但也可能发生血细胞减少，特别是在有显著骨髓受累或广泛既往治疗史的患者中。除非淋巴细胞减少低于0.5×109/L，否则不需要常规抗感染预防，在这种情况下，适用于PLD所述的相同预防措施。尽管标准方案将治疗限制为6个周期，但对于反应良好且选择有限的患者，可以通过延长给药间隔来延长治疗持续时间。 8.11.3. 联合化疗 多药化疗在CTCL中扮演着有限但偶尔重要的角色。虽然反应率可能很高，但复发通常发生在三到六个月内，且挽救选择通常有限，使得持久的疾病控制变得困难。由于这些原因，CHOP型方案通常保留用于两种特定情况：具有类似系统性T细胞淋巴瘤的临床侵袭性疾病的患者（包括内脏或显著淋巴结受累者），以及在行allo-HSCT前需要更深层次反应的患者。 8.12. 异基因造血干细胞移植 自体移植在原发性皮肤淋巴瘤的治疗中没有作用，因为复发几乎是普遍的。而异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍然是晚期CTCL唯一具有治愈潜力的干预措施。其治疗效果不仅来自含或不含全身照射的高剂量化疗预处理，还来自供者免疫细胞介导的移植物抗淋巴瘤活性。 鉴于allo-HSCT显著的致病性和仅中等的总体疗效，必须与患者充分讨论候选资格，强调风险、预期结局和个人偏好。最明确的指征出现在没有显著合并症的年轻个体（通常65岁以下）。这些包括对多种系统治疗无效的MF（特别是存在肿瘤病变、大细胞转化或极短的反应持续时间<4个月），尤其是在Mogamulizumab后复发或难治性SS，以及伴有结构破坏的晚期淋巴结受累（N3）或内脏疾病的CTCL。 没有单一的诱导方案是移植前的最佳选择，应根据基线特征、既往治疗、残留毒性和后勤考虑来选择治疗。多药化疗保留有意义作用的少数情况之一为作为allo-HSCT的桥接，在此它可能有助于加深移植前反应。 移植时的缓解深度仍然是预测复发的最关键因素。理想情况下，患者应在接近完全的皮肤缓解（残留或无或小的活动性病变）、PET-CT无淋巴结或内脏受累以及通过流式细胞术检测不到外周血中的可测量残留病的情况下进行allo-HSCT。 预处理方案应根据疾病侵袭性、移植前反应、年龄、合并症和功能状态进行个体化。全身皮肤电子束（TSEB）治疗可用作桥接策略，以在移植前增强缓解，前提是治疗至少在移植前两周完成。然而由于TSEB可能放大移植后的皮肤和粘膜毒性，当采用这种方法时，建议在预处理期间减少或省略噻替哌。如果在allo-HSCT前使用了吉西他滨，应理想地避免全身照射，因为吉西他滨-放疗联合方案会增加肺毒性风险。在此类情况下，可以考虑包含噻替哌、氟达拉滨和白消安，氟达拉滨和白消安，或白消安和美法仑的预处理方案。此外，鉴于与Mogamulizumab相关的移植物相关炎症并发症的风险，建议在预处理前至少进行两个月的洗脱期。 CUTALLO试验是一项前瞻性、倾向评分匹配的多中心研究，证明allo-HSCT在达到移植前缓解的高风险晚期MF/SS患者中显著延长了无进展生存期和总生存期（中位OS未达到 vs. 51.5个月；HR 0.40），为其建立了迄今为止最强的前瞻性证据。 结局仍然存在差异。合作组数据报告三年无进展生存率约30%，总生存率约40%，近一半患者出现复发——大多数在移植后头两年内。移植相关死亡率根据患者选择和中心经验，范围为15%至30%。 由于CTCL深刻影响皮肤，从考虑移植的那一刻起，皮肤科的优化管理至关重要。最大程度地保持皮肤水合和促进既有溃疡的闭合可降低移植后感染的风险。当移植后出现新病变时，建议及时进行皮肤科评估和活检，并在需要时与移植前标本比较T细胞受体克隆性。 一种替代预处理方法结合了TSEB、全淋巴照射和抗胸腺细胞球蛋白（TSEB-TLI-ATG），利用CTCL的放射敏感性在植入前实现最大程度的皮肤减瘤，并显示出良好的耐受性和低的非复发死亡率。 allo-HSCT后复发的管理可能包括减少免疫抑制或输注供者淋巴细胞，可在约30%的患者中诱导有临床意义的反应。值得注意的是，许多在移植前使用过的系统治疗在移植后可能再次有效，因为allo-HSCT似乎恢复了对某些药物的敏感性。 从后勤角度看，移植评估需要早期且协调良好的计划。一旦获得了兄弟姐妹、子女和父母的HLA分型结果，皮肤淋巴瘤专家和移植团队之间的密切合作对于启动无关供者搜索、确定治疗的最佳顺序、加深移植前反应以及最小化治疗相关毒性至关重要。 8.13. 支持治疗 当疾病变得难治且没有有效的治疗选择时，特别是对于老年患者，姑息治疗团队的早期介入对于提供协调的随访、优化症状管理、确保多维度评估以及在需要时协调居家临终支持至关重要。 9. 治疗流程图 图3是一个治疗流程图，按临床场景和主要疾病分层组织治疗建议。以下原则指导其应用： 图3. 蕈样肉芽肿和 Sézary 综合征的按病变部位和分期治疗矩阵。行代表不同的临床情况；列代表首选方案、常用联合方案以及移植触发标准。 早期疾病（IA-IIA期，仅皮肤）： 皮肤导向治疗（SDT）是主体，首选选项包括外用皮质类固醇、NB-UVB或PUVA、氮芥凝胶以及对症状性病变的局部放疗。系统治疗保留用于SDT失败后。干扰素-α（优选聚乙二醇化）联合光疗或维甲酸类药物是国际上公认的首个系统治疗选项。强化治疗不适用。 肿瘤期MF（IIB期）： 局部RT对单个肿瘤非常有效。系统选项包括低剂量甲氨蝶呤、贝沙罗汀、干扰素和维布妥昔单抗（当CD30 ≥10%时首选）。对于难治性疾病，应启动移植候选人评估。如果存在大细胞转化（LCT），这是一个高风险修正因素：强烈建议桥接至移植评估，并应优先考虑CD30靶向治疗。 红皮病和/或血液受累（III-IVA1-2期）： ECP是红皮病伴B1-B2血液受累的首选一线系统方法，最常与维甲酸类药物、干扰素或低剂量甲氨蝶呤联合使用。Mogamulizumab在此阶段以及整个晚期疾病中是一个高效的选择，特别是对于血液主导性疾病。所有红皮病患者都应评估移植候选资格。 淋巴结/内脏疾病（N3，M1期）： 系统治疗首选维布妥昔单抗（CD30+）。化疗（PLD、吉西他滨、CHOP/BV-CHP）保留用于快速进展或难治性病例。对于符合条件的N3或内脏疾病患者，必须进行移植评估。 移植候选人识别（所有晚期）： 根据EBMT 2025 [32]和ASTCT/USCLC 2024的建议，早期识别移植候选人至关重要。应在以下时间点与移植血液科医生会诊并启动并行供者搜索：SS诊断时、LCT确认时、N3期淋巴结受累时，和/或晚期MF在系统治疗后首次复发时。Alo-HCT应在至少在主要分层达到部分缓解后，并且在耗尽可能的有效桥接选项之前进行。 10. 维持治疗、剂量间隔和停药 鉴于CTCL的慢性病程以及某些病例带来的治疗挑战，在决定是停药、维持治疗还是延长治疗间隔时，必须考虑多个因素。在缺乏强有力的证据指导这些决策的情况下，通常评估三个领域：治疗的疗效及其对皮肤相关生活质量的影响；持续治疗相关的毒性；以及如果中断治疗且疾病进展，再次获得疾病控制的可能性（例如再次使用维布妥昔单抗）。这些考虑总结在图4中。 图4. 决定维持治疗、剂量间隔调整及停药时的考虑因素 11. 大细胞转化 CTCL中的大细胞转化（LCT）定义为皮肤浸润中存在超过25%的大细胞或大细胞形成显微镜下结节，但该阈值存在相当大的观察者间差异。重要的是，对于淋巴结等皮肤外部位，没有正式的LCT定义；因此淋巴结病理应根据2007年ISCL/EORTC TNMB分类进行报告，该分类整合了荷兰和NCI-VA系统。LCT的诊断不需要CD30表达，但其水平通常高于非转化疾病中观察到的水平。 LCT是CTCL中最强的不良预后因素之一，应强烈影响治疗决策。也就是说，临床病程是异质性的，一部分患者尽管有组织学转化，仍可能经历相对惰性的疾病，强调了个体化临床判断的重要性。尽管LCT本身并不构成异基因移植的绝对指征，但在评估合适患者的移植资格时，它是一个重要的考量因素。 与系统性淋巴瘤不同（在系统性淋巴瘤中，以蒽环类药物为基础的化疗和自体移植具有明确的作用），这两种方法在伴有大细胞转化的 CTCL 中均未显示出有意义的获益。相比之下，治疗通常侧重于在转化性病变中具有证实活性的药物。维布妥昔单抗鉴于CD30的频繁表达而特别有吸引力，并已产生约65%的ORR，通常超过在非转化性MF中观察到的结果。其他活跃选项包括局部放疗、聚乙二醇化脂质体多柔比星、吉西他滨和全身皮肤电子束治疗。 缺乏Mogamulizumab在LCT中有效性的证据，因为关键性MAVORIC试验[56]排除了有组织学转化的患者。尽管临床经验表明疗效有限，但缺乏可靠数据使其在此情况下的作用不确定。 12. 反应评估和随访 评估CTCL的反应本质上是复杂的，因为必须使用TNMB系统跨多个分层评估疾病。这些标准最初是为临床试验开发的，需要所有分层中的疾病完全消失才能被定义为完全缓解（CR）。复发定义为达到CR后任何TNMB类别中疾病的再次出现，而进展则通过任何TNMB参数的恶化来识别。部分反应和稳定疾病涵盖了广泛的中间临床情况，反映了治疗效应跨分层的异质性。 在常规实践中，如果患者经历了有意义的临床获益（无论是在皮肤、淋巴结、血液还是内脏）并且治疗耐受性良好，通常会长期持续治疗。建议每次随访时系统记录TNMB分期，同时对MF或SS患者进行连续的mSWAT评分，以量化皮肤病变负荷的变化。临床摄影仍然是监测皮肤演变的一种简单且信息丰富的工具，应在随访中尽可能纳入。 随访计划应根据个体疾病特征和患者需求进行定制。在达到完全缓解后，一个合理的监测策略包括：第一年每季度随访一次，随后两年每四个月一次，再随后两年每六个月一次，之后每年评估一次，患者可在需要时提前预约。 13. 瘙痒的管理 瘙痒影响约70%的CTCL患者，在疾病晚期和SS中通常比MF中更为剧烈。尽管具有临床相关性，但针对CTCL瘙痒的具体证据仍然有限，所知的大部分来自其他瘙痒性皮肤病的研究，而非针对该人群的专门试验。 瘙痒的分步药物管理流程图见图5。值得注意的是，虽然光疗主要用作CTCL的疾病定向治疗，但窄谱UVB也可能在特定患者中提供瘙痒的症状缓解，即使在总体疾病负荷没有显著改善的情况下。 图5. 瘙痒的阶梯式药物管理流程图 控制CTCL瘙痒最有效的策略是有效的疾病定向治疗：在主要分层达到反应通常会产生最有意义和持久的止痒效果。在新兴靶向药物中，针对IL-31/IL-31RA轴的化合物（如Nemolizumab）已在炎症性皮肤病中显示出有希望的止痒活性，并正在CTCL中进行研究。 14. 临床医生实践要点 1.对于慢性、非典型性皮肤病，尽早考虑CTCL。 诊断延迟很常见（约3年），尤其是在反复被标记为湿疹、银屑病或荨麻疹的患者中。 2.始终整合临床病理学数据。 没有单一的活检、实验室或影像学检查是决定性的——MF/SS的准确诊断需要关联皮肤、血液和淋巴结评估。 3.进行结构化的初始检查。 包括mSWAT评分、带有流式细胞术的全面血液检查、跨分层的TCR克隆性比较，以及适合分期的影像学检查（CT或PET-CT）。 4.皮肤疾病严重程度并不总是预测皮肤外受累。 即使对于看似有限的MF但行为不典型的患者，也要评估外周血。 5.使用分层导向的治疗。 根据疾病的主要部位（皮肤、血液、淋巴结、内脏）匹配治疗。 ECP 和 Mogamulizumab最适合SS/血液受累。 维布妥昔单抗最适合CD30+肿瘤/LCT。 TSEB 和放疗最适合广泛或难治性皮肤病变。 6.对先前有效的治疗进行再治疗通常是可行的。 与大多数癌症不同，皮质类固醇、光疗、放疗或维布妥昔单抗治疗后复发并不妨碍以后的再次使用。 7.积极监测和管理治疗特异性毒性。 贝沙罗汀：高甘油三酯血症和中枢性甲状腺功能减退症。 聚乙二醇化脂质体多柔比星：手足综合征。 维布妥昔单抗：周围神经病变。 Mogamulizumab：皮疹。 Alemtuzumab：深度免疫抑制（必须预防感染）。 8.Mogamulizumab相关皮疹的诊断需要皮肤病理学专业知识。 其特征性皮疹可能模拟MF/SS复发；活检并与基线标本进行比较至关重要。 9.Allo-HSCT 是唯一的治愈性选择，但符合条件的患者很少。 合适的患者包括年轻、健康的难治性MF/SS患者或具有高危特征（肿瘤、LCT、N3淋巴结、内脏疾病、复发性SS）的患者。最佳的移植前反应深度是结局的最强预测因子。 10.支持治疗是强制性的。 瘙痒控制、皮肤屏障修复、感染警惕、心理支持和早期姑息治疗整合是CTCL管理的核心组成部分，并能显著改善生活质量。 15. 未来步骤和研究议程 1.提高诊断准确性并减少延误。 MF/SS仍然遭受长诊断潜伏期。未来的努力应致力于验证早期诊断生物标志物（分子、免疫表型、转录组学）和扩大获得专家皮肤病理学诊断的机会。 2.标准化分期工具和反应标准。 2007年TNMB系统和较新的2022年更新需要协调统一，制定更简单、更可重复、适用于常规实践（不仅仅是临床试验）的反应指标。 3.开发和验证预后生物标志物。 基因表达特征、循环肿瘤DNA、高通量免疫表型分析和基于二代测序（NGS）的标志物可能细化风险分层，并帮助识别需要早期系统治疗或移植的患者。 4.扩大高质量的临床试验。 CTCL仍然是证据匮乏的领域。需要国际合作网络来开展随机试验，评估新的联合方案、最佳治疗顺序和持续时间。 5.优化现有疗法的顺序和持续时间。 关于如何排序贝沙罗汀、ECP、Mogamulizumab、维布妥昔单抗和低剂量甲氨蝶呤，以及确定最合适的治疗持续时间，目前尚无共识。研究应阐明最佳治疗顺序、维持策略以及何时停止治疗。 6.开发同时针对血液、皮肤和肿瘤分层的疗法。 未来的药物开发应解决分层异质性问题，因为许多现有疗法在皮肤、淋巴结、血液和内脏疾病中显示出高度不均匀的活性。 7.改善瘙痒和症状负担的管理。 专门针对CTCL相关瘙痒、疲劳和睡眠障碍的疗法仍然是一个未满足的需求，应优先考虑。 8.完善Allo-HSCT的资格和时机。 更好的复发风险、移植物抗淋巴瘤敏感性和移植相关毒性的生物标志物可能有助于识别哪些患者真正能从早期移植中受益。 9.扩大对专业中心和多学科管理的可及性。 未来的系统级措施包括改善ECP、TSEB和专家MDT的可及性，因为患者的结局在很大程度上受专业知识和资源的影响。 10.关注患者报告结局（PRO）和生活质量。 未来的试验应纳入针对MF/SS验证的PRO工具，以指导现实世界的治疗决策。 仅供医学人士参考

传统CAR-T疗法需要先从患者（或供者）体内采集T细胞，在体外进行基因改造使其表达嵌合抗原受体（CAR），再扩增后回输给患者。回输前通常要进行“淋巴细胞清除化疗”（如环磷酰胺+氟达拉滨），目的是清除患者体内原有的免疫细胞，为CAR-T细胞“腾出空间”并减少免疫抑制。然而，化疗本身有毒性，且并非所有患者都能耐受。另外，常规CAR-T产品中包含不同分化阶段的T细胞（幼稚、效应、记忆等），异质性高，导致疗效和副作用差异大。干细胞记忆T细胞（Stem-cell memory T cell, TSCM）是T细胞中最“原始”的一种亚群，具有极强的自我更新、长期存活和多向分化潜能，被认为是理想的抗肿瘤效应细胞。 干细胞记忆T细胞（TSCM）是一种罕见的免疫细胞亚群，具有自我更新、长期持久存在和引发强效抗肿瘤反应的能力。这些特性使它们成为下一代CAR-T细胞疗法的理想候选细胞。然而，其临床潜力此前尚未在人体中得到证实。 由莱布尼茨免疫疗法研究所（LIT）的Luca Gattinoni教授和美国国立卫生研究院（NIH）下属国家癌症研究所（NCI）的James Kochenderfer博士共同领导的一个国际研究团队，近日在《Cell》期刊上发表了一项新研究，首次报道：被设计成获得TSCM表型的CAR-T细胞展现出良好的安全性，并且能够在极低剂量下、无需通常用于增强CAR-T细胞植入的化疗预处理条件下，诱导完全缓解。 CAR-T细胞疗法已经改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，但许多患者未能获得持久获益——这通常是因为输注的细胞无法扩增或持久存在。本研究通过聚焦一种更明确、高度同质的细胞产品——具有强大自我更新和增殖能力的干细胞记忆T细胞——来应对这些挑战。 Gattinoni及其同事此前已建立了一个临床级平台，用于生成经过CAR修饰的TSCM细胞，该平台在急性淋巴细胞白血病（ALL）模型中显示出优异的抗白血病活性，为临床转化提供了理论依据。 Gattinoni团队博士生、研究共同第一作者Gabriele Inchingolo解释道：“当今的CAR-T细胞产品存在异质性，而这种变异性反映在我们在患者身上观察到的不同临床反应和毒性谱中。为了解决这个问题，我们开发了一种高度同质的CD8+ CAR-T细胞产品，选择性富集TSCM细胞，并将其性能与常规CAR-T细胞进行了比较。” TSCM平台揭示了什么 在这项首次人体试验中，研究团队发现，经CAR修饰的TSCM细胞比标准CAR-T细胞表现出更强的扩增能力和持久性，即使在没有淋巴细胞清除化疗（通常在CAR-T细胞输注前给予以帮助细胞植入）的情况下，也能在低剂量下实现完全应答。 该研究共同通讯作者、美国贝塞斯达国家癌症研究所（NCI）外科分部高级研究员James Kochenderfer博士证实：“TSCM平台在每个细胞基础上产生了更高水平的CAR-T细胞——而在许多CAR-T细胞研究中，血液中高水平的CAR-T细胞一直是临床疗效的最强预测指标之一。” 研究第一作者、LIT功能性免疫细胞调节研究部门负责人Luca Gattinoni教授补充道：“看到患者在接受低至每公斤25万个细胞、且无需化疗预处理的剂量下即获得完全缓解，这验证了多年的临床前工作，并开启了CAR-T细胞设计的新篇章。” TSCM平台还表现出良好的耐受性。Kochenderfer指出：“与我们参与的大多数其他CAR临床试验相比，我们在这项研究中观察到的细胞因子释放综合征也更少。” 细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T细胞在体内被激活时引发的一种常见且可能严重的炎症反应。值得注意的是，即使在标准队列中导致严重CRS的扩增水平下，接受TSCM治疗的患者也只经历了轻微的副作用，表明TSCM产品可能将扩增的有益效果与其毒性后果分离开来。 除了临床结果之外，该研究还揭示了两种产品进入体内后表现不同的机制。与消耗其干细胞样储备的常规CAR-T细胞不同，CAR TSCM细胞在整个反应过程中通过“克隆更替”而非单个克隆的自我更新，维持了一个持久自我更新的细胞池。 该研究合著者、意大利Rozzano人文研究医院转化免疫学实验室首席研究员兼流式细胞术核心设施负责人Enrico Lugli博士解释说：“TSCM细胞并非一次性全部分化，而是以小规模、连续的波次被招募：每一波活性克隆接替上一波，同时保留着静息干细胞样细胞的长期储备。我们首次在患者体内直接见证了这一基础生物学过程。” 研究设计 这项由美国国立卫生研究院的James N. Kochenderfer及其同事领导的I期试验，入组了在接受同种异体造血干细胞移植（HSCT）后出现复发或难治性CD19+ B细胞恶性肿瘤的患者——这一人群的治疗选择极为有限。 患者按顺序分为两个队列接受治疗：一组接受常规供者来源的CD19 CAR-T细胞，另一组接受TSCM富集产品。所有输注均在无淋巴细胞清除预处理的情况下进行，从而能够直接评估每种产品的内在能力。 免疫监测由LIT研究人员与人文研究医院的科学家合作进行并协调，后者使用多维流式细胞术和先进的生物信息学方法对患者进行纵向随访，精确追踪CAR-T细胞的扩增、持久性和命运。 与任何早期试验一样，这些发现需要在更大规模的随机队列中得到验证，以确立TSCM方法的更广泛临床意义。 展望未来 在TSCM产品未能成功的情况下，其原因也提供了有益的启示。治疗失败并非由T细胞本身的任何缺陷驱动，而是由外部因素导致，例如肿瘤细胞上靶蛋白水平低、免疫抑制信号（尤其是IL-10）以及针对CAR构建体的免疫反应——这为下一代试验的设计提供了清晰的路线图。 Gattinoni总结道：“我们已经证明，一种更明确、更具干细胞特性的细胞产品可以在较低剂量下有效发挥作用。通过采用高度同质的TSCM群体，我们有可能实现更一致的植入和持久性，为更可预测的结果和更合理设计的临床试验铺平道路。” CAR TSCM细胞的全部治疗潜力尚待实现。纳入淋巴细胞清除预处理、全人源化CAR构建体以及可能添加CD4+ T细胞的未来研究，有望进一步改善疗效。 这里确立的生物学原理很可能广泛适用于同种异体HSCT后以外的场景，包括自体CAR-T细胞疗法和实体瘤——在这些领域，T细胞持久性有限历来是疗效的障碍。 参考文献： Luca Gattinoni et al, Distinct in vivo dynamics of donor-derived stem cell memory CAR T cells post-allogeneic HSCT relapse, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.047. 关于安理新北科 安理新北科（Anli New Beike）坐落于安徽省淮南市国家级高新技术产业开发区——安徽理工大学科技园，由深圳北科生物、安徽理工大学精准医学创新研究院和国科大杭州高等研究院共同组建。 公司以推动科技成果转化、护佑人类生命健康为使命，恪守“质量为本、诚信为先、创新为魂、服务至上”的核心理念。聚焦于尘肺病干细胞药物研发、多谱系细胞资源储存、精准细胞应用、生物活性美容、类器官体外药敏筛选、高通量基因检测及基因导向的精准医疗等核心业务领域，矢志成为生物医学领域的世界一流领军企业。 详情咨询电话:400-6780-126 地址:安徽省淮南市山南新区泰宁大街双创中心 免责声明 1.本文旨在分享科普知识，进行学术交流，或传递行业前沿进展，不作为官方立场，不构成任何价值判断，不作为相关医疗指导或用药建议，无任何广告目的，非进行产品贩卖，仅供读者参考。 2.如文章内容涉及版权或其他问题，请及时跟本公众号联系，我们将在第一时间处理。