A Phase I/Ib Study of JNJ-75276617 in Combination With Conventional Chemotherapy for Pediatric and Young Adult Participants With Relapsed/Refractory Acute Leukemias Harboring KMT2A, NPM1, or Nucleoporin Gene Alterations

The purpose of this study is to determine the recommended Phase 2 dose(s) (RP2Ds) of JNJ-75276617 in combination with a conventional chemotherapy backbone in pediatric and young adult participants with relapsed/refractory acute leukemia harboring histone-lysine N-methyltransferase 2A1 ([KMT2A1], nucleophosmin 1 gene (NPM1), or nucleoporin alterations in Part 1 (Dose Escalation) and to further evaluate safety at the RP2D(s) of JNJ-75276617 in combination with chemotherapy in pediatric and young adult participants with relapsed/refractory acute leukemia harboring KMT2A1, NPM1, or nucleoporin alterations and safety at the RP2D(s) of JNJ-75276617 as monotherapy in a select low burden of disease cohort in Part 2 (Dose Expansion).

开始日期2025-12-26

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT06698744

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase 1 Single Arm, Open Label Study to Evaluate the Safety of UF-KURE-BCMA CAR-T Cells in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

The purpose of this study is to determine if UF-KURE-BCMA (B-Cell Maturation Antigen) chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells) can be used to treat relapsed or treatment refractory multiple myeloma (RRMM). This treatment uses T cells already present within the body that have been modified outside of the body by a virus and then returned by an infusion to fight cancer. The investigators are evaluating UF-KURE-BCMA because it uses a manufacturing process that is shorter than other Food and Drug Administration (FDA) approved CAR-T cells and only requires a simple blood draw. The standard treatments require weeks to manufacture the cells as well a special procedure to get an individual's cells. While the shorter manufacture time can be an advantage, the safety of this approach has not been demonstrated. The use of UF-KURE-BMCA is investigational and is not approved by the FDA outside of clinical trials. This is the first study of UF-KURE-BCMA in patients.
Participants will give a pint of blood, which is the amount one would provide if they were to donate blood. The blood will be used to make the UF-KURE-BCMA cells. Participants will then receive chemotherapy followed by a one-time infusion of the experimental modified CAR-T cells. After this infusion, participants will be watched for side effects and follow up will continue for up to 15 years.

开始日期2025-04-25

申办/合作机构

The Case Comprehensive Cancer Center

NCT06660420

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Phase 1 Dose Escalation and Expansion Study of PRAME T Cell Receptor (TCR) Engineered NK Cells in Participants With Recurrent and/or Refractory Melanoma (PRAMETIME-Mel)

To find the highest tolerable dose and recommended dose of PRAME-TCR-NK cells that can be given to participants with recurrent and/or refractory melanoma. The safety and tolerability of PRAME-TCR-NK cells will also be studied.

开始日期2025-04-16

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

100 项与磷酸氟达拉滨相关的临床结果

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100 项与磷酸氟达拉滨相关的转化医学

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100 项与磷酸氟达拉滨相关的专利（医药）

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7,868

项与磷酸氟达拉滨相关的文献（医药）

2025-03-01·BEHAVIOURAL BRAIN RESEARCH

Anxiogenic-like effects of coumarin, possibly through the GABAkine interaction pathway: Animal studies with in silico approaches

Article

作者: Coutinho, Henrique D M ; Emon, Md ; Bappi, Mehedi Hasan ; Ripu, Tawfik Rakaiyat ; Ansari, Siddique Akber ; Ahmmed, Md Shakil ; Prottay, Abdullah Al Shamsh ; Islam, Muhammad Torequl ; Sarwar, Md Nazim ; Emamuzzaman ; Rahman, Towfiqur

BACKGROUND:

Anxiety disorder is the most common mental illness and a major contributor to impairment. Thus, there is an urgent need to find novel lead compounds to mitigate anxiety. It is widely recognized that the neurobiology of anxiety-related behavior involves GABAergic systems.

OBJECTIVES:

This research aimed to examine the anxiogenic action of coumarin (CMN), a natural benzopyrone derived from plants, and determine its underlying mechanism through in vivo and in silico investigations.

METHODS:

This was accomplished by using a variety of behavioral procedures, including open field, swing, hole cross, and light-dark tests, on male and female Swiss albino mice that had been orally administered three experimental doses of CMN (1, 2, and 4 mg/kg). The CMN group was also examined with the GABA_A receptor agonist diazepam (DZP, 2 mg/kg) and flumazenil antagonist (FLU, 0.1 mg/kg). Furthermore, CMN and standards were subjected to a molecular docking analysis to determine their binding affinities for the GABA_A receptor subunits (α1, α4, β2, γ2, and δ). Several software programs were used to visualize the ligand-receptor interaction and analyze the pharmacokinetic profile.

RESULTS:

Compared to typical treatments, our results show that CMN (1 mg/kg) significantly (p < 0.05) increases the locomotor activity of animals. Furthermore, CMN exerted the highest binding affinity (-6.5 kcal/mol) with the GABA-α1 receptor compared to conventional DZP. Along with FLU, CMN displayed several hydrophobic and hydrogen bonds with GABA_A receptor subunits. The pharmacokinetic and drug-like properties of CMN are also remarkable. In animal studies, CMN worked synergistically with FLU to provide anxiogenic-like effects.

CONCLUSION:

We conclude that, based on in vivo and in silico data, CMN, alone or in combination with FLU, may be employed in future neurological clinical studies. However, further research is needed to confirm this behavioral activity and elucidate the possible mechanism of action.

2025-02-01·GENE

OsPUKI, a PfkB protein, regulates seed germination in rice by influencing ABA synthesis

Article

作者: Zhang, Zongfei ; Ouyang, Jiexiu ; Bao, Yi ; Li, Shaobo ; Peng, Ni ; Yan, Xin ; Wang, Xin ; Qiu, Ziting

Rice seed germination is a crucial phase in rice growth and development, but its molecular mechanism has not been fully elucidated. In this study, we investigated the function of rice pfkB family gene OsPUKI in seed germination. Compared with WT (ZH11), ospuki mutants showed delayed seed germination and shorter shoot length. QRT-PCR results showed that OsPUKI was highly expressed in leaves and developing seeds of 21-day after pollination, and was highly expressed at the early stage of seed germination. GC-MS analysis demonstrated that content of abscisic acid (ABA) in ospuki-3 was higher than that in WT. QRT-PCR analysis revealed that ospuki mutants had higher transcription levels of ABA synthesis-related genes OsNCED2, OsNCED3, OsNCED4, and OsZEP1. Furthermore, it was shown that ospuki mutants were more sensitive to fluridone (Flu) during seed germination and seedling growth than WT according to exogenous Flu treatment experiments. In short, our findings suggest that OsPUKI may positively regulates rice seed germination by influencing ABA synthesis.

2025-02-01·SLEEP MEDICINE

Assessment of sedative activity of Chrysin: Behavioral approach with pharmacokinetics, toxicological profile and molecular docking

Article

作者: Kamli, Hossam ; Islam, Muhammad Torequl ; Al Hasan, Md Sakib ; Bhuia, Md Shimul ; Saim, Md Abu ; Ahammed, Nowreen Tabassum ; Sheikh, Salehin ; Ansari, Siddique Akber ; Bithi, Sumaya Akter

The purpose of this study was to investigate the sedative effects of Chrysin (CHR) along with modulatory effects on diazepam (DZP) and flumazenil (FLU) in an animal sleep model produced by thiopental sodium (TS). Additionally, we explored the pharmacokinetics and potential GABA_A receptor interactions of CHR through computational studies. Swiss albino mice were treated with intraperitoneal administration of CHR (5 and 10 mg/kg), DZP (2 mg/kg), and FLU (0.1 mg/kg) either alone or in combination. Sleeping onset and duration were measured following TS administration. Molecular docking was performed to investigate CHR's binding affinity with GABA_A (PDB: 6X3X) receptors. Results found that CHR significantly (p < 0.05) reduced sleep latency and increased sleep duration in a dose-dependent manner compared to the control group. The highest dose (CHR-10) exhibited the most potent significant sedative effect with onset (11.57 ± 1.74 min) and duration (172.86 ± 7.37 min). Combination therapy of CHR-10 with DZP resulted in synergistic effects, further enhancing sleep duration. In molecular docking, CHR demonstrated a higher binding affinity (-8.9 kcal/mol) for GABA_A receptors compared to DZP (-8.7 kcal/mol) and FLU (-6.6 kcal/mol). CHR also showed favorable pharmacokinetic properties with high intestinal absorption and low toxicity. CHR exhibits promising sedative activity, with the potential to enhance the effects of traditional sedatives like DZP. However, further research, including clinical trials and detailed mechanistic studies, is warranted to explore its full therapeutic potential.

459

项与磷酸氟达拉滨相关的新闻（医药）

2024-12-22

·同写意

沙利文正式发布《肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法行业现状与发展趋势白皮书》丨TIL疗法开启实体瘤治疗新篇章（内附全文获取方式）

恶性肿瘤造成全球22.8%的非传染性疾病死亡，机体危害大，疾病负担重。全球及中国癌症死亡及新发病例中，实体肿瘤占据大多数。多数实体肿瘤确诊时已是中晚期，预后不佳，目前仍缺乏有效的治疗手段。随着人类对于肿瘤认知不断加深，肿瘤治疗方式也在不断革新，从手术、放化疗、靶向药再到最新的免疫疗法，人们开发出越来越多的肿瘤治疗方式，同时肿瘤患者预后也在不断改善。 20世纪下半叶TIL疗法问世，并在多个癌种中取得疗效突破，2024年全球首款TIL疗法获得美国FDA批准上市。同其他免疫细胞疗法相比，TIL疗法在实体瘤治疗中具有高特异性、高安全性、广谱抗癌、疗效持久等优势，并可与其他疗法协同联用，获取更大治疗收益。TIL疗法已成为当前实体瘤免疫治疗领域极具竞争力和产业化潜力的治疗新技术。 2024年12月18日，弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，以下简称“沙利文”）于“智造领航”2024-TIL产业化峰会上正式发布《肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法行业现状与发展趋势白皮书》（以下简称《白皮书》），报告旨在对TIL疗法行业进行全面深入分析，从政策法规、产业发展、市场需求、产品管线、技术创新等多方面探究行业发展背后的驱动因素，挖掘行业发展巨大潜力，追踪行业未来发展趋势。扫码获取完整报告《肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法行业现状与发展趋势白皮书》从恶性肿瘤的流行病学特征及治疗方式入手，介绍了肿瘤免疫疗法的发展及分类，并将TIL疗法与其他抗肿瘤治疗代表类型的药物及其他过继性T细胞疗法进行了对比分析，系统阐述了TIL疗法的发展历程和在实体瘤领域的治疗优势，展现了TIL疗法现阶段的主要挑战以及领先企业的应对方式，分析了已上市TIL疗法产品以及当前在研管线，并深入剖析了TIL疗法市场的未来发展趋势。下文为白皮书部分节选，详细内容可扫描二维码获取完整版： 1 抗肿瘤治疗市场概览 01 全球及中国肿瘤发病人数分析全球及中国癌症死亡及新发病例中，实体肿瘤占据大多数。据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IACR）数据显示，2022年发病率最高的五种癌症均为实体瘤，占全球癌症总体发病的45%以上，此外实体瘤也是导致癌症相关死亡的主要原因。实体瘤通常生长速度较快，并伴随侵袭局部组织及远处转移的特点。实体瘤患者多在晚期才得以确诊，预后不佳，已成为全球范围内的主要疾病负担之一，目前仍缺乏有效的治疗手段。资料来源：文献检索，沙利文分析 02 代表性抗肿瘤治疗方式分析随着人类对于肿瘤认知的不断深入，从肿瘤组织到细胞再到基因层面，肿瘤治疗方式也在不断革新，从手术、放化疗、靶向药再到最新的免疫疗法，人们开发出越来越多的肿瘤治疗方式，同时肿瘤患者预后也在不断改善。 03 全球及中国抗肿瘤药物市场分析近年来癌症发病率不断提升，全球范围内对于抗肿瘤药物的临床需求日益增加，随着癌症诊疗技术的提升，抗肿瘤药物市场规模正在逐渐扩大。根据沙利文数据分析，全球抗肿瘤药物市场规模已经从2019年的1,435亿美元增长到2023年的2,289亿美元，预计到2030年，全球抗肿瘤药物市场规模将达到4,198亿美元。中国抗肿瘤药物市场规模从2019年的1,827亿元增长至2023年的2,416亿元，期间年复合增长率为7.2%，预计中国抗肿瘤药物市场在2030年将会达到人民币5,484亿元，2023-2030年的年复合增长率为12.4%。同全球抗肿瘤药物市场增速相比，中国2023-2030年增速更快，并有望继续保持稳步增长的态势。资料来源：沙利文分析据沙利文数据分析，2023年中国抗肿瘤药物市场以化疗药物为主，占整体抗肿瘤药物市场的47.5%，未来随着靶向药物和免疫治疗药物的上市和普及，中国相关药物的市场占有率有望进一步提升。据沙利文数据分析，预计到2030年，中国抗肿瘤药物市场中，免疫疗法的市场份额将得到大幅度提升，预计到2030年达到43.9%，成为中国抗肿瘤药物市场的主力军，支撑中国抗肿瘤药物市场规模进一步扩大。资料来源：沙利文分析 04 肿瘤免疫疗法发展与分类肿瘤免疫疗法（Cancer Immunotherapy）指的是利用人体免疫系统对抗癌症的方法，发展至今已有超百年历史，目前已经发展成为继手术、放化疗、靶向药之后的第四大癌症治疗技术。资料来源：文献检索，沙利文分析 T细胞是介导人体细胞免疫的核心细胞类型，目前基于T细胞的过继性细胞免疫疗法主要有肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、T细胞受体基因修饰T细胞（T Cell Receptor T-Cell，TCR-T）疗法和嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell，CAR-T）疗法。CAR-T细胞疗法自2017年上市以来，在多种血液肿瘤中均发挥出良好的治疗效果；但是目前CAR-T疗法在实体肿瘤治疗中面临多重挑战，仍有待技术的突破。TIL疗法所用的细胞主要来源于切除的肿瘤组织，其进入肿瘤微环境能力强，具有天然的多重肿瘤特异性，靶向异质性肿瘤抗原，因此在实体肿瘤中往往可以发挥出更好的治疗效果。据沙利文数据分析，2025年-2030年，全球细胞治疗市场中CAR-T细胞疗法的年复合增长率为19.2%，以TIL疗法、TCR-T疗法为首的其他特异性免疫疗法的年复合增长率将达到66.4%。资料来源：文献检索，沙利文分析 2 TIL疗法行业介绍 01 TIL疗法发展历程 20世纪50年代，人们发现了T细胞在移植物抗肿瘤过程中的关键作用，这推动人们开始研究T细胞在肿瘤免疫中的作用。1982年，免疫治疗先驱史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）博士同其美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）同事率先从荷瘤小鼠肿瘤组织中分离出TIL，并在结肠癌模型中发现其可使肿瘤转移灶缩小，为TIL疗法治疗晚期恶性肿瘤奠定了基础。1988年，TIL疗法开始了临床上的首次治疗尝试。随着技术的成熟和发展，进入21世纪以来，TIL疗法获得广泛关注并取得了重要的进展，并在2024年迎来首款TIL疗法上市。如今TIL疗法已经成为抗癌治疗中的重要手段，有着极其广阔的市场前景。 02 TIL疗法实体瘤领域治疗优势分析同其他免疫细胞疗法相比，TIL疗法在实体瘤治疗中具有多重独特优势，包括高特异性、高安全性、广谱抗癌、疗效持久等，并可与多疗法协同联用，实现更大治疗获益，TIL疗法凭借其在实体瘤治疗的优势获得多方青睐。资料来源：文献检索，沙利文分析 03 TIL疗法的细胞来源与制备 TIL细胞主要来源于手术肿瘤组织。自TIL疗法应用于临床以来，其制备工艺不断发展成熟，目前在临床治疗中的安全性和有效性已经得到验证。早期手术切除的肿瘤组织亦可作为TIL细胞的来源，预先制备TIL种子细胞并冻存，待疾病进展或复发时扩增使用。但这一路径对TIL细胞活力要求高，需耐受冻存复苏的不利影响。目前，君赛生物已完成该路径的验证，一名高级别脑胶质瘤患者经化疗、放疗、电场治疗、CAR-T疗法等失败，回输一年前制备的TIL后，仅4周肿瘤已完全消退。资料来源：文献检索，沙利文分析目前，通过手术获取肿瘤组织，再进行TIL分离、扩增等步骤，最后回输到患者体内进行治疗已形成TIL疗法常规治疗流程，因常规TIL对IL-2有依赖性，TIL回输前需高强度预处理，回输后需大剂量IL-2多次输注。资料来源：文献检索，沙利文分析 04 TIL疗法行业挑战 TIL疗法具有天然多克隆和高临床响应的优势，其抗肿瘤作用正在各类肿瘤治疗中得到积极探索。然而，TIL疗法在技术方面仍存在一些挑战：如在切除并获取肿瘤组织后，只有一部分TIL能够被分离和扩增；常规TIL细胞制备工艺所用的到滋养细胞，来自于健康人的PMBC，经过辐照后使用；滋养细胞的使用带来了额外成本，增加了引入外源污染的风险，由于一次生产需多人份PBMC，难以进行质量控制，而对献血的依赖性也造成了供应链的风险。目前，我国细胞治疗领域已迈入规范化发展的阶段，2024年1月，上海市医药质量协会批准并正式发布《细胞治疗产品生产用空间密闭系统应用指南》，2024年11月，上海君赛生物科技有限公司联合中国标准化研究院等多家单位起草的《肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）制剂制备和质量控制指南》已由中国医药生物技术协会挂网公示。资料来源：公开资料，沙利文分析此外，在临床应用时大剂量环磷酰胺和氟达拉滨预处理及静脉输注大剂量IL-2，会引起显著的毒性。对于晚期肿瘤患者而言存在巨大的负担，治疗时需配备重症监护，一定程度上限制了TIL疗法的临床应用。2024年5月，君赛生物与上海第十人民医院妇产科程忠平主任团队在期刊《BMC Medicine》上发表了创新TIL疗法研究成果，该研究开创性地开发了一种低剂量预处理的、未联用IL-2的天然TIL疗法。通过改良TIL疗法临床治疗方案，极大地提升了TIL疗法的安全性和可及性，对于晚期肿瘤患者，特别是高龄患者或无法耐受高毒性治疗的患者提供了有希望的治疗选择。 TIL疗法作用机制与传统靶向药物开发的思路不同，且成分复杂，因而在审评审批方面存在一定难度。2024年2月，FDA加速批准全球首款TIL疗法上市，成为全球首个治疗实体瘤的T细胞疗法。但其在获批前，由于尚未明确产品质量检测项目与客观临床疗效的相关性，被FDA一再要求提供效力检测数据，导致BLA递交延误。资料来源：文献检索，沙利文分析 TIL疗法作为个性化的治疗方式，其商业化的推广和普及需要各部门之间的协调合作，以惠及更多患者。 05 君赛生物新型TIL疗法优势作为行业内拥有技术创新领先优势的TIL疗法公司，君赛生物的TIL疗法具有TIL细胞培养成功率高、数量多、成分组成优异、成本控制好、患者治疗门槛低等多重优势。资料来源：公司资料，沙利文分析 06 TIL疗法行业上下游产业链分析近年来伴随着市场扩大和政策推动，TIL疗法行业各环节相互支撑，逐步构建起集采集、存储、科研、临床、生产于一体的完整产业链。 3 已上市TIL疗法产品及在研管线分析 01 已上市TIL疗法分析 2024年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准Iovance Biotherapeutics公司的TIL疗法Lifileucel（商品名：Amtagvi™）上市，用于接受过PD-1抑制剂治疗的不可切除或转移性成年黑色素瘤患者，如果存在BRAF基因V600突变，还需接受过BRAF抑制剂（联合或不联合MEK抑制剂）治疗。Amtagvi™成为全球首个获批用于实体肿瘤治疗的T细胞疗法，实体瘤治疗迎来新的精准治疗时代。然而，Lifileucel在临床应用的过程中存在需要高强度的预处理以及治疗相关死亡率高的挑战，IL-2的高剂量使用对于安全性产生了不良影响。FDA在加速批准Lifileucel上市的同时于商品说明书上添加了黑框警告，提示不良反应。国内外TIL研发公司致力于开发替代策略、降低预处理强度以及避免对IL-2的依赖，推进技术升级，提高临床治疗的安全性。资料来源：文献检索，沙利文分析 Lifileucel作为全球首款获批的TIL疗法，革命性地改变了实体瘤的治疗方式。TIL疗法的特性使其在实体瘤治疗中有着广阔的市场前景。 02 TIL疗法在研管线分析近年来全球及中国范围内TIL疗法在研管线数量不断增加，在实体瘤细胞免疫疗法中占比不断上升。TIL疗法正在迅速成为实体瘤细胞免疫疗法的热门研究领域。2020年，TIL疗法年度新增管线数量仅占实体瘤领域细胞疗法新增管线数量总体的5.6%，而截止到2024年12月，TIL疗法占比已经达到20.5%，其也成为实体瘤领域新增管线数量最多的细胞疗法。截至2024年12月，全球共有88条TIL疗法管线处于临床试验阶段，适应症针对黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌和卵巢癌等布局较多。其中用于治疗黑色素瘤的产品Lifileucel（LN144）已获得FDA加速批准，Iovance正继续积极推进研究，探索将Lifileucel与免疫抑制剂联用，前移治疗线数，并评估其在黑色素瘤以外的其他瘤种中的治疗潜力。随着在研TIL管线的进展与突破，预计未来将会有更多TIL疗法进入市场，惠及更多患者。资料来源：clinicaltrials、CDE（统计截至2024.12），沙利文分析临床试验表明减少对IL-2依赖的治疗途径值得进一步探索。此外由于TIL疗法工艺难度大，企业仍需积极调整策略，以应对临床和研发阶段的不确定性。君赛生物作为中国TIL疗法的重点创新企业，通过自主原创的DeepTIL®细胞富集扩增平台与NovaGMP®非病毒载体基因修饰平台，公司已开发一系列全球领先的天然TIL及基因修饰TIL细胞新药，其中2款创新型TIL疗法已进入临床试验阶段，并在10种不同类型晚期实体肿瘤中展现优异临床疗效（包括多线治疗失败的胰腺癌与高级别脑胶质瘤），其中7例患者肿瘤被完全清除，无瘤生存最久时间已超过3年，相关研究结果发表在JITC、BMC Medicine、ASCO、ESMO等国际知名学术期刊或学术会议上。所有患者仅需进行低强度预处理，无需任何剂量IL-2联用，普通病房即可完成治疗，且均未发生治疗相关严重不良事件。资料来源：君赛官网，沙利文分析围绕提高安全性和有效性两个方向，TIL疗法呈现出多种新的创新研发趋势。目前TIL疗法研发中提高安全性的一个主要方式就是降低IL-2的剂量，或者不使用IL-2。这一方面，君赛通过专有的细胞培养工艺实现完全不使用IL-2，Obsidian通过表达膜结合型IL-15实现完全不使用IL-2，沙砾生物通过表达膜结合型IL-15/IL-15Rα实现使用低剂量IL-2。副作用另一面则源自高强度的清淋化疗，针对这一方面，国内君赛已开发低强度预处理方案，同时Obsidian也在探索低强度的预处理方案。目前改善TIL疗法治疗的有效性主要从两个方面展开，一方面为提升TIL本身的治疗效果，另一方面则是解决在肿瘤微环境中TIL面对的免疫抑制问题。此外，通过技术的创新突破加速TIL疗法产业化和商业化也是研发的重要方向。 4 TIL疗法市场未来发展趋势分析 01 TIL疗法市场驱动因素分析近年来，TIL疗法行业迎来了快速增长，全球及中国TIL疗法市场在多维因素共同推动下进入到高速发展阶段。2024年首款TIL疗法的上市再次助推市场热情，患者需求、技术创新以及资本投入等逐步转化为市场发展驱动力，推动行业进一步发展。中国TIL疗法市场的快速增长离不开政策支持以及药品审批制度改革的推动，政策支持对行业的快速发展起到了关键作用，是支持中国TIL疗法持续增长的关键因素。 02 TIL疗法资本市场表现分析近年来，多家布局TIL疗法领域公司上市。全球资本对于TIL疗法领域关注度不断提高，同时更加倾向于创新公司的早期投资，有助于推动TIL疗法行业技术创新和临床推进，加速行业发展。随着中国政策的支持、临床需求的扩大以及中国企业自主创新水平的提高，中国TIL疗法领域公司得到来自国内外资本市场的高度关注。相较于2023年，2024中国TIL疗法领域公司融资事件进一步增多，并伴随着投资金额的增加，资本对于行业整体发展预期持乐观态度。拥有核心技术、在TIL疗法领域有创新产品优势的公司更容易获得投资。2024年，君赛生物获得超4亿元B轮融资，成为领域内已披露最大金额的投资。随着TIL疗法领域内优秀公司产品的持续推进，临床试验数据的进一步披露以及后续产品上市和商业化进程，将有望进一步吸引资本投入，并带来行业的持续繁荣发展。 03 TIL疗法市场未来发展趋势分析未来TIL疗法市场规模将进一步增长，行业监督监管更加完善，新一代TIL疗法有望满足更多临床需求，产品可及性和接受度提高，目前国内已经涌现出一批创新能力与技术实力可与国际水平同台竞技的企业，其具有创新优势和临床优势的产品将有望在全球竞争中占据一定的市场份额。资料来源：沙利文分析本文推荐阅读 ↓↓长按扫描下方二维码获取报告↓↓ 撰写团队汪鹏沙利文大中华区生命科学事业部项目经理邮箱：aaron.wang@frostchina.com 杨泽钰沙利文大中华区生命科学事业部咨询顾问邮箱：zeyu.yang@frostchina.com 关于沙利文生命科学事业部沙利文生命科学事业部在生命科学领域拥有专业的分析能力和丰富的项目经验。依托沙利文全球智库资源和大中华区跨行业业务发展平台，沙利文生命科学事业部在生命科学产业投融资服务有着独特核心优势。沙利文生命科学事业部在中国拥有广泛的企业客户，并在过去20年里建立了庞大的客户网络，积累大量生命科学各细分领域的项目经验。项目类型包括知识中心服务（深度内容宣传、品牌活动宣传）、国际化战略服务（出海策略、行业评估、全球品牌宣传、出海管线价值评估）、Pre-IPO服务（DCF估值、商业计划书服务）、IPO上市服务（行业顾问、临床稽查、募投撰写）、市场调研及战略咨询等，并与国内外知名的资讯平台及投融资机构合作，为企业提供生命科学专业细分领域行业一站式解决方案，受到投资者的广泛关注。关于沙利文全球增长咨询公司，弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，简称“沙利文”）融合全球63年的咨询经验，26年来竭诚服务蓬勃发展的中国市场，以全球化的视野，帮助超10,000家客户加速企业成长步伐，助力客户在行业内取得增长、科创、领先的标杆地位，实现融资及上市等资本运作目标。沙利文深耕全球资本市场及企业咨询服务，通过创新性提出的“全域投资管理 (Total Investment Management, TIM）”为企业提供全方位的投融资及其他各类专业咨询服务，包括投融资CDD、估值服务、技术顾问、财务顾问、ESG、募投可研、债券发行行业顾问、行业顾问、评估服务、奖项服务、行业白皮书、战略及管理咨询、规划咨询、技术洞察等。沙利文大中华区的投融资业务实现了对中国国民经济的全行业覆盖，包括对新经济、新基建等所有经济热点的高度关注，涵盖数字基础设施、消费电子、双碳新能源、医疗与生命科学、餐饮与新零售、半导体与集成电路、智能家居、汽车与出行、康养服务、食品与饮料、信息通信技术、金融科技、地产与物业、矿业冶炼、美容时尚、大数据与人工智能、物流与供应链、建筑科技与装饰装潢、特种新材料、文化娱乐、企业级服务、跨境电商贸易、基础设施建设、环保节能科技、教育与培训等。沙利文团队为企业领袖及其管理团队开展投融资顾问咨询服务以来，已帮助近千家公司成功在香港及境外上市，是国内投融资战略咨询领域的领军企业。近10年来，沙利文连年蝉联中国企业赴香港及境外上市专业行业顾问市场份额的领导地位；且近年来，沙利文报告也被广泛引用于业内领先的A股、科创板等上市公司的招股文件、一级和二级市场研究报告及其他资本市场公示文件中。 63年以来，沙利文通过其遍布全球的近50个办公室，利用强大的数据库和专家库、运用丰富的专业知识和咨询工具，帮助大量客户（包括全球1,000强公司、国内外顶级金融机构以及其他各类领先企业等）完成了包括但不限于尽职调查、估值分析和第三方评估工作等工作，达成了战略目标；创立市场地位确认体系，创新性提出“FSBV沙利文品牌价值模型”，已向超1,000家企业提供市场地位确认及品牌估值服务，持续助力大量中国品牌实现国内与出海增长战略。 🔗 沙利文大中华区简介：投资与企业增长咨询专业服务机构关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 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免疫疗法细胞疗法上市批准抗体药物偶联物

2024-12-19

·ioncology

Best of ASH丨年度盘点：恶性血液病领域重磅研究进展一文全览

编者按 2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，杰克逊实验室Jennifer Trowbridge博士作为科学项目联合主席，在备受期待的“Best of ASH”环节中回顾并总结了本次大会在恶性血液病研究领域所呈现的亮点内容，不仅代表了当前血液学研究的最前沿动态，也预示着未来该领域的发展方向与潜在突破。《血液时讯》特整理成文，以期与广大读者共享这场学术盛宴的丰硕成果。克隆性造血中的克隆选择与新机制 01 体内条形码CRISPR-Cas9筛选技术鉴定出Ncoa4介导的铁蛋白自噬是TET2缺陷型造血过程中的一种依赖性机制（摘要号：188） TET2基因突变在血液系统恶性肿瘤中颇为常见，然而，关于这些突变细胞如何存活并增殖的具体机制，目前医学界尚未完全明晰。Justin C.T. Loke团队成功运用条形码CRISPR-Cas9筛选技术，深入揭示了TET2缺陷造血干/祖细胞（HSPCs）的遗传依赖性。该项研究巧妙地突破了传统体内CRISPR筛选技术的局限性，创新性地采用带有条形码的单向导RNA（sgRNA），来追踪TET2缺失模型下特定克隆的适应性和扩展情况，从而提供了前所未有的深刻洞察。铁蛋白自噬是指通过溶酶体降解铁蛋白以释放铁的过程，它在维持线粒体功能方面发挥着举足轻重的作用。研究发现，NCOA4作为铁蛋白自噬过程的关键调控因子，在TET2缺陷HSPCs的遗传依赖性中扮演着至关重要的角色。在TET2缺陷的细胞中，NCOA4介导的铁蛋白自噬显著促进了线粒体ATP的生成，这一过程对于维持克隆的适应性和扩展至关重要。当NCOA4缺失时，这些克隆的增殖能力受到明显抑制，存活率也大幅下降，进一步强调了NCOA4作为潜在“合成致死”靶点的重要性。具体而言，研究中设计了一套条形码CRISPR-Cas9筛选方案，该方案涵盖了一个包含超过2000个基因的条形码CRISPR-Cas9库，并结合了尖端的sgRNA跟踪技术，从而能够以前所未有的高分辨率监测TET2野生型及缺失模型中的克隆行为。通过对克隆数量和规模进行详尽的比较分析，发现TET2缺失的细胞展现出了独特的克隆动态变化。特别是当NCOA4被删除时，TET2缺陷克隆的扩展受到了显著抑制，而野生型克隆则未受影响。这一发现提示我们NCOA4在TET2缺陷细胞中的重要性。为了进一步验证，研究者进行了单细胞RNA测序分析，结果显示，TET2缺陷的造血干/祖细胞对铁蛋白自噬途径的依赖性显著增加。当NCOA4缺失时，这些途径受到破坏，导致线粒体功能障碍及竞争适应性的丧失。功能验证实验则进一步强调了NCOA4在维持能量代谢中的关键作用：靶向NCOA4可显著减少TET2缺陷细胞中的线粒体ATP生成。除了NCOA4之外，还识别了其他可能影响TET2缺陷环境中克隆规模和数量的候选基因。这些基因在未来有可能成为辅助治疗的新靶点。值得注意的是，传统CRISPR筛选方法主要关注克隆数量的变化，可能会忽视与克隆适应性相关的重要依赖性，而通过引入条形码sgRNA，成功检测到克隆行为的细微变化，如规模和竞争优势的转变，从而提供了更全面的TET2突变造血遗传景观的见解。因此，NCOA4作为关键依赖性的识别为TET2突变驱动的克隆性造血和血液系统恶性肿瘤的治疗提供了新的治疗机会。通过抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬，有望选择性地靶向TET2缺陷细胞，而对正常HSPCs的影响较小。这一策略有望被整合到相关疾病的治疗体系中，以减轻疾病负担，同时最大限度地降低毒性。 02 DNMT3A通过非DNA甲基化途径的端粒调控来控制造血干细胞（摘要号：25） Infencia Xavier Raj团队主导的最新研究深入探讨了DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）在造血干细胞调控中非DNA甲基化机制的关键作用。该研究表明，即便在不涉及DNMT3A的传统DNA甲基化功能的情况下，DNMT3A缺失的HSC仍表现出显著的扩增现象，体现了存在其他调控途径在调控干细胞动态和适应性方面发挥着重要作用。研究结果揭示了几个重要发现：首先，DNMT3A缺失的HSC拥有更长的端粒，这一特征与其增强的自我更新能力和功能直接相关。这表明端粒长度是决定HSC竞争优势的关键因素之一，对其再生能力具有显著影响。其次，在端粒酶依赖的背景下，缺失DNMT3A的HSC获得了明显的竞争优势，这进一步证实了端粒生物学与干细胞调控之间存在密切的相互作用。此外，研究还强调，DNMT3A的功能不仅局限于其甲基转移酶活性，而是能够通过新的途径来调节干细胞的分化和增殖。竞争性移植实验显示，即使在甲基转移酶活性部分或完全丧失的情况下，DNMT3A缺失的HSC仍保持了卓越的功能适应性，凸显了DNMT3A改变所带来的端粒相关优势的强大作用。因此，该项研究为探索以端粒为中心的治疗干预措施在血液恶性肿瘤或干细胞功能障碍等病症中的应用提供了重要启示。同时，它也提出了关于DNMT3A所调控的替代分子途径的关键问题，这些途径可能揭示新的治疗靶点，从而进一步推动干细胞治疗方法的发展，为生物学及转化应用的深入理解开辟了新的道路。 03 工程化端粒酶RNA组分（eTERC）：一种潜在的长非编码RNA（lncRNA）药物，用于延长先天性角化不良患者干细胞的复制寿命和端粒长度（摘要号：443） Neha Nagpal与Suneet Agarwal的研究深入探索了eTERC在治疗端粒生物学相关疾病，尤其是先天性角化不良（DKC）方面的潜力。研究指出，通过有效增强端粒长度，eTERC可为缓解由端粒功能缺失引发的疾病提供一种创新的治疗策略。 TERC的缺失与多种疾病密切相关，包括但不限于骨髓衰竭、骨髓增生异常综合征/白血病、肺纤维化以及肝病等。因此，恢复TERC的功能对于治疗这些疾病至关重要。然而，传统的体外转录（IVT）TERC方法存在局限性，如RNA易降解、折叠不正确以及亚细胞定位错误等，这些问题限制了其有效延长端粒长度的能力，凸显了改进RNA设计的迫切需求。这项研究中，通过将eTERC瞬时引入DKC患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）中，成功恢复了端粒酶活性，并显著增加了端粒长度。这一结果表明，eTERC可以功能性地整合到端粒酶复合物中，实现了在端粒延长方面的突破。此外，eTERC在增强干细胞端粒长度和复制能力方面展现出了体外（ex vivo）细胞治疗的巨大潜力，不仅为DKC治疗提供了新的思路，还可能拓展至其他与端粒功能相关的疾病领域，具有广泛的应用前景。综上，eTERC可作为治疗端粒相关疾病的变革性工具，为恢复端粒功能、改善DKC等遗传疾病开辟了一条创新的RNA基因治疗路径。急性髓系白血病的新兴治疗策略 01 靶向蛋白质降解揭示MECOM在高危急性髓系白血病中通过CEBPA位点抑制分化的作用（摘要号：953） Zeng团队的研究深入剖析了MDS1和EVI1复杂基因（MECOM）在急性髓系白血病（AML）中发挥的关键作用，揭示了其推动侵袭性、干细胞样分子程序的重要机制。该团队利用CRISPR-Cas9技术全面展示了干扰MECOM调控通路以改善AML临床结局的治疗潜力。 AML细胞具有异质性特征，其中原始的干细胞样表达程序与较差生存率密切相关。MECOM、GATA2等特定的基因改变定义为AML的高危亚组，这些患者表现出尤为侵袭性的疾病特征。通过CRISPR-Cas9筛选，研究团队鉴定了MECOM在AML细胞中直接调控的顺式调控元件（CREs），并发现其中一个特定的CEBPA顺式调控元件受到MECOM的抑制，从而维持了AML细胞的高危、干细胞样状态。进一步研究表明，靶向MECOM抑制的CEBPA顺式调控元件可以重新激活CEBPA的表达，进而促进AML细胞的分化。体内模型显示，这一干预措施显著降低了白血病细胞负荷，并伴随着分化标志物的改善。此外，来自原发AML患者样本的数据也证实了MECOM对CEBPA的抑制作用在不同AML亚型中具有一致性。通过重激活CEBPA顺式调控元件，观察到CD34表达的提高，进一步支持了其在靶向AML干细胞样状态中的治疗相关性。综上所述，该研究成果为探索MECOM靶向疗法在AML中的应用提供了坚实的理论基础和实践框架，为攻克高危AML开辟了创新性的治疗路径，有望为改善患者预后提供新的策略和方法。 02 针对突变型钙网蛋白肿瘤的首创CAR-T疗法的开发及其在相关人体组织环境中的评估（摘要号：871）在针对由钙网蛋白突变（mutCALR）驱动的骨髓性肿瘤的研究中，CAR-T细胞疗法展现了令人瞩目的成果，标志着精准免疫治疗领域的重要进步。该研究表明，CAR-T细胞疗法不仅具有高度特异性和高效性，而且能够与现有的治疗方法协同作用，为耐药病例提供了新的治疗选择。首先，CAR-T细胞疗法展示了其选择性清除携带mutCALR的造血干细胞的能力，在不同等位基因频率背景下，实现了60%～70%的杀伤效率。这一高特异性与高效性意味着该疗法能够在不损害正常组织的情况下，有效地靶向并消除肿瘤细胞，从而提高治疗的安全性和有效性。其次，研究发现艾曲波帕在增强mutCALR/TPO-R表达方面表现出显著优势，这与罗普司亭的作用形成对比。艾曲波帕的应用不仅提升了CAR-T细胞对mutCALR阳性细胞的识别和攻击能力，还在治疗晚期骨髓纤维化（加速期和急变期；AP/BP MF）中提高了整体疗效。此外，正在接受JAK抑制剂治疗患者的CAR-T细胞仍保留其功能性，这提示了CAR-T疗法在耐药病例中的潜在应用价值。对于那些对传统治疗反应不佳或产生耐药性的患者，CAR-T细胞疗法可成为一种有效的补充手段，整合到现有的治疗方案中，提供更多的治疗选项。最后，mutCALR被鉴定为一种肿瘤特异性新抗原，是目前处于I期临床试验中的单克隆抗体和双特异性T细胞疗法的有价值靶点。这一发现强调了mutCALR在精准医学中的重要性，并为开发更高效的个性化治疗策略奠定了基础。综上所述，这项研究不仅证明了CAR-T细胞疗法在mutCALR驱动型肿瘤治疗方面的潜力，还为未来探索更多基于免疫治疗的创新疗法提供了重要的参考依据。随着研究的深入和技术的进步，相信针对mutCALR的CAR-T细胞疗法将为这类疾病患者带来更为光明的治疗前景。多发性骨髓瘤和骨髓增殖性肿瘤的预防和干预治疗 01 达雷妥尤单抗单药治疗与积极监测在高危冒烟型多发性骨髓瘤患者中的比较：AQUILA研究的主要结果（摘要号：773） Meletios-Athanassios Dimopoulos团队开展的AQUILA研究，为我们提供了关于高危冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）管理的重要见解。AQUILA研究是一项大型的随机III期临床试验，其核心目的在于对比达雷妥尤单抗（DARA）单药治疗与积极监测两种策略在高危SMM患者中的应用效果，并着重评估二者对疾病进展状况以及安全性方面的影响。研究于23个国家的124个医疗中心招募了390例患者，随机分配接受DARA单药治疗或积极监测。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总体缓解率（ORR）、转为多发性骨髓瘤的一线治疗时间以及安全性。研究显示，与积极监测组相比，接受DARA治疗的患者其疾病进展风险降低约50%（HR：0.49；95%CI：0.36–0.67），中位PFS尚未达到，而积极监测组中位PFS为41.5个月。此外，DARA组显著减少了根据SLiM-CRAB标准所定义的骨病以及其他疾病相关事件的发生。安全性方面，DARA组仅有5.7%的患者因不良事件停止治疗。其中，较为常见的不良事件主要包括高血压（5.7%）和肺炎（3.6%），未发现新的安全性问题。综上所述，AQUILA强调了DARA在延缓高危惰性多发性骨髓瘤进展过程中的潜力，为该疾病领域提供了一种极为重要的治疗选择。同时，该研究也进一步支持了早期干预SMM的益处，并确保了治疗的安全性和耐受性。这些发现为优化患者管理方案提供了强有力的证据，有望推动高危SMM治疗策略的进一步发展。淋巴细胞白血病和淋巴瘤的标准治疗考虑因素 01 固定疗程的阿可替尼+维奈克拉±奥妥珠单抗，与化疗免疫疗法在慢性淋巴细胞白血病一线治疗中的比较：多中心、开放标签、随机、III期AMPLIFY试验的中期分析（摘要号：1009）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗进程中，Jennifer R. Brown团队开展的AMPLIFY试验具有里程碑式的重要意义，其为CLL治疗领域带来了关键的进展。AMPLIFY试验作为一项III期研究，致力于全面对比不同治疗方案在CLL治疗中的疗效与安全性。具体而言，该研究将两种固定疗程治疗方案，即阿可替尼（acalabrutinib）、维奈克拉（venetoclax）和奥妥珠单抗（obinutuzumab）联合治疗方案（AVO）以及阿可替尼和维奈克拉联合治疗方案（AV），与传统的化学免疫疗法（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗[FCR]/苯达莫司汀+利妥昔单抗[BR]）进行了深入比较。研究显示，AV和AVO方案在PFS和OS方面均展现出相较于传统疗法的显著优势。在PFS方面，AV组的HR达到0.65（95%CI：0.30-0.87，P=0.0038），AVO组的HR更是低至0.42（95%CI：0.30-0.59，P<0.0001）。在OS方面，即便在排除与COVID-19相关的死亡数据后，AV和AVO方案依然表现卓越。其中，AVO方案在36个月时的OS率高达97.5%，AV方案也达到了96.2%，相比之下，传统的FCR/BR方案的OS率仅为93.7%。安全性方面，AV和AVO方案展现出了良好的耐受性。尤为重要的是，其心脏不良事件的发生率较低，这一特性成功地解决了以往BTK抑制剂的相关缺点，使得AV和AVO方案能够适用于更为广泛的患者群体，为不同病情和身体状况的患者提供了可行的治疗选择。综上所述，AMPLIFY试验的研究意义深远而重大，强调了以固定疗程为目标的靶向治疗策略在实现CLL患者持续缓解病情的同时，能够显著降低长期毒性风险。这一有力的证据进一步巩固了靶向疗法在重塑初治CLL标准治疗模式中的核心地位，为未来CLL治疗策略的优化和发展提供了坚实的依据，有望推动临床实践朝着更精准、更有效的方向迈进。 02 伊布替尼联合利妥昔单抗方案在既往未经治疗的老年套细胞淋巴瘤患者中优于利妥昔单抗联合化疗方案：ENRICH研究结果（摘要号：235） David John Lewis团队主导的ENRICH研究是一项重要的III期随机研究，深入探讨了伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）与免疫化疗（R-化疗）在未经治疗的老年套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的疗效和安全性，旨在针对这一侵袭性淋巴瘤，特别是老年患者的治疗策略提供详尽且优化的数据支持。研究显示，IR方案在延长PFS方面展现出了显著优势：与R－化疗相比，IR组中位PFS达65.3个月，而R-化疗组为42.4个月，彰显了IR方案在控制疾病进展方面的潜力。在安全性方面，IR方案的不良事件特征与伊布替尼的已知副作用一致，但相较于R－化疗，其血液毒性更低，显著减少了贫血、白细胞减少等副作用的发生。这对于体质较弱、更易受化疗毒性影响的老年患者而言尤为重要。同时，在生活质量（QOL）方面，IR组患者在治疗初期即表现出明显改善，并持续至整个治疗过程中。与R-化疗相比，IR组在减轻治疗相关疲劳、疼痛及生活干扰方面展现出显著优势，有望优化老年患者的治疗体验。此外，IR方案在多种患者群体中均表现出一致的疗效，尤其在非母细胞样和Ki67指数较低的患者中显得尤为突出，通常这些患者预后较差，但在IR方案治疗下仍能获得显著的生存获益和生活质量改善。在R-CHOP方案亚组中，IR的疗效尤为显著，与苯达莫司汀-R亚组相比，其PFS显著延长，提示不同的初始治疗方案可能会影响后续治疗的疗效。因此，ENRICH试验的结果不仅肯定了IR方案在未经治老年MCL患者中的潜在标准治疗地位，更在延长PFS、降低毒性及改善生活质量方面提供了全新的治疗选择，不仅为未来IR方案的广泛推广奠定了坚实基础，同时也推动了对MCL高危患者更安全、更有效治疗方法的深入探索。 03 成人复发/难治性转化性惰性淋巴瘤患者接受CD19 CAR-T细胞疗法的真实世界结果（摘要号：524） Swetha Kambhampati Thiruvengadam团队开展的这项研究，为我们揭示了CD19 CAR-T细胞疗法在治疗转化型惰性非霍奇金淋巴瘤（tiNHL）患者中的变革性潜力。tiNHL作为高风险亚组，源于惰性非霍奇金淋巴瘤向侵袭性大B细胞淋巴瘤的恶性进展，患者常常面临疾病控制效果差、化疗耐药以及OS较低的挑战。研究结果表明，在CD19 CAR-T治疗后，tiNHL患者实现了比原发性aLBCL更高的CR率，且PFS和OS与原发性病例相当，表明CD19 CAR-T疗法在该类患者中具有显著的疗效。在安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的出现时间更晚，严重程度更低，且ICANS相关的糖皮质激素需求较低，进一步证实了CD19 CAR-T疗法的良好安全性。此外，该研究还确定了影响CD19 CAR-T治疗PFS的关键风险因素，包括乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、晚期疾病状态、≥3线的既往治疗方案、近期苯达莫司汀治疗史、中枢神经系统（CNS）受累以及桥接治疗。这些风险因素的识别为临床医生提供了优化患者管理的重要指导。总体而言，这项研究进一步巩固了CD19 CAR-T疗法在满足tiNHL患者未被满足治疗需求中的关键作用，尤其是对于那些不具备上述不良风险因素的患者，CD19 CAR-T疗法展现出显著的治疗优势。总结在本次“Best of ASH”环节中，对一系列推动血液系统恶性肿瘤管理进程的重要研究进行了全面且深入的回顾。这些研究着重凸显了靶向疗法以及创新药物组合所蕴含的变革性潜力，它们在改善疗效方面取得了令人瞩目的显著成果，为血液系统恶性肿瘤患者的治疗带来了新的希望与可能。与此同时，众多研究团队高度关注并突出了降低治疗相关毒性的重要意义，且预防性策略与早期干预理念正逐步融入临床实践的主流，这些趋势深刻体现了血液学领域向精准医学方向转变的决心。未来治疗决策有望更加优先考量疗效与患者生活质量之间的平衡，力求在确保疾病有效控制的同时，最大程度减轻患者因治疗而承受的负担，提升其生活品质。这些研究成果不仅为将前沿研究成果整合至日常临床实践提供了清晰明确的路径，更为构建以患者结局和福祉为首要考量、高度个性化的治疗模式奠定了坚实的基础，对未来领域治疗和管理具有深远的指导意义。（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

基因疗法核酸药物

2024-12-17

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胃癌患者必须知道的明星靶点-CLDN18.2，抗癌路上的精准武器！

胃癌（GC）在全球范围内属于第五大常见癌症类型。伴随分子靶向治疗的兴起，针对HER2靶点的曲妥珠单抗，已然成为HER2阳性胃癌的一线治疗用药。另外，针对血管内皮生长因子受体2的单克隆抗体雷莫芦单抗与紫杉醇联合运用，在二线治疗过程中也展现出了对患者生存状况的改善作用。而用于PD-1的纳武单抗（Nivolumab）则获批应用于三线或后续治疗阶段。不过，对于那些不可切除或者已处于转移性晚期的胃癌患者而言，其预后状况依旧难以令人满意。所以，积极开发新型治疗策略已然成为当下极为紧迫的任务。除了上面提到的靶点和药物外，一个暴露于胃和胃食管结合部腺癌（GEJ）表面，极具治疗潜力的靶点——CLDN18.2，也是胃癌患者务必知晓的。特别是随着全球首款 CLDN18.2 靶向药佐贝妥昔单抗（Zolbetuximab）震撼上市之后，更是使得CLDN18.2这一明星靶点再度引起广泛关注。一、胃癌患者必须知道的明星靶点——CLDN18.2 CLDN是体内上皮细胞粘附所必需的，对屏障功能至关重要，它是一个至少包含27种跨膜蛋白的家族，在信号转导和肿瘤发生中发挥作用，如肿瘤细胞的生长和存活、肿瘤增殖、转移和肿瘤组织中的癌症干细胞等。其中，1998年发现的CLDN18.2蛋白是在正常和恶性胃粘膜上皮细胞中，表达的紧密连接蛋白中的一种分子。在正常胃黏膜上皮中，CLDN18.2（Claudin18.2）表达严格局限于除胃干细胞区以外的胃黏膜分化上皮细胞。但在胃癌、胃食管结合部腺癌（GEJ）、食管癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等某些恶性肿瘤中，它也普遍表达。值得注意的是，在正常组织中，组织粘附复合物内的CLDN18.2表位完全无法接近；然而，在恶性转化时，细胞粘附被破坏，CLDN18.2表位暴露在胃和GEJ（G/GEJ）腺癌细胞表面，使其成为一个有希望的靶点，尤其在消化系统肿瘤中（如胃癌、胃食管结合部癌、食管癌和胰腺癌）异常过表达，比如，在胃癌或胃食管结合部癌中，在高达70%-80%的胃癌或胃食管结合部癌患者，以及60%的胰腺癌患者可检测到Claudin 18.2的高度表达。因此确诊胃癌、食管癌、胰腺癌等消化道肿瘤后，除了检测HER2、PD-L、MET等靶点外，还要再检测下是否存在Claudin 18.2。 ▼晚期胃癌CLDN18.2靶向治疗的发展 ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除二、针对CLDN18.2靶点的抗癌新药及新技术截至 2023 年 8 月，Clinical Trials.gov (NCT) 网站上，共有 43 项正在进行的针对CLDN18.2的临床试验，包括CAR-T疗法、ADC（抗体-药物偶联物）药物、双特异性抗体 (BsAbs)等。（一）全球首款CLDN18.2靶向疗法-佐贝妥昔单抗震撼上市，显著延长生存期！ 2024年3月26日，佐贝妥昔单抗（Zolbetuximab，VYLOY，代号IMAB362）获日本厚生劳动省(MHLW)批准上市，用于CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌的治疗，它是首个同时也是目前唯一获得世界监管机构批准的CLDN18.2靶向疗法。全球知名期刊《自然医学》报道了“ 佐贝妥昔单抗的Ⅲ期GLOW临床研究（NCT03653507） ”的惊艳数据，本次共入组507例既往未接受过治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌患者，将其分为两组，即佐贝妥昔单抗组（接受佐贝妥昔单抗+CAPOX治疗）、安慰剂组（接受安慰剂+CAPOX治疗）。结果显示如下： 1、中位无进展生存期（PFS）：接受佐贝妥昔单抗治疗的患者，PFS显著延长，中位PFS分别为 8.21个月（佐贝妥昔单抗组） vs 6.80个月（安慰剂组）（详见下图）。12个月PFS率分别为 35% （佐贝妥昔单抗组） vs 19% （安慰剂组）；24个月PFS率分别为 14% （佐贝妥昔单抗组） vs 7% （安慰剂组）。 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、中位总生存期（OS）：佐贝妥昔单抗组患者的OS在统计学上显著延长，中位OS分别为 14.39个月（佐贝妥昔单抗组） vs 12.16个月（安慰剂组）（详见下图）。12个月的OS率分别为 58% （佐贝妥昔单抗组） vs 51% （安慰剂组）；24个月的OS率分别为 29% （佐贝妥昔单抗组） vs 17% （安慰剂组）。 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除（二）北肿公布CT041第1阶段试验最终结果：疾病控制率高达96.1% CT041（satri-cel）是一款靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的自体CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）。近日，北肿研发团队公布了关于“ CT041-CG4006的1期临床试验（NCT03874897）的最终结果 ”。本次共入组98例CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者，入组接受不同剂量的CT041（即CAR-T细胞）回输治疗，治疗剂量分别为2.5×108（89例患者）、3.75×108（6例患者）、5.0×108（3例患者），中位随访时间为32.4个月。结果显示：在全部98例患者中，91.8%（90例）基线有靶病灶，治疗后70例患者出现不同程度的肿瘤缩小，总缓解率为38.8% ，疾病控制率（DCR）高达91.8% ，中位总生存期（OS）长达8.8个月（95% CI：7.1,10.2），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI：3.7,6.6）。 ▼CT041治疗后疗效的泳道图 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除三、更多在研的Claudin18.2的新药/新技术除了上面提到的佐贝妥昔单抗、CT041（CAR-T）外，目前国内外还有多款在研的针对Claudin18.2的新药获新疗法，包括但不限于以下几类： 1、TQB2103 TQB2103是中国生物制药自主研发的针对CLDN18.2的ADC药物。TQB2103与表面表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，被内化并运输到溶酶体，在溶酶体中释放细胞毒性有效载荷，从而通过脱氧核糖核酸（DNA）损伤选择性杀死肿瘤细胞。通过旁观者效应，它可以杀死相邻的阴性肿瘤细胞。目前正在进行一项I期临床试验，评估TQB2103注射液对晚期癌症患者的耐受性、安全性和有效性（NCT05867563）。 2、ASKB589 ASKB589是一种人源化抗CLDN18.2IgG1mAb，具有高亲和力和增强的ADCC。已公布ASKB589对晚期实体瘤患者的I/II期剂量递增和扩展研究的初步结果（NCT04632108）。本研究评估了ASKB589单药治疗（A部分）和与化疗联合治疗（B部分）的最大耐受剂量（MTD）、安全性和耐受性、PK、PD和疗效。在A部分9名可评估患者（≥10mg/kgASKB589）中，5名患者（45%）的肿瘤缩小，而2名患者获得部分缓解（PR）。此外，6名患者病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）高达89%。在B部分12名可评估患者（≥6mg/kgASKB589）中，所有患者的肿瘤均缩小，9名患者获得PR，客观缓解率（ORR）高达75%，DCR疾病控制率（DCR）更是达到100%。综上，ASKB589显示出高达20mg/kg剂量的可控安全性和良好的抗肿瘤活性。 3、IMC002 IMC002是一种基于抗CLDN18.2VHH抗体的自体CAR-T细胞疗法，具有高特异性，与CLDN18.2无交叉反应。一项1期、开放标签、多中心、剂量递增研究旨在评估IMC002对CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤患者的安全性、可行性和初步疗效，包括但不限于晚期胃癌、食管胃交界处腺癌和晚期胰腺癌（NCT05946226）。约9-18名CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者将依次纳入三个剂量递增队列，以评估自体IMC002治疗的安全性和可行性。患者入组后将接受白细胞分离术和IMC002产品制备。如果病情迅速进展，患者可按照研究者的决定接受桥接疗法。在接受环磷酰胺、氟达拉滨和白蛋白紫杉醇淋巴细胞清除治疗后，患者将被分配到三个剂量递增组接受CAR-T细胞治疗。 4、SYSA1801 SYSA1801是一种靶向CLDN18.2的ADC，可递送微管抑制剂MMAE。临床前研究表明，SYSA1801在表达CLDN18.2的胃癌、胰腺癌和肺癌的多种细胞系和PDX中表现出显著的体内和体外抗肿瘤活性。I期试验纳入的33名耐药复发性实体瘤患者中，26名（78.8%）患有胃癌。在第I部分中，患者接受了高达3mg/kg的SYSA1801。在17名可评估的胃癌患者中，ORR为47.1%（8名患者为PR），DCR为64.7%（3名患者为SD）。SYSA1801的最佳剂量正在探索中（NCT05009966）。 5、LM-302 LM-302（TPX-4589）是一种针对CLDN18.2而开发的新型ADC，由重组人源化抗CLDN18.2IgG1mAb（LM-102）与细胞毒性有效载荷MMAE偶联而成。根据临床前数据，在高表达和低表达的胃和胰腺CLDN18.2肿瘤模型中，LM-302体外有效抑制肿瘤细胞增殖，体内减少肿瘤生长。此外，在GC肿瘤模型中，与佐贝妥昔单抗相比，LM-302表现出更好的内化和疗效。目前，针对CLDN18.2阳性晚期实体瘤患者的LM-302的I期研究正在评估中（NCT05001516）。此外，目前正在进行一项I/II期、开放标签、多中心研究，旨在评估LM-302联合特瑞普利单抗（抗PD-1抗体）对晚期实体瘤患者的安全性和耐受性（NCT05188664）。四、小编寄语 CLDN18.2作为胃癌治疗领域的新兴靶点，为胃癌患者带来了新的希望。随着研究的不断深入和临床实践的逐步积累，基于CLDN18.2的治疗药物和方案将不断优化和完善。未来，我们有望看到更多高效、低毒的CLDN18.2靶向治疗药物问世，并且在联合治疗模式的探索上取得更大突破，从而显著提高胃癌患者的治疗效果，改善患者的生存质量和预后，为胃癌的攻克迈出坚实的一步。胃癌患者及其家属应该与医生积极沟通，了解CLDN18.2靶点相关知识以及其在治疗方案中的应用可能性，共同参与到胃癌的精准治疗决策过程中，以争取更好的治疗效果和生存机会。五、参考资料 [1]Inamoto R,et al.Claudin18. 2 in advanced gastric cancer[J]. Cancers, 2023, 15(24): 5742. https://www.mdpi.com/2072-6694/15/24/5742 [2]Shah M A,et al.Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18. 2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial[J]. Nature medicine, 2023, 29(8): 2133-2141. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02465-7 [3]Qi C,et al.Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results[J].Nature Medicine, 2024:1-11. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03037-z 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

100 项与磷酸氟达拉滨相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01907	磷酸氟达拉滨	L01BB05	DB01073

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
淋巴瘤	日本	Sanofi KK	2019-03-26
多发性骨髓瘤	日本	Sanofi KK	2015-06-30
骨髓增生异常综合征	日本	Sanofi KK	2015-06-30
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	日本	Sanofi KK	2015-06-30
套细胞淋巴瘤	日本	Sanofi KK	2009-11-06
非霍奇金淋巴瘤	日本	Sanofi KK	2009-11-06
造血干细胞移植	日本	Sanofi KK	2008-05-20
B细胞淋巴瘤	日本	Sanofi KK	2007-01-26
血小板减少症	日本	Sanofi KK	1999-09-29
慢性淋巴细胞白血病	美国	Genzyme Corp.	1991-04-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
移植相关的疾病	临床3期	美国	Sanofi	2011-11-02
感染	临床3期	美国	Sanofi	2011-11-02
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	保加利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	希腊	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	印度	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04339101 (1043, ASH2024)	临床2期	骨髓纤维化 \| 急性白血病 \| 骨髓增生异常综合征 HGF \| IL17 \| TNFaR ... 更多	59	Itacitinib + Tacrolimus/Sirolimus	積選憲襯範選鬱選壓醖(積構餘糧蓋獵選鬱鏇廠) = 獵襯壓憲鹽憲蓋襯窪餘壓簾糧膚願觸憲襯蓋糧 (衊選憲糧膚窪遞餘選蓋, 41 ~ 66) 更多	积极	2024-12-09
				Tacrolimus/Sirolimus	積選憲襯範選鬱選壓醖(積構餘糧蓋獵選鬱鏇廠) = 憲遞願餘憲網願艱餘廠壓簾糧膚願觸憲襯蓋糧 (衊選憲糧膚窪遞餘選蓋 )
NCT05322733 (cwCLL-001, ASH2024) 人工标引	临床2期	慢性淋巴细胞白血病一线	25	Orelabrutinib+Fludarabine+Cyclophosphamide+Obinutuzumab	網壓繭積繭艱襯鹹製網(構鹽艱鏇鑰鑰積鬱蓋襯) = 艱糧窪構鏇願齋衊鬱糧構觸積獵衊簾鏇築蓋壓 (膚選願網鬱製繭蓋膚蓋 ) 更多	积极	2024-12-08
ASH2024	N/A	外周干细胞移植	-	3-day fludarabine	膚壓壓範窪積觸夢願膚(鏇製淵夢構艱夢獵窪齋) = 繭壓觸構選鬱壓憲壓壓願構壓壓觸顧範夢艱範 (蓋壓夢網獵製窪鏇糧糧 ) 更多	-	2024-12-08
				5-day fludarabine	膚壓壓範窪積觸夢願膚(鏇製淵夢構艱夢獵窪齋) = 憲鹹衊襯簾醖網憲糧膚願構壓壓觸顧範夢艱範 (蓋壓夢網獵製窪鏇糧糧 ) 更多
ASH2024	N/A	骨髓纤维化	-	Bu 80 mg/m2	膚鏇鹹顧淵製觸願夢齋(夢餘淵鏇網遞獵選鹹構) = 膚範鏇衊築製窪鏇鏇艱醖鏇觸醖糧窪獵鏇襯壓 (築艱製蓋衊願願構鹽蓋 ) 更多	-	2024-12-08
				Thiotepa 5 mg/kg	膚鏇鹹顧淵製觸願夢齋(夢餘淵鏇網遞獵選鹹構) = 艱鹹鏇鹹願網遞簾鹹鏇醖鏇觸醖糧窪獵鏇襯壓 (築艱製蓋衊願願構鹽蓋 ) 更多
ASH2024	N/A	-	-	Busulfan, Fludarabine, Cladribine, Thiotepa and Venetoclax (Cladillac) Conditioning Regimen	壓築鏇襯製範簾膚廠壓(窪夢觸餘鬱壓遞網衊憲) = 顧憲選獵餘夢蓋顧衊廠獵觸膚選獵鑰憲構窪顧 (憲鏇窪糧襯製觸壓構衊, 23 ~ 50) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	-	-	Fludarabine-based LD	鹽憲艱艱窪獵繭艱選願(獵觸憲積願鑰鹽簾願蓋) = 8.3% vs. 16.7% 糧夢醖選壓膚衊襯鏇糧 (顧鹽繭遞糧簾夢構遞選 ) 更多	-	2024-12-07
				Bendamustine-based LD
ASH2024	N/A	慢性淋巴细胞白血病	-	Fludarabine and Cyclophosphamide Plus Rituximab	構選顧餘網餘糧製鏇夢(餘鑰艱鬱膚淵衊積醖觸) = 遞積廠製膚獵壓壓遞鹽網選餘餘齋糧築築餘鏇 (遞膚鏇繭鏇積齋襯齋齋 ) 更多	-	2024-12-07
				Fludarabine (IGHV-U (≥98%))	構選顧餘網餘糧製鏇夢(餘鑰艱鬱膚淵衊積醖觸) = 鏇製積積襯夢築繭簾淵網選餘餘齋糧築築餘鏇 (遞膚鏇繭鏇積齋襯齋齋 ) 更多
ASH2024	N/A	难治性急性髓细胞白血病	-	FLAG-Mitox-Ven	鹹醖觸壓簾簾築製構繭(糧觸獵積齋顧壓網醖鏇) = The 30-day mortality was 0% 簾糧網構淵廠繭鹹鏇簾 (選鏇齋淵壓繭壓醖鬱膚 ) 更多	-	2024-12-07
ASH2024	N/A	淋巴瘤	-	TreoFlu	選鏇壓蓋築壓廠窪窪窪(簾夢選觸夢積網獵蓋壓) = 鹹廠鬱糧衊齋夢範構構鏇獵積選襯齋憲簾蓋觸 (衊積醖膚鏇範窪網構醖 ) 更多	-	2024-12-07
				TBF	選鏇壓蓋築壓廠窪窪窪(簾夢選觸夢積網獵蓋壓) = 鹽築鏇艱鹹夢壓鏇餘夢鏇獵積選襯齋憲簾蓋觸 (衊積醖膚鏇範窪網構醖 ) 更多
NCT02880293 (CTgov)	N/A	血液肿瘤	44	Mesna+Fludarabine+cyclophosphamide+melphalan+Filgrastim+Tacrolimus+Mycophenolate Mofetil+thiotepa	繭膚願鹽艱範願獵艱淵(觸夢鹹繭糧選襯鬱願憲) = 觸淵築簾襯願蓋憲製繭蓋獵餘壓簾願願醖顧築 (醖餘餘網鹽壓艱膚積築, 鏇願獵膚鏇糧鬱廠鏇憲 ~ 壓淵鹹齋網廠廠淵願鏇) 更多	-	2024-12-06