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GLOBAL PHARMA INTELLIGENCE · 深度研究 · 第 012 期四例死亡之后：自免细胞治疗的风险预算被重写 同一套毒性，在肿瘤里可以进入剂量调整，在自免里直接终止项目——差别不在分子，在患者愿意拿什么去换。 全文约 8,894 字 · 14 个章节 · 阅读约 22 分钟 本文结构 一、执行概要 二、事件与时间线 三、核心数据 四、技术原理：为什么毒性集中在清淋与扩增 五、临床意义 六、CMC 意义 七、监管意义 八、全球竞争格局 九、商业化价值 十、中国市场影响 十一、产业链影响 十二、风险 十三、未来 6—24 个月判断 十四、行业判断一、执行概要 2026 年 8 月至 10 月，自身免疫疾病的细胞治疗在三个月内经历了三次公开的安全事件：诺华因 3 例致死性免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）暂停 8 项临床研究；百时美施贵宝一名多发性硬化患者在 CD19 CAR-T 输注后第 44 天死于脓毒症肺炎；Artiva 的异体 NK 细胞疗法在两名患者死亡与疗效不持久之后，裁减 94% 的员工、放弃原计划的 III 期试验，并开始评估解散与清算。三家公司、两种模态、三个国家，撞上的是同一堵墙。 本文的核心判断是：这三次事件不是三次独立的失败，而是同一个「风险预算」问题在不同人群里的三次显影。肿瘤患者愿意用治疗相关死亡去换生存期，自免患者不愿意——因为他们的替代选项是带着疾病长期生活，而不是短期内死亡。这个差别决定了毒性阈值、终点设计、监管要求与支付逻辑，而行业此前一直在用肿瘤领域的模板做自免领域的开发。 三条具体结论：其一，可调变量集中在淋巴细胞清除强度、输注后扩增潜能、免疫抑制后的感染防控三处，而非靶点选择；其二，「不清淋」路线（Cartesian 的 mRNA CAR-T）与「异体现货」路线（Artiva、邦耀）分别从两端试图绕开这堵墙，前者牺牲持久性换安全性，后者牺牲持久性换可及性，两者都还没有跨过「疗效持久」这道门槛；其三，2027 年首个自免 CAR-T 获批时，标签上的安全性语言与长期随访要求会显著严于肿瘤 CAR-T，这会重塑整个赛道的估值方式。二、事件与时间线 把三次事件按时间排列，会发现一个容易被忽略的细节：BMS 的入组暂停发生在死亡披露之前约一个月。2026 年 9 月，公司以「审查安全性数据期间的谨慎动作」为由暂停 zola-cel 自免方向的新患者入组，当时观察到的是短暂可逆的炎症事件；10 月 22 日，公司向 STAT 确认一名已输注患者在随访期内死亡。这意味着入组通道关闭了，但已经在体内的细胞仍在继续作用——这类「暂停之后仍在发生的风险」，是细胞治疗与口服药在风险管理上的根本差异。时间事件性质2026-08诺华 rap-cabtagene autoleucel 出现 3 例致死性 IEC-HS，暂停 8 项自免与神经疾病研究，血液肿瘤开发继续公司主动暂停2026-09BMS 暂停 zola-cel 自免方向新患者入组，理由为审查数据期间的谨慎动作预防性暂停2026-10-22BMS 确认 Breakfree-2 一名 MS 患者输注后第 44 天死亡，死因脓毒症肺炎死亡披露2026-10-27Artiva 裁减 94% 员工、取消原计划 III 期，评估解散与清算；触发因素为 2 例死亡与疗效持久性不足项目终止 三次事件的性质并不相同，这一点必须分清。诺华的是已归因的产品安全性信号——3 例死亡、同一机制、同一产品，因果关系相对清晰。BMS 的是归因存疑的个案——公司明确表示该患者在 CAR-T 之前已处理过一系列其他并发症，「使我们难以确定根本原因」，且 190 例自免患者中仅此 1 例。Artiva 的则是疗效与安全性的双重否决——两名患者的死亡原因公开资料未披露，但公司给出的终止理由里，「缓解持续时间不足以支撑 III 期投入」与死亡并列，说明即便没有死亡，这个项目也已走到尽头。 把三者混为一谈会得出错误结论：如果只看「4 例死亡」，会以为自免细胞治疗整体不可行；如果只看「归因存疑」，会低估这个领域真实存在的安全裂缝。正确的读法是：诺华提供了机制层面的证据，BMS 提供了临床管理层面的证据，Artiva 提供了商业层面的证据，三者指向同一个结论——现有开发范式在自免人群里的容错空间比预想的小。三、核心数据 公开可核验的数据集中在 BMS 的 Breakfree-2 与诺华的披露上。Breakfree-2 是一项 I 期研究，安全性是其主要终点之一，共 66 例，已报告的毒性谱为 CRS 42.4%、ICANS 7.6%，绝大多数在数天内缓解；公司另披露一例进展型 MS 患者出现严重 ICANS，四天内缓解。疗效侧的数据在 MS 领域属于可圈可点：60 例高剂量组患者全部停用常规 MS 药物；随访至少半年的高度活动复发型 MS 患者中，7 例有 6 例无疾病活动证据（NEDA）；24 例进展型 MS 中 22 例残疾评分稳定或改善。指标数值口径Breakfree-2 样本量66 例I 期，MSCRS 发生率42.4%公司披露，全级别ICANS 发生率7.6%公司披露，全级别自免项目累计暴露190 例，1 例死亡公司口径，跨研究诺华 IEC-HS 死亡3 例已归因，暂停 8 项研究Artiva 裁员比例94%含取消 III 期计划 需要提醒的是，这些数字的可比性有限。Breakfree-2 的 66 例来自单一 I 期研究，人群是高度活动或进展型 MS，基线免疫抑制状态与真实世界差异很大；诺华的 3 例来自跨研究汇总，分母未公开；Artiva 的两名患者死亡原因至今未披露。在分母不统一的情况下，任何「发生率」的横向比较都不成立。本文因此只呈现各家公司自己给出的数字，不做合并计算。 另一个值得单独记录的数字是时间：第 44 天。这个时点远超典型的 CRS 与 ICANS 窗口（通常发生在输注后 1—14 天），落在「免疫抑制后感染」的高发期。它提示的风险类型不是急性细胞因子风暴，而是治疗后的免疫空窗——清淋造成的淋巴细胞减少、后续为控制迟发神经症状而使用的高剂量免疫抑制剂，两者叠加，把患者推进了一个对机会性感染高度易感的区间。四、技术原理：为什么毒性集中在清淋与扩增 要理解这三次事件为什么会在同一时间段集中出现，需要把 CAR-T 治疗自免疾病的流程拆开。整个流程分五步：白细胞采集、体外基因改造与扩增、淋巴细胞清除预处理、输注、输注后监测。前两步是生产问题，后三步是临床问题，而风险主要落在第三步与第五步。 第一步，淋巴细胞清除。清淋的目的是腾出「生态位」：用环磷酰胺与氟达拉滨清除体内原有的淋巴细胞，降低竞争性消耗，同时去除调节性 T 细胞，让输注的 CAR-T 能够通过稳态增殖迅速扩增。这一步带来两个后果：其一是骨髓抑制与淋巴细胞减少，持续数周；其二是组织损伤释放的炎症介质，本身就可以诱发类似 CRS 的反应。对自免患者而言，问题更复杂——他们中的很多人长期使用激素、免疫抑制剂或生物制剂，基线免疫功能已经受损，清淋相当于在低基数上再降一层。 第二步，体内扩增。CAR-T 输注后的扩增幅度与临床疗效正相关，也与 CRS 严重程度正相关。扩增过强会触发大量促炎因子释放（IL-6、IFN-γ、TNF-α），巨噬细胞被激活后吞噬血细胞、释放铁蛋白，形成 IEC-HS——一套以高铁蛋白血症、血细胞减少、凝血异常、肝功能损伤为特征的综合征，本质是继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。诺华的 3 例死亡正是这一机制。 第三步，免疫抑制后的感染。当 CRS 或迟发神经症状出现时，临床的标准处置是激素、托珠单抗、IL-1 拮抗剂，无效时升级至环磷酰胺、依托泊苷或抗胸腺细胞球蛋白。这些手段在控制炎症的同时，把患者推入深度免疫抑制。BMS 的病例链条正是如此：迟发运动症状出现、排除 ICANS、间歇激素与 IVIG 未能控制、高剂量免疫抑制剂、脓毒症肺炎、次日死亡。这里没有发生细胞因子风暴，死亡来自为了控制神经系统症状而付出的感染代价。 把三步连起来看，会发现一个结构性困境：清淋越强，扩增越好，疗效越持久，但感染与 IEC-HS 风险越高；清淋越弱，安全性越好，但持久性不足。这就是为什么 Artiva 的异体 NK 路线会同时出现「两名患者死亡」与「疗效不持久」——异体细胞天然缺乏持久性，为提高暴露只能加强清淋或重复给药，前者推高毒性，后者推高成本。 还有一条被讨论但尚无直接证据的假设：快速制造平台可能放大扩增潜能。rap-cel 与 zola-cel 都采用缩短体外培养时间的工艺，保留更「干」、分化程度更低的 T 细胞，理论上扩增能力更强、体内存续更久。在肿瘤患者身上这是设计优势；在免疫系统已经失调的自免患者体内，过强的扩增潜能是否会把毒性窗口推到更难管理的位置，目前没有直接证据，但两款产品接连出事，让这个假设从技术讨论变成了需要数据回答的问题。【分析】五、临床意义 自免细胞治疗的临床价值是真实的。SLE 患者在接受 CD19 CAR-T 后实现无药缓解、随访两年以上仍维持的案例已有发表；系统性硬化症患者的皮肤与肺功能指标出现改善；MS 患者停用长期免疫抑制本身就是最有说服力的画面。这些结果支撑了一个机制叙事：深度 B 细胞清除之后，B 细胞区室重建，新生的初始 B 细胞不再携带致病性自身免疫记忆，免疫系统被「重置」。 但临床意义的评估标准与肿瘤完全不同。肿瘤的疗效评价看 ORR、PFS、OS——都是「延长生命」的维度，毒性可以用「以毒换命」的逻辑辩护。自免的疗效评价看的是无药缓解持续时间、复发率、器官功能改善、生活质量——都是「带着生活」的维度，任何一例治疗相关死亡都会被放大审视，因为患者本可以带着疾病活很多年。 这带来两个具体的临床设计问题。第一，终点怎么定。SPS 用「停用免疫治疗」、MS 用 NEDA、SSc 用 CRISS 与 mRSS、SLE 用 DORIS 缓解——这些终点之间不可比，且都缺乏监管层面的充分验证。Kyverna 选择 SPS 作为首个适应症，很大程度上是因为这个病的替代终点最清晰、患者群体最小、未满足需求最迫切，属于「先拿一个批件再扩适应症」的注册策略。第二，随访要多久。自免患者预期寿命长，CAR-T 的长期风险（继发肿瘤、持续性 B 细胞缺乏、感染）需要十年以上的观察，而加速批准路径与长期随访要求之间存在天然张力。 从临床操作层面看，三次事件暴露的是毒性管理标准不能直接复制肿瘤模板。肿瘤领域的 ICANS 有分级、有干预路径、有大量经验可以平移；当神经症状绕开这套识别框架（BMS 的病例被明确排除 ICANS），医生的反应窗口就从「按流程处理」变成了「看着办」。同样，肿瘤患者对中性粒细胞减少性发热的容忍度高，自免患者往往在门诊管理，一旦出现感染，识别与转诊的延迟会被放大。六、CMC 意义 CMC 层面，自免细胞治疗与肿瘤细胞治疗共享同一套生产逻辑，但质量属性的优先级不同。肿瘤领域最看重的是效力——转导效率、CAR 表达密度、杀伤活性；自免领域最看重的应该是一致性与可控性——批次间的表型分布、体内扩增的可预测性、以及能否通过工艺设计降低毒性。 三个具体的工艺变量值得关注。其一是 T 细胞亚群的组成。初始 T 细胞与中央记忆 T 细胞比例高的产品，体内扩增更强、持久性更好，但毒性风险也更高；终末分化细胞比例高的产品更「温和」，但持久性差。快速制造工艺的本质，是通过缩短培养时间保留更多未分化细胞，这是一个用毒性换疗效的取舍。其二是转导方式与载体。慢病毒随机整合带来插入突变风险，需要长期随访；CRISPR 敲入的位点可控性更好，但编辑效率与脱靶检测的要求更高。其三是放行检测的维度。目前常规放行项目包括细胞数、活率、转导效率、无菌、支原体、内毒素，但没有一项能够预测输注后的扩增潜能或 IEC-HS 风险。这是行业公认的空白。 异体路线把 CMC 的复杂度推高一个量级。以 Artiva 的 AlloNK 为例，产品来自健康供者的 NK 细胞，需要供者筛查、细胞库建立、批式生产、冻存与运输，理论上可以「现货供应」。但异体细胞在宿主内的持久性受免疫排斥限制，半衰期以天计，必须重复给药或加强清淋。邦耀的 TyU19 采用基因编辑敲除 TRAC 与 CD52 以降低 GvHD 与宿主排斥，已发表随访中未观察到 CRS、GvHD 与 ICANS，这是目前公开数据里安全性最好的异体自免产品之一；但其样本量小、随访短，且「未观察到」不等于「不会发生」。 自体 iPSC 路线则是另一个极端。Aspen Neuroscience 的 sasineprocel 需要从患者体细胞重编程、建库、定向分化为多巴胺能神经元前体、质控、冷冻、运输，每一批都是「一人一批」，规模效应几乎不存在。这类产品的 CMC 成本结构决定了它的定价不可能低，也决定了它只能走「高价值、小适应症」的路线。 一个容易被忽略的 CMC 含义是供应链的重心转移。如果行业从「追求更强扩增」转向「追求更可控的暴露」，那么病毒载体与质粒的需求增速会放缓，而细胞分选、流式表型分析、无血清培养基、自动化封闭生产系统的需求会上升。对国内细胞治疗 CDMO 而言，这意味着单纯扩产能的策略效力下降，工艺开发与检测能力才是溢价来源。【分析】七、监管意义 监管层面最重要的事实是：FDA 目前对自免 CAR-T 仍按个案（case-by-case）评估，没有专门的审评通道。这意味着每一份 IND、每一次方案修改、每一例安全性报告，都需要与审评部门单独沟通，缺乏可预期的规则。对开发者而言，这既是负担也是机会——规则未定，意味着早期沟通的质量直接决定后续路径。 长期随访要求是另一个关键变量。FDA 对基因治疗类产品的长期随访建议通常为 15 年，自免患者预期寿命长，这个要求在实际执行中会面临依从性问题。更现实的约束是上市后风险管理：如果首个自免 CAR-T 获批时附带风险评估与缓解策略（REMS）或类似限制，比如限定在具备 ICU 与细胞治疗经验的中心使用、要求输注后一定期限内的强制随访，那么产品的可及性会被显著压缩，商业模型也会从「广覆盖」变成「中心化」。 中国监管的路径与 FDA 不同。自免 CAR-T 可按细胞治疗的「技术路径」或「药品路径」申报，细则仍在完善中。邦耀的 BRL-303 于 2026 年 9 月 10 日获系统性硬化症 IND、10 月 8 日进入 CDE「关爱计划」扩展试点，后者是 CDE 于 2026 年 5 月启动的针对罕见病突破性疗法的加速通道，提供「早期介入、一企一策、全程指导、研审联动」的支持。这是国内监管对这类产品释放的明确信号：愿意在证据尚不完整时提前介入，但介入的方式是加强沟通而非降低标准。 一个值得观察的监管细节是安全性报告的处理方式。BMS 在 9 月暂停入组时并未公开死亡事件，10 月才确认；诺华在 8 月暂停 8 项研究时也未披露完整的分母。这类「延迟披露」在监管层面是被允许的，但对行业的信息环境不利——其他开发者无法及时调整方案，投资者也无法准确定价风险。如果监管机构未来要求更及时的安全性信号披露，整个赛道的透明度会提升，短期波动也会加大。【判断】八、全球竞争格局 目前自免细胞治疗的竞争格局可以按「模态 × 清淋策略」划成四个象限。自体 CAR-T + 标准清淋是主流，代表是 BMS 的 zola-cel、Kyverna 的 miv-cel、Cabaletta 的 rese-cel；自体 CAR-T + 不清淋是差异化路线，代表是 Cartesian 的 Descartes-08；异体现货 + 标准清淋是成本路线，代表是 Artiva 的 AlloNK、邦耀的 BRL-303、Fate 的 iPSC 衍生平台；体内 CAR-T（in vivo）则是更远期的一步到位方案，代表是石药集团的 SYS6020。企业／产品路线与进展当前状态Kyverna / miv-cel自体 CD19，SPS 适应症，滚动 BLA2026 年 Q4 完成递交BMS / zola-cel自体 CD19，MS 与 SSc；SSc III 期读出提前至 2027MS 方向入组暂停诺华 / rap-cel自体 CD19，快速制造平台8 项研究暂停Cabaletta / rese-cel自体 CD19，皮肌炎与抗合成酶综合征，17 例BLA 预计 2027 下半年Cartesian / Descartes-08mRNA 工程化 BCMA CAR-T，重症肌无力，门诊给药、不清淋III 期 AURORA，计划 100 例邦耀 / BRL-303异体 CD19，基因编辑敲除 TRAC 与 CD52SSc 获 IND，SLE I 期Artiva / AlloNK异体 NK + 利妥昔单抗，类风湿关节炎项目终止，裁员 94% 这张表最重要的一列是「当前状态」。一年之前，这七家公司的差异主要在技术路线；现在，差异变成了谁还在推进、谁已经停下。这种分化不是随机的：停下的两家（Artiva、诺华的部分项目）都集中在「需要靠更强清淋或更强扩增来弥补持久性不足」的区间，而仍在推进的几家，要么选择了替代终点最清晰的小适应症（Kyverna 的 SPS），要么选择了主动降低毒性（Cartesian 的不清淋）。 中国的位置值得单独说明。国内已有超过 14 条自免 CAR-T 管线在研，覆盖 CD19、BCMA 与双靶点，自体、异体通用型与体内 CAR-T 三条路线并行。数量上中国已是全球第二，但结构上有两个隐忧：其一是同质化，多数管线集中在 CD19 单靶点与 SLE 适应症，与跨国公司的差异化不足；其二是安全性数据的积累不足，多数产品公开的随访时间在 6—12 个月，而自免领域真正需要的是 3—5 年的持久性与长期安全性数据。九、商业化价值 自免细胞治疗的商业逻辑建立在一个前提上：一次性治疗可以替代终身用药。以难治性 SLE 为例，患者长期使用激素、免疫抑制剂与生物制剂，年治疗费用从数万元到数十万元不等，且伴随累积器官损伤与感染风险。如果一次 CAR-T 能带来五年以上的无药缓解，即便定价在百万元级别，从支付方角度看仍可能具备成本效益。 但这个前提正在被两件事削弱。第一是持久性。Artiva 的终止理由里明确写着「缓解持续时间不足以支撑 III 期投入」，这句话的含义是：如果疗效只能维持一两年，那么一次性治疗就退化成了「昂贵的周期性治疗」，成本效益论证立刻失效。异体路线的持久性天然弱于自体，这是结构性的，不是工艺优化能完全解决的。第二是安全性成本。如果产品需要配套 ICU 监护、强制随访、REMS 式限制，那么「一次性」的背后是一整套持续的服务成本，这部分成本不会体现在药品定价里，但会体现在可及性上。 定价层面目前没有可引用的一手数据。全球尚无获批的自免 CAR-T，任何「定价区间」的讨论都属于推测，本文不作估算。可以确定的是三条约束：自免患者的支付意愿低于肿瘤患者（因为替代方案存在）；医保与商保的覆盖路径不同（中国已出现 CAR-T 通过商保创新药目录先行覆盖的案例）；产能与交付周期决定初期可及性（自体产品一人一批，短期内只能覆盖少数中心）。 一个反向的观察角度是：安全性事件未必压低整个赛道的价值，反而可能抬高头部资产的价值。当 Artiva 退出、诺华暂停部分项目，仍在推进的 Kyverna、Cabaletta 面临的竞争减少，监管沟通的经验也更集中。这与 ADC 领域在几次失败后的分化逻辑一致——失败淘汰的是同质化产能，留下的是有差异化证据的资产。【判断】十、中国市场影响 对中国市场的影响可以从三个层面看。 第一层是研发策略。三次事件会改变国内企业的适应症选择。此前多数管线首选 SLE，因为患者基数大、机制清晰、临床终点相对成熟；但 SLE 的竞争已经拥挤，且患者对风险的容忍度低。可以预期的是，未来 12 个月会有更多企业转向 SPS、MG、SSc、IIM 这类「小适应症、明确终点、快速获批」的路径，先拿批件再扩适应症。这与 Kyverna 的策略一致，也是监管最可能接受的路径。 第二层是临床能力。CAR-T 治疗自免疾病对医院的要求与肿瘤不同：肿瘤患者多在血液科或肿瘤科，具备成熟的 CRS 管理经验；自免患者多在风湿科、肾内科、神经内科，这些科室对 CRS、ICANS、IEC-HS 的识别能力参差不齐。BMS 的病例显示，当神经症状绕开 ICANS 框架时，识别延迟会直接改变结局。这意味着自免 CAR-T 的商业化必须配套科室培训与转诊机制，而不是简单复制肿瘤 CAR-T 的渠道模式。 第三层是支付。中国已有多款 CAR-T 通过商保创新药目录实现覆盖，2026 年医保目录调整首次允许 2025 年商保目录药品申报国家医保目录，打通了「商保先行、医保跟进」的通道。对自免 CAR-T 而言，这条路径的意义更大——因为它的目标人群不是终末期患者，而是长期用药的慢性病患者，医保基金的预算影响测算会更敏感。如果定价无法证明「替代终身用药」的成本优势，进入基本医保的难度会显著高于肿瘤 CAR-T。十一、产业链影响 产业链的影响可以按「受益」与「承压」两侧来列。 受益侧集中在三个环节。其一是检测与监测：铁蛋白、CRP、细胞因子谱、淋巴细胞亚群、免疫球蛋白定量，这些指标在 IEC-HS 与感染风险的监测中不可或缺，需求会随治疗例数线性增长。其二是抗感染药物：清淋后的中性粒细胞减少与免疫抑制，会带来预防性抗细菌、抗真菌、抗病毒用药的需求，尤其是复方磺胺甲噁唑、泊沙康唑、阿昔洛韦这类预防性方案。其三是长期随访与真实世界数据服务：15 年随访要求会催生第三方随访平台与注册登记系统的需求。 承压侧同样有三处。其一是病毒载体与质粒：如果行业从「追求更强扩增」转向「追求更可控的暴露」，单位患者的载体用量可能下降，需求增速放缓。其二是单纯做产能扩张的细胞治疗 CDMO：产能不再是稀缺资源，工艺开发与检测能力才是。其三是异体细胞治疗平台：Artiva 的终止会让投资人对「现货型」叙事的耐心下降，融资难度上升。 还有一个不那么直观的影响是冷链与物流。自体细胞治疗产品需要从医院采集、运至工厂、再运回医院，全程 2—8℃ 或液氮温控，运输时效以小时计。当治疗从肿瘤扩展到自免，治疗中心的数量会增加、单中心例数会减少，物流的「多点少量」特征会更明显，对冷链企业的调度能力提出更高要求。【分析】十二、风险 需要把风险分成「已被证实」与「尚未证实」两类，避免过度解读。 已被证实的风险有三项。其一，IEC-HS 是这类产品的类效应，诺华的 3 例已构成机制层面的证据，任何 CD19 CAR-T 自免项目都必须把它列为重点监测对象。其二，清淋后的感染是真实的死亡路径，BMS 的病例链条完整，且这类死亡发生在治疗后的第 6 周左右，超出了常规住院观察窗口。其三，异体路线的持久性不足是结构性的，Artiva 的终止不是个案，而是这一类模态的共性约束。 尚未证实但需要警惕的风险有四项。其一，快速制造平台的扩增潜能是否在自免人群中放大毒性，目前只有时间上的相关性，没有机制证据。其二，迟发神经症状是否与产品特性相关，还是患者个体化混杂因素，BMS 自己也无法确定。其三，长期 B 细胞缺乏带来的免疫球蛋白低下与感染风险，需要更长的随访才能量化。其四，基因编辑的脱靶效应与克隆性造血风险，在异体产品中尤其需要长期监测。 还有一类「叙事风险」值得单列：把归因存疑的个案当作类效应证据，可能导致过度监管；把已归因的机制问题当作个案，可能导致监管不足。BMS 的病例属于前者——公司明确表示存在混杂因素，190 例中仅 1 例；诺华的 3 例属于后者——同一产品、同一机制、3 例死亡，已经不能用偶然解释。行业与监管都需要对这两类事件采用不同的处理方式，而不是简单地合并统计。十三、未来 6—24 个月判断 判断一：2027 年上半年可能出现首个获批的自免 CAR-T，但标签会明显收紧。Kyverna 的 miv-cel 滚动 BLA 计划 2026 年 Q4 完成，按常规审评周期推算，2027 年上半年出结果的可能性较大。考虑到同期发生的安全事件，标签上大概率会包含针对 IEC-HS 与感染的警告、输注后监测要求，以及长期随访承诺。这不构成否决，但会限制初期可及性。【预测】 判断二：2027 年会出现 2—3 份自免细胞治疗的 BLA 递交，但不会出现「群发」。Cabaletta 的 BLA 预计 2027 下半年，BMS 的 SSc III 期读出提前至 2027，加上 Kyverna，构成一个小的递交窗口。但 Artiva 的退出与诺华的部分暂停，会让原本预期的「2027 年群发」推迟一到两年。【预测】 判断三：「不清淋」路线会在 2027 年获得更多资源。Cartesian 的 AURORA 是这条路线最关键的一次验证。如果 III 期能在不清淋的条件下复现 II 期的疗效，整个赛道的风险模型会被改写——因为感染与 IEC-HS 的主要驱动因素被移除了。代价是给药频次上升，商业模型向生物制剂靠拢。【判断】 判断四：异体路线会经历一轮整合，存活者需要拿出 2 年以上的持久性数据。Artiva 的终止提高了投资人的门槛。邦耀的 TyU19 目前拥有公开数据中最好的安全性记录（未观察到 CRS、GvHD、ICANS），但其价值能否被确认，取决于 2027—2028 年能否拿出足够长的随访。没有持久性数据的异体产品，在 2027 年之后很难获得融资。【判断】 判断五：中国会在 2027 年出现首个自免细胞治疗的关键注册数据，但商业化会滞后。国内 14 条以上管线中，进度最快的已进入 II 期。考虑到 CDE 对细胞治疗自免适应症的审评经验仍在积累，以及支付端的约束，国内首个产品的商业化时点大概率晚于全球首个获批 12—18 个月。【预测】十四、行业判断 判断一：自免细胞治疗的核心竞争力，正在从「疗效上限」转向「风险下限」。过去三年，这个赛道的估值锚是「深度 B 细胞清除带来无药缓解」的机制叙事；2026 年之后，锚会变成「能否在不发生治疗相关死亡的前提下维持缓解」。这个转变对工艺、临床设计与商业模型的影响是全面的，而不只是安全部门的议题。【判断】 判断二：毒性管理必须成为产品设计的一部分，而不是上市后的配套服务。BMS 的病例说明，死亡发生在「为控制神经症状而升级免疫抑制」的环节，而不是产品本身直接致死。这意味着产品设计需要考虑「如果患者出现迟发神经症状，我们有没有更安全的处置手段」，而不是把问题留给临床。能够提供配套监测方案与处置路径的产品，会在审评与处方决策中占据优势。【判断】 判断三：适应症选择会比分子设计更能决定成败。SPS、MG、SSc 这些小适应症的替代终点清晰、患者群体小、监管沟通路径明确，适合作为首个获批的跳板；SLE 患者基数大但竞争拥挤、终点复杂、支付压力大。Kyverna 选 SPS 不是因为它最重要，而是因为它最容易被证明。【判断】 判断四：中国企业的机会在「低成本 + 高安全性」的组合，而不是「更快更强」。国内在异体通用型与体内 CAR-T 两条路线上都有布局，这两条路线的共同优势是成本与可及性。如果能把安全性数据做扎实，中国产品在新兴市场的竞争力会强于在发达市场——因为新兴市场对价格的敏感度更高，对「一次性治愈」的支付能力更弱。【判断】 判断五：这个赛道不会因为几次死亡而消失，但会变得更像生物制药，而不是更像科技故事。细胞治疗的早期叙事依赖「治愈」这个词，而治愈的代价在自免领域被放大审视。接下来的两年，行业需要回答的是工程问题——清淋方案怎么优化、感染怎么预防、随访怎么落地、支付怎么设计——而不是机制问题。能把这些工程问题解决的公司，才会留下来。【判断】参考来源 说明：微信正文不支持外部链接跳转，以下链接以纯文本形式给出，可复制到浏览器打开；标注「原始链接未收录」者表示公开报道中未取得可核验 URL，仅保留机构、标题与日期供检索，不作虚构补全。 1. 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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法显著推进了复发/难治性（R/R）淋巴瘤的治疗，但其更广泛的临床应用往往受到细胞因子释放综合征（CRS）的限制，这是一种主要的免疫介导并发症。由于CAR-T细胞的体内扩增既驱动肿瘤清除也驱动CRS，在不损害抗肿瘤疗效的前提下解决这一毒性反应仍是关键的临床需求。 《International Immunopharmacology》近日发表综述，全面评估了当前及新兴的CRS管理策略，涵盖整个治疗过程。文章首先探讨了主动的输注前措施，如桥接治疗和清淋方案，这些措施有助于降低基线炎症风险。接着概述了已确诊CRS的标准治疗，重点关注糖皮质激素和细胞因子阻断剂的优化给药。然后讨论了新型研究性方法，包括靶向激酶抑制剂和新兴的细胞因子导向抗体，这些方法显示出将炎症信号与CAR-T细胞毒性解耦的潜力。 总的来说，有效的CRS管理依赖于综合策略，即优化既有治疗并整合新型靶向治疗。当根据个体临床特征进行调整时，这些定制化方法可以有效控制系统性炎症，同时可能保留抗肿瘤疗效，当然还需要更多前瞻性试验来证实这些发现。 文明有原文PDF链接 引言 在过去二十年中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法显著推进了复发/难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤的免疫治疗。特别是对于R/R B细胞淋巴瘤（BCL），多种靶向CD19的CAR-T产品的获批显示出高临床缓解率。然而CAR-T疗法的更广泛应用往往受到免疫相关不良事件的限制，其中细胞因子释放综合征（CRS）是最常见且可能危及生命的并发症，在淋巴瘤患者中的发生率范围为42%至93%。 CRS是一种全身性炎症反应综合征，由CAR-T细胞和多种免疫细胞的过度激活引起，导致大量炎症因子释放和血管内皮损伤。这造成了一个主要的临床挑战：CAR-T细胞的体内扩增是抗肿瘤疗效所必需的，但它也是CRS的主要原因。虽然修饰CAR-T细胞结构是降低毒性的一种方法，但临床药物治疗和支持治疗仍是临床医生最易获得的方法。因此，当前的临床目标是使用能够控制系统性炎症而不抑制CAR-T细胞扩增和降低治疗疗效的药物。目前同时关注CRS临床管理及其对CAR-T疗效影响的临床研究仍相对零散，部分药物干预仍处于早期试验阶段。 为阐明这些问题，本综述全面总结了当前BCL中CRS的临床管理策略，并评估了其对CAR-T疗法抗肿瘤疗效的影响。文章回顾了整个治疗过程中的方法，包括输注前风险缓解、标准治疗和挽救性干预。还讨论了新型药物，包括靶向激酶抑制剂和新兴的细胞因子导向抗体，以及未来实践中个体化预防策略的临床需求。最终，本综述旨在为临床医生管理这一并发症提供更多见解和参考。 CRS管理的临床工作流程如图1所示，当前和新兴药物干预的总结见图2（见表1和表3）。 输注前降低风险的手段 桥接治疗以低肿瘤负荷 越来越多的试验和研究表明，CAR-T疗法已成为R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种有前景的治疗方法。然而从单采到CAR-T工程化和生产大约需要一个月甚至更长时间。对于R/R NHL患者，尤其是那些有大块病灶、高肿瘤负荷或既往多次治疗的患者，由于疾病快速进展，可能难以接受CAR-T细胞输注。此外，高肿瘤负荷患者更容易出现CAR-T疗法的不良结局。因此，CAR-T治疗前的桥接治疗（BT）主要用于疾病控制和肿瘤负荷管理，这可能间接影响CRS风险。 CRS是一种常见的CAR-T相关毒性，与肿瘤负荷相关。对于高肿瘤负荷患者，CRS发生率升高。理论上，有效的BT降低肿瘤负荷可以预防CRS的发生或控制CRS的严重程度。Hubbleling等人指出，在BT总体队列中，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中仅6.3%发生严重CRS低于未接受BT患者的严重CRS率。在另一项R/R DLBCL研究中，尽管BT组的肿瘤负荷显著更高，但接受和未接受BT的患者之间严重CRS发生率无差异。Pinnix和Jain的两项R/R LBCL研究也报告了类似结果，尽管在BT患者中观察到显著更高的肿瘤负荷，但有无BT患者之间严重CRS发生率无差异。虽然一项关于LBCL患者中BT与CAR-T相关性的荟萃分析提示，需要BT的患者更容易发生严重CRS，这可能是因为需要BT的患者肿瘤负荷高，但也反映了BT对CRS严重程度的控制作用。 当前的BT包括桥接放疗（BRT）、桥接全身治疗（BST）和联合模式治疗（CMT），其中全身治疗包括细胞毒性化疗、靶向治疗和大剂量糖皮质激素。与BST相比，BRT或CMT据报道可降低侵袭性BCL中严重CRS的发生率（0 vs 19.4%）。在Alhomoud对NHL中BRT和CMT的荟萃分析中，在BRT和CMT队列中观察到相对较低的严重CRS发生率（3.4%），即使在大块病灶患者中这种一致性仍然存在。此外，该研究中BRT和CMT组之间CRS和严重CRS无显著差异，进一步突出了BRT对CRS的抑制作用。一项接受BRT的R/R DLBCL患者的前瞻性研究也显示，CAR-T细胞输注后未发生严重CRS。然而，其他一些研究在这些BT队列中未观察到严重CRS的显著差异，这可能与患者中不同的肿瘤负荷和CAR-T细胞类型有关。这些混合结果反映了BT患者中较高基线肿瘤负荷导致的偏倚。尽管如此，BT（特别是放疗方案）的有效肿瘤减灭可能间接有助于控制CRS。 由于CRS与CAR-T细胞的体内扩增相关，在控制CRS时不应影响CAR-T细胞的抗肿瘤效果。BT对淋巴瘤CAR-T治疗疗效和预后的影响已被广泛研究。在两项接受CD19 CAR-T治疗的LBCL研究中，尽管BT患者的肿瘤负荷更高，但有无BT患者之间总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）无显著差异。因此，对于高肿瘤负荷患者，接受BT可以达到与低肿瘤负荷患者相当的ORR和CR。此外，BRT似乎在增强CAR-T疗效方面发挥更好的作用，因为包含放疗的BT患者比BST患者观察到更高的ORR和CR，这可能是由于化疗耐药。 在多项研究中，对BT的良好反应有助于改善CAR-T治疗的预后。关于BT方案的影响，BRT和CMT之间总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）无明显差异。在其他研究中也观察到类似结果。在另一项R/R LBCL研究中，有无BT患者之间OS和PFS无显著差异，但包含放疗的BT患者具有更优的OS和PFS。在另一项增强LBCL患者CAR-T疗效的真实世界研究中，CAR-T输注前BRT可使一年PFS提高至60%，而BST仅为35%；这表明CAR-T输注前的放疗可能在获得良好预后方面发挥重要作用。特别是对于大块病灶，包含放疗的BT大大改善了OS和PFS，也被视为更好PFS的独立预测因素。然而，并非所有BT方案都有助于增强CAR-T治疗的结局。在一项针对R/R LBCL的CAR-T前优化单中心真实世界研究中，接受BST的患者中位PFS报告仅为3.3个月，显著短于BRT患者的12.3个月。BST（如化疗）可能因耐药和毒性而受到限制。也有BST毒性导致死亡的报告，而在BRT和CMT队列中未观察到因毒性导致的死亡。在侵袭性B非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中，也发现较差的PFS与基于化疗和免疫调节药物的BT相关。甚至与未接受BT的患者相比，接受BST的患者被观察到更差的PFS。总体而言，虽然桥接治疗主要用于控制疾病，但它也可以间接帮助管理CRS风险并改善CAR-T结局。 清淋预处理方案 清淋预处理是CAR-T治疗中的关键过程，有助于CAR-T细胞的植入、扩增和持久性。FC方案（氟达拉滨和环磷酰胺）是最常用的清淋方案。但清淋具体剂量仍未标准化，在多项研究中各不相同。 在最近的研究中，FC方案似乎与CRS的发生和严重程度相关。在一项关于CRS动力学和生物标志物的研究中，FC方案与≥4级CRS的发生相关，并被确认为CRS的独立预测因素（P = 0.030）。在另一项关于最佳氟达拉滨暴露与axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗侵袭性B细胞NHL结局的研究中，通过氟达拉滨的曲线下面积（AUC）将氟达拉滨暴露分为高（AUC > 20 mg/h/L）、最佳（18-20 mg/h/L）和低组（AUC < 18 mg/h/L）。CRS发生率在高氟达拉滨暴露组最高，占85%，而低组为79%，最佳组为78%。同时，在最佳氟达拉滨暴露组观察到最高的一年PFS，并在研究中发现显著相关。FC方案剂量与更好CAR-T疗效之间的关联也在其他研究中被观察到。因此，选择适当的FC方案剂量对于控制CRS和增强CAR-T疗效至关重要。 尽管FC方案已成为迄今为止最广泛使用的清淋预处理方案，但其毒性（如血液学毒性和感染并发症）也限制了其使用，尤其是对老年患者。依靠其清淋作用和良好的耐受性，基于苯达莫司汀的清淋方案最近被提出并研究。对于接受axi-cel的R/R DLBCL患者，苯达莫司汀队列中CRS发生率显著低于FC队列（96.5% vs 81.5%，p = 0.01），而观察到相似的CR率和无显著差异的OS和PFS。在另一项接受axi-cel的DLBCL和滤泡性淋巴瘤（FL）患者研究中，FC方案患者的CRS发生率高于苯达莫司汀患者（91.9% vs 72.7%，P = 0.048），两组之间的疗效和结局也无显著差异。替代性苯达莫司汀方案似乎能够降低CRS毒性而不削弱CAR-T疗效，这可能是由于与CRS相关的炎症细胞因子诱导较低以及参与炎症反应的代谢物变化，但具体机制需要进一步研究。在接受tisagenlecleucel（tisa-cel）的LBCL患者另一项研究中也观察到类似结果。然而，在另外两项研究中未报告苯达莫司汀和FC方案之间CRS的差异，这可能是由于CAR-T产品类型不同和研究样本有限。需要更大样本的进一步研究来证明苯达莫司汀淋巴细胞耗竭方案对 CRS 的影响。评价这些输注前风险缓解策略的关键临床研究总结见表1。 CRS管理 已确诊CRS的标准治疗 IL-6受体拮抗剂：托珠单抗 由于白细胞介素-6（IL-6）是CRS中的关键促炎细胞因子，干扰IL-6/IL-6受体（IL-6R）轴已被提出作为CRS的有效治疗策略。小鼠淋巴瘤系统的临床前建模确定，宿主髓系细胞，特别是巨噬细胞和单核细胞，而非工程化CAR-T细胞本身，是CRS期间IL-6的主要细胞来源。在这些BCL人源化小鼠模型中，CAR-T细胞激活触发宿主巨噬细胞的继发性激活，驱动全身IL-6的指数级激增，与致死性过度炎症直接相关。全身给予IL-6R阻断抗体有效破坏这种旁分泌信号级联，减轻外周炎症症状如严重低体温和全身消耗，从而显著改善动物生存。 托珠单抗是一种IL-6受体拮抗剂，可控制CRS的严重程度，并已被FDA批准用于严重CRS。在De Philippis等人的单中心前瞻性研究中，共有23例NHL患者在CRS 1级时给予托珠单抗，19例（83%）患者病情未恶化，无患者发展为3级或4级CRS。此外，在一项评估CAR-T治疗后严重CRS的1期和2期临床试验汇总数据的回顾性分析中，超过半数患者在托珠单抗治疗后达到缓解。此外，使用托珠单抗不会对CAR-T疗法的疗效产生负面影响。 除了治疗效果外，托珠单抗对CRS的预防作用也被观察到，但这受干预时机的影响。在一项评估NHL患者的1期临床试验中，CAR-T输注前1小时给予托珠单抗使50%患者的CRS限制在1-2级，且不影响生存结局。类似地，一项针对老年BCL患者的单中心回顾性队列研究证明，输注前1小时给予托珠单抗减少了后续反应性托珠单抗的需求（14.2% vs 对照组36.8%），且未加重ICANS或生存。相反，ZUMA-1队列3（一项在LBCL患者中进行的2期探索性安全性队列）评估了输注后48小时给予预防性托珠单抗。虽然这种延迟方法将严重CRS限制在3%，但与42%的≥3级NEs发生率相关。结果表明，预防性托珠单抗可以控制CRS的发生率和严重程度而不影响CAR-T疗效，而其对NEs的影响尚不清楚，预防性托珠单抗的使用需要进一步考虑。 糖皮质激素 由于其强大的抗炎作用，糖皮质激素治疗通常用于严重CRS和快速进展的病例。然而由于其可能抑制CAR-T细胞的扩增和持久性以及对杀肿瘤效力的负面影响，临床实践中对糖皮质激素使用的时机、剂量和持续时间仍存在担忧。计算建模和小鼠模型中的体内药效学分析表明，地塞米松给药严格呈剂量依赖性。高剂量地塞米松（如小鼠异种移植模型中高达5 mg/kg）可导致T细胞耗竭，破坏体内扩增稳定性，并导致治疗失败；二低剂量干预（0.2-1 mg/kg）对抗肿瘤疗效影响有限。体外表型分析显示，糖皮质激素暴露引起的T细胞功能损害取决于免疫亚群和结构设计。具体而言，CD4+亚群比CD8+亚群更容易发生功能损害，具有CD28共刺激结构域的CAR-T细胞比具有4-1BB结构域的细胞表现出更严重的增殖停滞和表型耗竭。然而，小鼠白血病模型中的分子评估证实，精确控制的低剂量地塞米松暴露上调白细胞介素-7受体α链（IL-7Rα），从而增强稳态生存信号并促进CAR-T细胞持久性和长期效应功能。尽管目前缺乏评估糖皮质激素介导的CRS控制的临床前小鼠淋巴瘤模型，但这些发现通常适用于淋巴瘤治疗。因此，糖皮质激素的临床使用需要仔细的剂量校准，以减少全身性过度炎症并避免严重抑制CAR-T细胞功能。 遵循这些临床前机制，临床研究评估了糖皮质激素对淋巴瘤患者结局的影响。几项回顾性研究观察到较高的累积剂量、较长的持续时间和较早使用糖皮质激素与较短的PFS和OS相关。然而由于适应症可能存在的混杂因素，这些发现应谨慎解读。需要积极糖皮质激素治疗的患者通常经历更严重的CRS，且往往具有更高的基线肿瘤负荷。这些因素本身可能独立导致较差预后，使得难以明确将不良结局仅归因于糖皮质激素。 相反，部分前瞻性研究提示糖皮质激素不一定损害疗效。例如，在ZUMA-1这项2期多中心试验中，≥2级CRS使用糖皮质激素与较低的ORR无关（P = 0.78）。另一项R/R LBCL研究也发现糖皮质激素使用不影响OS（P = 0.2）。回顾性观察与前瞻性试验之间的这种差异可能归因于治疗环境的差异。在前瞻性试验中，糖皮质激素的时机和剂量遵循严格标准化方案，而在回顾性真实世界队列中，其给药高度可变。 为了进一步研究糖皮质激素的治疗时机，最近的研究评估了早期干预策略。在ZUMA-1队列4中，早期给予糖皮质激素和托珠单抗（1级CRS持续3天或≥2级CRS时启动）导致严重CRS发生率较低（2% vs 12%），且与延迟至≥2级CRS才治疗的队列1+2相比，累积糖皮质激素剂量减少，同时保持可比的缓解。类似地，一项回顾性研究比较了地塞米松联合托珠单抗与单用托珠单抗治疗低级别CRS，证明早期使用糖皮质激素显著降低高级别CRS（70% vs 91%，P = 0.0249）并消除严重CRS（0% vs 10%，P = 0.0497），而不影响生存结局。总之，这些研究表明，早期药物干预可以有效在级联反应前消除炎症，可能保留CAR-T疗效，同时避免长期、高剂量免疫抑制的需要。 关于糖皮质激素的预防作用，ZUMA-1队列6评估了糖皮质激素的预防性使用（地塞米松第0-2天）与队列1+2中早期治疗方案的比较。预防手段完全消除了严重CRS（0% vs 队列1+2中的12%），并将CRS中位持续时间减半（4天 vs 8天）。重要的是，预防性糖皮质激素未降低峰值CAR-T细胞扩增。在超过两年的随访中，队列6证明12个月生存估计优于队列1+2，OS为87.3% vs 59%，PFS为72.2% vs 44%。此外，严重CRS的有效预防显著降低了每例患者所需的地塞米松累积剂量（1878 mg vs 7418 mg）。总体而言，这些发现表明，短期、低剂量预防性糖皮质激素可以抢先抑制CAR-T细胞扩增引起的严重全身炎症，从而确保最佳安全性而不损害长期抗肿瘤疗效。 总之，关于CAR-T治疗中糖皮质激素使用的矛盾结果存在于当前研究中，这可能是由于不同研究中糖皮质激素使用的剂量和持续时间差异所致。早期低剂量短期预防性和治疗性糖皮质激素可能是控制CRS而不影响CAR-T治疗结局的潜在策略，因为减少了糖皮质激素的总剂量和持续时间，从而最大限度地减少了相应的不良影响。 值得注意的是，在不同治疗方案之间，CRS的临床表现，包括其发生和严重程度，因特定共刺激结构域而异（例如，CD28扩增快速，而4-1BB扩增较慢）。主要市售CD19 CAR-T产品之间CRS特征的总结见表2。然而由于缺乏直接比较研究，这些产品特异性差异是否影响糖皮质激素或托珠单抗等干预措施对长期治疗疗效的影响，仍需进一步研究。 难治性CRS的挽救性干预 IL-6中和抗体：司妥昔单抗 在淋巴瘤的CAR-T细胞治疗中，单克隆抗体可直接中和IL-6配体以减轻过度炎症，同时维持系统性免疫功能。细胞和分子分析表明，配体导向干预保留了宿主的内源性细胞因子谱和CAR-T细胞的裂解细胞毒性。纵向表型追踪显示，直接配体结合可防止加速性终末细胞耗竭。输注的细胞依次表达免疫检查点（LAG-3、PD-1和TIM-3）并维持功能性扩增动力学，直至淋巴瘤清除。 与托珠单抗不同，司妥昔单抗直接结合IL-6的位点I，阻断其与IL-6R的相互作用。可考虑用于对托珠单抗耐药的CRS患者，其对CRS的治疗效果最近已有报道。在一项针对CAR-T相关CRS的多中心回顾性研究中，23例（82%）既往未接受托珠单抗治疗的患者在司妥昔单抗治疗后改善，16例（63%）既往对托珠单抗治疗无反应的患者也得到改善。同时，本研究中未说明司妥昔单抗相关毒性。目前而言，司妥昔单抗在淋巴瘤CAR-T治疗后CRS的临床数据仅限于回顾性研究，表明其是一种研究性挽救方法。其作为单药或与其他药物联合的有效性和安全性需要在未来前瞻性试验中进一步研究。 作为未来方向，早期转化研究正在探索局部细胞内在IL-6中和作为全身药物递送的替代方案，包括经过工程化改造以自主分泌抗IL-6单链可变片段（scFv）的CAR-T细胞。然而这种自我调节方法仍处于早期探索阶段，需要广泛的临床验证。 IL-1受体拮抗剂：阿那白滞素（anakinra） 除IL-6外，白细胞介素-1（IL-1）在CAR-T治疗后CRS中也发挥重要作用。在淋巴瘤小鼠模型中的临床前评估确定IL-1是关键共介质，也是ICANS的主要驱动因素。尽管CRS和ICANS共享重叠的炎症通路且可能同时发生，但它们在临床上具有不同的毒性。CRS主要反映全身性炎症，而ICANS更与神经炎症和血脑屏障功能障碍密切相关。IL-6导向干预（如托珠单抗）可以管理外周过度炎症，但其有限的中心神经系统（CNS）渗透限制了其对延迟性神经毒性的疗效。而阿那白滞素可以穿过血脑屏障，靶向IL-1α轴，从而克服这一限制。在机制上，髓系来源的IL-1β驱动微血管内皮激活，促进神经毒性进展。直接药物阻断IL-1β可逆转这种内皮功能障碍。全身给予IL-1受体拮抗剂阿那白滞素可调节外周和中枢系统，减轻全身毒性，保护微血管完整性，并在淋巴瘤异种移植小鼠模型中维持体内CAR-T细胞扩增和OS。 与这些临床前机制一致，临床研究评估了阿那白滞素在接受CAR-T治疗患者中的治疗和预防效果。在临床实践中，阿那白滞素被认为是对托珠单抗和糖皮质激素难治性CRS或ICANS的挽救方法，尽管其对这两种毒性的影响应分别解读。在一项单中心回顾性研究中，阿那白滞素用于tisa-cel或axi-cel CD19 CAR-T输注后伴或不伴CRS的类固醇难治性ICANS，中位剂量为每日100-200 mg皮下注射。在该研究中，阿那白滞素治疗后观察到ICANS/CRS相关临床症状和指标的快速改善，对造血恢复或感染无明显负面影响。类似地，一项针对CAR-T治疗后难治性CRS或ICANS的多中心回顾性研究支持阿那白滞素的安全性，在接受高剂量阿那白滞素（>200 mg/天，高达12 mg/kg/天）的患者中，仅7%报告治疗相关毒性，无治疗相关死亡。高剂量组症状缓解比低剂量组（100-200 mg/天）更频繁，提示可能存在剂量相关治疗效果。然而，该研究中大多数患者因ICANS接受治疗，仅3例患者有CRS。因此，剂量组之间的明显差异不能直接应用于CRS，阿那白滞素治疗难治性CRS的最佳剂量需要进一步研究。 最近也报道了阿那白滞素对CAR-T治疗后R/R LBCL中CRS/ICANS的预防作用。在一项单臂2期试验中，阿那白滞素从CAR-T细胞输注后第2天至至少第10天皮下给药。74%患者发生CRS，而仅6.4%观察到严重CRS。CR率为61%，1年PFS为52%。这些发现提示，预防性阿那白滞素似乎在减少R/R LBCL CAR-T治疗后严重CRS发生方面发挥作用，而不削弱疗效。然而这些早期发现需要通过随机对照试验验证，以明确确认其预防价值。 TNF-α抑制剂：依那西普(etanercept) 已发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在CRS中升高，并与CRS严重程度相关。内皮功能障碍是严重CRS的核心病理，主要由早期CAR-T细胞激活期间的急性TNF-α激增驱动。体外共培养模型显示，升高的TNF-α直接激活人脐静脉内皮细胞，导致粘附分子显著上调。TNF-α抑制剂阿达木单抗可以有效抑制这种内皮激活而不阻碍CAR-T细胞脱颗粒。来自携带Raji B细胞淋巴瘤的NOG小鼠的体内数据进一步证实了这一策略。输注靶向CD22的CAR-T细胞导致致死性体重减轻和血清TNF-α激增至800-900 pg/mL。预防性阿达木单抗将循环TNF-α中和至基线水平，将动物从致死性毒性中拯救出来。生物发光成像还表明，中和TNF-α促进了更快更强的抗肿瘤反应。 尽管临床前数据表明TNF-α阻断在管理CRS方面具有潜力，但临床证据仍然有限。TNF-α抑制剂依那西普可能对淋巴瘤CAR-T治疗后的CRS发挥治疗作用。目前的临床证据仅限于孤立病例报告，证明依那西普可以控制CAR-T治疗后的CRS。需要进一步的临床试验和研究来验证依那西普的有效性和安全性。 酪氨酸激酶抑制剂：达沙替尼 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）提供了一种可逆的、剂量依赖性的调节机制，以限制淋巴瘤治疗中CAR-T细胞过度激活和随后的CRS。临床前BCL模型显示，达沙替尼可通过瞬时抑制CAR构建体下游的Src/Lck激酶磷酸化，充当快速药理学开关。在携带Raji淋巴瘤细胞的小鼠模型中的研究揭示，这种药物诱导的抑制是暂时的。即使连续暴露7天，CAR-T细胞活力仍保持在90%以上，达沙替尼停药后48小时内抗淋巴瘤效应功能恢复至基线的90%以上。 在临床前模型中观察到的可逆激酶抑制驱动下，达沙替尼已成为管理CAR-T相关毒性的潜在选择。目前的临床证据仅限于孤立病例报告，代表低水平证据。这些早期报告表明，短程达沙替尼（如100 mg/天，持续7天）有助于解决对托珠单抗和糖皮质激素等标准治疗难治的严重CRS和ICANS。与靶向特定细胞因子通路的药物不同，达沙替尼通过瞬时抑制CAR-T细胞信号传导在上游发挥作用，因此可能影响CRS和ICANS中涉及的炎症过程，然而有限的临床证据尚不能清楚区分其对这些两种不同毒性的影响。值得注意的是，一例报告描述了一名患者在接受达沙替尼后维持完全缓解和可检测的CAR-T细胞超过两年，提示短暂激酶抑制可能不损害长期细胞持久性。尽管有这些有希望的观察结果，达沙替尼的使用严格属于研究性方法。目前正在进行多项前瞻性临床试验以正式评估其安全性和有效性，但迄今尚未发表结果。 新兴药理学前沿 早期临床试验中的预防策略 GM-CSF中和抗体：仑兹鲁单抗（lenzilumab） 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在CRS期间髓系驱动炎症级联中充当关键上游节点。用仑兹鲁单抗全身中和GM-CSF可减轻小鼠模型中的神经炎症和CRS。在B细胞恶性肿瘤异种移植模型的临床前评估中，GM-CSF在T细胞区室中的直接内在作用，独立于其对宿主髓系细胞的旁分泌效应。使用CRISPR/Cas9破坏CAR-T细胞中的GM-CSF可减轻抗原特异性结合后的早期细胞过度激活。分子分析显示，GM-CSF敲除的CAR-T细胞Bid表达降低，减轻内在凋亡通路。这种修饰增强了细胞增殖和长期抗肿瘤疗效。因此，靶向GM-CSF破坏具有双重调节作用：它消除了髓系介导毒性的主要启动因子，并增强了细胞产物的功能持久性和体内抗肿瘤活性。值得注意的是，这种内在基因消融策略已进入早期临床探索。例如，利用CRISPR介导的GM-CSF敲除联合自分泌IL-6和IL-1阻断剂的平台已在降低CRS级别和神经毒性方面显示出初步成功。 基于靶向GM-CSF轴的临床前原理，中和抗体仑兹鲁单抗目前正在早期临床试验中评估。来自1b期ZUMA-19研究的初步数据表明，预防性仑兹鲁单抗（1800 mg）可预防严重CRS和神经毒性，而不引起额外不良事件。此外，该队列中6例R/R DLBCL患者中，ORR为83%（包括4例CR）。虽然这些初步发现提示仑兹鲁单抗不损害CAR-T疗效，但临床证据完全依赖于单臂试验且样本量极小。因此它仍然是一种研究性药物，需要通过更大规模的随机前瞻性研究验证。 BTK抑制剂：伊布替尼 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂通过调节肿瘤增殖信号和T细胞激酶通路，在淋巴瘤微环境中调节双重靶点。在套细胞淋巴瘤（MCL）异种移植小鼠模型中，不可逆BTK抑制剂伊布替尼与CAR-T细胞显示出显著的药效学协同作用。伊布替尼拮抗淋巴瘤细胞中的BTK以减少肿瘤负荷，并抑制输注的CAR-T细胞中的白细胞介素-2诱导型T细胞激酶（ITK）。ITK抑制阻断Th2型极化，促进Th1转变，早期激酶干预加速干细胞记忆T细胞生成，限制终末耗竭并维持体内扩增。在侵袭性CD19+ B-NHL模型中，Qin等人评估了lisocabtagene maraleucel（liso-cel）联合伊布替尼或阿可替尼。体内评估显示，这种联合诱导CAR-T细胞转录组重塑为持久记忆表型，增强肿瘤清除并延长总生存期。在这些淋巴瘤模型中全身给予BTK抑制剂下调血清炎症细胞因子。因此，靶向BTK抑制是一种优化的组合策略，在不损害抗淋巴瘤疗效的情况下减轻CRS严重程度。 迄今为止，支持BTK抑制剂与CAR-T治疗联合用于淋巴瘤的临床证据仍限于早期和观察性数据。例如，Liu等人的一项小型观察性病例系列评估了7例接受第二次CD19 CAR-T输注联合伊布替尼的患者。虽然这种联合改善了抗肿瘤反应，但与初次CAR-T治疗相比，矛盾地导致更严重的CRS和血液学毒性；作者假设这种增加的毒性可能源于增强的CAR-T细胞扩增和更高的基线肿瘤负荷。基于这些早期观察，最近一项单臂2期试验研究了CD19 CAR-T治疗联合有限期伊布替尼治疗复发/难治性MCL。在该队列中，伊布替尼在单采前启动，并维持至输注后至少六个月。该方案显示出良好的疗效，CR率为80%，12个月PFS和OS分别为75%和100%。重要的是，虽然75%（15/20）患者经历CRS，但仅3例发生3级CRS，未报告严重ICANS。作为一种研究性组合策略，伊布替尼调节CRS和ICANS的确切影响需要在前瞻性随机试验中进一步验证。 JAK抑制剂：伊他替尼（itacitinib） JAK/STAT信号级联是CRS中促炎细胞因子的关键下游通路。非选择性JAK1/2抑制剂芦可替尼在AML和ALL异种移植模型中的临床前评估减轻了过度炎症，靶向激酶干预导致暂时性功能暂停，保持CAR-T细胞活力。最近在BCL小鼠模型中的研究强调了选择性JAK1抑制的优化治疗潜力。体外，100 nM伊他替尼（一种选择性JAK1抑制剂）剂量依赖性地降低细胞因子水平，同时保留80%的CD19靶向细胞毒性活性。在Raji B细胞淋巴瘤小鼠模型中的体内异种移植评估显示，120 mg/kg伊他替尼每日两次控制过度炎症而不降低抗肿瘤疗效。这种靶向下游阻断拦截CRS介质如IL-6和IFN-γ的信号转导，独立于近端CAR激活级联。因此，伊他替尼提供了一种通路特异性调节机制，中和远端细胞因子网络，同时维持针对淋巴瘤靶点的免疫效应功能。 与小鼠模型中的发现相对应，早期临床试验已研究口服JAK1抑制剂的临床疗效。伊他替尼，一种选择性JAK1抑制剂，在2期试验（NCT04071366）中显示出对淋巴瘤CAR-T治疗后CRS的初步临床疗效。伊他替尼在CAR-T细胞输注前3天开始口服200 mg，并持续至输注后第26天，用于R/R LBCL患者。伊他替尼组CRS和ICANS发生率低于对照组，伊他替尼组不良事件未增加。然而作为一种研究性药物，需要进一步前瞻性研究来确认其对CRS的确切疗效及其对CAR-T治疗的影响。 PI3K抑制剂：度维利塞（duvelisib） 靶向磷酸肌醇3-激酶（PI3K）轴已成为一种有前景的临床阶段干预措施，将治疗疗效与全身性过度炎症解耦。口服双重PI3K-δ抑制剂度维利塞通过下调关键趋化因子（如CCL22和CCL17）选择性减弱宿主髓系细胞激活，从而减轻全身CRS级联而不损害CAR-T细胞扩增或效应表型。 这种机制原理最近已转化为临床评估；一项评估标准CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤期间预防性度维利塞的1期试验显示出高安全性和耐受性。预防性给药成功预防了所有严重（3-4级）CRS实例，同时安全地允许强劲的体内CAR-T细胞扩增，并在第30天维持71%的总缓解率。尽管这些初步结果令人鼓舞，度维利塞目前仍是一种研究性疗法。 临床前评估中的新靶点 CDK7抑制剂：THZ1 上游转录调控代表另一个潜在干预节点。细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）抑制剂，以THZ1为代表，破坏超级增强子连接的炎症基因网络。在CAR-T诱导的CRS模型中，靶向CDK7抑制通过阻断巨噬细胞中致热基因（如STAT1）的转录，显著减少全身细胞因子激增。这种策略将受试者从致死性过度炎症中拯救出来，同时保留CAR-T细胞的基础抗肿瘤能力。但尚无临床研究评估THZ1在CAR-T治疗中用于CRS管理，其向人类的转化需要进一步研究。 S1PR调节剂：莫拉维莫德（mocravimod） 最近的探索性策略还利用空间和代谢干预来保护靶器官。通过1-磷酸鞘氨醇受体1（S1PR1）轴调节免疫细胞运输提供了一种局部遏制策略。临床前证据提示，S1PR调节剂（如莫拉维莫德）限制过度激活的淋巴细胞从次级淋巴器官进入外周组织或CNS。这有效减轻毛细血管渗漏和ICANS，而不中和全身免疫功能。迄今为止关于使用莫拉维莫德治疗CAR-T相关毒性的临床数据尚不可用，需要未来前瞻性临床试验。 线粒体解偶联剂：BAM15 免疫代谢重编程改变宿主炎症细胞的底物依赖性以抑制细胞因子输出。促炎M1巨噬细胞极化高度依赖糖酵解。线粒体解偶联剂BAM15诱导轻度质子漏，使巨噬细胞远离M1表型并抑制TNF-α、IL-6和IL-1β的产生。当整合到具有挑战性的CD7 CAR-T细胞模型中时，BAM15介导的代谢重塑发挥双重益处：它显著增强CAR-T细胞毒性并延长宿主生存，同时减少血清CRS细胞因子并减轻重要器官中的炎症浸润。尽管有这些有希望的临床前结果，BAM15尚未在任何CAR-T治疗的临床研究中评估，其临床适用性仍有待确定。 这些已确立和新兴药物策略的机制、临床影响和证据水平的全面概述总结在表3中。 结论 总之，淋巴瘤CAR-T治疗后CRS的多种当前临床控制策略，包括桥接治疗、清淋预处理、糖皮质激素的使用、细胞因子导向生物制剂和靶向小分子激酶抑制剂，是可用的并不断发展的。在早期试验中，新型靶向小分子激酶抑制剂，如BTK抑制剂、JAK抑制剂和PI3K抑制剂，已显示出炎症控制并保留CAR-T活性的初步证据。同时，正在进行的新靶点临床前研究，包括转录和免疫代谢调节剂，继续为未来临床应用确定有前景的治疗候选药物。 未来方向 随着CRS管理治疗选择的不断扩展，未来临床实践应转向个体化精准医学。风险适应性预防的可行性最近在儿童急性淋巴细胞白血病中得到证明，基线肿瘤负荷前瞻性指导早期预防性托珠单抗给药。在成人淋巴瘤中，高危患者通常使用特定临床指标识别，如代谢肿瘤体积（MTV）和总病灶糖酵解（TLG），以及多因素预测工具如m-EASIX和CAR-IMPI评分系统。 然而对于接受CAR-T治疗的成人淋巴瘤患者，尚未建立标准化的风险截止值和预防算法。在没有验证阈值的情况下，高肿瘤负荷、炎症标志物升高或高风险评分的患者可能需要更密切监测并考虑早期预防干预。糖皮质激素、托珠单抗或其他靶向方法的选择和时机应根据CAR-T产品、患者特征和当前临床实践进行个体化。 未来研究应摆脱统一治疗方案，专注于设计前瞻性风险适应性临床试验。需要此类研究来建立验证的风险阈值，确定适当的预防策略，并阐明早期干预是否可以安全控制CRS同时可能保留CAR-T抗肿瘤疗效。 参考文献 Int Immunopharmacol . 2026 Sep 28:190:117465. doi: 10.1016/j.intimp.2026.117465 点击文字下载原文Clinical management strategies for cytokine release syndrome and their impact on CAR T-cell efficacy in lymphoma.pdf