Fludarabine Phosphate

本文刊发于《Neuroimaging Clinics of North America》2026 年，由 MD 安德森癌症中心神经放射团队撰写，聚焦肿瘤及非肿瘤治疗后新发意识障碍、癫痫、局灶缺损的治疗相关脑病，系统梳理化疗、免疫检查点抑制剂、CAR-T 及非肿瘤药物神经毒性的特征 MRI 征象与鉴别要点，强调影像在早期识别、判断可逆性、预防不可逆损伤中的核心价值。文章按药物类别分三大板块：化疗相关可逆性后部脑病（PRES）、急性白质脑病、MTX 白质脑病、细胞毒性胼胝体病变（CLOCC）、脑血管并发症及 REACT 小脑毒性；免疫治疗相关脑炎、无菌性脑膜炎、颅神经病、脱髓鞘与垂体炎；CAR-T 相关 CRS 与 ICANS 分级；并覆盖甲硝唑、氨己烯酸及阿尔茨海默病抗淀粉样治疗所致 ARIA 水肿 / 出血亚型。全文按药物归纳影像模式、配套典型病例，帮助神经放射、肿瘤科、神经内科与 ICU 医师快速区分药物毒性、缺血、感染与肿瘤进展。本文由神经内科张欣语医生翻译并分享。 ＋ 要点 • 治疗诱发的脑病可由多种癌症治疗引起。其中，化疗药物是急性中毒性白质脑病（ATL）最常见的病因之一。 • 非肿瘤药物，包括抗菌药、抗癫痫药和抗淀粉样蛋白药，也可能引起急性脑病，并伴有特征性且通常可逆的影像学表现。 • 影像学在诊断治疗药物引起的神经毒性方面起着核心作用。识别影像特征并了解特定治疗相关的毒性，对于早期诊断、合理管控以及预防不可逆的神经系统损伤至关重要。 ＋ 引言 肿瘤及非肿瘤治疗手段的进步，导致了多种与治疗相关的神经毒性综合征。由化疗、免疫治疗和靶向生物制剂引发的急性脑病正日益受到关注。这些病症常表现为意识模糊、癫痫发作或意识改变等非特异性神经系统症状，给急性期诊断带来较大挑战。神经影像学在区分治疗相关神经毒性与其他病因（如缺血、感染或转移）方面发挥着关键作用。本文概述了与癌症及非癌症治疗相关的最常见急性脑病综合征（见表1），重点阐述其发病机制、临床表现和影像学特征，以帮助放射科医生和临床医师及时识别并进行恰当处理。 ＋ 癌症治疗引发的急性脑病/白质脑病 化疗药物 化疗药物是癌症治疗最古老的疗法之一，近年来其超说明书和说明书内的使用显著增加。 由于在癌症治疗中广泛应用且使用范围广泛，这些药物与多个系统出现的多种毒性反应相关。神经毒性是化疗药物相对常见的不良反应，尤其是那些能有效穿透血脑屏障的药物。与化疗药物使用相关的急性脑病综合征包括可逆性后部脑病综合征（PRES）、化疗诱发的急性中毒性白质脑病（ATL）、胼胝体细胞毒性病变（CLOCC）、化疗相关的神经血管并发症以及可逆性急性小脑毒性（REACT）综合征。 化疗诱发的可逆性后部脑病综合征 PRES于1996年首次被描述，是一种由内皮功能障碍导致脑血管调节功能障碍，最终引发脑水肿的急性神经系统综合征。PRES通常与引起血压骤变的疾病相关，例如急性高血压综合征（子痫/先兆子痫等）。然而，其他多种疾病也与PRES有关，包括某些免疫抑制剂和化疗药物引起的毒性反应。PRES常表现为急性神经系统症状，从头痛到癫痫发作及意识改变不等。 影像学检查通常显示可逆性血管源性水肿，T2/FLAIR序列呈高信号，在脑后部区域主要包括双侧顶叶和枕叶（图1），较少累及额叶后部和颞叶后部。偶有报道显示小脑、脑干和深部灰质核团等非典型部位受累。极少数情况下，脊髓也可能受累。约10%的病例可伴有缺血性梗死、蛛网膜下腔出血或脑实质内出血。 化疗所致急性毒性白质脑病 ATL是指由于白质损伤而导致的广泛且非特异性的神经系统症状。ATL可累及白质，可能由接触多种毒素引起，包括化疗药物、非法毒品、免疫抑制剂、多种药物类别以及环境因素。症状多样，可从急性轻度认知障碍到严重的神经系统功能障碍不等。化疗药物是ATL最常见的病因之一。常见的药物包括包括氟达拉滨、甲氨蝶呤（MTX）、5-氟尿嘧啶以及化疗联合疗法。  磁共振成像（MRI）是首选的影像学检查方法，典型的ATL表现为侧脑室周围及深部白质病变区域双侧对称、融合性的FLAIR高信号，并伴有弥散受限（图2）。 治疗通常包括停用致病药物，恢复情况因损伤的范围和严重程度而异。MTX引起的白质脑病及胼胝体CLOCC可视为ATL的亚型。 图1. 一名33岁急性髓系白血病（AML）患者近期开始使用吉瑞替尼治疗，出现急性癫痫发作，临床怀疑为可逆性后部脑病综合征（PRES）。轴位头颅CT平扫（NCCT）（A）显示双侧后部区域低密度影（箭头所示）。轴位FLAIR磁共振成像（B、C）显示双侧后部区域FLAIR高信号，符合典型PRES的血管源性水肿分布（箭头所示）。轴位DWI磁共振成像（D）未见弥散受限，有助于将PRES与后循环缺血相鉴别。一周后复查的轴位FLAIR磁共振图像（E）显示先前的FLAIR信号异常已消失。缩写：AML，急性髓系白血病。 图2. ATL。一名53岁胆管癌患者，正在接受卡培他滨治疗，出现意识状态改变和意识模糊1天。轴位DWI（A）和表观扩散系数（ADC）（B）MR图像显示双侧脑室周围白质区域存在弥散受限（箭头所示）。轴位FLAIR（C）MR显示双侧脑室周围白质有轻微的FLAIR高信号（箭头所示）。根据典型的分布特征和临床病史，诊断为ATL。3周后复查的轴位DWI（D）显示弥散受限已消失（未显示ADC），此时患者几乎恢复至基线状态。 甲氨蝶呤诱发的白质脑病 MTX是一种抗叶酸药物，通过抑制与叶酸相关的酶，导致细胞分裂受阻。ATL是MTX的已知并发症，在接受鞘内注射MTX的年轻患者中更为常见。症状通常在MTX给药后2周内出现，表现多样，常包括头痛、意识混乱、脑病和癫痫发作。这些症状由甲氨蝶呤（MTX）诱导的炎症所致，而这种炎症常由白细胞介素触发，尤其是白细胞介素-6。 典型的影像学表现包括深部白质内出现短暂性弥散受限，可伴有或不伴有FLAIR高信号（图3）。这些病灶可为单侧或双侧。其实，病灶内出现弥散受限有助于将甲氨蝶呤所致病变与PRES相鉴别，因为PRES较少表现为弥散受限。症状和影像学表现通常为一过性且可逆，停药后1至3个月内多可自行缓解。 胼胝体的细胞毒性损伤 CLOCC，此前被称为轻度脑炎/脑病伴可逆性胼胝体压部病变、可逆性胼胝体压部病变综合征以及短暂性胼胝体压部病变，是一组以胼胝体压部影像异常为特征的疾病。其潜在的病理生理机制被认为源于巨噬细胞分泌的白细胞介素被激活，进而招募T细胞，破坏血脑屏障并激活星形胶质细胞。这一过程最终导致谷氨酸在细胞外间隙释放，引起细胞内水肿，在磁共振成像上表现为细胞毒性水肿。CLOCC是多种病因共同作用下的最终通路，这些病因包括癫痫发作（无论是否使用抗癫痫药物）以及主要由药物或毒素引起的代谢紊乱、代谢障碍、创伤、恶性肿瘤（无论是否接受化疗等治疗）。 图3. MTX毒性。一名16岁T细胞急性淋巴细胞白血病患者在接受鞘内注射甲氨蝶呤治疗后出现意识模糊2天。轴位DWI（A）和ADC（B）MRI显示双侧半卵圆中心存在弥散受限区域（箭头所示）。轴位FLAIR（C）MRI显示半卵圆中心有轻微的FLAIR高信号。结合典型的病变分布及临床病史，诊断为甲氨蝶呤毒性。这些箭头指向FLAIR序列上半卵圆中心的微弱高信号，提示在弥散受限区域存在轻度异常。 大多数病例表现为脑病和/或与潜在病因相关的其他症状，而非胼胝体病变本身。 磁共振成像（MRI）是检测CLOCC病变的首选影像学方法。胼胝体压部通常表现为T1低信号（70%）或等信号（27%），T2/FLAIR序列显示高信号（95%），弥散受限（>99%），轻微增强（98%）（图4）。由于这些病灶几乎普遍存在弥散受限，因此该疾病的名称中包含了“细胞毒性病变”这一术语。必须认识到，这些病灶并不总是局限于胼胝体。 CLOCC病变的预后和治疗取决于其潜在病因。在随访期间其中大多数病灶在数周或数月内通常可在影像学上自行消退，持续存在的病例少于10%。 图4. CLOCC病变。一名23岁接受化疗的急性淋巴细胞白血病患者，出现数日轻度意识模糊。轴位DWI（A）显示胼胝体压部存在弥散受限（箭头所示）。轴位FLAIR（B）显示胼胝体压部相应区域呈高信号（箭头所示）。临床诊断为CLOCC病变。 化疗相关的神经血管并发症 神经血管并发症与多种化疗药物相关，可能包括动脉或静脉梗死、血栓栓塞事件、颅内出血以及可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）。例如，顺铂等铂类药物与血栓栓塞性卒中的风险增加有关。其他药物如5-氟尿嘧啶则与动脉梗死和颅内出血的风险升高相关（图5）。此外，静脉梗死伴出血也已被报道为L-天冬酰胺酶的副作用，该药常用于治疗急性淋巴细胞白血病。RCVS也罕见的被作为并发症，尤其是与环磷酰胺使用相关。 图5. 化疗诱发的卒中。一名60岁胰腺癌患者在接受5-FU治疗后出现找词困难和失语1天。轴位DWI（A）和ADC（B）MR图像显示左侧顶叶皮质存在弥散受限（箭头所示），符合急性梗死表现。轴位FLAIR（C）MR图像显示弥散受限区域对应皮质水肿及FLAIR高信号（箭头所示）。全面临床检查未发现大血管闭塞、栓子来源或高凝状态。临床诊断为5-氟尿嘧啶（5-FU）诱发的梗死。 可逆性急性小脑毒性综合征 REACT综合征表现为急性起病的小脑症状，包括头晕、共济失调、平衡障碍、眩晕、恶心或其他小脑相关症状。 REACT综合征通常与化疗药物有关，如米诺环素、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶和卡培他滨，但亦与其他药物相关。 磁共振成像显示双侧小脑半球对称性弥散受限及FLAIR高信号，通常很少累及深部小脑核团和幕上结构（图6）。幕上结构未受累有助于将REACT综合征与更常见的化疗相关毒性反应（如PRES或ATL）区分开来。 图6. REACT。一名53岁女性患者，有AML化疗（5-FU）病史，突发共济失调、平衡障碍、眩晕和意识模糊。轴位DWI（A）显示双侧小脑对称性DWI高信号（箭头所示），相应区域ADC低信号（未显示）。轴位FLAIR（B）显示小脑皮质轻度FLAIR高信号（箭头所示）。停用化疗药物后，患者症状逐渐改善。12天后的随访MRI显示弥散受限几乎完全消失（C），相应双侧小脑FLAIR高信号显著减轻（D）。（病例由迈阿密大学Natalya Nagornaya博士提供。） 免疫治疗药物 近年来，免疫治疗药物在癌症治疗中的应用显著增加，这反映了肿瘤生物学、免疫学和分子生物学领域的进步。这些药物通过多种机制增强免疫系统清除癌细胞的能力，或防止癌细胞逃避免疫系统的识别。免疫治疗药物可分为多个类别，包括：免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）、自适应细胞疗法（如嵌合抗原受体T细胞[CAR-T]疗法）、癌症疫苗、单克隆抗体以及细胞因子免疫治疗。 免疫相关不良事件（irAEs）可能影响神经系统，其中神经系统的irAEs（IrAE-Ns）发生率约为1%至12%。与其它类型的irAEs相比，IrAE-Ns的发病率和死亡率更高，因此快速识别对于及时治疗至关重要。 本节将讨论免疫治疗相关的脑炎、无菌性脑膜炎、颅神经病变、脱髓鞘以及免疫检查点垂体炎。 免疫治疗相关性脑炎 免疫治疗相关性脑炎通常在治疗开始后的最初几周或几个月内发生，常表现为记忆力减退、意识状态改变或头痛。常见的其他症状包括局灶性神经功能缺损，如失语、癫痫发作、步态失衡和发热。 约33%至60%的病例可观察到异常影像学表现。典型发现包括皮质或皮质下白质内新出现的T2/FLAIR高信号病灶、脑神经强化或室管膜强化（图7）。偶尔，T2/FLAIR高信号伴或不伴强化可能累及颞叶，并与单纯疱疹病毒性脑炎或自身免疫性脑炎重叠。鉴别这些疾病的特征包括单纯疱疹病毒性和自身免疫性脑炎更常累及颞叶，以及脑脊液分析结果。 图7. 免疫治疗诱发的脑炎和小脑炎。一名67岁转移性黑色素瘤患者，在接受一疗程伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗后，急性出现意识混乱、精神状态改变及嗜睡。从上到下依次为脑部轴位FLAIR（A–D）MRI图像，显示多个FLAIR高信号区域（箭头所示），累及岛叶（A）、双侧海马体和下丘脑（B）、右侧内侧颞叶（C）以及小脑（B–D）。轴位DWI（E）MRI图像显示双侧小脑半球存在相应的弥散受限（箭头所示，未显示ADC图）。 免疫治疗引起的无菌性脑膜炎 免疫治疗引起的无菌性脑膜炎通常与伊匹木单抗和纳武利尤单抗的使用有关。典型症状包括头痛、发热、意识状态改变和步态异常。免疫治疗相关的无菌性脑膜炎多在开始治疗后不久（中位数为2个周期）发生，但也可能作为延迟性并发症出现。 超过40%的病例中MRI检查结果异常，其中最常见的是软脑膜强化（图8）。首要的鉴别诊断为感染性脑膜炎，这两种情况通常通过脑脊液检测加以区分。在免疫治疗相关性脑炎中，脑脊液分析通常显示细胞数增多和蛋白水平升高，但无单纯疱疹病毒或自身免疫抗体的证据，因此脑脊液检查是区分这三种疾病最有效的诊断工具。 免疫治疗相关的颅神经病变 免疫治疗相关的颅神经病变最常见药物包括伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及纳武利尤单抗。 这类神经病变最常累及面神经（38%），其次为视神经（30%）。多条颅神经受累的情况较少见，约占病例的12%。34 免疫治疗引起的颅神经病变也可能与其他神经系统综合征相关，例如吉兰-巴雷综合征，通常在开始治疗后约10周出现症状，但最早可在4周内发生。3超过40%的病例在磁共振成像中显示异常，典型表现为受累神经的强化（图9）。大多数患者在开始治疗后症状可缓解或改善。 图8. 免疫治疗引起的无菌性脑膜炎。一名61岁患者，有转移性黑色素瘤病史，接受纳武利尤单抗治疗3个月后，突发平衡障碍、意识模糊和视力模糊。轴位FLAIR（A）MRI显示双侧额叶和顶叶蛛网膜下腔FLAIR信号增高（箭头所示）。冠状位脂肪抑制增强T1加权MRI（B、C）显示弥漫性软脑膜强化（箭头所示）。腰椎穿刺检查未发现软脑膜转移或感染性脑膜炎证据。患者被诊断为免疫治疗引起的无菌性脑膜炎。 图9. 免疫治疗引起的神经病变。一名57岁黑色素瘤患者在接受伊匹木单抗治疗后出现左侧面神经麻痹，病程1周。轴位和冠状位增强T1加权MRI图像（A、B）显示左侧面神经管内段、迷路段、膝状神经节及近端颞骨段明显强化（箭头所示）。经全面检查排除了脑膜炎及软脑膜病变。临床诊断为免疫治疗所致的面神经病变。 免疫治疗引起的脱髓鞘病 免疫治疗引起的脱髓鞘病通常与免疫检查点抑制剂相关，是一种罕见且尚未被充分了解的疾病。它可表现为多种形式，包括多发性硬化、脊髓炎、视神经脊髓炎谱系障碍以及非典型脱髓鞘。此外，免疫治疗可能加重既有的脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。其潜在机制涉及免疫系统的过度激活。 已发现伊匹木单抗是与免疫治疗相关脱髓鞘最常关联的药物。症状最早可在开始治疗后1周出现，中位发病时间为6.5周。 影像学表现通常与多发性硬化、视神经炎和肿瘤样脱髓鞘病变相似。T2/FLAIR图像显示特征性的多发性硬化病灶高信号，活动性病灶表现为周边或不完全的环形强化（图10）。在视神经炎病例中，T2/STIR序列可见视神经内高信号，可伴有或不伴有强化。 免疫检查点抑制剂相关垂体炎（irH） 免疫检查点抑制剂相关垂体炎（irH）是接受多种免疫检查点抑制剂治疗的患者中可能出现的一种免疫相关不良事件。在接受CTLA-4抗体治疗的患者中，irH的发生率为1.5%至13.3%，而在接受PD-1抑制剂治疗的患者中为0.3%至3%。irH在使用伊匹木单抗治疗时更常见，且发病时间较早，中位发病时间为11周。最常见的症状包括头痛、疲劳、中枢性肾上腺功能不全和中枢性甲状腺功能减退。激素缺乏往往持续时间长，许多患者无法恢复激素水平。 图10. 免疫诱导性脱髓鞘病。一名52岁黑色素瘤患者在接受伊匹木单抗治疗后出现上肢麻木。轴位FLAIR（A）MRI显示枕角水平右侧侧脑室表面垂直方向的脑室周围高信号病灶（箭头所示）。中脑水平的轴位FLAIR（B）MRI显示在大脑脚邻近的右侧中脑前部还有一处额外病灶。经过全面检查，最终诊断为免疫诱导性脱髓鞘病。图（B）中的箭头示中脑FLAIR高信号区域。 磁共振成像在irH中常显示异常，已被建议作为其诊断标准的一部分。影像学特征通常包括垂体弥漫性增大、垂体柄增厚，以及腺垂体不均匀强化，伴有低强化区域，相应区域在T2加权像上呈低信号（图11）。在治疗有效的情况下，随访 MR 可显示垂体及垂体柄增大的消退治疗仍然具有挑战性，可能需要停止免疫治疗、使用类固醇以及进行激素替代治疗，尽管停止免疫治疗并不总是有益的。许多患者需要长期甚至终身接受激素治疗。 嵌合抗原受体T细胞疗法 CAR-T疗法是一种免疫治疗的亚型，近十年来已彻底改变了白血病和淋巴瘤等多种血液系统恶性肿瘤的治疗方式。CAR-T疗法通过采集患者的T细胞，并对其进行基因改造，使其表达一种针对肿瘤的嵌合抗原受体，从而使这些细胞在回输患者体内后能够识别并清除恶性细胞。近年来，CAR-T疗法已在多项临床试验中用于非血液系统恶性肿瘤的治疗，目前仍在持续开展相关研究，这将进一步推动其在癌症治疗中的应用。随着应用范围的不断扩大以及良好的治疗反应，CAR-T疗法也伴随着多种毒性反应。常见的毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）以及肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）。 治疗通常为支持性，可能包括使用糖皮质激素和/或抗细胞因子药物。大多数患者可恢复，但在较严重的情况下，可能出现长期神经系统后遗症或死亡。 图11. 免疫检查点抑制剂相关垂体炎。一名46岁黑色素瘤患者在接受伊匹木单抗治疗2月后，出现头痛和视力改变数天而急性就诊。治疗前用于筛查转移灶的矢状位增强T1加权MR图像（A）显示垂体及垂体柄正常。症状出现后所行的矢状位和冠状位增强T1加权MR图像（B、C）显示垂体弥漫性增大（白箭头）、强化不均以及垂体柄增厚（黄箭头）。治疗1月后症状改善时复查的矢状位增强T1加权MR图像（D）显示垂体体积缩小，垂体柄增厚情况有所好转。 细胞因子释放综合征 CRS 是与 CAR-T 治疗相关的最常见毒性反应。其发生率和严重程度因药物和恶性肿瘤类型而异，但已有报道在超过 50% 的患者中出现，最高可达 94%。CRS 是 CAR-T 治疗的一种急性副作用，通常在首次给药后由于肿瘤负荷较高而发生。它是由于 T 细胞或其他免疫调节剂引发大量细胞因子释放，导致严重的全身性炎症、凝血功能障碍，甚至多器官衰竭。美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）已创建了一个四分制评分标准来评估严重程度。 免疫效应细胞相关神经毒性综合征 ICANS 是一种急性临床神经精神综合征，通常在使用特定免疫疗法（尤其是 CAR-T 药物）后数天至数周内出现。接受 CAR-T 治疗的患者中，ICANS 发生率为 10% 至 66%，是第二常见的并发症。该综合征症状多样且严重程度不一，包括头痛、癫痫发作、谵妄、构音障碍和肌无力等。在极少数情况下，症状可能严重到导致昏迷甚至死亡。 对于疑似ICANS的患者，通常会进行影像学检查以评估颅内异常，且在较高分级（3级和4级）中更可能出现阳性结果。在ASTCT 3级毒性反应中，可在T2和FLAIR图像上观察到局灶性脑水肿。这种局灶性T2/FLAIR异常更常见于丘脑、脑干和外囊区域（图12）。弥漫性脑水肿提示为4级毒性反应。其他报道的影像学表现还包括软脑膜强化、微出血和脑卒中。 肿瘤炎症相关性神经毒性 TIAN 是一种与 ICANS 和 CRS 不同的神经毒性，见于接受 CAR-T 治疗的中枢神经系统（CNS）肿瘤患者。54 TIAN 属于局灶性神经毒性，而非像 ICANS 和 CRS 那样表现为全身毒性。其症状具有部位特异性，通常在治疗开始后数天内急性出现。目前提出了两种类型的神经毒性，I 型 TIAN 涉及炎症性脑水肿，导致颅内压升高，症状严重程度不一，可从轻度到重度，甚至可能引起脑疝。II 型 TIAN 表现为受炎症影响的特定神经系统区域功能障碍，表现为神经系统症状的暂时性加重。两种类型可单独发生，也可同时出现。影像学检查可见水肿增加，可能类似于假性进展。 其他提示颅内压增高的体征包括脑积水、局部占位效应和脑疝。 图12. ICAS毒性反应。一名33岁弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受CAR-T细胞免疫治疗后数天出现意识混乱，临床诊断为3级ICANS和4级CRS。症状出现时的轴位FLAIR磁共振图像显示，半卵圆中心（A）、双侧海马尾脚部（B）、丘脑及双侧海马（C）以及脑桥（D）均出现FLAIR高信号，呈典型的ICANS毒性表现（箭头所示）。矢状位T2加权像（E）显示异常信号延伸至上段颈髓（箭头）。轴位DWI显示海马（F）、脑桥（G）及上段颈髓（H）存在弥散受限，其分布与FLAIR信号异常一致（箭头，未显示ADC图）。该患者因免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）3级毒性反应接受了长期重症监护治疗。 ＋ 非癌症治疗引起的急性脑病/白质脑病 急性治疗诱发的脑病也可能出现在其他治疗方案中，包括抗菌治疗、抗癫痫药物以及用于阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白药物。在本节中，我们将重点介绍其中一些需要识别的药物，这些药物具有特征性的影像学表现，可用于放射学诊断。 甲硝唑 甲硝唑是一种抗菌药物，主要用于治疗厌氧菌感染、原虫感染以及微需氧菌感染。甲硝唑可穿透中枢神经系统，长期或大剂量使用时，偶尔会引起脑病和神经毒性。常见症状包括小脑功能障碍、共济失调、意识状态改变和癫痫发作。磁共振成像中几乎总是可见小脑受累，典型部位为齿状核（图13）。其他常见受累区域包括脑干背侧、胼胝体压部，以及在某些情况下累及脑室周围白质区域的ATL变异。影像学通常显示对称性的FLAIR/T2高信号，伴有不同程度的弥散受限，且无强化。 治疗包括停用甲硝唑，在大多数病例中，影像学表现和临床症状会随之消退。 氨己烯酸 氨己烯酸是一种抗癫痫药物，主要用于治疗婴儿痉挛和难治性复杂部分性癫痫发作。视觉障碍（包括永久性视力丧失）是氨己烯酸治疗中已知且令人担忧的并发症。其他报告的症状还包括运动障碍、脑病和呼吸抑制。 在20%至30%的患者中，氨己烯酸与MRI上的异常发现有关。这些影像学异常通常在开始治疗后3至6个月内出现。MRI检查结果包括对称性的T2/FLAIR高信号和弥散受限，常见于苍白球、丘脑、脑干和齿状核（图14）。放射科医生识别这些改变至关重要，因为与氨己烯酸相关的MRI脑部异常很少被报道，且常被误认为其他病变。尽管影像学异常可能较为明显，但部分患者可能完全无症状。 停用氨己烯酸后，影像学表现和症状通常会有所改善。 图13. 甲硝唑中枢神经系统毒性。一名63岁终末期肝病合并艰难梭菌性结肠炎患者，接受甲硝唑治疗后出现共济失调、构音障碍和全身无力。轴位FLAIR MR图像显示典型的甲硝唑中枢神经系统毒性分布，表现为胼胝体压部（A）、中脑被盖（B）及小脑齿状核（C）的FLAIR高信号（箭头所示）。DWI（D）和ADC图（E）显示胼胝体压部存在弥散受限（箭头所示）。 图14. 氨己烯酸毒性。一名7个月大的癫痫患儿，抗癫痫治疗方案包括苯巴比妥和氨己烯酸。因报告存在顶叶皮质畸形而行头颅MRI检查。轴位T2加权像显示丘脑（A）、苍白球（B）、脑干背侧（C）及齿状核（D）内呈高信号（箭头所示）。轴位弥散加权成像显示丘脑（E）、脑干背侧（F）及齿状核（G）内存在弥散受限（未显示ADC图）。患者无临床症状，影像学表现被认为与氨己烯酸使用有关。箭头指示弥散受限区域。 阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白治疗药物 抗淀粉样蛋白单克隆抗体治疗是近期获批的免疫治疗药物，旨在清除淀粉样蛋白阳性所致的轻度认知障碍和轻度痴呆患者的β-淀粉样蛋白斑块，从而延缓疾病进展。目前已有两种静脉注射药物获批：多奈单抗（Kisunla）和仑卡奈单抗（Leqembi）。需要注意的是，这些药物可减缓疾病进程，但无法治愈疾病。在多项临床试验中，淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）已成为一个显著的并发症。 药物诱导的ARIA发生取决于多种因素，包括所使用的特定单克隆抗体、药物剂量、患者的年龄以及危险因素包括APOE ε4等位基因数量、治疗前MRI扫描中是否存在微出血和是否使用抗凝药物等。CALRITY-AD试验报告称，仑卡奈单抗的ARIA发生率为21.5%，其中仅3%为有症状的ARIA。多奈单抗在一项临床试验中的ARIA发生率为36.8%。这些临床试验表明，大多数患者出现的ARIA无症状或仅有轻微症状，可自行逆转，且通常发生在治疗早期，多在开始治疗后的数周至数月内出现，几乎所有病例均在最初6个月内发生。对于有症状的患者，常表现为与脑水肿相关的症状，如头痛、意识模糊、恶心、呕吐和步态障碍。 其发病机制尚未完全明确，但认为是由于β-淀粉样蛋白沉积物从脑实质和血管壁中被清除，导致血管完整性丧失、液体和血液成分渗漏以及抗体介导的炎症反应进一步破坏了血脑屏障。 ARIA分为两种亚型：ARIA-E（水肿和积液）和ARIA-H（出血），并根据磁共振成像（MRI）表现分为轻度、中度或重度。ARIA-E代表脑水肿和脑沟积液，通常表现为T2/FLAIR序列上高信号的血管源性水肿，可能累及皮质，或在蛛网膜下腔出现信号异常，并可伴有局部占位效应（图15）。信号异常可为局灶性或多灶性，取决于严重程度，好发于枕叶，较少累及顶叶、额叶和颞叶，罕见于小脑。弥散加权成像有助于排除急性缺血，并与ARIA-E相鉴别，因为ARIA-E通常不显示弥散受限。ARIA-H表现为出血，其特征是在T2＊梯度回波（GRE）序列上检测到实质内微出血或表面铁沉积（见图15）。 治疗通常包括减少剂量或停用药物，多数病例的症状和影像学表现可在数周至数月内消退。 图15. 与淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA）E/H。一名65岁女性阿尔茨海默病患者，正在接受仑卡奈单抗静脉输注治疗。治疗前的MRI检查未发现微出血，白质病变Fazekas分级为2级（未显示）。治疗开始后3个月的随访MRI显示左侧枕叶（箭头所示）出现新的FLAIR高信号/血管源性水肿（A）。轴位SWI（B、C）显示左侧枕叶新发多处微出血（箭头所示）。首次MRI检查后8个月的随访（D–G）显示左侧枕叶FLAIR高信号/血管源性水肿加重（D、E），右侧枕叶出现新的FLAIR高信号/血管源性水肿（箭头所示）。轴位SWI（F、G）显示左侧枕叶微出血进一步增多，右侧枕叶也出现新的出血灶（箭头所示）。 ＋ 总结 急性脑病是住院的常见原因，其潜在病因多种多样。一个需要重点考虑的重要病因是与已知治疗药物相关的毒性，尤其是在靶向治疗不断改进和演进的背景下。熟悉各种治疗方法、其诱发脑病的可能性、潜在病理生理机制以及典型影像学表现，对于快速诊断和及时处理至关重要。本文对急性脑病常见的治疗相关病因进行临床与影像学综述。 临床要点 磁共振成像在药物诱导毒性的分析中是必不可少的部分。 放射科医生对不同药物治疗类别及其作用机制的熟悉程度有助于做出正确的诊断。 Source：Eldaya RW, Parsons MS. Post-Treatment Causes of Encephalopathy. Neuroimaging Clin N Am. 2026 Aug;36(3):545-560. doi: 10.1016/j.nic.2026.02.003. Epub 2026 May 19. PMID: 42399024. 链接：脑小血管病疾病谱-新兴的病理生理学构架与管理策略 链接：2025年神经血管内救治：卒中血管内治疗趋势（上） 链接：2025年神经血管内救援及卒中血管内治疗趋势（下） 链接：ICU谵妄 链接：癫痫持续状态的诊断与管理：改善现状 链接：帕金森病治疗：当前策略和未来研究重点（上） 链接：帕金森病治疗：当前策略和未来研究重点（下） 链接：14-3-3 蛋白在神经疾病中的作用和相关性是什么？ 链接：颅内动脉粥样硬化的综合影像分析（上） 链接：颅内动脉粥样硬化的综合影像分析（下） 链接：头颈部运动引起的神经系统疾病 链接：GLP-1RA药物在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）中的突破性进展 链接：重新定义隐球菌脑膜炎的临床表型和管理 链接：意义未明的单克隆丙种球蛋白病的诊断与管理：综述 链接：在多发性硬化中应用疾病修饰治疗--英国神经病学家协会（ABN）2024年指南 链接：感染性肺部疾病 链接：神经退行性疾病的病理学改变（上） 链接：神经退行性疾病的病理学改变（下） 链接：神经肌肉接头疾病：伪装者与模仿者 链接：脑电图在癫痫持续状态诊断和分类中的应用:实用指南 链接：围术期卒中：机制、风险分层与管理 链接：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的新疗法 链接：詹姆斯·帕金森及帕金森病的其他历史方面 链接：帕金森病运动症状的治疗（上） 链接：帕金森病运动症状的治疗（下） 链接：帕金森病的物理治疗及运动疗法 链接：帕金森病的运动特征 链接：帕金森病的精准医学 链接：帕金森病的非运动症状与治疗（上） 链接：帕金森病的非运动症状与治疗（下） 链接：帕金森病中的姑息治疗 链接：已治疗与未治疗的颅内动脉瘤影像学随访 链接：帕金森病的发病机制 链接：阿尔茨海默病诊断及治疗最新进展 链接：英国神经病学家协会 (ABN) 自身免疫性重症肌无力管理指南 (2025更新) 链接：前驱期帕金森病：疾病全景概要 链接：帕金森病的实验治疗 链接：帕金森病的疾病修饰疗法 链接：帕金森病生物标志物 链接：非典型帕金森综合征 链接：帕金森病的外科治疗 链接：免疫检查点抑制剂的神经系统并发症 链接：IgG4相关神经系统疾病 链接：急性缺血性卒中的血管内取栓术 链接：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病及其亚型 链接：吉兰-巴雷综合征及其变异型 链接：AI解读：吉兰-巴雷综合征及其变异型 链接：AI解读：CAR-T细胞在神经系统自身免疫病治疗中的应用 链接：CAR-T细胞在神经系统自身免疫病治疗中的应用 链接：隐源性多发性感觉神经病与代谢综合征 链接：AI解读：隐源性多发性感觉神经病与代谢综合征 链接：神经病和神经元病的模式识别方法 链接：轻型缺血性卒中急性期治疗-临床情景决策 链接：免疫介导的非典型慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病 链接：不宁腿综合征 链接：营养性周围神经病 链接：自主神经病变 链接：周围神经病变的实验室评估 链接：糖尿病神经病变-第1部分 链接：糖尿病神经病变（第二部分） 链接：卡压性神经病变 链接：血管炎性周围神经病 链接:活动性癌症患者缺血性卒中的分类与管理 链接:获得性和遗传性淀粉样周围神经病 链接:非动脉炎性前部缺血性视神经病变：综述与进展 链接：免疫检查点抑制剂的神经眼科并发症 链接：遗传性周围神经病变 链接：儿童视神经炎：诊断与治疗进展 链接：神经科医生视角：甲状腺眼病的治疗新进展 链接：急性视网膜动脉缺血性疾病的最新进展 链接：视神经炎急性期与维持期管理新进展 链接：特发性颅内高压研究进展 链接：视神经炎影像特征及鉴别诊断新进展 链接：视野检查：传入性视觉通路病变定位的关键 链接：巨细胞动脉炎诊疗新进展 链接：感染性脑炎：模仿者与变色龙 链接：药物相关性癫痫发作：机制、危险因素和临床管理 链接：急性脑病的感染性病因 链接：代谢紊乱与维生素缺乏 西安国际医学中心 神经内科团队编译 翻 译：张欣语 校 对：葛芳芳 编 辑：卫琳琳 审 核：林   宏 地址：西安国际医学中心医院D楼脑科病院神经内科 详情咨询 96999，或拨打 19991801119 以上内容仅作为专业学习，不作为疾病诊断及治疗指导。 若有类似症状，需专科医院救治，在专科医生指导下治疗。 部分图片转自网络，版权归原作者所有 如内容涉及版权问题，请及时联系删除 「End」

挂号链接 于水莲医生介绍 中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科近年来，自身免疫病治疗领域出现了一个令人关注的变化：过去，我们主要依靠糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂控制疾病活动，而现在，研究者开始尝试通过深度清除致病性免疫细胞，让异常的免疫系统重新建立平衡，甚至希望部分患者能够实现长期停药缓解。 其中最受关注的两种新技术，就是CAR-T细胞治疗和T细胞衔接器（T-cell engager，TCE）风湿免疫新武器| T细胞衔接器 (TCE)，让免疫系统自己打败致病B细胞。前者通过基因工程改造T细胞，使其能够主动识别并清除异常B细胞；后者则利用双特异性抗体，将患者体内原有的T细胞引导到B细胞附近，直接发挥杀伤作用。两者看起来都在做同一件事——利用T细胞清除B细胞，但治疗方式、清除深度、安全风险以及未来的临床定位，却存在不少差异。于博士讲狼疮｜免疫重置≠器官恢复：新研究提示CAR-T治疗也有最佳时机 尤其是2026年9月，《Nature Medicine》发表了一项中国团队开展的CD19×CD3双特异性抗体治疗系统性红斑狼疮的Ⅰ期临床研究，为这种TCE治疗策略在狼疮患者中的应用提供了早期临床证据，也让CAR-T与TCE的比较从理论探索逐步走向临床实践。那么，CAR-T为什么可能带来长期停药缓解？TCE为什么不需要进行细胞制备，也能实现深度B细胞清除？ 一、为什么治疗自身免疫病，越来越关注深度清除B细胞？ 要理解CAR-T和TCE，首先需要理解B细胞在自身免疫病中的作用。风湿免疫新武器| T细胞衔接器 (TCE)，让免疫系统自己打败致病B细胞以系统性红斑狼疮为例，患者体内的免疫系统发生异常，部分B细胞在T细胞及其他免疫信号的帮助下持续活化，进一步分化为浆母细胞和浆细胞，产生自身抗体。这些自身抗体可以与自身抗原形成免疫复合物，沉积在肾脏、皮肤和血管等组织中，引起炎症反应和器官损伤。于博士讲狼疮｜免疫重置≠器官恢复：新研究提示CAR-T治疗也有最佳时机 但B细胞的作用远不止产生抗体。它们还可以作为抗原提呈细胞，促进T细胞活化，并通过细胞因子参与免疫炎症。因此，B细胞和T细胞之间的异常相互作用，是部分自身免疫病持续活动的重要机制。传统免疫抑制剂主要通过抑制免疫细胞活化和增殖来控制炎症，而贝利尤单抗、利妥昔单抗等生物制剂，则分别通过干预B细胞存活信号或清除特定阶段的B细胞，减少异常免疫反应。 这些药物已经明显改善了许多患者的疾病控制情况，但仍有部分难治性患者存在持续的自身抗体产生、器官损伤或停药后复发。其中一个重要原因，是不同分化阶段、不同组织部位的B细胞及抗体分泌细胞，对治疗的敏感性并不完全相同。例如，CD20主要表达于部分B细胞分化阶段，而部分成熟浆细胞并不表达CD20，因此抗CD20治疗不能直接清除全部抗体分泌细胞。于博士讲狼疮｜都是靶向CD20，利妥昔单抗和奥妥珠单抗打法有什么不同？ 这就提出了一个新的治疗思路：如果能够更加深入地清除维持异常免疫反应的B细胞群体，并在此后重新建立相对正常的B细胞群，是否可能让患者在较长时间内不再需要持续免疫抑制治疗？这就是近年来备受关注的“免疫重置”（immune reset）概念。 二、CAR-T为什么被认为有望实现“免疫重置”？ CAR-T的全称是嵌合抗原受体T细胞治疗。可以简单理解为，医生先从患者体内采集T细胞，在体外通过基因工程技术，让这些T细胞表达能够识别特定靶点的嵌合抗原受体，再经过制备和质量检测后回输到患者体内。CAR-T根本不是药！一分钟看懂狼疮免疫重启 于博士讲风湿| (3)通用型CAR-T“三剑客”的核心区别：uCAR-T、CAR-NK 与 CAR-γδT 这些经过改造的T细胞，就像被重新安装了一套识别系统。当它们遇到表达相应靶抗原的细胞时，可以不依赖传统的MHC抗原提呈过程，直接识别并发挥杀伤作用。在自身免疫病中，目前研究较多的是靶向CD19的CAR-T。因为CD19表达于较广泛的B细胞分化阶段，包括部分浆母细胞，所以CD19 CAR-T可以对相关B细胞群体进行深度清除。于博士讲狼疮｜免疫重置≠器官恢复：新研究提示CAR-T治疗也有最佳时机 与传统B细胞靶向治疗相比，CAR-T的重要特点是这些工程化T细胞能够在体内扩增、进入部分组织，并在一定时间内持续发挥作用。后，患者的B细胞数量可能降到极低水平，随后又逐渐恢复。研究者发现，重新恢复的B细胞群体可能在组成、自身反应性及免疫状态等方面发生变化。因此，CAR-T的目标不仅是暂时清除B细胞，而是希望通过深度B细胞耗竭和后续免疫重建，打断持续存在的异常自身免疫反应。于博士讲狼疮细胞治疗 | 为什么加装 IL-15 后的 CAR-NK 续航能力更强？ 2024年，《新英格兰医学杂志》发表了一项具有代表性的病例系列研究，纳入15例严重难治性自身免疫病患者，包括8例系统性红斑狼疮、3例特发性炎症性肌病和4例系统性硬化症患者。接受CD19 CAR-T治疗后，研究观察到显著的临床改善，部分患者能够在不继续接受常规免疫抑制治疗的情况下维持缓解。这项研究使CAR-T治疗自身免疫病受到广泛关注。 不过，免疫重置并不简单等于“把B细胞清零”。真正的免疫重置还涉及B细胞受体库重建、异常自身反应性克隆减少、T细胞及髓系细胞免疫状态改变，以及干扰素等炎症信号通路的重新调节。更重要的是，即使患者实现了持续停药缓解，也不能立即等同于疾病已经被永久治愈。究竟哪些免疫学改变决定了长期缓解、哪些患者仍然可能复发，还需要更长时间的随访才能回答。 三、CAR-T效果令人期待，为什么还不能广泛用于狼疮？ CAR-T在部分难治性自身免疫病中显示出很有希望的疗效，但距离广泛临床应用，仍有一些关键问题没有解决。首先是治疗流程复杂。目前的自体CAR-T需要采集患者T细胞，经过工程化改造、细胞扩增、质量检测等多个步骤才能回输。这意味着它并不是一种可以随时使用的药物，通常需要一定的制备周期，也需要具备细胞治疗能力的医疗中心。 其次是预处理带来的风险。患者在接受多数现有CAR-T方案前，需要使用环磷酰胺、氟达拉滨等药物进行淋巴细胞清除预处理，为回输后的CAR-T细胞扩增创造条件。但淋巴细胞清除可能造成骨髓抑制和感染风险，而自身免疫病患者可能已经长期接受免疫抑制治疗，部分患者还存在重要器官损伤，因此治疗前必须进行严格评估。 CAR-T本身也可能引起细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、持续性血细胞减少、低免疫球蛋白血症及感染等不良反应。虽然早期自身免疫病研究中，许多患者的不良反应相对可控，但小样本研究的安全性结果并不能完全反映更大规模应用后的风险。此外，基因修饰细胞治疗还需要长期关注潜在的继发性恶性肿瘤等迟发风险，目前仍不能认为这些风险已经得到充分排除。 2026年，CAR-T治疗自身免疫病的安全性再次引起广泛关注。部分企业暂停了相关临床研究，以调查研究中发生的严重不良事件及患者死亡情况。这些事件提醒我们，CAR-T在自身免疫病中的应用，不能简单照搬血液肿瘤的风险获益判断。尤其对于部分能够通过现有药物获得较长时间疾病控制的患者，是否有必要承担细胞治疗相关风险，需要更加审慎地评估。 因此，CAR-T未来更可能首先应用于常规治疗效果不佳、持续存在严重器官损伤风险，并且经过充分评估的难治性患者，而不是所有狼疮患者都需要接受CAR-T治疗。 四、TCE是什么？为什么不用改造T细胞，也能清除B细胞？ 如果说CAR-T是把T细胞从体内取出来，经过改造后再送回去，那么TCE采用的就是另一种策略：不需要在体外制备工程化T细胞，而是直接利用患者体内已有的T细胞发挥作用。 TCE是一类具有双特异性结合能力的抗体类药物，一端结合T细胞表面的CD3，另一端结合靶细胞表面的特定抗原，例如CD19。通过这种方式，TCE把T细胞和B细胞拉到一起，促进形成具有细胞杀伤功能的免疫突触，使T细胞释放穿孔素、颗粒酶等杀伤分子，进而清除靶细胞。可以打个比方： CAR-T相当于给T细胞重新安装一套识别系统，让它能主动寻找目标；TCE则更像一座桥梁，一端连接T细胞，一端连接B细胞，让原本未必能够有效识别目标的T细胞直接接触并清除靶细胞。 两种治疗虽然方式不同，但都能够利用T细胞的杀伤能力，实现不依赖传统MHC抗原提呈的靶细胞识别与清除。 TCE最吸引人的地方在于，它可以作为标准化生产的药物，不需要为每位患者单独采集和改造T细胞，也通常不依赖传统自体CAR-T所需要的淋巴细胞清除预处理。因此，TCE有可能在制备周期、治疗可及性和给药灵活性方面具备优势。而且，TCE可以通过不同剂量和给药间隔控制药物暴露，必要时暂停给药。与回输后可能在体内持续扩增和存留的CAR-T细胞相比，这为部分风险管理提供了不同的操作空间。 但需要注意，TCE并不是没有风险。它同样通过激活T细胞发挥作用，因此也可能发生CRS、感染、血细胞减少及免疫球蛋白下降等不良反应。不同TCE产品的结构、结合动力学、靶点和给药方案存在差异，安全性不能一概而论。 五、最新临床研究：12例狼疮患者接受TCE治疗，结果如何？ 2026年9月，《Nature Medicine》发表了一项中国研究团队开展的Ⅰ期临床研究，评估新一代CD3×CD19双特异性T细胞衔接器A-319治疗系统性红斑狼疮的安全性和初步疗效。研究纳入12例活动性狼疮患者，报告了52周的随访数据。研究的首要目的是评估安全性和耐受性，临床疗效则属于探索性评价指标。这一点非常重要，因为Ⅰ期研究首先需要回答的是治疗是否具有可行性和可接受的安全性，而不是直接证明它优于现有标准治疗。 研究结果显示，A-319在较高剂量队列中能够实现外周血B细胞的完全耗竭，同时伴随狼疮疾病活动度、自身抗体水平和蛋白尿的改善。在有相应12个月疗效数据的10例患者中，8例达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS），6例达到DORIS缓解标准。安全性方面，12例患者中有11例发生了1级CRS，主要表现为轻度炎症反应；在研究报告的观察期间，没有报告3级及以上CRS、神经毒性或治疗相关死亡。不过，这些结果来自小样本、早期、无随机对照的临床研究，不能据此认定TCE整体上比CAR-T更加安全。 更值得关注的是，研究者通过单细胞RNA测序进一步观察到，治疗后不仅B细胞数量发生明显变化，T细胞、髓系细胞等多个免疫细胞群体的炎症信号也出现改变，特别是与狼疮相关的干扰素反应特征受到抑制，B细胞受体库表现出重新构建的迹象。这提示TCE的作用可能并不局限于短期清除B细胞，而是有机会通过打断异常免疫细胞之间的相互作用，产生更广泛的免疫系统重塑。 不过，观察到免疫重塑的分子特征，并不意味着已经证明TCE可以实现永久性免疫重置或治愈狼疮。未来仍需要更多患者、更长时间的随访，以及与现有标准治疗的随机对照研究来验证。 六、CAR-T和TCE，究竟谁清除B细胞更彻底？ 这是两种治疗目前最值得研究的问题之一。从理论上看，CAR-T细胞可以在体内扩增、迁移和持续发挥杀伤作用，因此具备实现深度、持续性B细胞清除的潜力。相比之下，TCE需要依靠药物暴露来连接T细胞和B细胞，其药代动力学、组织分布和给药方式可能影响清除深度。 但现实情况比理论判断更加复杂。血液中的B细胞被完全清除，并不代表淋巴结、骨髓、肾脏等组织中的B细胞也被完全清除。特别是在淋巴结生发中心或其他特殊组织微环境中，部分B细胞可能受到局部结构和免疫信号的保护，对不同治疗的敏感性存在差异。 目前，一些早期研究已经观察到TCE具有较强的组织B细胞清除能力，并可能伴随免疫细胞组成和炎症微环境的改变。但不同研究所使用的靶点、检测方法、组织取样时间和患者人群并不相同，不能简单把不同研究中的清除比例直接比较。 此外，CAR-T和TCE的实际疗效还可能受到患者自身T细胞功能状态、药物结合特征以及靶细胞抗原表达水平等因素影响。因此，现在还不能简单得出“CAR-T一定清除得更彻底”或者“TCE已经达到CAR-T同等疗效”的结论。从现有证据看，两种技术都有实现深度B细胞耗竭和免疫重塑的潜力，但究竟哪一种能够带来更持久的停药缓解，需要直接比较和长期随访才能回答。 七、既然都能清除B细胞，为什么还要研究不同靶点？ 无论是CAR-T还是TCE，另一个值得关注的发展方向，就是从单纯靶向CD19，逐渐向其他B细胞及浆细胞相关靶点拓展。CD19广泛表达于B细胞不同分化阶段，但部分成熟浆细胞，尤其是长寿命浆细胞，可能不表达CD19。这意味着，即使CD19阳性B细胞被深度清除，部分已经形成的抗体分泌细胞仍然可能存活，继续产生自身抗体。于博士讲狼疮｜B细胞清零后，谁还在源源不断产生自身抗体？ 因此，研究者开始关注BCMA等浆细胞相关靶点。BCMA主要表达于浆母细胞及浆细胞，包括部分长寿命浆细胞，是针对抗体分泌细胞的重要治疗靶点。通过BCMA CAR-T或BCMA靶向TCE，理论上有机会进一步减少部分持续存在的致病性抗体来源。于博士风湿前沿 | 难治性狼疮：为什么有些狼疮总反复？BCMA双抗提供了新思路 不过，浆细胞不仅参与自身抗体产生，也负责维持针对感染和疫苗的保护性抗体。因此，对浆细胞进行深度清除，可能带来低免疫球蛋白血症及感染风险。清除越深是否就意味着疗效越好，仍然需要结合疾病机制和安全性进行判断。这也说明，自身免疫病的精准治疗不能只关注细胞清除的数量，而应该进一步区分哪些细胞真正参与致病，哪些细胞承担正常免疫保护功能。于博士讲狼疮｜B细胞清零后，谁还在源源不断产生自身抗体？ 八、CAR-T与TCE，未来谁更有优势？ 从目前的技术特点来看，两种治疗各有优势，也各自面临尚未解决的问题。CAR-T的一个重要优势，是有可能通过一次治疗实现较长时间的疾病控制，部分患者甚至能够在停用传统免疫抑制药物后维持缓解。2026年1月，《Nature Medicine》发表了德国研究团队开展的CASTLE Ⅰ/Ⅱ期篮式临床试验，共纳入24例严重难治性自身免疫病患者，包括10例系统性红斑狼疮、9例系统性硬化症和5例特发性炎症性肌病。接受单次CD19 CAR-T治疗后，22例患者达到预设的临床疗效终点，其中9例狼疮患者达到DORIS缓解标准。值得关注的是，所有患者在24周观察期间均未使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂，且未发生3级及以上细胞因子释放综合征或ICANS。这项研究进一步支持了CAR-T治疗难治性自身免疫病的潜力，但其样本量仍较小，尚需更大规模临床试验和长期随访，才能确定持续缓解的稳定性及长期安全性。 TCE的突出优势，则在于不需要进行复杂的个体化细胞制备，而且给药方式相对灵活。对于需要根据疾病活动和不良反应调整治疗强度的患者，这种可调节性可能具有临床价值。但TCE究竟需要持续治疗多久、能否在停药后维持长期缓解，以及重复给药是否会引起新的安全性问题，目前还没有充分答案。 另外，不能简单认为TCE一定比CAR-T便宜，或者一定更安全。虽然TCE有望降低细胞制备和治疗基础设施方面的成本，但真实的总治疗费用仍取决于药品价格、给药次数、治疗持续时间及并发症管理。安全性方面，也需要来自相似患者人群的直接比较研究，而不能只根据不同Ⅰ期研究中的不良事件发生情况作出判断。 因此，CAR-T与TCE更可能成为具有不同治疗定位的两种技术，而不是简单的替代关系。未来究竟选择哪一种治疗，还需要根据患者的疾病严重程度、免疫学特征、既往治疗反应、组织损伤情况以及潜在风险进行判断。 九、还有一种新技术：让CAR-T直接在患者体内生成 除了传统的自体CAR-T和TCE，近年来还有一个受到广泛关注的方向，就是体内CAR-T（in vivo CAR-T）。传统CAR-T需要先把患者T细胞取出来，在体外完成工程化改造，再回输体内。而体内CAR-T希望通过脂质纳米颗粒或其他递送载体，将编码嵌合抗原受体的遗传物质直接递送给患者体内的T细胞，使这些T细胞在体内获得识别和杀伤靶细胞的能力。于博士讲风湿 | 第四代in vivo体内CAR-T会是难治性风湿免疫病的下一个突破口吗？ 简单来说，就是把原本需要在细胞制备工厂完成的一部分过程，转移到患者体内进行。这种策略有望简化治疗流程，减少个体化细胞生产的时间和成本，并扩大细胞治疗的可及性。2025年9月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了一项具有创新性的早期临床研究。研究者利用脂质纳米颗粒（LNP），将编码CD19嵌合抗原受体的mRNA直接递送至患者体内的T细胞，使其在体内转化为具有靶向杀伤能力的CAR-T细胞。在5例难治性系统性红斑狼疮患者中，研究观察到明显的B细胞耗竭和疾病活动度下降，且早期未报告重大毒性事件。这项研究为无需体外细胞制备的CAR-T治疗提供了初步人体证据，但长期疗效、免疫重置的持续性及安全性仍有待更大规模研究验证。 但体内CAR-T也有其特殊挑战。首先是递送系统能否准确进入目标T细胞，避免不必要的非靶细胞转导；其次是CAR表达水平和持续时间是否可以控制；另外，采用不同递送载体还可能涉及长期基因安全性、免疫激活及重复给药等问题。因此，体内CAR-T虽然具有发展潜力，但仍属于需要严格临床验证的新技术，目前不能认为它已经能够替代传统CAR-T，更不能简单地把它理解为一种没有制备和安全风险的CAR-T。 十、从清除B细胞到免疫重置，未来真正要解决的是什么？ 回顾自身免疫病治疗的发展，从传统免疫抑制剂到靶向生物制剂，再到CAR-T和TCE，我们能够看到治疗理念正在发生变化。过去，治疗的重点是控制已经形成的炎症；现在，研究者开始探索能否通过深度清除异常免疫细胞，打断疾病持续活动的免疫网络，进一步实现长期缓解。 但深度清除B细胞只是这一过程的起点，并不等于已经完成免疫重置。真正值得关注的，是治疗后异常自身反应性B细胞能否减少，B细胞受体库是否发生重建，T细胞及髓系细胞的炎症状态是否改善，以及患者能否在不持续接受免疫抑制治疗的情况下保持临床缓解。 同时，我们还需要回答一个更加现实的问题：究竟哪些患者值得接受这类治疗？对于多数能够通过现有标准治疗获得良好控制的患者，尚没有证据支持常规使用CAR-T或TCE。而对于反复复发、持续存在严重器官损伤风险、已经接受多种规范治疗仍然无法控制的难治性患者，这些新技术可能提供新的治疗机会。 未来的研究不仅需要比较CAR-T和TCE的疗效，还需要综合考虑疾病严重程度、免疫学特征、组织B细胞清除程度、感染风险、治疗成本以及停药后缓解的持续时间。只有找到真正可能获益的患者，才能让这些技术从研究阶段逐渐走向合理的临床应用。 于博士小Tips CAR-T和TCE虽然采用不同的技术路径，但它们共同指向了自身免疫病治疗的一个重要方向：不再满足于长期抑制炎症，而是尝试从更深层次干预异常免疫反应，让免疫系统有机会重新建立平衡。 CAR-T已经在部分难治性自身免疫病患者中展示了持续停药缓解的潜力，但复杂的细胞制备、淋巴细胞清除预处理以及安全性问题，仍限制了其广泛应用。TCE则通过直接利用患者体内T细胞，为实现深度B细胞清除提供了另一种可能。2026年发表的狼疮Ⅰ期研究进一步支持了这一策略的临床可行性，但疗效持续性和长期安全性仍需要验证。 未来真正重要的，可能不是CAR-T和TCE谁清除B细胞更彻底，而是谁能够以更可接受的风险和治疗负担，让合适的患者获得更持久的疾病缓解。 从长期免疫抑制走向更精准的免疫干预，再到探索免疫重置和持续停药缓解，这可能是自身免疫病治疗未来最值得期待的发展方向之一。 主要参考文献 Müller F, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Diseases — A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024;390:687–700.Müller F, et al. CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial. Nat Med. 2026;32:1142–1151.A bispecific CD3×CD19 antibody for systemic lupus erythematosus: a phase 1 trial. Nat Med. 2026;32:3372–3384.In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2025;393:1542–1544. 声明：本文依据已发表文献【1-4】及相关临床研究进行医学科普解读。CAR-T、TCE及体内CAR-T在自身免疫病治疗中的应用仍处于不同阶段的临床研究中，现有研究结果尚不足以证实其长期疗效与安全性，更不能等同于疾病治愈。本文仅供医学知识交流与科普参考，不作为个体化诊疗或用药调整的依据。 于水莲 挂号预约 于水莲医生介绍主任医师 中山大学孙逸仙纪念医院 风湿免疫科 @中山二院风湿免疫科 博士毕业于香港中文大学医学院 哈佛大学博士后、哈佛附属BIDMC医院风湿免疫中心研究员 欢迎报考我中山大学风湿免疫学硕士研究生 🔹 擅长方向 ① 生物制剂及小分子药靶向治疗：红斑狼疮、狼疮肾炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、干燥综合征、血管炎、大动脉炎、硬皮病；② 疑难重症：白塞病、皮肌炎、肌炎、结缔组织病间质性肺炎；③ 微创痛风石清理术：水筋针、针刀镜快速清除痛风石；④ 前沿治疗：参与干细胞、CAR-T、CRA-NK、CAR-M等前沿技术在风湿免疫病中临床应用。 出诊地点：广州市越秀区沿江西路107号 中山大学孙逸仙纪念医院(北院区) 挂号点击：挂号预约 科室现开展数项痛风性关节炎/高尿酸血症前沿口服药物、生物制剂、尿酸酶治疗临床研究（免费）-招募信息（建议先门诊咨询评估) 于博士讲痛风｜尿酸≥480 μmol/L？降尿酸临床研究招募中，研究药物和相关检查免费 尿酸酶临床研究患者招募（携此文可门诊加号咨询） 急性痛风患者：生物制剂临床研究招募（携此文可门诊加号咨询） 于博士讲痛风|降尿酸界的“核武器”：常规药清不掉的痛风石，试试尿酸酶！ 于博士讲痛风 | 尿酸酶：开启难治性痛风石“自动融解”模式的生物钥匙 直接溶解尿酸的痛风新药：拉布立酶与普瑞凯希解析 于博士讲痛风 | 急性痛风：靶向IL-1生物制剂与常规“止痛三板斧”有何不同？ 科室现开展数项狼疮前沿靶CD19, CD20, CD38, CD138, BCMA, TCE，CAR-T, CAR-NK治疗临床研究（免费）-招募信息（建议先门诊咨询评估) 于博士讲狼疮 | 《NEJM》重磅：奥妥珠单抗带来“持久B细胞清零”新曙光！ 于博士讲狼疮 | 肾活检证据：奥妥珠单抗是否能清除肾组织内的B细胞？ 于博士讲狼疮细胞治疗 | 为什么加装 IL-15 后的 CAR-NK 续航能力更强？ 于博士讲风湿 | “即用型”iPSC-CAR-NK疗法：像药物一样可批量生产的细胞治疗新技术 每月门诊排班：周一下午、每周二、五上午 具体详见中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科2026年8月份门诊排班（含花都院区门诊安排）