Fludarabine Phosphate

在胰腺导管腺癌的驱动基因图谱中，KRAS G12V占据着特殊而沉重的位置。它既不是发病率最高的亚型——G12D以40%~50%的占比居首，G12V以约20%~30%紧随其后——却是小分子药物研发进展最迟缓、迄今仍无靶向药物获批的“顽固空白区”。全球已上市的五款KRAS抑制剂全部指向G12C，而G12V因突变氨基酸缺乏共价结合活性、蛋白表面缺乏传统药物结合口袋，长期被标记为“比G12D更难成药的突变亚型”。2026年，这一僵局正在被一种完全不同的技术路径系统性打破。针对HLA-A*11:01基因型、KRAS G12V突变阳性、晚期胰腺癌这一“三位一体”严格限定人群，T细胞受体工程化T细胞疗法已在中国密集完成临床前验证、IND申报与首批临床试验启动。这不仅是胰腺癌精准治疗领域首个以中国人群优势HLA分型为入口的细胞治疗产品，更是全球范围内KRAS G12V靶向TCR-T从“个案报道”迈向“注册临床试验”的标志性年份。本文基于截至2026年2月的权威学术文献、公开临床试验登记数据及官方监管公告，系统梳理针对HLA-A*11:01阳性、KRAS G12V突变的晚期胰腺癌TCR-T细胞治疗的2026年临床在研格局。全文不涉及任何具体药企、商品名及编号，仅以技术路径与临床研究阶段为线索，呈现这一前沿领域的真实图景。一、为什么是“HLA-A*11:01 + KRAS G12V + 胰腺癌”？这是一个由靶点生物学、免疫遗传学、临床需求三者精准交汇形成的治疗窗口。从突变亚型看： KRAS G12V在胰腺癌中的突变频率仅次于G12D，约占全部患者的20%~30%。与小分子抑制剂依赖G12C“半胱氨酸共价口袋”不同，G12V（缬氨酸）不具备这一化学特性，传统药物开发路径在此长期受阻。从HLA分型看： KRAS G12V突变蛋白在细胞内被蛋白酶体降解后，可产生包含第12位缬氨酸的9氨基酸短肽（序列：VVGAVGVGK）。该肽段可被HLA-A*11:01分子高效递呈至肿瘤细胞表面。HLA-A*11:01是中国人群分布最广泛的HLA-I类等位基因之一，携带该基因型（含纯合子、杂合子）的人群占比超过40%。这意味着：一个“中国人群优势表位”已经明确锁定。从临床需求看： 胰腺癌素有“癌中之王”之称，中国年新发病例约12万例，死亡病例约11万例，死亡率/发病率比高达0.9。超过80%的患者确诊时已为局部晚期或转移性，失去根治性手术机会。现有化疗方案客观缓解率仅20%~30%，二线治疗不足10%；免疫检查点抑制剂单药或联合治疗在胰腺癌中响应率普遍低于5%。KRAS G12V突变不仅是驱动基因，更是明确的不良预后标志。HLA-A*11:01阳性、KRAS G12V突变、晚期胰腺癌——这三重限定绝非“缩窄适应症”，而是在靶点、递呈、人群三个维度同时实现精准匹配后的最优治疗窗。二、机制降维：TCR-T如何绕开小分子药物的“三维死胡同”要理解2026年TCR-T在KRAS G12V领域的密集突破，必须首先看清传统药物研发在此靶点上面临的结构性困境。KRAS蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物的深部结合口袋。G12C抑制剂的成功完全依赖于第12位半胱氨酸残基的亲核共价反应性——这是一次“恰好遇上合适氨基酸”的化学偶遇。而G12V突变引入的缬氨酸是脂肪族疏水氨基酸，不具备共价结合能力。与此同时，KRAS与GTP的亲和力极高（解离常数Kd达皮摩尔级），生理状态下活性位点已被GTP牢牢占据，小分子需“撬开原配、取而代之”，热力学与动力学双重受阻。TCR-T疗法的工作原理与此完全正交。它不关心完整的KRAS蛋白是否有药物结合口袋，不试图与GTP竞争活性位点。在每一个肿瘤细胞内，KRAS突变蛋白与其他蛋白质一样，被蛋白酶体降解为短肽片段。其中一部分长度8~11个氨基酸、恰好包含第12位缬氨酸突变的肽段，被装载进HLA分子并递呈至细胞表面——这相当于癌细胞在自身表面竖起一块写有“我是KRAS G12V突变”的二维“公告牌”。TCR-T的治疗逻辑是：从患者体内分离T细胞，通过基因工程为其装上能高亲和力、高特异性识别“KRAS G12V突变肽-HLA-A*11:01复合物” 的T细胞受体。回输后，这些改造后的T细胞成为一支自带精准敌我识别系统的“活体智能军团”，主动追踪、识别并清除所有表面悬挂该“公告牌”的癌细胞。这一“降维打击”的优势是根本性的：无需共价结合口袋、无需与GTP竞争、无关于KRAS蛋白自身的构象状态，仅依赖于肿瘤细胞内必然发生的抗原加工递呈通路。三、2026年临床核心事件：三项关键进展定义“G12V TCR-T元年”1. XLS-103注射液：中国首个HLA-A*11:01限制性KRAS G12V TCR-T获批IND关键时间节点：2025年12月22日获NMPA临床试验批准，2026年处于I期临床试验筹备及启动阶段2025年末，国家药品监督管理局药品审评中心正式签发《药物临床试验批准通知书》，某靶向HLA-A*11:01递呈的KRAS G12V突变肽的TCR-T细胞治疗产品获批两项适应症：晚期非小细胞肺癌、晚期胰腺癌。这是中国首个、也是全球首个获得正式临床试验批件的HLA-A*11:01限制性KRAS G12V TCR-T产品。其核心靶点组合具有高度本土化特征：· HLA限制性：HLA-A*11:01，中国人群分布最广的HLA-I类等位基因；· 突变肽序列：9氨基酸肽段VVGAVGVGK，源自KRAS G12V突变蛋白酶解产物；· 作用机制：工程化TCR识别该肽段与HLA-A*11:01形成的复合物，启动特异性杀伤。该产品的临床前研究数据显示：TCR-T细胞对KRAS G12V突变、HLA-A*11:01阳性的肿瘤细胞株具有高度特异性杀伤活性，而对突变阴性或HLA不匹配细胞无交叉反应。其I期临床试验的主要终点为安全性及耐受性，次要终点包括客观缓解率、疾病控制率、药代动力学及细胞体内扩增持久性。2026年关注焦点：I期临床试验的正式启动、首例受试者入组、剂量爬坡阶段的初步安全性信号。---2. 研究：多中心剂量爬坡I期试验进行中关键时间节点：2025年1月启动，预计2028年11月完成，2026年处于入组及剂量扩展阶段根据ClinicalTrials.gov官方登记信息，一项针对KRAS突变晚期实体瘤的KRAS特异性自体TCR-T细胞治疗I期研究正在开展。该研究采用3+3剂量爬坡设计，设三个剂量组（5×10⁹、1×10¹⁰、2×10¹⁰ TCR-T细胞），计划入组9~18例经治失败的晚期实体瘤患者。关键入组标准明确限定：· KRAS G12V突变阳性；· HLA-A*11:01基因型；· 经标准治疗失败或无有效治疗手段；· 结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等晚期实体瘤。研究流程包含：外周血单个核细胞采集、TCR-T细胞制备、氟达拉滨+环磷酰胺清淋预处理、TCR-T细胞回输、白介素-2支持及长期随访。主要终点为不良事件发生率及严重程度，次要终点包括客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期及TCR-T细胞体内扩增动力学。2026年关注焦点：剂量爬坡完成情况、推荐II期剂量的确定、初步疗效信号的披露。---3. 中山大学肿瘤防治中心研究：早I期多中心试验即将启动关键时间节点：2026年1月更新状态为“尚未招募”，预计2026年内启动入组另一项针对KRAS G12V及G12D突变的TCR-T细胞治疗I期研究已完成登记，计划入组25例晚期实体瘤患者。该研究的独特之处在于同时覆盖两个突变亚型和两种HLA分型：入组患者需携带KRAS G12V或G12D突变，且HLA分型匹配HLA-A11:01或HLA-C01:02。研究设计为单臂、开放标签、多中心，清淋方案同样采用氟达拉滨联合环磷酰胺，回输后随访1年评估安全性及疗效。主要终点为不良事件发生率，次要终点包括客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及TCR-T细胞药代动力学。2026年关注焦点：研究的正式启动、首例入组、HLA-C*01:02作为新递呈分子的临床验证数据。---四、安全性突破：TCR克隆解决“自身抗原交叉识别”隐患TCR-T疗法的安全性风险不仅来自细胞因子释放综合征或清淋化疗毒性，更来自一种机制性脱靶风险：交叉识别。由于TCR识别的是“肽-HLA复合物”的三维构象，存在这样的可能——某个自身正常蛋白的加工肽段恰好呈现与KRAS G12V突变肽相似的空间构象，导致工程化T细胞误伤正常组织。2025年7月发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》的一项研究，系统评估了多个HLA-A*11:01限制性KRAS G12V特异性TCR克隆的安全性特征。研究发现：此前报道及新筛选的多个G12V特异性TCR，均不同程度存在对自身抗原RAB7B第13-21位肽段的交叉识别。RAB7B是细胞内正常表达的GTP酶蛋白，其肽段与KRAS G12V肽段具有高度序列同源性。该研究的关键贡献在于：成功筛选出一个TCR克隆。该克隆：· 保留对KRAS G12V突变肽-HLA-A*11:01复合物的高亲和力与高特异性杀伤；· 对RAB7B自身肽无任何交叉识别活性；· 在多个人源肿瘤异种移植模型中高效介导肿瘤消退。2026年临床转化意义：TCR克隆已被申请专利，并具备进入临床开发的技术成熟度。这意味着HLA-A*11:01限制性KRAS G12V TCR-T的安全性障碍已被从机制上攻克。未来进入临床试验的TCR-T产品，应优先选择经RAB7B交叉识别筛选验证的TCR序列。---五、临床前支撑：从“研究者发起”到“IND-enabling研究”在2025-2026年的IND申报及临床试验启动之前，系统的新药临床前研究已完成充分验证。2025年6月发表于《Clinical Cancer Research》的一项IND-enabling研究，详细报告了从胰腺癌患者体内分离的G12V突变特异性TCR（051 TCR） 的完整开发数据。关键发现包括：· 严格依赖性：TCR-T细胞对靶细胞的杀伤完全依赖于KRAS G12V突变表达及HLA-A*11:01分子存在；· 脱靶筛查：通过丙氨酸扫描文库，未检测到针对人类基因组任何已知蛋白的潜在脱靶交叉反应；· 体内疗效：在胰腺癌CDX模型中，051 TCR-T细胞输注后呈现强效抗肿瘤效应，无论是否联合IL-2；· 基因整合风险：逆转录病毒载体介导的TCR基因整合分析显示二次肿瘤发生风险极低；· 毒性评价：GLP毒理学研究中未发现TCR-T相关毒性或遗传毒性。该研究明确结论：支持（即后续等产品的TCR序列来源）进入HLA-A*11:01阳性、KRAS G12V突变胰腺癌患者的临床开发。---六、挑战与2026年观察哨1. 制备周期与桥接治疗TCR-T为个体化定制细胞药物，从单采到回输需3~6周制备周期。对于进展迅速的晚期胰腺癌患者，如何设计桥接化疗方案防止制备期内疾病失控，是I期临床试验必须回答的实操问题。2. HLA-A*11:01检测的普及化HLA分型检测在实体瘤诊疗中尚未普及。将HLA-A*11:01筛查纳入KRAS G12V突变胰腺癌患者的常规分子检测清单，是TCR-T疗法从临床试验走向真实世界应用的前提。2026年应关注相关伴随诊断试剂的注册审批进展。3. 耐药机制尚属未知KRAS G12V是驱动基因，理论上肿瘤细胞难以通过“丢失突变”逃避TCR-T识别。但抗原加工递呈通路缺陷（如B2M、TAP1/2突变）、HLA-I类分子表达下调、抑制性肿瘤微环境等机制，均可能导致继发性耐药。相关转化研究尚属空白。---结语：一个“中国人群优势靶点”的精准落地回顾KRAS靶向治疗的四十余年：从1982年发现至今，G12C抑制剂打破了“不可成药”魔咒，G12D抑制剂在2025-2026年密集进入II期临床，而G12V——这个长期被标记为“最难攻克”的突变亚型——却由TCR-T细胞疗法率先在中国实现临床转化。这不是巧合。HLA-A*11:01在中国人群超过40%的携带率，赋予了KRAS G12V肽段“高频递呈”的免疫遗传学基础。中国本土科研团队从患者体内分离TCR、完成IND-enabling研究、获得IND批件、启动临床试验——这是以中国人群优势HLA分型为入口，反向定义精准治疗适应症的完整范本。对于符合“HLA-A*11:01阳性、KRAS G12V突变、标准治疗失败”三条件的晚期胰腺癌患者，2026年意味着首次有了进入注册临床试验的机会。这不是“个案报道”或“同情用药”，而是经过国家药品监督管理局审评、在临床试验登记平台公开、遵循GCP规范的正式临床研究。精准医学的终极承诺，不是将不治之症变为可治，而是让每一个分子分型都有对应的治疗路径。2026年，KRAS G12V + HLA-A*11:01 + 胰腺癌——这三个坐标的交汇点，正在兑现这一承诺。---本文科普内容，不构成医疗建议，疾病诊断、治疗请遵线下医生医嘱。

临床试验和真实世界证据已经确立了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在降低血液系统恶性肿瘤进展方面的益处，并且在某些情况下，能提高总生存率。然而，最近的研究强调，处于长期缓解期的患者仍然存在发病和非复发死亡的风险，这主要是由于感染和后续的髓系恶性肿瘤。此外，这些患者可能也是化疗、放疗和/或干细胞移植的幸存者，具有广泛的生存期管理需求。在此，我们为CAR-T细胞治疗后处于长期缓解期的患者的护理提供一份路线图，并讨论未来研究的方向。 生存期护理路线图 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已经改变了复发/难治性血液系统恶性肿瘤患者的治疗格局。许多关注点集中在CAR-T细胞疗法的早期不良效应上，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，这是合理的，因为它们影响发病率、死亡率和医疗资源利用。然而，值得注意的是，CAR-T细胞疗法的许多问题远在这个最初的急性期之后出现。首先，CAR-T细胞治疗后最常见的死亡原因是原始恶性肿瘤的复发，因此，提高CAR-T细胞的长期抗肿瘤疗效至关重要。其次，处于缓解期的长期幸存者仍面临持续的非复发死亡（NRM）风险。美国淋巴瘤联盟最近的一份报告描述了5年NRM率为16%，其中超过一半的NRM事件发生在2年之后。相反，晚期复发是罕见的。荟萃分析、回顾性研究和大型登记处的数据惊人地一致：CAR-T细胞幸存者中的NRM主要归因于感染，并且由于继发性恶性肿瘤（包括髓系恶性肿瘤和实体瘤），存在显著的晚期NRM（占患者的5%-10%）。 表 1. CD19和BCMA导向CAR-T细胞的部分晚期毒性 除了死亡事件，长期发病率和患者报告的不良结局也很常见。总体而言，针对CAR-T细胞受者的筛查、预防和管理的循证指南还很匮乏。虽然CAR-T细胞治疗后的生存期考虑因素与造血干细胞移植（HCT）后观察到的一些主题相似——例如免疫功能障碍、血细胞减少和感染风险——但CAR-T细胞疗法在生物学和临床上都是不同的。鉴于这些差异，并承认当前CAR特异性数据的空白，我们概述了一个实用的生存期护理路线图（图1 ，表1 ）。 图 1. CAR-T细胞受者的生存护理路线图。该图概述了针对CD19或BCMA导向的CAR-T细胞疗法后的生存管理和晚期效应监测的多学科方法。干预措施按系统领域和随访年份进行组织，反映了不同的风险时间模式。根据护理模式及患者偏好，这些活动有些可能在CAR-T治疗中心完成，有些可能在转诊的社区诊所完成，还有些可能涉及初级保健提供者。BCMA, B细胞成熟抗原；BMBX, 骨髓活检；CAR-T,嵌合抗原受体T细胞疗法；CHIP, 潜能未定的克隆性造血；LVEF, 左心室射血分数；NGS, 二代测序。 感染 感染是CAR-T细胞疗法的主要并发症，发生在20%-60%的CAR-T受者中。虽然大多数患者能够康复，但感染是NRM最重要的原因，占所有事件的一半。我们发现，17%的淋巴瘤患者在CAR-T细胞治疗后6至12个月之间需要住院或静脉注射抗生素，10%的患者在输注后1至2年之间需要。接受CAR-T细胞疗法治疗的患者由于与活动性癌症相关的炎症和免疫抑制以及先前治疗的影响，存在潜在的免疫失调。淋巴细胞清除化疗、使用抑制细胞因子炎症的治疗以及CAR-T细胞的靶向效应进一步破坏了免疫力，导致B细胞发育不全。从长远来看，许多患者随后会出现持续的血细胞减少以及B细胞和T淋巴细胞的免疫重建不良。 细菌感染 细菌感染占CAR-T术后早期感染的大多数；然而，关于晚期感染的数据有限。应特别关注鼻窦和肺部感染，在症状出现时或对于综合征无法缓解的患者，应降低抗生素覆盖的门槛。对于经历复发性或无法缓解的感染的患者，建议补充免疫球蛋白。对于接受浆细胞导向治疗（即针对多发性骨髓瘤的BCMA靶向CAR-T细胞）的患者，建议预防性补充免疫球蛋白。总体而言，应保持高度临床警惕性，及时进行诊断性评估并尽早开始经验性抗微生物治疗。 病毒感染 呼吸道病毒感染是晚期感染的主要原因，部分原因是B细胞和T细胞免疫重建延迟。在一项针对BCMA CAR-T受者的研究中，1年累积呼吸道感染发生率为22%，大多数病例被描述为轻度/中度。虽然大多数患者能康复，但一部分患者可能会出现严重并发症，包括呼吸衰竭、继发性细菌和/或真菌感染，甚至死亡。 SARS-CoV-2感染 在COVID-19大流行期间，由于严重的B细胞发育不全和体液免疫受损，CAR-T受者的重症SARS-CoV-2感染率异常高。在一项关于细胞治疗后SARS-CoV-2疫苗接种安全性和免疫原性的多中心前瞻性观察研究中，疫苗相关不良事件并不常见。然而，由于在持续性B细胞发育不全的CAR-T患者中，结合抗体和中和抗体在疫苗接种后并未增加，因此疗效被削弱。有意义的是，在第二剂疫苗后观察到了疫苗特异性T细胞反应。因此，美国传染病学会（IDSA）指南建议在CAR-T治疗后≥3个月开始接种COVID-19疫苗。 尽管随着时间的推移，SARS-CoV-2感染的严重程度有所减轻，但细胞治疗受者仍然面临不良结局的风险。对于出现症状性SARS-CoV-2感染的CAR-T细胞幸存者，我们降低抗病毒治疗和免疫球蛋白替代的门槛。 非呼吸道病毒再激活 在CD19和BCMA导向的CAR-T细胞治疗受者中，病毒再激活的报道很少。根据HCT文献推断，美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）指南建议将HIV、乙型和丙型肝炎等传染病标志物的检测作为初始CAR-T工作的一部分。在慢性乙型肝炎携带者中已有致命性再激活的病例描述，这些患者需要在CAR-T输注后至少进行一年的预防治疗，并在停止预防治疗后进行密切监测（假设B细胞恢复）。先前已根除丙型肝炎的患者不需要特殊监测。HIV再激活很罕见，在解释使用在CAR转基因中包含HIV序列的产品治疗后的病毒检测结果时需要谨慎。 巨细胞病毒（CMV）再激活在CMV血清反应阳性的患者中观察到20%-60%，大多数感染发生在CAR-T治疗后2-6周内。风险因素包括BCMA靶向治疗和接受≥3天的皮质类固醇和/或阿那白滞素治疗。在这种情况下，CMV病毒血症的临床意义尚不明确，仅有罕见的CMV终末器官疾病报道。ASTCT指南建议在最初2-6周内对高危患者进行每周CMV监测，包括接受BCMA导向疗法治疗的CMV血清反应阳性患者以及需要≥3天皮质类固醇治疗的患者。治疗根据具体情况进行决策。目前没有支持CMV预防（即替莫韦）的数据，但这值得进一步评估。 抗微生物药物预防 抗微生物药物预防的建议主要依赖于回顾性经验和移植文献的推断。应考虑评估CAR-T治疗前的风险因素，如既往异基因HCT和持续的血细胞减少，以便个性化监测和干预。我们建议对持续性重度中性粒细胞减少症患者使用氟喹诺酮类药物进行抗菌预防。对于单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒（VZV）的预防，我们使用阿昔洛韦或伐昔洛韦至少6个月，并且对于持续性B细胞发育不全、无法对带状疱疹疫苗产生体液反应的患者，通常使用更长时间。为预防耶氏肺孢子菌，我们建议使用甲氧苄啶/磺胺甲恶唑（TMP/SMX）或阿托伐醌，直至至少6个月且CD4计数>200个细胞/mm³。虽然侵袭性真菌感染很少见，但它们可能危及生命，建议对有风险因素（如持续性血细胞减少、长期使用类固醇或有侵袭性真菌感染史）的患者使用抗霉菌唑类药物。 B细胞发育不全、低丙种球蛋白血症和疫苗接种 低丙种球蛋白血症和对疫苗接种的免疫反应可能取决于CAR-T细胞靶点、CAR-T细胞持久性以及B细胞和T细胞的免疫重建。例如，CD19在正常B细胞上表达，但通常不在长寿命浆细胞上表达，而长寿命浆细胞表达BCMA。因此，接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者在B细胞发育不全期间不会对疫苗接种产生新的体液反应，但其长寿命浆细胞中确实保留了一些预先存在的抗体介导的免疫力。在淋巴瘤患者中，通常在治疗后1年内50%-70%的患者恢复正常B细胞，3年后恢复的比例更高。相比之下，BCMA靶向的CAR-T会消耗浆细胞，而浆细胞对于维持现有体液免疫至关重要。这可能是该患者群体晚期感染增加的原因；然而，对新疫苗接种的反应仍然可能发生。与CD19 CAR-T受者相比，BCMA CAR-T受者观察到对流感和SARS-CoV-2疫苗的血清转化率更高。 迄今为止的经验表明，CAR-T细胞幸存者接种疫苗是安全的；关于它们预防感染的有效性数据尚不明确，因此，强制推行CAR-T术后通用疫苗接种计划仍为时过早。考虑到这一点，在输注后3-6个月开始考虑使用非活疫苗是合理的，并且对于表现出B细胞和T细胞重建的患者更可能有效。由于CAR-T细胞治疗后大多数具有临床意义的感染涉及呼吸道病原体，初始疫苗接种工作的重点包括流感、SARS-CoV-2感染和肺炎链球菌，以及VZV（因为在免疫功能低下时存在带状疱疹风险）。RSV疫苗最近获得批准，作为一种呼吸道病原体备受关注，但目前缺乏CAR-T人群中的数据。通常在HCT术后人群中进行的其他疫苗（例如破伤风或乙型肝炎）在指南中有推荐，但其益处不太明确，一些中心采用个体化策略，如滴度指导的再接种或其他风险分层。虽然尚未具体描述CAR-T患者的危害，但通常避免在细胞输注后至少1年内使用活疫苗，适用于那些已证明免疫重建且在过去8个月内未使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的患者。 呼吸道感染的一个关键风险因素是低丙种球蛋白血症。对于浆细胞导向的CAR-T细胞（即BCMA），专家共识是在第一年内提供普遍预防，直到IgG水平恢复至400 mg/dL以上。对于CD19 CAR-T细胞治疗幸存者，建议对IgG水平≤400 mg/dL且反复感染的患者进行替代治疗。总的来说，现有数据未能明确哪些患者应在无感染情况下接受免疫球蛋白预防，以及哪些患者仅在出现复发性或无法缓解的感染时才需要免疫球蛋白替代。此外，关于IVIG治疗的持续时间，实践各异，因为有些患者在CAR-T细胞治疗后多年甚至无法恢复B细胞生成，且无限期每月IVIG可能不切实际或成本高昂。对于持续性低丙种球蛋白血症的长期幸存者，可考虑提供IVIG治疗3个月，然后恢复观察，如果症状未缓解或感染严重或复发，则继续更长时间的替代治疗。目前正在进行前瞻性研究，以确定哪些患者最有可能从CAR-T细胞治疗后的IVIG中获益。 血细胞减少 血细胞减少在CAR-T细胞治疗后很常见，欧洲合作小组已经开发了免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）分级系统，包括中性粒细胞减少症（N-ICAHT）和血小板减少症（T-ICAHT）的具体标准。该系统结合了血细胞减少的深度和持续时间，并区分早期（0-30天）和晚期（>30天）血液毒性。严重的N-ICAHT与持续中性粒细胞减少、多系血细胞减少、输血依赖、更高的感染率、增加的NRM和更差的总生存期（OS）相关，而T-ICAHT同样与输血负荷、出血风险和较差的生存结局相关。 早期血细胞减少（第1-30天） 大多数患者已经接受了多线化疗，并且通常在基线时就存在血细胞减少。随后，淋巴细胞清除方案——通常是氟达拉滨和环磷酰胺——具有高度骨髓抑制性，导致超过一半的患者出现4级血细胞减少。 晚期血细胞减少（第30天后） 持续性和复发性血细胞减少越来越被认为是CAR-T细胞疗法的显著并发症。严重血细胞减少影响50%-80%的患者，大约5%-10%的患者在治疗后两年内仍有显著的血细胞减少。持续性重度中性粒细胞减少症，特别是再生障碍性表型，与严重或致命感染的风险相关。新兴数据表明，CAR-T细胞是血细胞减少的病因，其机制包括细胞因子诱导的髓系祖细胞损伤和成熟中性粒细胞的早期凋亡。 晚期血细胞减少可能反映了多因素的病理生理学。骨髓疾病负荷是一个关键预测因素，由于广泛的骨髓受累，ALL患者的血细胞减少比淋巴瘤患者更严重、更持久。此外，CAR-T术后特异性机制——如细胞因子介导的骨髓损伤、抑制性克隆性T细胞群的出现和突变髓系克隆的扩增——进一步损害了造血恢复。 在这些机制中，潜能未定的克隆性造血是一个新出现的因素。CHIP指的是在无明显髓系恶性肿瘤的个体中，髓系基因突变且变异等位基因频率≥2%。在接受淋巴细胞清除前，30%-50%的受者中可发现CHIP，CAR-T输注后高达80%。某些突变——特别是DNMT3A、TET2和ASXL1——与早期免疫毒性发生率增加有关。在某些情况下，特别是结合临床变量如炎症和既往血细胞减少时，CHIP与血液学毒性相关，而在其他研究中，这种关联更为有限。结合CHIP负荷、突变类型和炎症标志物的精细化风险分层模型，可能更好地识别CAR-T细胞治疗后处于血液学脆弱风险的患者。正如后续章节将讨论的，CHIP也可能使患者面临继发性髓系恶性肿瘤的风险。 血液毒性预测模型 CAR-HT评分使用基线实验室检查值和炎症标志物对CAR-T术后血液学毒性风险进行分层。高分可预测持续性血细胞减少、感染、NRM和较差的无进展生存期/总生存期。其效用已在淋巴瘤和骨髓瘤队列中得到验证，并有一个在线计算器可供临床使用。在B-ALL中，由于骨髓浸润几乎是普遍的，CAR-HT显示出有限的预测价值。ALL-HT评分用骨髓疾病负荷替代铁蛋白，能更好地区分风险。 CAR-T术后血细胞减少的检查 确定CAR-T细胞治疗后血细胞减少的原因通常很复杂。初步评估应审查骨髓抑制药物、营养状况、感染风险和疾病状况。例如，使用TMP/SMX的患者可能受益于替代预防药物。铁蛋白快速升高可能提示免疫效应细胞相关噬血细胞综合征。同时存在循环LGL可能值得尝试使用皮质类固醇。病毒检测——根据临床背景进行针对性检测——可能包括CMV、EBV、细小病毒B19和腺病毒。进一步的检查可能包括骨髓评估和分期研究以确定癌症缓解状态。大多数持续性血细胞减少可归因于ICAHT，通常表现为骨髓增生低下而无其他可识别原因，并随时间推移而缓解。 血细胞减少的管理 管理核心在于密切监测和支持性护理，包括输血、抗微生物药物和生长因子（图2）。尽管有这些方法，大多数可用治疗仍是经验性的，且常常无效。 图 2. CAR-T治疗后血细胞减少的推荐检查与管理流程（虚线表示疗效有限）。BMBX，骨髓活检；CAR-T，嵌合抗原受体T细胞疗法；ESA，红系生成刺激剂；GCSF，粒细胞集落刺激因子；HLH，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；HSB，造血干细胞增强；ICAHT，免疫效应细胞相关血液毒性；IEC-HS，免疫效应细胞相关噬血细胞综合征；IVIG，静脉注射免疫球蛋白；LGL，大颗粒淋巴细胞；MDS，骨髓增生异常综合征；TPO RA，血小板生成素受体激动剂。 粒细胞集落刺激因子的使用 G-CSF是治疗晚期中性粒细胞减少症的主要支持手段。然而，许多严重的ICAHT病例对G-CSF无效，限制了其益处。应避免使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，因为它可能加重炎症并发症。 免疫抑制治疗 对于严重的血细胞减少病例，如果流式细胞术显示寡克隆T细胞或LGL扩增，可考虑尝试低剂量类固醇以抑制可能的细胞因子介导的血细胞减少。 造血干细胞增强 自体CD34+ HSC增强似乎是少数对CAR-T细胞治疗后持续性血细胞减少患者恢复造血有效的干预措施之一。然而，储存的干细胞通常有限，尤其是随着CAR-T疗法在治疗算法中应用更早。欧洲血液学协会/欧洲血液与骨髓移植学会小组建议，对于重度ICAHT患者，如果有可用产品且患者对G-CSF无效，可在不进行预处理的情况下进行HSC输注。有报告称干细胞增强可能加剧炎症，因此，如果对于既往有IEC-HS的患者绝对必要进行增强，建议谨慎使用低初始干细胞剂量。 血小板生成素受体激动剂和红系刺激剂 支持治疗仍然是CAR-T术后血小板减少和贫血的主要手段。关于血小板生成素受体激动剂的数据有限，其最佳剂量和总体效用仍不确定。 异基因HCT 在此情况下使用的理由是从再生障碍性贫血中推断出来的，其中移植可以是治愈性的。重要的是，大多数ICAHT病例会随时间自发恢复，而移植相关的显著发病和死亡风险通常超过不确定的益处。 长期数据显示，CAR-T细胞治疗后继发性恶性肿瘤的发生率为4%-16%。虽然这些比率与血液系统恶性肿瘤常规治疗所见比率相当，但其潜在机制尚不完全清楚。促成因素可能包括既往的基因毒性治疗、CAR-T诱导的炎症、持续性B细胞发育不全、免疫抑制和既往存在的CHIP。 继发性实体瘤 一项大型上市后研究观察到5年累积发生率为15.2%，中位发病时间为26.4个月。这些比率似乎与基于年龄和既往治疗的预期一致，目前尚不清楚CAR-T细胞疗法是否独立增加实体瘤风险。 治疗相关髓系肿瘤 在继发性恶性肿瘤中，治疗相关髓系肿瘤尤为令人担忧。一项研究报告t-MN发生率为9%，其中5%进展为需要治疗的高级别MDS或AML。另一项研究观察到BCMA CAR-T术后MDS/AML的总体发生率较低。CHIP也与升高的t-MN风险相关：一项研究报告CHIP阳性患者的24个月累积发生率为19%，而CHIP阴性患者为4.2%，在某些病例中，基线CH和后续t-MN之间存在共享突变。然而，其他研究发现t-MN很罕见，强调了不同疾病背景和队列间的异质性。关键的是，TP53突变的CHIP克隆已显示出强烈的白血病发生潜力，通常在CAR-T术后表现出显著的扩增，并预示着不良结局。相比之下，其他CHIP突变并未表现出类似行为。这些发现强调了TP53突变CHIP的高白血病潜力，表明CAR-T细胞疗法可能创造有利于高风险克隆扩增的选择压力。一个挑战是缺乏有效疗法来阻止CHIP进展为t-MN，并且哪些CAR-T患者群体将从筛查、监测或其他干预中受益尚待确定。 T细胞淋巴瘤 CAR-T细胞治疗后，罕见继发性TCL病例被报道，在美国食品药品管理局不良事件报告系统中约8000名患者中识别出22例。提出的机制包括既往存在的淋巴样突变，以及在罕见情况下，来自CAR构建体的载体整合。然而，并非所有CAR-T术后TCL都携带CAR转基因，并且载体整合仍是一种研究工具，临床应用有限。目前，这些病例使用与新发TCL相同的标准方案进行管理，尽管详细的分子特征研究可能支持对个别患者采用靶向治疗方法。 继发性恶性肿瘤的生存管理考量 关于继发性恶性肿瘤的新兴数据——包括实体瘤和血液系统肿瘤——强调了采取主动生存管理策略的必要性。根据国家指南，坚持适合年龄的癌症筛查，包括皮肤科筛查，应成为长期护理的核心组成部分。对于持续性血细胞减少、免疫重建不良或已知CHIP的个体，可能需要进行更频繁和个体化的监测。随着我们对CAR-T细胞疗法、CHIP和长期免疫功能障碍之间相互作用的理解不断深入，个体化监测框架对于减轻晚期毒性和优化CAR-T细胞受者的结局至关重要。 器官功能障碍 虽然在CAR-T治疗后，CRS背景下的多器官功能障碍已有充分描述，但迟发性器官功能障碍并不常见，且通常发生在感染和/或先前治疗的后遗症背景下。在此，我们描述CAR-T治疗后更常见观察到的器官毒性，并提出监测指南。 心脏毒性 回顾性研究报告，约10%-20%的CAR-T受者在CRS期间发生早期心肺不良事件，主要由肌钙蛋白升高和心律失常驱动。关于长期心脏结局知之甚少。根据HCT文献推断，我们建议从CAR-T治疗后6个月开始，每年评估和管理心脏风险。此外，CHIP是自体HCT受者心血管疾病的已知预测因子，与更高的心力衰竭、冠心病、中风和NRM发生率相关，并且由于CAR-T细胞疗法长期幸存者基线CHIP负荷高和CAR-T术后克隆扩增，需要进一步研究。 神经毒性 ICANS在CAR-T细胞治疗后很常见；然而，它几乎总是在输注后前两周内开始。大多数脊髓病病例也在CAR-T治疗后两周内报告，但也可能较晚发生，表现为亚急性下肢无力、步态障碍和排尿功能障碍，并且通常与脊髓MRI异常和脑脊液细胞增多相关。BCMA导向的CAR-T细胞疗法特有的一种非ICANS神经毒性，表现为帕金森综合征或颅神经麻痹。接受cilta-cel治疗的患者中，运动功能减退障碍的发生率为1%-5%，发病时间范围为11至108天。颅神经麻痹发生更频繁，发病时间相似。最佳管理方法尚不清楚，但皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、鞘内化疗和/或环磷酰胺均有使用。晚期发病的可能性描述不足，但已有病例报告发生在CAR-T治疗后长达2.5年，强调了长期随访的重要性。我们建议在常规随访中除了进行患者咨询外，还应进行全面的神经系统检查。 胃肠道毒性 免疫效应细胞相关小肠结肠炎，其特征是在CAR-T治疗后中位3个月开始出现大量腹泻，是BCMA导向CAR-T疗法新出现的关键毒性。该病症的特点是CAR-T细胞浸润到胃肠道，并与肠道穿孔和败血症相关。最佳管理尚不清楚，一些病例通过皮质类固醇或抗TNF或JAK抑制剂解决，而其他病例则需要环磷酰胺或其他尝试清除CAR-T细胞的方法。在BCMA CAR-T治疗后数月内出现的新发腹泻应进行彻底检查，并考虑诊断为IEC-EC。 心理社会影响和患者报告结局 患者报告结局是理解患者生活经历的关键。在我们机构接受CAR-T治疗的120名患者中，生活质量评分在治疗的第一年内有所改善或保持相似。随机试验也报告了类似的发现。在单一机构的经验中，既往存在的心理健康障碍与CAR-T治疗后毒性风险增加相关，但不影响疗效。仍存在一些知识空白，包括对生育能力的影响、CAR-T术后重返工作岗位的能力及其财务影响，以及治疗后最初几个月之后的PRO轨迹。我们支持TCT的立场，即在临床实践和临床试验中纳入患者报告结局测量信息系统工具。 在我们机构接受CAR-T治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，生活质量评分在治疗的第一年内有所改善或保持相似。随机试验也报告了类似的发现。在单一机构的经验中，既往存在的心理健康障碍与CAR-T治疗后毒性风险增加相关，但不影响疗效。仍存在一些知识空白，包括对生育能力的影响、CAR-T术后重返工作岗位的能力及其财务影响，以及治疗后最初几个月之后的PRO轨迹。我们支持TCT的立场，即在临床实践和临床试验中纳入患者报告结局测量信息系统工具。 特殊人群的考量 老年人 淋巴瘤和多发性骨髓瘤主要影响老年人。真实世界数据表明，接受CAR-T治疗的老年患者与年轻患者具有相似的反应率。然而，在淋巴瘤CAR-T细胞治疗受者中，年龄大于60岁的患者OS相似，但NRM率更高，强调了老年人生存护理的特别重要性。越来越多的证据支持虚弱是比年龄更好的结局决定因素。需要进一步研究以优化基线风险分层。此外，在基线、6个月和1年时进行系列老年综合评估可能有助于优化老年人的结局。 青少年和年轻成人 生存管理对年龄在15-39岁患有血液系统恶性肿瘤的青少年和年轻成人来说是一个重要问题。在这一独特的患者群体中，性健康和生育能力下降是关键问题。在一项纵向研究中，超过一半的AYA癌症幸存者在每个评估时间点都报告有问题的性功能，且性功能障碍随时间恶化。虽然对CAR-T术后生育能力知之甚少，但已有健康婴儿活产的病例报告。为了解决当前的知识空白，一项正在进行的研究正在招募幸存者，以收集详细的患者报告的生殖史，包括生育力保留决策、妊娠结局和心理社会影响。我们建议在初次咨询时，就对有生育力保留兴趣的患者早期转诊至生殖内分泌科，并建立系统性的AYA策略。 儿科 儿科幸存者有独特的需求，许多幸存者既有CAR-T细胞治疗史，也有allo-HCT史。对于在年轻时接受这些治疗并可能成为真正长期幸存者的患者来说，针对CAR-T细胞相关突变发生、继发性恶性肿瘤、复发、生育能力、生长和发育的计划性长期监测尤其关键。 研究和未来方向 HCT术后的结构化生存管理计划可改善长期结局，但CAR-T幸存者缺乏类似数据。为了概述未来的挑战，表2重点列出了一些关键的未解问题，涵盖护理交付模式、降低NRM的策略、心脏代谢风险以及治疗相关毒性的长期负担。值得注意的是，前瞻性CAR-T细胞试验中NRM和晚期不良事件的标准化和透明报告仍然不一致，限制了我们准确量化和减轻生存风险的能力。为了加速进展，需要协调一致的多机构努力、国家登记处和前瞻性生存试验。需要努力构建一个整合了临床特征、基因组图谱、炎症标志物和PRO的精准生存管理框架，以支持个体化护理并改善生存结局。 表 2. CAR-T术后生存管理的关键问题和拟议方法 参考文献：Faramand RG, Xie Z, Jain MD. Long-Term Survivorship After Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Hematologic Malignancies. J Clin Oncol. Published online February 11, 2026. doi:10.1200/JCO-25-02087 版权声明：本文系Leuk独立撰稿，享有原创版权，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。本文仅供医学专业人士参考，不作为诊疗依据，未经著作人许可，不可出版发行。 （欢迎分享，点赞+关注！）