Fludarabine Phosphate

大家好，我是赶路的行者。 免疫治疗、细胞治疗和靶向药物的应用日益广泛，正在迅速而深刻地改变血液系统恶性肿瘤的治疗格局。这些新型治疗越来越多地被前移到更早的治疗线数：一部分按固定疗程给药，往往以治愈为目标；另一部分则需长期持续给药以控制疾病。与之相关的急性、中期和长期毒性，可与传统细胞毒化疗和放疗显著不同。临床经验和数据的不断积累，使得能够识别各类治疗的类别特异性效应，并据此制定基于共识的毒性管理指南。本文是不良事件报告系列的第三篇，基于对新型治疗毒性谱的最新认识，提出一套可落地的框架，用以改进治疗耐受性的评估、报告和审慎评价；讨论第二肿瘤的最新认识以及感染并发症的重要性，探讨固定疗程治疗的耐受性问题，并就如何弥补耐受性评估的缺口提出路径。引言 尽管细胞毒化疗和放疗的急性、长期不良事件已十分明确，但嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）、其他细胞治疗、双特异性抗体（BsAb）、免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体药物偶联物和小分子抑制剂等治疗的独特毒性才刚刚显现。新型抗肿瘤治疗最初往往在复发难治、治疗选择有限的患者中以小型单臂试验开展，并依据高度选择人群中有限的数据获得加速批准。这类试验样本量小、采用单臂设计，加之不良事件报告常常是汇总式、简略或不完整的，往往导致药物进入常规临床应用之前，无法对治疗相关不良事件和耐受性做出完整评估。 关键试验的更长随访、支持完全批准的更大规模随机试验、回顾性学术研究、基于登记库的分析以及Meta分析，正越来越多地用于更全面地评估新型治疗毒性的模式、预防和管理。通过这些工作，血液系统恶性肿瘤新兴治疗药物的药物特异性和类别特异性毒性谱正在逐步建立（图1），并支撑了近年的一系列共识指南，例如多发性骨髓瘤和淋巴瘤双特异性抗体治疗的管理、急性髓系白血病靶向药物和抗体药物偶联物的管理、CAR T细胞治疗后的血液学毒性、以及免疫检查点抑制剂的免疫相关不良事件等。这些工作还只是开端：特定药物靶点或作用机制的重要毒性，往往要在更大队列或更长随访中才会显现，罕见事件尤其如此。 图1. 血液系统恶性肿瘤新兴治疗药物的类别特异性毒性谱 在本系列的第三篇中，分析在新型治疗种类快速增多的背景下，采集、报告和管理相关不良事件所面临的挑战，并把重点放在治疗手段本身。以CAR T细胞领域积累的经验和进展为基础，提出一套可落地的行动框架，并以若干有代表性的治疗手段为例讨论新兴议题，包括感染并发症、第二原发恶性肿瘤、最优给药与疗程、不良事件报告中存在的问题，以及联合治疗和快速序贯治疗中的归因问题。最后，梳理并回应相关挑战，以确保具有突破性的新治疗在快速落地的同时，配套以全面、以患者为中心的耐受性评估。更好地认识新型治疗的潜在毒性，不仅有助于在临床实践中加以预防、早期识别和缓解，也能为临床决策提供依据、改善知情同意，并优化未来随机试验的设计。T细胞重定向治疗的经验：可落地的行动框架 CAR T细胞治疗已经彻底改变了复发难治B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的结局。近年来，已有多款CAR T细胞产品获得监管批准；此外，一大批双特异性抗体现已获批用于许多与CAR T细胞相同的适应证，其他免疫效应细胞激活策略也在针对各类血液系统恶性肿瘤的研发之中。 T细胞重定向策略具有独特的安全性谱，急性和晚期不良事件均是如此。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CAR T细胞输注后最常见的急性不良事件，其发生率和严重程度因具体产品和疾病而异。这些不良事件的早期报告采用了互不统一的分级系统，既无法进行跨试验和真实世界数据的比较，也阻碍了共识管理策略的形成。2018年，在美国移植与细胞治疗学会的支持下，来自不同机构的专家为这些急性不良事件建立了统一的定义和共识分级系统，推动了临床试验和真实世界研究中评估的标准化，这是跨疾病、跨CAR T产品、跨机构和跨登记库协调统一的一个典范。 统一急性不良事件定义、分级和管理的另一项工作，针对的是免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）：一个多学科专家小组为IEC-HS制定了共识分级系统和治疗选项。此外还有针对具体疾病的推荐，例如国际骨髓瘤工作组的推荐，用于应对在常规临床实践中应用新型治疗药物日益增加的复杂性。同样，随着获批双特异性抗体数量增多，学界也针对现货型产品（其CRS和ICANS谱各具特点）急性不良事件的缓解和管理形成了共识策略。双特异性抗体试验中，CRS和ICANS的预防和早期干预策略并不统一，这一挑战仍持续存在。由跨学科学术联盟制定的、关于T细胞激活治疗后急性不良事件的精准推荐，能够推动更专业、更协调的患者管理以及不良事件评估与报告，应当加以推广。 CAR T细胞输注后的急性不良事件已有充分记录，但长期毒性效应的数据仍然匮乏。关键试验主要关注急性不良事件，随访发表时则侧重更新的疗效；安全性报告通常只限于严重或危及生命的晚期不良事件，且常缺少详细信息。轻中度的晚期或持续毒性效应经常被忽视，少见毒性即便严重也可能报告不足。在临床试验之外，CAR T细胞输注后长期随访的记录和报告责任并没有明确界定。为了在试验之外持续采集并报告晚期不良事件的完整谱系，应当鼓励输注中心与转诊中心之间建立伙伴关系和密切互动。低丙种球蛋白血症、感染和血细胞减少（即免疫效应细胞相关血液学毒性）已被确认为更常见的晚期不良事件。围绕后者，学界已着手阐明其潜在病理生理机制，并建立其发生的危险因素。 CAR-HEMATOTOX评分是一项国际协作成果，它基于五项参数——淋巴细胞清除性化疗时的骨髓储备和炎症状态（血小板计数、中性粒细胞绝对计数、血红蛋白、C反应蛋白和铁蛋白）——构建了B细胞非霍奇金淋巴瘤的风险分层模型。该评分在其他血液肿瘤中得到独立验证，回应了预测模型需要疾病层面数据的需求。早期研究按不良事件通用术语标准（CTCAE）对血细胞减少进行分级。近期，一个由欧洲血液学协会和欧洲血液与骨髓移植学会专家及代表组成的专门工作组成立，对这一不良事件（现称免疫效应细胞相关血液学毒性）进行定义、分级并提出管理推荐。这些工作组的工作是医学学会提供必要框架以达成国际共识的又一例证，其成果可供临床试验和真实世界报告采用，使今后不同场景下CAR T细胞治疗后血细胞减少发生率和严重程度的比较得以标准化。免疫效应细胞相关血液学毒性是最难管理的晚期不良事件之一；一项纳入超过7500例患者的近期大型Meta分析证实，CAR T细胞治疗后的非复发死亡风险主要来自感染。该分析评估了一个最早在干细胞移植领域建立、成熟且具临床意义的读出指标，凸显了完整报告非复发死亡的必要性，以便更好地认识治疗相关死亡的模式。 2023年，有报告称CAR T细胞受者发生第二原发恶性肿瘤（最初为T细胞淋巴瘤），促使FDA迅速发布通告和全类别黑框警告。与此同时，学术团体开展的多项全面调查证实这些T细胞淋巴瘤发生率很低；不过，治疗相关髓系肿瘤的病因调查仍在进行。在许多病例中，由于没有留存组织或血液样本，无法评估输注的CAR T细胞与第二肿瘤之间的因果程度。这类生物材料的缺失，凸显了在基因修饰治疗前采集治疗前样本的重要性：有助于刻画第二原发恶性肿瘤，并深化对其性质和潜在致病因素的认识。 总体而言，CAR T细胞迄今的发展历程，可以为认识所有新型治疗的耐受性提供一个概念框架。该框架包括：对预期内（即早期临床试验已预示的）和预期外不良事件保持警觉；通过国际共识建立统一的不良事件报告标准；随着经验积累定期重新评估；以及系统采集纵向真实世界数据。同样重要的是，尽管这一框架的建立主要由学术界主导，但早期、密切地联合医学学会、患者倡导者、产业界和监管机构等其他各方至关重要（图2）。 图2. 药物研发过程中持续监测与评价耐受性的框架提高毒性识别与缓解的精度和速度：近期试验的教训 现代药物研发的诸多环节，都可能让准确、迅速识别新型治疗的毒性信号变得困难。血液学领域药物研发速度快，好处是患者能尽快用上新药；但美国的加速批准、欧洲的附条件批准等临时性批准路径，意味着新型治疗往往仅经过单臂试验便作为标准治疗可用。在多线既往治疗患者的单臂试验中，要判断某一不良事件何时应归因于受试药物，可能非常困难。当不良事件因果关系不确定时，临床试验报告常常试图区分“治疗相关”与“治疗期间发生”的不良事件。例如，两项大型双盲随机对照试验的安慰剂组中，近一半不良事件被归因于研究药物（也就是安慰剂）。理想情况下，临床试验数据的报告和论文应尽可能详尽地呈现不良事件，使读者能够自行推断可能的归因；在随机试验能够更好地确立因果之前，相关表述应保持谨慎。归根结底，往往只有发生率的差异才能提示因果效应。 阻碍早期识别不良事件的另一些问题包括：许多情况下只报告发生率超过5%的不良事件，那些临床可能高度相关的更罕见事件因而可能完全不被报告；有时，只有被确定为“关注不良事件”的事件才会得到足够详细的报告。例如，发热（其真实临床意义并不确定）的发生率经常被报告，而有记录感染的发生率和细节却可能缺失。临床试验结果过早发表，还可能使迟发性毒性尚未显现。潜在迟发性毒性的例子包括：ibrutinib相关室性心律失常和猝死、BCMA靶向CAR T细胞后的帕金森综合征，以及多发性骨髓瘤中来那度胺相关肿瘤。 此外，早期试验越来越多地使用缓解率、微小残留病阴性和无进展生存等无法捕捉非致死性毒性的替代终点作为主要终点，这会使毒性信号被掩盖。例如，四类PI3K抑制剂在一系列淋巴系统恶性肿瘤中开展多项临床试验、上市多年之后，其几乎所有获批适应证都因安全性谱不佳（尤其是感染）而被撤回。同样，ibrutinib的套细胞淋巴瘤适应证也因SHINE试验结果被FDA撤回：尽管中位无进展生存改善了27.7个月，但总生存并无改善，部分原因是干预组毒性增加，包括感染。在维纳克拉治疗多发性骨髓瘤的BELLINI试验中，尽管总缓解率和无进展生存改善，干预组总生存反而更差，很可能也与感染增加有关。免疫检查点抑制剂联合泊马度胺，同样导致多发性骨髓瘤患者治疗相关死亡增加、总生存更差。 尽管部分临床研究会评估患者报告结局（PRO），但在血液系统恶性肿瘤研究中，研究者和申办方并未把扎实采集PRO放在优先位置，这是本系列第二篇将详细阐述的一个重点。终点选择在骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合征中尤其棘手，因为这些疾病的生活质量（QoL）评估格外微妙：低危骨髓增生异常综合征的药物，如luspatercept和imetelstat，正说明需要以患者为中心的终点——前者在改善血红蛋白的同时有时反而加重乏力，后者则需要每月静脉输注以减少输血需求，二者都说明必须评估对生活质量的净效应。除了继续报告并把总生存作为最终的安全性和有效性终点外，建议系统采集并尽早报告PRO，最好能在主要论文发表时一并报告。此外，PRO与治疗决策、患者依从性和生存结局之间相关性的分析（本系列第二篇对此有讨论）也至关重要。 要更早识别和缓解新型治疗相关不良事件，需要试验研究者、申办方和监管者采取多管齐下的策略。在可能的情况下（早期试验同样如此）更多采用随机化，以优化剂量、疗程、治疗组合和治疗策略，将有助于更好地进行毒性归因，并改进Ⅲ期试验的设计。更多采用盲法也会提高不良事件评估的稳健性。例如，asciminib治疗新诊断慢性髓系白血病的ASC4FIRST试验，比较的明明是口服治疗，却采用开放标签设计，毒性比较因此可能存在偏倚。改进已发表临床试验数据集里不良事件报告的完整性和标准化，有助于研究者和临床医生更全面地把握新药的完整毒性谱。更早共享数据（例如产品获得加速批准之后），则能支撑严谨的二次分析。 值得注意的是，FDA是唯一会审阅个体患者数据的监管机构；这些数据对于发现临床试验实施和数据评估中的不规范之处可能很重要。理想情况下，应当让临床医生获得更多数据，并投入更多资源对汇总的全类别数据开展二次分析。Meta分析虽可用于此，但常受限于已报告数据粒度不足，以及试验设计和患者人群的异质性。目前研究者要获取大量个体患者数据，要么流程繁琐，要么根本无法获取。耶鲁大学开放数据访问（YODA）项目等举措，正通过与所有数据合作方建立互利伙伴关系来改善数据可及性；不过目前通过该平台能获取的数据仍限于特定药物，而且试验结果发表到数据可获取之间往往存在一定延迟。 真实世界分析是识别新药获批后安全性信号的重要工具。例如，基于真实世界实践，耶氏肺孢子菌预防和免疫球蛋白替代目前越来越多地用于接受双特异性抗体的临床虚弱人群，尽管早期阶段研究并非如此；同样，对CRS和ICANS更早、更积极的处理（以及CAR T细胞治疗后使用糖皮质激素的安全性），很大程度上来自上市后真实世界证据的积累，CAR T细胞制备前避免使用bendamustine也是如此。但登记库和真实世界分析质量参差，而且从产品上市到这类证据出现之间可能有相当长的延迟。可以通过以下方式改进：像CAR T细胞治疗那样，由监管提出更多上市后登记库和安全性研究要求；增加经费以产出高质量、独立的真实世界证据；减少获取真实世界数据的行政壁垒。感染并发症及其预防方面的新挑战 感染重要且可能致命，但在近期一项大型Meta分析中，B细胞导向CAR T细胞治疗后的非复发死亡里只有10%归因于CRS（5%）和ICANS（5%）；该分析纳入7604例患者中发生的574例非复发死亡。相比之下，这类死亡大多归因于感染（51%），包括COVID-19（在报告了病原体的感染相关死亡中占53%）、细菌（21%）、真菌（19%）或其他病毒（5%）病原体。需要重视的是，真实世界数据集中感染所致死亡显著高于临床试验（真实世界407例[65%] vs 试验167例[59%]非复发死亡；p<0.001）；即便校正CAR T产品和基础疾病、并排除COVID-19相关死亡后，这一现象依然存在，提示这是一个与临床实践高度相关的类别特异性效应，在选择性更低的真实世界患者人群中尤其如此。 近期一项Meta分析报告，2228例接受抗CD20双特异性抗体的淋巴瘤患者中，44%发生感染并发症，20%发生3级及以上感染；3%的患者发生致死性感染，主要病原体为病毒（41%；其中91%的病毒感染为COVID-19）、真菌（6%）和细菌（5%）。双特异性抗体类型、疾病病种和治疗线数之间未见有临床意义的差异，支持类别特异性效应。值得注意的是，多发性骨髓瘤中，BCMA导向双特异性抗体治疗后的感染并发症似乎高于GPRC5D导向治疗（3级及以上：976例BCMA患者中25% vs 501例非BCMA患者中20%；p<0.01）。此外，新出现的数据提示，多发性骨髓瘤患者接受BCMA靶向治疗时严重感染风险更高：双特异性抗体为40%，CAR T细胞为26%，抗体药物偶联物为8%。感染似乎与双特异性抗体后的低丙种球蛋白血症（IgG<400 mg/dL）以及CAR T细胞治疗后的中性粒细胞减少有关；免疫球蛋白替代可显著减少双特异性抗体相关感染的证据，也支持这一点。机制上，这一现象提示双特异性抗体存在持续的B细胞缺陷和T细胞功能受损（可能与反复刺激有关），同时也有桥接或淋巴细胞清除性化疗（或二者兼有）的作用，以及CAR T细胞治疗后持续血液学毒性的影响。 近期多项Meta分析一致显示：发生感染（包括3级及以上感染或致死性感染）却未报告病因或病原体的患者比例很高，而抗感染预防方面的数据十分匮乏。除B细胞导向治疗外，BTK、PI3K或JAK靶向小分子抑制剂，以及常用于处理免疫治疗副作用的抗炎药物（包括tocilizumab、anakinra和大剂量糖皮质激素），同样存在感染并发症问题。改进临床试验报告、建立全面的登记库，对于制定并实施预防、诊断和治疗策略、降低这些应用日益广泛的治疗相关发病率和死亡率至关重要。更早共享详细的临床试验数据，有助于通过二次分析更好地认识感染的性质，并可能把预防措施扩展到细胞毒治疗后长期中性粒细胞减少或功能性再生障碍的患者。治疗线数前移与以治愈为目的治疗的考量 受良好疗效和往往有别于传统细胞毒治疗的副作用谱的鼓舞，新型治疗正被快速前移到更早线数。此时必须审慎权衡风险与获益，以治愈为目的给药时尤其如此。如果初始数据来自少量多线既往治疗、随访很短的患者，罕见或迟发不良事件可能被大幅低估。此外，新药最初评估往往处于几乎没有其他选择的临床场景，只要疗效足够，医生、患者和监管者都可能倾向于接受较大的副作用。相比之下，更早线数接受治疗的患者通常身体状态更好（T细胞也可能更健康），这源于既往治疗暴露更少、疾病生物学和肿瘤分期不同；他们在年龄、性别、种族、合并症、合并用药或生活方式因素上也可能不同，进而对毒性风险产生不同影响。这些因素会影响患者自身对副作用的体验和判断，最终形成的毒性谱可能与既往报告大不相同（图3）。归根结底，患者本人对“值不值得”的看法非常重要。例如，尽管新数据提示BCMA–CAR T细胞治疗后神经系统副作用发生率增加，但一小部分帕金森综合征风险，对于一位79岁、既往用过五线抗多发性骨髓瘤治疗的患者，可能远比对于一位45岁、初治的患者更容易接受。 图3. 以治愈为目的、以及在更早线数使用新型治疗时的“不确定性冰山” 同样，鉴于相当一部分非复发死亡可归因于感染，也有一部分归因于第二原发恶性肿瘤或心血管事件，CAR T的前移使用需要严密监测。对于多数第二肿瘤，CAR T细胞的确切作用和贡献仍不清楚，进一步研究至关重要。迄今描述的22例CAR T细胞治疗后T细胞淋巴瘤，多数未做CAR载体检测。总体上，T细胞淋巴瘤只占第二原发恶性肿瘤的很小一部分。近期一项基于FDA不良事件报告系统（FAERS）的分析显示，CAR T受者第二原发恶性肿瘤发生率为4.3%，其中多数为髓系肿瘤（52%，即骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病）或实体瘤（44%）。目前由于多数试验随访时间有限，只能评估早期第二原发恶性肿瘤，审慎解读和充分沟通必不可少。第二原发恶性肿瘤3年累积发生率为9%，至少在复发难治侵袭性疾病患者中，CAR T细胞治疗可能挽救生命的获益大概率超过这一风险。一线场景下这一问题尚无答案，相关随机试验正在进行（如NCT05605899和NCT05257083）。 近期，抗体药物偶联物brentuximab vedotin（PET引导的BrECADD方案）的GHSG HD21试验，以及把抗PD-1抗体nivolumab（N-AVD方案）纳入晚期霍奇金淋巴瘤一线治疗的美国S1826试验，都报告了令人瞩目的结果。在这种治愈率很高的场景下，审慎评估持续和晚期效应、并与既往标准治疗对照至关重要。HD21试验把降低治疗相关发病作为共同主要终点，保留性腺功能以及PRO所示生活质量改善等次要终点进一步印证了BrECADD的耐受性。对于接受nivolumab的患者，则需关注难以预测的免疫相关不良事件，因为它们可能造成持续器官损伤，需要终身激素替代。尽管这些联合方案尚未获得监管批准，却已被写入指南。今后在社区医疗场景下接受治疗的大型患者队列中认真评估长期耐受性，将十分重要。最优剂量与固定疗程治疗：少即是多？ 新药的剂量和给药方案最初通常通过最大耐受剂量爬坡设计确立，其假设是暴露量越大、疗效越高。与慢性髓系白血病通过持续单药激酶抑制即可极好控制疾病类似，其他小分子抑制剂，以及免疫检查点抑制剂、双特异性抗体等抗体类治疗，因而最初也常被确立为持续治疗，直至出现不可耐受毒性或疾病进展。维奈克拉（BCL2抑制剂）和ibrutinib（BTK抑制剂）等首创药物采用的就是这一给药方案，二者作为持续单药在高危慢性淋巴细胞白血病中显示了长期疗效。在这类持续治疗中，采集长期治疗及（累积）不良事件轨迹十分重要。例如，136例接受第一代BTK抑制剂ibrutinib的患者中，30%因不良事件停药。在这种情况下，必须依靠严谨的长期不良事件报告，才能发现室性心律失常及相关死亡这类低频高危副作用。观察时间的长短至关重要：持续治疗的不良事件会随时间累积，最终可能超过固定疗程治疗的风险——而后者短期内看似毒性更大（图4）。因此，需要对持续治疗试验进行更长时间随访、并提供粒度充分的不良事件报告，才能判断一种治疗真实的耐受性。为此，一个可行的解决办法是：通过专门登记库，或低干预的长期随访试验，系统采集临床试验的随访数据。这类数据采集应务实、避免不必要的负担，并可借助电子病历的（半）自动化分析来实现。 图4. 不同治疗模式下不良事件轨迹与研究读出时点的概念示意图：在试验随访时间有限的情况下各治疗概念的示意图：复发的固定疗程治疗（A）、持续治疗（B）、无复发的固定疗程治疗（C）在试验读出时安全性和有效性结果相近 在降低小分子抑制剂不良事件方面，已有部分研究通过头对头比较、研发选择性更强的第二代化合物来改进，这一方向值得肯定。在BTK抑制剂方面，已有报告显示acalabrutinib相较ibrutinib达到非劣效且毒性谱改善，zanubrutinib相较ibrutinib既改善无进展生存、又改善毒性谱。近期另一类努力是把靶向药物联合作为固定疗程治疗，更重要的是依据最佳治疗反应（例如通过微小残留病状态判定）来量身确定疗程。在近期发表的FLAIR试验中，这种策略使ibrutinib–venetoclax治疗慢性淋巴细胞白血病的总生存优于fludarabine–cyclophosphamide联合rituximab。这类努力应当被纳入入组标准更宽的试验，纳入毒性高风险的临床脆弱人群，如高龄或衰弱患者。 最后，剂量优化也可能改善耐受性。药物研发中通常追求最大耐受剂量以实现最大疗效，但这一思路源于细胞毒治疗——后者剂量越高通常疗效越好。然而药理学研究显示（ibrutinib即为一例），远低于获批剂量的给药即可达到相近的靶点占据率。真实世界分析显示，减量使用ibrutinib的患者结局相近、甚至更好，至少在一定程度上支持上述观察。 以BCMA靶向抗体药物偶联物belantamab mafodotin为例，其眼部和血液学毒性的发生率呈剂量依赖性和给药间隔依赖性；追求最小有效暴露可能改善耐受性。这类努力正在进行（如NCT05932680），并可能大幅减轻新型治疗高昂费用带来的沉重经济毒性，让这些可能救命的治疗更容易获得。 因此，通过优化治疗疗程、在可行处探索固定疗程方案、精细调整给药（目标是找到最小有效剂量而非最大耐受剂量），有害的治疗暴露可以、也应当被减少。只有在充分随访的前提下完整、充分地报告不良事件（最好同时结合PRO），才可能就最合适的治疗策略做出知情决策。改进新型治疗耐受性评估的策略 血液系统恶性肿瘤的治疗格局正在演变。要真正把握有前景治疗的风险与获益，必须做到既全面又可行的耐受性评估，这需要协作努力来弥补未满足的需求。目前，初始数据通常由产业申办方在临床试验中产生，而申办方可能在毒性和可行性数据的评估与报告上扮演“守门人”角色。产业申办方的参与，可能限制长期分析、上市后可及性研究、最优剂量再评估、PRO采集与报告等工作的广泛开展。现行临床试验模式并不令人满意，有必要强制共享去标识化数据，以便开展独立分析（例如在YODA项目框架内）。在美国，政府资助试验已被强制要求数据共享，但这类试验在当代只占很小一部分。此外，应严格执行美国FDA的Project Optimus，确保每一种治疗药物都在最优剂量和方案下使用。最后，应建设更有效的基础设施，对试验外接受治疗患者的电子病历数据进行采集和合并，从而在不给临床医生增加过多负担的前提下，对有代表性的患者群体开展不良事件纵向评估。 由此形成的可合并、大规模、细粒度数据集，将有助于发挥机器学习模型出色且快速提升的性能，尤其是在模式识别方面。这类模型越来越能够利用多种来源和格式的数据；一旦建立，便可对常规临床诊疗数据（如实验室检查结果、生命体征，乃至可穿戴健康设备数据）开展半自动化和自动化的实时分析，以识别预期外不良事件。这类工作有赖于对所产生的大型多模态数据集进行妥善处理和分析。重要的是，这类方法有望评估与不良事件相关的临床特征，用于基线或治疗中的风险评估，从而实现不良事件的早期识别和先发干预。在资源有限、临床试验开展的监管门槛不断提高的背景下，这可能成为以更低行政负担产出高质量证据的重要策略。 用以成功治疗患者的“工具箱”一直在扩容。治疗选择增多，也给面向患者、家属及其照护者开展副作用谱教育带来了不小挑战。为了帮助血液肿瘤医生担起这一重要责任，应当为新兴治疗开发简明、准确、与时俱进且可操作的信息资源。理想情况下，所需基础设施应由产业申办方出资，但由学术界和监管界主导，并纳入患者倡导者等关键利益相关方。结合具体场景，教育资源可按类别设置（如免疫检查点抑制剂的免疫相关不良事件）、按靶点设置（如BCMA抗体药物偶联物的眼部毒性），或按疾病设置（如侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤中T细胞激活治疗的管理）。年龄、性别、种族、生活方式因素和健康的社会决定因素的影响都应纳入考量。关键临床试验中许多患者群体代表性不足，严重限制了对毒性的认识，例如儿童、高龄或衰弱者以及少数族裔；由于免疫景观、代谢、合并用药或合并症的差异，这些患者的耐受性可能截然不同。在纳入上述患者群体的研究中探索新型治疗策略，将十分重要。 以本表和图5对这一行动呼吁做一概要呈现，汇总上述及其他议题。就此而言，Lingaraj Nayak及其同事撰写的富有洞见的配套评论是一个重要提醒：必须应对经济毒性以及新型治疗可及性不平等的问题，这是在全球范围内实现获益最大化的最大障碍之一。试验申办方、研究者、监管者、医学期刊编辑和审稿人以及临床医生需要共同努力，确保新型治疗毒性得到稳健、快速的报告、评估和缓解，最终为所有患者争取最佳结局。 表1. 新型治疗手段耐受性评估中的优先问题、挑战及潜在应对步骤 图5. 新型治疗耐受性评估面临的挑战、未满足需求与未来展望：示意图展示关键问题（内层）、更详细的未满足需求（中层）和潜在路径（外层） 参考文献： Lancet Haematol. 2025 Jun;12(6):e470-e481. pii: S2352-3026(25)00051-1. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00051-1.

免疫抑制药能否停下来，停药后疾病能否持续缓解，是自身免疫病患者关心的长期目标。CAR-T提供了新的研究方向，也把预处理、细胞扩增和免疫重建的风险带进了自免治疗。 2024年《新英格兰医学杂志》发表的一组15例病例，让CD19 CAR-T治疗自身免疫病受到广泛关注。患者包括8例系统性红斑狼疮、3例特发性炎症性肌炎和4例系统性硬化症，中位随访15个月，范围为4至29个月。所有患者在报告随访中停用了免疫抑制治疗；不同疾病按各自标准观察到缓解、主要临床应答或疾病活动度下降。[1] 这是一组无随机对照的病例，不能把三种疾病的结果合并成一个通用的“治愈率”。但对于经历长期治疗仍患有严重疾病的人，这些结果足以支持开展更规范的临床试验。 安全性判断则需要更大的样本和更长时间。15例可以揭示常见反应的大致面貌，很难排除低频、后果严重的事件。 在这组病例中，10例出现1级细胞因子释放综合征（CRS），1例出现2级CRS；另有1例1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），以及1例因肺炎住院。这些是具体样本中的观察，不能外推为所有自免CAR-T产品的共同安全性。[1] 患者接受的也不只是一次细胞输注。研究使用氟达拉滨和环磷酰胺作预处理，随后经历CAR-T扩增、B细胞清除与免疫重建。感染、血细胞减少等问题，可能与多个环节有关。评价某个产品时，单独列一栏CRS等级会漏掉这段完整治疗经历。 自身免疫病与恶性肿瘤的治疗目标不同。对危及生命、现有治疗失败的患者，较高的短期风险有时仍可能被接受；当项目转向病情更稳定、尚有其他有效方案的人群时，同样的风险就需要更充分的获益来支持。疾病名称相同，也不代表每位患者承担风险的理由相同。 因此，自免CAR-T的临床开发无法只沿用“缓解率不错、CRS多为低级别”这两项判断。缓解能维持多久、能否减少后续药物负担，以及为此经历的住院、感染和支持治疗，都应成为获益与风险比较的一部分。 CASTLE把获益和治疗负担放进了同一项试验 2026年1月7日在线发表的CASTLE研究，把早期病例探索推进到了有预设安全性、有效性门槛的1/2a期篮式试验。24例患者接受自体CD19 CAR-T产品Zorpo-cel，其中10例为系统性红斑狼疮、9例为系统性硬化症、5例为炎症性肌病。[3] 24周时，9/10例狼疮患者达到DORIS缓解，9/9例系统性硬化症患者达到预设的肺部疾病不进展终点，4/5例肌病患者达到ACR中度或主要应答。所有患者在这24周内维持了无需疾病控制用糖皮质激素及其他免疫抑制治疗的状态；处理CRS时仍有患者使用地塞米松。三种疾病采用不同终点，不能合并成一种“总有效率”；研究仍为无对照试验，其中的“无进展”也不等于“治愈”。[3] 图1｜输注后CAR-T细胞先扩增，再逐渐消退。灰线为个体，彩色粗线为中位数；纵轴有断轴，应按原刻度阅读。来源：Müller等，CASTLE研究原图2a（单独展示该面板）；CC BY 4.0。[3] CASTLE中17例出现1级CRS、1例出现2级CRS，没有3级以上CRS，也没有ICANS。不过，14例曾接受托珠单抗，4例使用地塞米松；7例因较重的低免疫球蛋白血症或反复轻度感染接受静脉免疫球蛋白替代。另有3例迟发性3级中性粒细胞减少，发生时间中位数为输注后59天，随后经处理恢复。[3] 论文还详细记录了一例被计为剂量限制性毒性（DLT）的3级肾损伤：患者在采集细胞、停用免疫抑制治疗后发生狼疮加重，接受较大剂量激素；后续又出现CMV再激活及肾脏血栓性微血管病表现，肾功能损害未完全恢复。作者认为CMV再激活可能参与其中，并据此调整了患者管理。这不是一例可以简单归为“CAR-T直接肾毒性”的事件，但它足以说明，输注前疾病控制、生产等待期和输注后的感染处理，会一起影响最终结果。[3] 对企业与临床中心而言，缩短生产等待时间的意义也因此更具体：除了周转效率，还可能减少患者停药后病情反跳的窗口。是否需要停药、何时停药，仍要由各试验方案和临床团队决定，不能从这项研究概括出统一操作。 迟发性高炎症要与CRS分开观察 免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征，英文简称IEC-HS，是另一个需要单独理解的概念。2023年的专家共识对这类高炎症综合征提出了定义和识别框架，讨论了它与CRS的重叠及区别。[2] 二者都可能出现炎症反应和器官损伤。IEC-HS的一个重要特征，是高炎症过程可在CRS正在缓解或已经缓解时出现，伴随新发或加重的血细胞减少、明显升高的铁蛋白、低纤维蛋白原相关凝血异常，以及转氨酶升高等表现。它不能仅仅用来替换“严重CRS”这个名称。[2] 铁蛋白升高本身也不足以作诊断。感染、原有疾病进展和其他炎症过程都可能造成类似异常；共识强调结合时间经过、临床表现和多项指标，并排查其他原因。这个框架主要来自肿瘤细胞治疗经验，尚不能当作已经验证的自免人群风险预测工具。 对研发团队的影响在于观察窗口。若报告只覆盖输注后最初几天，或只披露CRS高峰期间的情况，读者就无法判断后续炎症是否重新上升、是否发生器官损伤，以及患者接受了多长时间的额外处理。 高炎症风险还可能与基线炎症、患者既往免疫抑制、细胞产品设计、剂量和扩增过程等因素有关。[2] 这些因素提供了调查方向，却不能据此猜测某一家公司个案的原因，更不能把一种产品的严重事件直接套到另一种产品上。 扩大入组时，安全性分母会改变 病例系列中的患者通常经过专科中心选择，并获得密集观察。进入多中心试验后，人群、基础治疗和处置条件逐渐变得复杂。早期结果与后续扩展队列不同，既可能来自产品本身，也可能来自纳入人群和监测方式的变化。 这使“发生了几例”必须与“在多少人、多久随访中发生”一起阅读。实际输注人数与已入组人数不同；有完整随访的人与刚完成给药的人不同；所有级别事件与危及生命事件也不能混用。没有这些分母，两个项目之间的安全性百分比很容易造成误导。 零事件同样需要谨慎解释。作为一个纯统计示例，假设某严重事件真实发生概率为1%，在15名相互独立、风险相同且观察完整的受试者中，恰好一次也没遇到的概率仍约为86%。这个计算并不估计自免CAR-T的真实发生率，它只说明小样本中的“未观察到”可以与非零风险同时成立。 另一类容易被混淆的信息是试验登记状态。“仍在进行但不再招募”可以由多种原因造成，单看这个字段，无法知道是否暂停给药，更无法确认暂停原因。判断具体项目的安全性事件，需要临床经过、申办方或监管披露，不能用登记状态补全故事。 对投资与研发评估而言，病例叙述的重要性并不低于汇总表。事件出现在第几天、当时CAR-T是否仍在扩增、有无感染证据、经过何种处理恢复，以及能否恢复原定研究，都会改变对产品和开发节奏的判断。 B细胞恢复之后，还要看浆细胞与抗体保护 “无需长期用药”是自免CAR-T颇有吸引力的目标，但应与早期治疗负担并列。免疫球蛋白替代、感染预防和处理、复诊监测及住院天数，都会影响患者体验和后续医疗资源使用。它们不能因为不属于CRS而被排除在产品评价之外。 2024年的15例研究中，B细胞缺如的平均持续时间为112±47天；这一数字描述的是该组患者的观察，并非一种应当照搬的治疗目标。[1] 研发需要进一步判断，怎样的免疫重建与持续缓解相伴，以及哪些恢复模式与复发、感染或其他问题有关。 免疫重建也涉及患者原来拥有的保护。这项研究中，一些疫苗相关抗体没有随治疗被清除；论文讨论认为，CD19阴性的长寿命浆细胞可能未受到明显影响。[1] 但保留既往抗体，与治疗后能够对新接种产生足够响应，仍需分别评估。将既往免疫保护和新的疫苗反应纳入随访，可以帮助临床研究判断恢复期患者还需要哪些支持，而不只是记录B细胞何时重新出现。 图2｜B细胞恢复存在明显个体差异。灰线为个体，红色粗线为中位数，横轴为输注后天数，纵轴有断轴。恢复数量并不直接等同于恢复原来的免疫组成。来源：Müller等，CASTLE研究原图2b（单独展示该面板）；CC BY 4.0。[3] CASTLE中有足够前后配对样本的13例患者，恢复后的B细胞以初始B细胞为主，比例超过90%，记忆B细胞和浆母细胞明显减少。数量恢复时，群体组成未必恢复原样；这13例是可供分析的子集，不能替代全部受试者的长期结果。[3] 靶点范围也会改变这个问题。2025年发表的另一项1期研究，对15例难治性狼疮患者共输注抗CD19与抗BCMA两种CAR-T细胞，试图同时覆盖B细胞和长寿命浆细胞。论文摘要报告，12周时12例同时达到LLDAS和DORIS标准；中位随访712天。研究未出现剂量限制性毒性，但3级以上中性粒细胞减少见于全部患者，血小板减少见于40%，均经支持治疗逆转。[4] 这两种路线不宜按缓解率直接排名。单独靶向CD19可能保留一部分既往抗体来源；加入BCMA则试图处理CD19阴性浆细胞这一残留来源。覆盖更深是否换来更持久的疾病控制，又会增加多少抗体缺失和支持治疗负担，需要在各自的人群与随访中回答。国内项目选择靶点时，也需要区分致病抗体的残留来源与应当尽量保留的免疫保护，不能只追求更广泛的细胞清除。 参考文献 [1] Müller F, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up. New England Journal of Medicine. 2024;390:687–700. 论文原页。 [2] Hines MR, et al. Immune Effector Cell associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis-like Syndrome (IEC-HS). Transplantation and Cellular Therapy. 2023;29:438.e1–438.e16. 共识全文。 [3] Müller F, et al. CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial. Nature Medicine. 2026;32:1142–1151（1月7日在线发表）. DOI: 10.1038/s41591-025-04185-6. 论文全文、方案及源数据。 [4] Co-infusion of CD19-targeting and BCMA-targeting CAR-T cells for treatment-refractory systemic lupus erythematosus: a phase 1 trial. Nature Medicine. 2025;31:3725–3736. DOI: 10.1038/s41591-025-03937-8. 论文原页及公开摘要。 本文用于医药研发与行业信息交流，不构成诊疗、投资或研发立项决策依据。