Biotin

文章链接DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1632； 本研究由上海交通大学卢莹教授与大连医科大学附属第二医院血液科共同完成。 一句话说出结论：奥希替尼通过与白血病干/祖细胞表面的CD34蛋白发生共价结合，抑制了Src家族激酶（SFK）及下游STAT3信号通路的活化，从而选择性地诱导CD34高表达的髓系白血病细胞凋亡，为治疗这类难治性白血病提供了新的治疗策略和生物标志物。 作为生命科学领域的专家，我将为您深入剖析这篇发表在《Cancer Research》上的重磅文献。 1. 科学问题如何提出，有什么意义？ 科学问题的提出： 该研究的科学问题源于一系列临床观察和基础研究中的矛盾与未解之谜： 历史观察与临床失败： 早在2007-2008年，就有个案报道第一代EGFR抑制剂（如厄洛替尼）在治疗肺癌的同时，意外地使合并的急性髓系白血病（AML）患者达到完全缓解。体外研究也证实了其对AML细胞的促分化作用。然而，后续的多项临床试验结果却大多是阴性的，效果不佳。 作用机制的悖论： AML细胞本身几乎不表达EGFR，这意味着EGFR抑制剂的抗白血病作用是一种“脱靶效应”（off-target effect）。虽然有研究提示可能与SYK、JAK1等激酶有关，但其精确的脱靶靶点和作用机制仍不明确。 临床转化的关键缺失： 临床试验失败的核心原因在于，研究者们不清楚到底哪一个亚型的AML患者可能从EGFR抑制剂治疗中获益，即缺乏一个有效的生物标志物（biomarker）来筛选优势人群。 新药的未知潜力： 奥希替尼（Osimertinib）是第三代、不可逆的共价EGFR抑制剂，其作用模式与前代可逆抑制剂不同。它是否对AML有效，以及其潜在的脱靶机制是什么，完全是未知的。 研究意义： 解决临床难题： AML是一种致死率高、易复发的恶性血液肿瘤，尤其是化疗耐药和复发的患者，治疗选择极为有限。其复发的根源在于化疗无法清除的白血病干/祖细胞（LSC），而这些细胞通常高表达CD34。如果能找到一种有效清除CD34+ LSC的药物，将对改善AML患者预后、降低复发率具有革命性的意义。 药物重定位（Drug Repurposing）： 奥希替尼是治疗EGFR突变非小细胞肺癌的重磅药物。发现其在白血病中的新用途，是一种典型的“老药新用”，可以大大缩短新药研发周期和成本，快速为白血病患者提供新的治疗选择。 揭示新生物学机制： 本研究旨在阐明奥希替尼在AML中的EGFR非依赖性作用机制。这不仅能解释长久以来关于EGFR抑制剂抗白血病效应的谜团，更重要的是，可能发现新的药物靶点（如本文中的CD34）和信号通路，加深对白血病干细胞生存机制的理解。 2. 逻辑上如何证明科学问题，研究内容是什么？ 研究者采用了一个“从现象到机制，再到临床验证”的严谨逻辑链来证明其核心科学问题。 研究内容与逻辑步骤： 现象观察：奥希替尼选择性杀伤CD34+白血病细胞。 首先验证奥希替尼对来自AML和CML（慢性髓系白血病）患者的原代CD34+细胞具有强效的、剂量依赖性的凋亡诱导作用。 通过对比，证明第一代抑制剂厄洛替尼和另一种共价抑制剂伊布替尼效果远不如奥希替尼，暗示了其独特的作用机制。 关键对比实验：发现奥希替尼对CD34-的白血病细胞几乎没有杀伤效果。在含有CD34+和CD34-细胞的混合样本中，奥希替尼优先清除了CD34+群体。这是整个研究的逻辑起点。 机制探索（一）：寻找直接靶点——CD34。 排除EGFR： 首先确认AML细胞不表达EGFR，排除了其经典靶点。 提出假设： 基于奥希替尼对CD34+细胞的选择性杀伤，大胆假设CD34本身可能就是药物的直接靶点。 直接结合验证： 设计并合成了带生物素（Biotin）标签的奥希替尼探针（biotin-osimertinib）。 通过Pull-down实验，证明该探针可以直接“钓”到纯化的重组CD34蛋白以及细胞裂解液中的内源性CD34蛋白，且这种结合可以被过量的、无标签的奥希替尼竞争掉，证明了结合的特异性。 确定共价结合位点： 利用质谱（MS）技术，分析与奥希替尼孵育后的CD34蛋白，精确鉴定出药物通过迈克尔加成反应，共价结合在了CD34胞外域的半胱氨酸199位（C199）和177位（C177）。 功能性验证： 利用CRISPR-Cas9技术敲除细胞中的CD34，发现细胞对奥希替尼的敏感性显著降低。再将野生型CD34（CD34-WT）或C199/C177突变型CD34（CD34-mut）回补到敲除细胞中，发现只有回补WT-CD34的细胞才恢复了对药物的敏感性。这在遗传学上完美证明了奥希替尼是通过结合CD34的C199/C177位点来发挥作用的。 机制探索（二）：连接“胞外结合”与“胞内凋亡”的信号通路。 寻找信号变化： 药物结合在胞外，如何引起胞内凋亡？研究者利用磷酸化蛋白质组学技术，分析用药前后细胞内酪氨酸磷酸化水平的变化。 发现关键信号分子： 发现奥希替尼处理后，CD34蛋白胞内域的酪氨酸329位（Y329）磷酸化水平显著下降，同时Src家族激酶（SFK，包括Src, Lyn等）的活性被抑制。 建立连接： 通过免疫共沉淀（Co-IP）实验，证明CD34与Src激酶存在物理相互作用。 奥希替尼处理会破坏CD34与Src的结合，且这种破坏依赖于CD34的C199位点。 体外激酶实验证明，Src和Lyn可以直接磷酸化CD34的Y329位点。 确定下游通路： 发现SFK的下游关键效应分子STAT3的磷酸化水平也随之被抑制。使用SFK抑制剂或STAT3抑制剂与奥希替尼联用，表现出协同杀伤效果。 完整通路描绘： 奥希替尼结合CD34胞外域 -> 改变CD34构象 -> 破坏其与胞内Src激酶的结合 -> 导致CD34-Y329磷酸化水平下降，同时SFK/STAT3信号通路被抑制 -> 细胞凋亡。 临床意义和转化验证。 生物标志物确立： 分析TCGA等大型临床数据库，发现CD34高表达是AML不良预后的独立风险因素，并且与特定的基因突变模式（如CEBPA突变）相关。这为筛选优势人群提供了理论依据。 临床前模型验证： 在AML患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，证明奥希替尼能有效清除CD34high的白血病细胞，延长小鼠生存期，且对正常的CD34+造血干细胞毒性较小，展示了良好的治疗窗口。 初步临床观察： 对两名常规治疗失败的CD34高表达AML患者进行同情用药，观察到奥希替尼治疗后，患者的外周血白细胞和原始细胞比例迅速下降，证实了其在真实世界中的抗白血病活性。 3. 关键的实验技术有哪些？ 细胞生物学技术： 流式细胞术（FACS）： 用于分选CD34+和CD34-细胞，以及检测细胞凋亡（Annexin V/PI染色）、细胞表面标志物等。 集落形成实验（Colony formation assays）： 评估药物对干/祖细胞增殖和分化潜能的影响。 蛋白质组学与质谱技术（MS）： 这是本研究的核心技术，用于机制发现。 定量磷酸化酪氨酸蛋白质组学： 无偏向性地筛选药物处理后发生磷酸化水平变化的蛋白和位点，是发现信号通路变化的关键。 液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）： 用于鉴定Pull-down或IP实验的蛋白，以及鉴定奥希替尼在CD34上的精确共价结合位点。 免疫沉淀-质谱（IP-MS）： 用于鉴定与CD34相互作用的蛋白（发现了Src）。 平行反应监测质谱（PRM-MS）： 一种靶向质谱技术，用于精确定量特定肽段（如CD34-Y329磷酸化肽段）的丰度变化，作为Western Blot的有力补充和验证。 化学与生物化学技术： 化学探针合成： 合成生物素标记的奥希替尼探针，是进行靶点垂钓（Pull-down）的前提。 Pull-down实验： 利用“探针-靶蛋白”的亲和作用，验证药物与CD34的直接结合。 免疫共沉淀（Co-IP）： 验证内源性蛋白之间的相互作用（CD34与Src）。 体外激酶实验（In vitro kinase assay）： 在试管中验证Src/Lyn激酶能否直接磷酸化CD34的特定肽段。 分子生物学与遗传学技术： CRISPR-Cas9基因编辑技术： 用于敲除（Knockout）CD34基因，并通过质粒回补野生型或突变型CD34，是功能验证的“金标准”，有力证明了CD34及其特定位点在药效中的关键作用。 动物模型与临床研究： 患者来源的异种移植（PDX）模型： 将患者的白血病细胞植入免疫缺陷小鼠体内，构建能更好模拟人体肿瘤特征的动物模型，用于评估药物的体内疗效和安全性。 生物信息学分析： 对TCGA、BeatAML等公共数据库进行生存分析和基因表达谱分析，挖掘CD34的临床预后价值。 4. 从文章逻辑性中找到逻辑链接的关键点，并阐明关键点的重要意义。 关键点一：奥希替尼对CD34+细胞的“选择性杀伤”现象。 意义： 这是整个研究的**“逻辑起点”和“驱动力”**。如果奥希替尼对所有白血病细胞都有效，或者对CD34+和CD34-细胞没有差异，研究者就不会将目光锁定在CD34上。正是这种高度的选择性，才催生了“CD34本身可能是靶点”这一极具创新性的假设。它将一个经典的细胞表面标志物，推向了药物直接靶点的前台。 关键点二：证明奥希替尼与CD34的“直接共价结合”。 意义： 这是研究的**“机制核心”**。通过化学探针Pull-down和质谱鉴定结合位点，将药物和CD34直接“绑定”在一起。这一发现颠覆了传统认知，即CD34不仅仅是一个被动标记，而是一个可以被小分子药物直接作用并改变其功能的蛋白。它为“脱靶效应”找到了一个确凿的“靶”，是整个故事中最坚实的证据。 关键点三：揭示“CD34-Src相互作用被药物破坏”的信号转导机制。 意义： 这是连接“胞外事件”与“胞内效应”的**“跨膜信号桥梁”**。它完美地解释了药物结合在细胞膜外的CD34上，为何能引起细胞内部的凋亡信号。通过证明药物结合破坏了CD34与Src激酶的“联盟”，从而关闭了下游的SFK-STAT3促生存通路，使得整个生物学故事链条完整且自洽。 关键点四：将“CD34高表达”确立为疗效预测的“生物标志物”。 意义： 这是从基础研究迈向临床应用的**“转化桥梁”**。通过对临床大数据的分析和PDX模型的验证，研究不仅找到了新靶点，还回答了最初的临床问题：“哪类病人会获益？”。答案就是CD34高表达的患者。这使得奥希替尼治疗白血病从一个模糊的概念，变成了一个具有明确指导原则的精准治疗策略，极大地提升了研究的临床转化价值。 5. 逻辑总结 （1）用简单的逻辑线路总结科学问题： AML化疗易复发（因LSC存在） -> 第一代EGFRi临床试验失败（因靶点和优势人群不明） -> 第三代共价EGFRi（奥希替尼）是否有效？ -> 其作用的精确脱靶靶点和信号通路是什么？ -> 如何利用该机制指导临床用药？ （2）用简单逻辑线路总结实验技术流程: 流式分选CD34+细胞验证药效 -> 化学探针Pull-down发现直接靶点CD34 -> 质谱鉴定共价结合位点C199/C177 -> CRISPR基因编辑验证靶点功能 -> 磷酸化组学筛选信号通路（SFK/STAT3） -> Co-IP和激酶实验验证信号连接 -> PDX模型和临床病例验证体内疗效和临床相关性。 （3）有逻辑性的讲述解决科学问题的经过及背后科学原理： 本研究始于一个长久悬而未决的医学谜题：为什么靶向EGFR的药物会对不表达EGFR的白血病产生作用，但临床应用却屡屡失败？研究团队敏锐地将目光投向了新一代的共价抑制剂奥希替尼，并观察到了一个关键现象：它能高效且选择性地杀死作为白血病复发根源的CD34+白血病干/祖细胞，而对CD34-细胞无效。 这一现象背后的科学原理是什么？他们大胆假设，CD34本身就是奥希替尼的“脱靶”靶点。为了验证这一点，他们采用化学和蛋白质组学手段，首先通过“分子鱼钩”（生物素标记的奥希替尼）成功“钓”到了CD34蛋白，证实了二者的直接结合。接着，利用高精度质谱，他们进一步揭示了结合的本质：奥希替尼像一把带锁的钥匙，通过其活性基团与CD34蛋白胞外域的C199和C177两个半胱氨酸残基形成了不可逆的共价键。最终，通过CRISPR基因编辑这一遗传学“铁证”，他们证明了正是这个结合事件，介导了奥希替尼的杀伤作用。 然而，药物结合在细胞外部，如何触发细胞内部的“自毁程序”？这背后必然有信号的传递。研究团队再次运用蛋白质组学，发现药物结合后，CD34与胞内的Src激酶“分道扬镳”，导致Src激酶及其下游的STAT3促生存信号通路被“关闭”。这揭示了一个精巧的信号转导机制：奥希替尼的外部结合引起CD34构象变化，破坏了其作为“支架”蛋白维持内部促生存信号的能力，最终导致癌细胞凋亡。 最后，研究回归临床。他们发现，CD34高表达本身就是AML患者预后不良的标志。这恰好与他们的发现形成完美闭环：CD34高表达的肿瘤更“毒”，但也恰恰是这类肿瘤，对靶向CD34的奥希替尼最敏感。通过在小鼠模型和两名患者身上的成功应用，他们最终将这一系列基础发现转化为了一个有巨大潜力的、针对特定患者群体的精准治疗新策略。 6. 基于这篇文章能进一步衍生的课题有哪些 药物优化与开发： 能否设计一种新型的、只靶向CD34而不影响EGFR的共价抑制剂？这将能避免在白血病患者中使用时可能出现的EGFR相关副作用（如皮疹、腹泻），实现更精准、更安全的治疗。 探索其他已知的共价激酶抑制剂库，看是否还有其他药物也具备与CD34结合的能力。 深入机制研究： 利用冷冻电镜（Cryo-EM）等结构生物学技术，解析奥希替尼与CD34结合前后的三维结构，从原子层面揭示药物结合如何引起构象变化，并破坏与Src的相互作用。 CD34的Y329位点磷酸化除了与Src/STAT3通路有关，是否还调控其他信号通路或细胞功能？其在正常造血干细胞中的作用是什么？ 奥希替尼对CD34+的正常造血干细胞毒性较低的深层原因是什么？是因为表达量差异，还是正常细胞内有更强的代偿或保护机制？ 临床转化研究： 发起正式临床试验： 基于本文强大的临床前数据和初步人体数据，应设计并开展一项针对复发/难治性、CD34高表达AML/CML患者的I/II期临床试验，以系统评估奥希替尼的疗效和安全性。 联合用药策略： 探索奥希替尼与其他AML标准疗法（如化疗药物、Venetoclax等）或CML疗法（如伊马替尼等TKI）的联合应用，看是否能产生协同增效，甚至根除白血病干细胞，实现“停药”可能。 拓展应用领域： CD34不仅表达在造血干细胞上，还表达在血管内皮祖细胞、某些肿瘤的干细胞上。奥希替尼是否对其他CD34阳性的实体瘤（如某些肉瘤）具有治疗潜力？ 反向思考，奥希替尼对正常CD34+细胞的暂时性抑制作用，是否可以被用于造血干细胞动员，作为一种新型的动员剂辅助干细胞移植？这是一个极具想象力的方向。 探究在自身免疫性疾病等领域，CD34+细胞是否也扮演重要角色，奥希替尼是否能成为一种新的免疫调节剂。

Bringing medical advances from the lab to the clinic. （👆，征战罕见病，我们一起努力。） 根据卫健委公布的罕见病目录（共两批，207种），美国Healsan恒祥医学科技将持续对所有罕见病进行解读和大数据分析，以其能够为从事罕见病研究的生物制药公司、医生科学家及患者提供一些有用的信息。 摘要：它曾是导致婴儿不明原因癫痫、耳聋和发育迟缓的罪魁祸首。但在罕见病的世界里，它被称为“可治疗的奇迹”。 在过去6年（2020-2026），虽然没有天价基因疗法的轰动，但生物素酶缺乏症（BTD）的诊疗领域正悄然发生着巨变：从全球对“部分缺陷型”治疗标准的重新定义，到FDA对高剂量制剂的监管风向，再到中国新生儿筛查的全面普及与“孤儿药”供应的破局。 本文将带您走进这种“花小钱救大命”的罕见病，解读其背后的医药进展与医保红利。01 “我有药，但你没查出来”：一场与时间的赛跑 如果时光倒流20年，许多BTD患儿的命运是悲剧性的。他们出生时看起来完全健康，但几个月后，开始出现顽固的湿疹、脱发，紧接着是难以控制的癫痫发作、肌张力低下，甚至严重的代谢性酸中毒和昏迷。即便侥幸存活，也可能留下永久性的听力丧失和视神经萎缩。 然而，这一切的解药，仅仅是我们熟知的维生素H（生物素，Biotin）。原理：身体里的“回收站”罢工了 生物素（Biotin）是人体内多种羧化酶的辅酶，参与脂肪、蛋白质和碳水化合物的代谢。正常人体内有一种酶叫生物素酶（Biotinidase），它的作用是“回收”利用过的生物素，使其能被循环使用。 BTD患者因为BTD基因突变，导致这个“回收站”罢工了。这意味着他们无法回收内源性的生物素，也无法从食物蛋白中释放出结合态的生物素。结果就是：身体极度缺乏生物素，导致代谢链条断裂，毒性产物堆积。 过去6年的核心共识：这是一种“一旦确诊，终身服药，基本正常”的疾病。只要在症状出现前（通过新生儿筛查）开始口服药理剂量的生物素，患者完全可以拥有与常人无异的寿命和生活质量。02 全球新药研发：为什么没有“新药”？ 在查阅了过去6年（2020-2026）的FDA药品数据库和ClinicalTrials.gov后，我们需要揭示一个反直觉的真相：BTD领域几乎没有研发全新的分子实体（NME）。 这在医药界极其罕见，原因也很简单：现有的治疗手段（生物素）太有效了。 但这并不意味着研发停止了。过去几年的“新药”进展，主要集中在剂型改良和精准剂量的探索上。1. 并没有被FDA批准的“天价药”，只有“老药新做” FDA目前批准的生物素主要作为膳食补充剂或复合维生素成分。对于BTD患者需要的高剂量（5mg-20mg/天），在很多国家仍属于“院内制剂”或“超说明书用药”。 液体制剂的研发（2022-2024进展）：对于吞咽困难的新生儿，以往家长只能把药片碾碎溶水，剂量难以精准把控。过去几年，欧美有多家专注于孤儿药的小型药企（如Azurity Pharmaceuticals等类似公司）正在推进高浓度生物素口服液的标准化上市，旨在获得FDA的正式孤儿药批准，以替代非正规的复合制剂。这虽然不是分子创新，确是巨大的临床进步。 MD1003的启示（2020-2023）：虽然MedDay制药公司研发的高剂量生物素（MD1003）主要针对多发性硬化症（MS）的临床试验在III期遭遇挫折，但这些大规模试验为生物素的极高剂量安全性提供了宝贵数据。研究表明，即便是每天300mg的超高剂量，人体耐受性依然良好。这给BTD患者的长期治疗提供了强有力的安全背书。2. 治疗标准的争议与统一：部分缺陷型治不治？ 这是近6年国际学术界争论的焦点。 完全缺乏（<10%活性）： 必须治疗，毫无争议。 部分缺乏（10%-30%活性）： 过去很多医生认为不需要治疗。 最新风向（2023-2025）： 越来越多的长期随访研究（发表于《Journal of Inherited Metabolic Disease》等）表明，部分缺陷型患者在面临压力（如严重感染、发烧）时，仍可能发生代谢危象。因此，全球主流观点已转向“防御性治疗”：即便是部分缺乏，也建议给予小剂量（如5mg/天）生物素，以防万一。03 中国进展：从“找药难”到“全面覆盖” 如果说国外的进展是“锦上添花”，那么中国在过去6年里，完成的是从0到1的基建工程。1. 新生儿筛查（NBS）：最大的“新药”是筛查 在中国，BTD的年发病率约为1/20,000至1/50,000（不同地区差异较大）。 2020-2026的变化： 随着串联质谱技术（MS/MS）在全国各级妇幼保健院的普及，BTD已成为大多数发达省份新生儿筛查的标配项目。 成就： 绝大多数患儿现在是在出生后7-14天内被“拦截”的。他们从出生就开始吃药，从没发过一次病，就这样健康地长大了。这比任何事后补救的新药都管用。2. 药物供应：告别“原料药”时代 几年前，中国BTD家长群里最常讨论的是：“去哪里买化工原料级生物素？”或者“怎么把成人的复合维生素片切成十份？” 国产制剂的规范化：虽然目前国内尚无专门针对BTD的“高剂量生物素片”获得NMPA（国家药监局）的商品名药批号，但医院制剂（Hospital Preparations）填补了空白。 上海新华医院、北京大学第一医院等顶级代谢病中心，通过院内制剂的形式，长期稳定供应专门规格的生物素。 随着互联网医院的发展，复诊患儿通过“云药房”获取药物变得更加容易。3. 医保与价格：人人吃得起的“孤儿药” 生物素酶缺乏症已被纳入中国《第一批罕见病目录》（2018年发布，影响力持续至今）。 进医保信息： 普通维生素H： 属于医保甲类或乙类范围，价格极低（几块钱一瓶）。但市面上的药准字号通常剂量很小（微克级别），不适合BTD患者（毫克级别）。 特殊治疗： 对于需要长期服用高剂量的患者，虽然目前没有专门的高剂量商品药进入国家医保谈判目录（因为本来就没这种商品药上市），但各地的“双通道”政策和门诊慢特病政策正在发挥作用。 实际负担： 即使完全自费，生物素的治疗费用也是罕见病中最低的之一。一个月几十元到上百元人民币的费用，相比于SMA或法布雷病动辄百万的药费，BTD被称为“罕见病中的幸运儿”。04 警惕：被忽视的风险与误区 在这一片乐观的形势下，作为专业视角的文章，我们必须发出几条警示（基于2024-2025年的最新临床综述）：1. 听力损伤的不可逆性 这是最令人心痛的点。近几年的研究强调：生物素可以逆转皮肤问题、改善癫痫，但很难逆转已经发生的感音神经性耳聋。这意味着，如果因为误诊而延误了几个月治疗，孩子虽然命保住了，但可能需要终身佩戴助听器或植入人工耳蜗。“早筛、早诊”是保护听力的唯一手段。2. 检验干扰：生物素的“副作用” 这是FDA在2020-2022年期间多次发布的安全通告，至今仍需强调。 问题： 血液中极高浓度的生物素会干扰实验室检测（因为很多免疫检测技术利用了生物素-链霉亲和素系统）。后果： 甲状腺功能误判： 可能导致TSH假性降低，T4假性升高，被误诊为甲亢。 心肌梗死漏诊： 可能导致肌钙蛋白（Troponin）检测结果假性降低，延误急救。对策： BTD患者在进行任何验血前，必须告知医生“我正在服用高剂量生物素”，并建议在抽血前暂停服药24-48小时（如果病情允许）。3. 基因检测的必要性 不要仅仅依赖酶活性测定。近6年的数据表明，基因型与表型的相关性研究越来越清晰。明确具体的BTD基因突变位点，有助于预测疾病的严重程度（完全型 vs 部分型），并指导优生优育（二胎产前诊断）。05 结语：完美的治疗，需要完美的执行 回顾过去6年，生物素酶缺乏症的治疗没有迎来科幻般的“基因剪刀”，因为它不需要。上帝关上了这扇门，却留了一把极易获取的钥匙。 现在的挑战不在于“药在哪里”，而在于： 每一个新生儿是否都接受了规范的筛查？ 每一位儿科医生在遇到不明原因惊厥或皮疹时，是否会想到这个病？ 每一位检验科医生是否知道高剂量生物素对化验单的干扰？ 对于BTD患者来说，他们是罕见病群体中的“隐形人”。只要每天早上一粒药，他们就能隐藏在人群中，上学、工作、恋爱，过着平凡而伟大的生活。 本公众号由美国Healsan (恒祥医学科技)运营。投稿及商务联系微信号：healsan 提供特惠码MELT99，可以获得优惠。 美国Healsan专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研服务（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供文献计量分析和SCI论文润色、编辑、选刊等服务，成为诸多机构的“临床科研外挂”。 网址： https://healsan.com/ （👆，征战罕见病，我们在行动！） ▼ Healsan医路成长更多免费资源： （点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源）