Bupropion Hydrochloride/Dextromethorphan

June 16 2026, Vol 335, No.23 摘要  内容摘自  https://jamanetwork.com/journals/jama/currentissue  点击左下角“阅读原文”，可查看网页版期刊内容 Original Investigation Digoxin in Patients With Symptomatic Rheumatic Heart DiseaseA Randomized Clinical Trial 地高辛治疗有症状的风湿性心脏病患者——一项随机临床试验 本随机试验评估了地高辛治疗与安慰剂相比，对有症状风湿性心脏病患者全因死亡或新发/加重心力衰竭复合结局的影响。 要点 问题 与安慰剂相比，地高辛能否降低有症状风湿性心脏病患者全因死亡或新发/加重心力衰竭的复合结局？ 发现 在这项纳入1769名参与者的随机临床试验中，在常规治疗基础上加用地高辛（0.125～0.25 mg/d），与安慰剂相比，显著降低了全因死亡或新发/加重心力衰竭复合结局的风险（地高辛组31.4% vs 安慰剂组35.5%；风险比0.82）。 意义 本试验结果结合既往地高辛试验的证据表明，地高辛可安全用于年轻风湿性心脏病患者，以预防心力衰竭加重。 摘要 重要性 心力衰竭是风湿性心脏病患者最常见的死亡原因。地高辛在该人群中的疗效和安全性尚不明确。 目的 确定与安慰剂相比，地高辛是否能改善有症状风湿性心脏病患者死亡或新发/加重心力衰竭的复合结局。 设计、场所与参与者 多中心、随机、安慰剂对照试验，于2022年2月25日至2024年8月31日期间在印度12家三级医院纳入同时合并心力衰竭或心房颤动、或已在服用地高辛的风湿性心脏病患者；中位随访时间为2.1年（至2025年12月15日）。 干预措施 患者按1∶1比例随机分组，并按基线心律分层，接受口服地高辛0.125～0.25 mg每日一次（n=885）或匹配的安慰剂（n=884）。 主要结局与测量指标 主要结局为随访36个月内或至研究结束（以先发生者为准）的全因死亡或新发/加重心力衰竭的复合结局。关键次要结局为全因死亡、新发/加重心力衰竭，以及心力衰竭相关死亡或新发/加重心力衰竭的复合结局。 结果 在1769名入组患者中，1759名至少服用了1剂研究药物并被纳入主要分析。平均年龄46岁，72%为女性。大多数患者（81.5%）存在累及多个瓣膜的混合性病变，其中85%有中重度二尖瓣狭窄。70%存在心房颤动，90%为纽约心脏协会（NYHA）心功能分级II～IV级。主要复合结局发生在地高辛组276例（31.4%）和安慰剂组312例（35.5%）中（风险比0.82；95% CI 0.70～0.97；P=0.02）。新发或加重心力衰竭发生在地高辛组227例（25.8%）和安慰剂组257例（29.2%）中（风险比0.82；95% CI 0.69～0.98）。大多数心力衰竭加重事件通过增加口服或静脉利尿剂治疗而未住院。全因死亡发生在地高辛组88例（10%）和安慰剂组91例（10.4%）中（风险比0.94；95% CI 0.70～1.26）。地高辛组10例（1.1%）和安慰剂组1例因疑似地高辛毒性而永久停用研究药物。 结论与相关性 在有症状的风湿性心脏病患者中，地高辛降低了全因死亡或新发/加重心力衰竭复合结局的风险，且毒性风险较低。 Efficacy and Safety of Digitalis Glycosides in Heart FailureA Meta-Analysis 强心苷类药物治疗心力衰竭的疗效与安全性——一项荟萃分析 本荟萃分析评估了强心苷类药物治疗与射血分数轻度降低的心力衰竭患者或射血分数降低的心力衰竭患者中，心血管死亡或首次加重心力衰竭事件复合结局风险之间的关联。 要点问题 强心苷类药物治疗对射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）或射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的心血管死亡和心力衰竭加重事件有何影响？发现 在这项纳入来自3项大规模强心苷类药物对比安慰剂试验的9013名参与者的荟萃分析中，强心苷类药物治疗与HFmrEF或HFrEF患者心血管死亡或首次心力衰竭加重事件复合结局风险降低相关，主要归因于心力衰竭加重事件风险的降低。意义 这些发现提示，在HFmrEF或HFrEF患者中，加用强心苷类药物作为额外药物治疗可降低心力衰竭加重事件的风险，但不能降低死亡率。 摘要重要性 强心苷类药物可用作射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）或射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的附加治疗。目的 评估强心苷类药物对HFmrEF或HFrEF患者临床结局的影响。数据来源与研究筛选 检索自建库至2026年3月1日PubMed数据库，使用与强心苷类药物和心力衰竭相关的医学主题词及关键词。文献筛选限制为安慰剂对照、纳入超过1000名患者的随机临床试验，以及以英文发表的文献。数据提取与综合分析 由2名审稿人按照系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）报告指南提取数据。采用Cochrane偏倚风险评估工具（第2版）评估偏倚风险。使用固定效应模型估计风险比（HR）及其95%置信区间。主要结局与测量指标 主要终点为心血管死亡或首次心力衰竭加重事件发生时间的复合结局。次要结局包括复合结局的各组成部分以及全因死亡发生时间。结果 共3项研究符合纳入标准，纳入9013例HFmrEF或HFrEF患者（加权平均年龄64.5 [加权标准差11.2] 岁；22%为女性，78%为男性）。心血管死亡或首次心力衰竭加重事件的复合结局发生情况为：强心苷组4510例患者中有1852例（41%）vs 安慰剂组4503例患者中有2037例（45%）（HR 0.85 [95% CI 0.80～0.90]；P<0.001）。首次心力衰竭加重事件发生情况为：强心苷组1183例（26%）vs 安慰剂组1474例（33%）（HR 0.75 [95% CI 0.69～0.81]；P<0.001）。心血管死亡事件强心苷组1224例 vs 安慰剂组1224例（两组各占参与者的27%；HR 0.99 [95% CI 0.92～1.07]；P=0.81）；全因死亡分别为1466例 vs 1497例（32% vs 33%；HR 0.97 [95% CI 0.90～1.04]；P=0.41）。按试验、强心苷类药物治疗类型或背景心力衰竭治疗程度分组，均未发现统计学显著的异质性。结论与相关性 强心苷类药物治疗与HFmrEF或HFrEF患者心血管死亡或首次心力衰竭加重事件复合结局风险降低相关，主要归因于心力衰竭加重事件风险的降低。与重要的研究特征（包括心力衰竭背景治疗程度或强心苷类药物治疗类型）之间未发现统计学显著的交互作用。这些结果表明，强心苷类药物可用作HFmrEF或HFrEF患者的额外药物治疗，以降低心力衰竭加重事件。 Cryobiopsy vs Forceps for Bronchoscopic Lung BiopsyThe FROSTBITE-2 Randomized Clinical Trial 冷冻活检对比钳夹活检在支气管镜下肺活检中的应用——FROSTBITE-2随机临床试验 本试验比较了1.1毫米冷冻探针与2.0毫米钳夹在经支气管肺活检中的诊断阳性率。 要点 问题 使用1.1毫米冷冻探针进行经支气管肺活检的诊断阳性率是否高于使用2.0毫米钳夹？ 发现 在这项纳入500例因肺结节或肿块、肺移植术后评估或弥漫性实质性肺疾病而接受经支气管活检的患者的随机临床试验中，冷冻活检的诊断阳性率为88.6%，而钳夹活检为78.8%（绝对差异为9.8%）。 意义 在肺结节或肿块、肺移植术后及弥漫性实质性肺疾病患者群体中，使用1.1毫米冷冻探针进行经支气管肺活检的诊断阳性率显著高于使用2.0毫米钳夹。 摘要 重要性 支气管镜活检常规使用钳夹进行，但由于挤压伪影，可能导致标本尺寸偏小和标本质量欠佳。冷冻探针可将冷冻定位于探针尖端，从而获取更大、更完整的活检标本。 目的 评估1.1毫米冷冻探针用于经支气管活检的诊断阳性率。 设计、场所与参与者 本项开放标签、结局评估者设盲、多中心随机临床试验纳入了500例年满18岁、计划因肺结节或肿块、肺移植术后或弥漫性实质性肺疾病接受经支气管活检的患者。该试验在美国9个医疗中心开展，入组时间为2023年2月27日至2024年9月11日。末次随访日期为2024年10月12日。 干预措施 患者按1∶1随机分配接受使用1.1毫米冷冻探针（n=250）或2.0毫米钳夹（n=250）的经支气管活检。 主要结局与测量指标 主要结局为诊断阳性率，定义为经支气管活检样本经组织学检查后可作出明确诊断的患者百分比。在8项预设的次要分析中，关键的次要分析包括3种疾病（肺结节或肿块、肺移植术后、弥漫性实质性肺疾病）各自的诊断阳性率及并发症发生率。 结果 在774例接受合格性评估的患者中，609例提供知情同意，500例被随机分组，490例纳入主要分析；平均年龄62.6岁（标准差12.7岁），500例中252例（50.4%）为男性。主要结局诊断阳性率在随机接受冷冻探针经支气管活检的患者中显著高于钳夹组（245例中的217例 [88.6%] vs 245例中的193例 [78.8%]；绝对差异9.8%；95% CI 3.3%～16.3%；P=0.003）。在关键次要分析中，与钳夹相比，冷冻探针在肺结节或肿块患者（95例中的79例 [83.2%] vs 97例中的68例 [70.1%]；绝对差异13.1%；95% CI 1.0%～24.6%；P=0.04）和肺移植术后患者（125例中的120例 [96.0%] vs 124例中的110例 [88.7%]；绝对差异7.3%；95% CI 0.6%～14.4%；P=0.03）中的诊断阳性率显著更高，但在弥漫性实质性肺疾病患者中差异无统计学意义（25例中的18例 [72.0%] vs 24例中的15例 [62.5%]；绝对差异9.5%；95% CI -16.0%～33.6%；P=0.55）。在次要安全性分析中，钳夹组有4例需要放置胸腔引流管的气胸（1.6%），冷冻探针组为0例；两组均无患者发生显著出血或呼吸衰竭事件。 结论与相关性 在肺结节或肿块、肺移植术后及弥漫性实质性肺疾病患者群体中，使用1.1毫米冷冻探针进行经支气管肺活检的诊断阳性率显著高于使用2.0毫米钳夹。 Screening Children for Early-Stage Type 1 Diabetes 儿童早期1型糖尿病筛查 这项基于人群的筛查研究调查了儿童中早期（1期或2期）1型糖尿病的患病率及向临床（3期）1型糖尿病的疾病进展。 要点 问题  儿童无症状期1型糖尿病的发生频率及预后如何？ 发现  在德国一项基于人群的胰岛自身抗体筛查研究中，共纳入220,476名儿童，其中590名被诊断为早期（1期或2期）1型糖尿病（调整后人群患病率0.3%）。筛查识别出了随访期间发展为临床（3期）1型糖尿病儿童中的81%（260例中的212例）；进展至临床1型糖尿病的年化发生率为9.6%。 意义  这些发现为诊断儿童早期1型糖尿病的筛查项目提供了依据，并为旨在延迟临床1型糖尿病发病的试验设计提供了参考。 摘要 重要性  在无症状期发现1型糖尿病，对于旨在延迟临床发病的治疗策略至关重要。 目的  在一项基于人群的筛查研究中，估算儿童早期（1期或2期）1型糖尿病的患病率及其向临床（3期）1型糖尿病的疾病进展。 设计、场景与参与者  2015年2月至2025年7月，对生活在德国巴伐利亚州的儿童进行早期1型糖尿病筛查。筛查由716名初级保健儿科医生执行。2019年3月前，对1.75至5.99岁儿童进行一次性筛查；随后扩展至对1.75至10.99岁儿童最多进行2次筛查。对早期患儿的家庭提供糖尿病教育、代谢分期及在18个专科糖尿病中心的纵向监测。 暴露  胰岛自身抗体检测。 主要结局与指标 主要结局为早期1型糖尿病，定义为在连续血样中检出2种或以上针对胰岛素、谷氨酸脱羧酶、胰岛抗原-2或锌转运体8的自身抗体，并分类为1期（血糖正常）和2期（血糖异常），以及进展至临床（3期）糖尿病。 结果  在220,476名入组儿童中（中位年龄[IQR] 3.1 [2.2-5.0]岁；106,952名[48.7%]为女性），首次筛查时590名患有无症状早期1型糖尿病（调整后人群频率0.3% [95% CI, 0.28%-0.32%]），其中1期患病率为0.23%，2期为0.06%。在11,726名中位间隔3.3年后接受重复筛查的儿童中，发现29例新增病例。在中位随访5.7年期间，首次筛查时诊断为早期的212名儿童、复筛时诊断的5名儿童，以及未在早期诊断的43名儿童发展为临床（3期）糖尿病。从早期进展至临床糖尿病的5年进展率为36.2%（95% CI, 31.2%-40.8%；年化率9.6%），在有与无一级家族史的儿童之间无显著差异（P = .54）。 结论与相关性  在一般人群中开展儿童筛查可识别早期1型糖尿病，且有与无一级家族史的儿童进展至临床糖尿病的速率相似。这些发现为疾病修饰治疗试验提供了依据，并提示筛查可考虑在遗传选择人群之外推广。 Research  Letter Disparities in Inhaler Utilization Among US Adults With Asthma 美国哮喘成人吸入器使用的种族与族裔差异 研究背景 美国哮喘发病率和结局中的种族与族裔差异已有充分记录，但吸入器（哮喘治疗基石）使用的差异现状尚不明确。既往1990年代末的研究显示，黑人和西班牙裔患者吸入性糖皮质激素（ICS）等控制药物使用不足，但当前差异的变化情况未知。 研究方法 横断面分析，汇总2014-2023年医疗支出小组调查（MEPS）数据 纳入18岁以上、报告因哮喘接受医疗护理的美国成人共10,516人（加权人口1,165万） 采用药物公平性（pharmacoequity）框架，分4阶段逐步调整协变量： 人口学因素（年龄、性别、地区） 临床特征（前一年哮喘急性发作、慢阻肺合并症、其他慢性病数量） 社会经济因素（家庭收入、教育、保险类型） 医疗可及性因素（初级保健、过敏/免疫或肺专科就诊史） 核心数据：未调整使用率 吸入器类型 亚裔 黑人 西班牙裔 白人 其他/多种族ICS 29.6% 33.6% 34.7%38.9% 33.0%LABA 21.4% 27.3% 25.4%31.6% 24.1%LAMA 3.1% 3.6% 2.8%5.9% 4.1%SABA 60.1% 64.6% 61.9% 59.2% 64.2% 关键发现：分层调整后 ICS：黑人成人使用概率较低，经社会经济（第3阶段）和医疗可及性（第4阶段）因素调整后，差异大部分减弱但未完全消除 LABA：黑人和西班牙裔成人使用概率较低，经调整后同样大部分减弱 亚裔：完全调整后，ICS和LABA使用仍显著低于白人（ICS: 28.4% vs 37.1%, P=0.03；LABA: 21.4% vs 29.2%, P=0.03） LAMA：完全调整后，黑人和西班牙裔使用仍显著低于白人（黑人1.8%, 西班牙裔1.6%, 白人3.1%, P<<0.01） 结论与启示 尽管有强有力的循证指南推荐ICS作为哮喘治疗的基石，各组使用率仍偏低（29.6%-38.9%），最高为白人成人 社会经济因素和医疗可及性是吸入器使用差异的关键驱动因素，但这些因素本身也受种族与族裔差异的影响 实现药物公平性（pharmacoequity）需要多层面、以公平为导向的干预，包括： 确保可负担的药物定价 扩大专科医疗可及性 解决健康的结构性决定因素 研究局限 横断面设计，无法确定因果关系 缺乏详细处方信息，无法区分医生处方行为与患者依从性 哮喘严重程度数据有限，难以充分解释不同组间的疾病负担差异 Research Summary Digoxin in Patients With Symptomatic Rheumatic Heart DiseaseResearch Summary 地高辛治疗有症状的风湿性心脏病患者——研究摘要 研究目的 评估在常规治疗基础上加用地高辛，是否能降低症状性风湿性心脏病（RHD）患者的死亡或新发/恶化心力衰竭风险。 为何重要？ 风湿性心脏病影响全球超4000万人，常导致心力衰竭 是中低收入国家（LMICs）年轻人发病和死亡的重要原因 针对RHD合并心衰的药物治疗随机试验十分缺乏 地高辛在中低收入国家广泛可及，但其在RHD中的获益与风险尚未充分研究 研究对象 1,769例随机分组；1,759例纳入分析 有症状的风湿性心脏病成人，合并心力衰竭或心房颤动，或已在使用地高辛 平均年龄46岁，72%女性 来自印度12家三级医院 纳入标准：超声心动图确诊RHD，年龄≥18岁 排除标准：严重肾功能不全、电解质紊乱、传导系统疾病、有症状性冠状动脉疾病 试验设计 多中心、双盲、随机、安慰剂对照 1:1随机分组，按基线心律和研究地点分层 干预：口服地高辛（0.125-0.25 mg，每日一次）或匹配安慰剂，均联合常规治疗 随访最长36个月（中位2.1年） 主要发现 结局 地高辛组 安慰剂组主要结局 （全因死亡或新发/恶化心衰） 31.4% 35.5% 心衰事件（不含死亡） 25.8% 29.2%次要结局 （心衰相关死亡或新发/恶化心衰） 28.3% 32.3% 因疑似地高辛毒性永久停药 1.1% 0.1% 差异主要源于心力衰竭事件减少，而非死亡减少 其他结局两组相似 结论 地高辛可能适度降低症状性RHD患者的心力衰竭恶化风险，且不增加死亡或显著毒性风险。在常规治疗基础上加用地高辛，可能为该人群的心力衰竭管理带来额外获益。 局限性 结果来自印度医院，受试者多为肾功能良好的较年轻人群 向老年人群或其他地区推广存在不确定性 尚需进一步研究以明确其在更广泛人群中的效果 Cryobiopsy vs Forceps for Bronchoscopic Lung BiopsyResearch Summary 冷冻活检对比钳夹活检在支气管镜下肺活检中的应用——研究摘要 研究目的 评估在需要支气管镜肺评估的成人中，经支气管肺活检使用1.1 mm冷冻探针是否比2.0 mm钳夹诊断率更高。 为何重要？ 支气管镜活检是诊断肺结节、肿块及肺移植后评估的重要手段。传统钳夹获取的样本可能较小或受损，提高诊断率有助于患者获得更准确的诊断和恰当的治疗。 研究对象 500例随机分组，490例纳入最终分析 成人（≥18岁），平均年龄62.6岁，50.4%男性 来自美国9家学术医学中心 纳入标准 计划行经支气管活检，用于肺结节/肿块、肺移植评估或弥漫性实质性肺病 排除标准 活检标准禁忌证：出血障碍、无法停用抗凝药、终末期状态 试验设计 开放标签、结局评估者盲法、随机临床试验 1:1随机分组（冷冻探针 vs 钳夹） 冷冻探针：1.1 mm，利用局部冷冻获取样本 钳夹：2.0 mm，机械切割获取组织 均在镇静或全麻下经支气管镜操作，标本行组织病理学评估 组织学审查后评估主要结局，30天随访并发症 核心结果 结局 冷冻探针组 钳夹组主要结局：诊断率88.6%  (217/245)78.8%  (193/245) 绝对差异+9.8%  (95% CI, 3.3%-16.3%) —肺结节/肿块诊断率83.2%70.1%肺移植诊断率96.0%88.7% 弥漫性实质性肺病诊断率 无显著差异 无显著差异严重安全事件0%1.6% （气胸） 结论 在经支气管肺活检中，使用1.1 mm冷冻探针的诊断率显著高于2.0 mm钳夹，尤其在肺结节/肿块及肺移植后患者中，且安全性相似或更优。 局限性 结果在较小中心或经验较少的临床医生中可能有所不同 试验未评估成本 尚需更多研究在更广泛的实践环境中验证该发现 Viewpoint Current Topics in Obesity The Obesity Epidemic at a CrossroadsProgress and Pitfalls 处于十字路口的肥胖流行——进展与陷阱 本观点讨论了政策制定者和从业者在应对肥胖这一公共卫生挑战中取得进展、同时避免意外后果的机遇。 现状：肥胖率可能见顶 2022年美国成人肥胖率峰值39.9%，2025年降至37.0%（Gallup 2025年10月数据） 首次出现肥胖率≥35%的州数量下降（Trust for America's Health报告） 尚不确定是新趋势还是短暂波动，但值得借此节点审视策略 机遇一：科学进步与污名化削减 肥胖的生物学本质 肥胖是慢性疾病，涉及神经激素失衡、食欲失调、脂肪组织功能障碍 决定因素包括：遗传易感性、能量失衡、肠道菌群失调、慢性压力、昼夜节律紊乱、内分泌干扰物（新兴因素，影响脂肪组织发育和代谢稳态） 权威建议：不再单独使用BMI作为诊断工具，应结合腰围或腰高比 污名化仍是最大障碍 42%成人报告遭遇体重污名（基于日常预期或实际遭受的歧视） 社会仍将肥胖主要归因于"意志力失败"，导致患者回避或延迟就医 GLP-1药物的双刃剑：既强化了肥胖的神经激素生物学基础，可能减少指责；但也可能引入新偏见——获取不平等、成本门槛、"医疗捷径"偏见、体型文化规范转变 核心任务：确保科学进展不无意中强化污名，而是推动更包容、公平的健康理解 机遇二：治疗公平性与全面性 GLP-1药物现状 减重效果显著，适应症广泛（肥胖、糖尿病、心血管疾病、生育、睡眠呼吸暂停） 使用率飙升：2024年2月5.8%→2025年12.4%（Gallup） 管线强劲：数十种药物在研，旨在减少副作用、提高依从性、扩大健康获益 可及性鸿沟 联邦与药企谈判可降低直接面向消费者的价格，惠及Medicare/Medicaid人群 但商业保险人群不会立即降价，无保险者可能仍负担不起直接购买选项 必须追踪的公平维度 种族/族裔、社会经济地位、农村地区、性别、残障状态 需比较：单纯药物治疗 vs 综合方案（营养+运动+行为健康咨询） 长期依从性、停药后的"退出路径"（停药后体重快速反弹、心脏代谢获益逆转） 核心任务：肥胖管理需要长期综合策略，而非单一药物依赖 机遇三：营养食品可及性 超加工食品（UPF） 低质量饮食是能量失衡的关键决定因素 UPF通过影响进食行为、饱腹信号、食物奖赏系统增加肥胖风险 FDA正着手统一界定UPF，并要求行业提供非营养密集食品中添加剂的安全数据 食品不安全风险 "One Big Beautiful Bill Act"估计未来10年削减联邦SNAP（营养援助计划）支出1860亿美元 各州需依靠食品银行等私营组织缓解冲击 即将重新授权的《农场法案》应重新审视现有商品补贴项目（目前不利于果蔬，而利于最终被加工成UPF的少数作物） 膳食指南的局限 2025-2030版膳食指南明确"添加糖不应纳入健康饮食"，但仍推荐高饱和脂肪食物（红肉、全脂乳制品） 在GLP-1时代，需重新理解：人群膳食指导 vs 通过神经激素通路减少能量密集食物摄入的药物干预，二者如何协同 结语 鉴于肥胖对健康、经济和社会的巨大影响，政策制定者应加倍努力降低其患病率、污名和差异。确保科学与临床进展惠及美国每一个人，是值得追求的目标。 The 340B Drug Pricing Program at a Crossroads 处于十字路口的340B药品定价计划 现状：转折点已至 2026年2月，美国卫生资源与服务管理局（HRSA）发布信息请求（RFI），拟评估一项试点计划：将340B计划对安全网医院和诊所的获益方式，从前端折扣改为回顾性回扣。此前，两家联邦法院已阻止类似回扣试点实施，理由是HRSA未充分考虑其对贫困和农村社区医疗机构的潜在影响。这些动态表明，340B计划正面临结构性变革，对医疗安全网可能产生深远后果。 起源：为何设立340B？ 1992年创立：帮助安全网医院和诊所用有限的联邦资源"撑得更久" 背景：1990年Medicaid药品回扣计划要求药企向Medicaid提供最优价后，药企停止向安全网机构提供自愿折扣，导致药价高企、预算紧张、服务缩减 机制：参与Medicare和Medicaid的药企必须以显著折扣（估计为平均出厂价的20%-50%）向特定安全网机构出售门诊用药。机构以折扣价购药，按全价向医保计划开票，用差额收入补贴运营成本、资助额外服务 争议：从救命钱到众矢之的 规模爆炸：从1992年的1,000家覆盖机构增至2023年的50,000家，关联合同药房超33,000家，年折扣药品采购额估计达660亿美元 收益用途证据混杂： 部分研究显示：用于患者免费/低价药品、员工薪资、无偿医疗 其他研究指出：与市场整合相关，机构向高收入社区扩张 明尼苏达州卫生部估计：每100美元340B收入中，16美元流向合同药房和第三方管理员，而非覆盖机构或患者补贴 监管漏洞：大量违反"重复折扣"和"药品转移"禁令的报告 回扣试点计划：为何被法院叫停？ 设计（2025年7月提出，原定2026年1月实施） 将前端折扣改为回顾性回扣 举例：某药标价$1,000，批发获取价$850，340B折扣价$550。试点下，机构需先按$850购药，药品分发且向药企提交索赔后，再获得$300回扣 仅覆盖10种药品，但适用于所有购买这些药品的覆盖机构 三大问题 现金流冲击：大幅增加机构购药前期成本。医院协会估计行政成本4亿美元；行业研究则认为现金流成本很小。但两者均未充分考虑小型或资源受限机构面临的流动性挑战和报销延迟 强制参与：与多数试点不同，该试点对所有购买相关药品的覆盖机构强制实施 未触及根本：未解决340B计划扩张失控、收益是否真正用于患者照护等核心争议 司法阻击 2025年12月，两家医院协会和4家非营利医疗系统起诉 联邦地区法院发布初步禁令，联邦上诉法院维持裁决，试点未能生效 法院批评HRSA行政记录薄弱，指出HRSA在2024年还曾表示回扣模式会扰乱340B计划运作 法官担忧：可能削减农村和低收入人群的医疗照护，导致覆盖机构关闭 随后HRSA撤回试点，但于2026年2月发布RFI，显示其仍希望根本改变340B运作方式 政策十字路口：改革方向何在？ 已有提案 340B PATIENTS Act（2025）：明确340B计划意图，要求药企向合同药房交付折扣药，禁止药企对340B参与设置条件 340B ACCESS Act（2025）：界定"患者"和"合同药房"定义，授予HRSA针对重复折扣的规则制定权，设定年度报告要求，限制患者对340B折扣药的自付支出 国会应采取的更广泛行动 明确立法意图：澄清340B计划对覆盖机构和直接面向患者的预期获益 扩大HRSA权力： 规则制定权：目前HRSA规则制定权不足，无法解决争议、澄清项目要求。扩大后可制定关于合同药房、附属机构、重复折扣与药品转移合规、收益使用透明度与报告等方面的规则 执法权：加强未来监管，使HRSA能更有效地回应340B相关关切 重新评估资格标准：使340B参与更好地与脆弱人群获益对齐 结语 340B计划正处于关键时刻：法律挑战持续、公众关注度高涨、联邦层面推动结构性改革。未来改革不仅要解决当前争议，更要应对项目设计和监管的根本性挑战。国会和HRSA需共同行动，解决这些局限，确保340B计划继续支持全美贫困和农村社区的医疗安全网。 Perspective Eliminating Unnecessary Animal Testing 消除不必要的动物试验 背景：百年范式面临终结 近一个世纪以来，动物研究一直是药物安全性评估的基石。但科学进步要求根本性地重新审视这一范式： 种属差异：人类器官、细胞和生理与动物存在关键差异，动物研究常无法预测人体反应 成功率低：整体药物研发成功率仅约10% 双向失败：动物可能遗漏人体毒性，也可能产生误导性安全信号，导致有效疗法被错误终止 人源模型崛起：计算建模、类器官、器官芯片等新方法论（NAMs）已展现出对毒理学的强预测价值 里程碑：FDA路线图（2025年4月） 2025年4月10日，FDA发布《减少临床前安全性研究中动物试验路线图》，标志着革命性监管转变： 与2022年12月《FDA现代化法案2.0》一脉相承：明确动物试验可被替代性非临床试验取代 首次为淘汰动物试验设定了具体时间表 信号明确：转向依赖NAMs，消除不必要的动物试验 NAMs包括：人源细胞培养、类器官、球状体、微生理系统（器官芯片）、AI驱动的计算机模型（in silico） 一年内的六大成就 1. 单抗试验：大幅减少非人灵长类使用 2025年12月发布草案指南：《单克隆抗体：精简非临床安全性研究》 核心改变：非肿瘤适应症单抗的6个月毒理学研究不再必要，缩短至3个月并辅以证据权重风险评估即可 在某些情况下，完全无需非人灵长类的一般毒理学研究 影响：一项6个月研究可能使用超40只非人灵长类，取消后每年可挽救数百至超1000只；单只成本高达5万美元，显著降低研发开支 2. NAMs监管指南：明确四大核心原则 2026年3月发布《药物开发中使用新方法论的一般考虑》草案，确立替代方法可接受的四大标准： 使用背景：明确监管目的 人类生物学相关性：证明方法如何评估毒性 技术表征：确保可靠性、稳健性和可重复性 适用性：确认方法支持监管决策 3. 审查与接受流程标准化 2025年成立NAMs协调委员会，统一内部活动 2026年试点NAMs综合审查团队，确保跨学科、科学严谨的评估 ISTAND试点项目（2020年启动）永久化（2025年7月）：为不符合现有资格认定项目的新型药物开发工具提供资格认定途径 首个AI工具获资格认定：辅助病理学家评估代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）疾病活动 2026年3月指南：替代传统热原和内毒素检测的NAMs方法，每年可减少超100万只马蹄蟹的使用 4. 拥抱"激进透明" 发布3篇监管经验文章：NAMs验证经验、15年NAMs提交全景分析、与NIH合作实施路线图 2025年10月推出可搜索的公共数据库，汇总可接受的NAMs信息，定期更新 5. 联邦伙伴动员 NIH建立Complement-ARIE计划，支持NAMs技术开发中心和验证网络 2025年8月FDA与NIH签署谅解备忘录，连接技术开发与监管洞察 与ARPA-H联合投资CATALYST项目：推进AI赋能、生理信息驱动的计算机模型 6. 国际合作 2025年7月联合举办"减少动物试验"研讨会，汇聚欧洲药品管理局、德国联邦风险评估研究所、日本PMDA、澳大利亚TGA等国际监管机构 多司法管辖区接受NAMs对减少动物使用、最大化创新至关重要 未来愿景：从"要动物数据"到"要必要数据" FDA路线图实现了根本性范式转变： 旧范式 新范式 基于历史惯例要求动物数据 确定保障人类安全所需的数据，及最佳获取方式 默认要求两种动物物种数据 单一物种或NAMs即可解决安全关切 动物模型为金标准 人源相关模型为优先选项 三大目标 在已有充分信息证明产品安全性时，消除动物试验 当存在等同或更优非动物模型时，替代动物模型 通过明确愿意在审批流程中使用NAMs，激励开发更多更好的模型 预期效果：负责任地淘汰动物试验不仅不会威胁公共安全，反而有望提升安全性——因为我们将使用更贴近人类生理的预测模型。 下一步：通过新策略实现可衡量的进一步减少，推进NAMs使用的清晰路径，强化合作伙伴关系以在药物开发和监管框架中规模化推广。 Editorial A New Type 1 Diabetes Diagnosis Paradigm 1型糖尿病诊断新范式 传统困境：发现即晚期 经典1型糖尿病诊断标准：患者已丧失关键数量的β细胞，出现胰岛素缺乏导致的高血糖症状。尽管血糖监测和胰岛素输送技术不断进步，但临床确诊后的患者仍面临： 巨大的心理负担 高昂的医疗成本 慢性高血糖/低血糖并发症风险 新范式：三期模型与无症状期拦截 自然病史研究证实，1型糖尿病可在无症状期通过检测2种及以上胰岛自身抗体提前诊断： 分期 定义 特征1期 2种及以上胰岛自身抗体阳性 + 血糖正常 自身免疫已启动，但功能代偿2期 2种及以上胰岛自身抗体阳性 + 血糖代谢异常 β细胞功能开始失代偿3期临床诊断 ：高血糖症状出现 传统确诊节点 疾病修饰治疗窗口：针对1-2期的干预手段正在临床可用或试验中（如NCT07222137、NCT07216391），有望延迟胰岛素需求。 Wilson & Jungner筛查原则：1型糖尿病终于"达标" 随着预测和干预手段进步，1型糖尿病筛查开始符合经典公共卫生筛查原则： 疾病可在早期阶段被检测 早期应用干预有效 检测手段有效、可靠、可接受 具备成本效益和后续诊疗支持体系 Winkler等研究的关键突破 背景：德国巴伐利亚州220,476名儿童经初级保健儿科医生进行胰岛自身抗体筛查，11,726名接受复筛。 核心发现一：家族史不再是"门票" 有 vs 无一级亲属史的早期患儿，进展至临床糖尿病的速率无差异 81%的早期诊断儿童在随访期内进展至3期 初筛时自身抗体数量/类型、后续分期进展均与家族史无关 意义：一旦胰岛自身免疫建立，进展轨迹似乎独立于家族史。过去仅针对一级亲属或已知遗传高危人群的筛查策略难以自洽。 核心发现二：初级保健是"主战场" 筛查整合入儿童保健门诊，初级保健儿科医生作为首诊接触点 不仅促成筛查，还承担初步诊断，再转诊至专科中心 在内分泌专科短缺背景下，与初级保健的协作是筛查可持续成功的关键 核心发现三：单抗体阳性者的精准管理 单抗体阳性传统被视为低风险，但个体风险存在显著异质性（基于年龄、遗传背景、抗体谱） 这是精准监测的理想人群：基于个人预测因子定制随访 也是早期干预的独特窗口：此时β细胞存量尚多，保留潜力最大 从"能否找到"到"如何行动" 研究局限 基于儿童人群，结论不能直接推广至成人（成人进展速率变异更大） 但这恰恰凸显了成人筛查研究的迫切性——相当比例的新发1型糖尿病诊断发生在成年期 对试验设计的启示 作者认为该发现可加速1期疾病预防试验（以分期进展为临床终点） 但需谨慎：晚期有效的疗法未必在早期同样有效 1型糖尿病的免疫应答是动态演化的，接近临床发病期的干预机制可能与早期不同 因此，这些数据不仅是推动更早干预的催化剂，更是呼吁精确定义不同分期驱动进展的机制，并据此量身定制治疗 结语 这项研究是一个关键转折点。长期以来"早期疾病无法被有效识别，因此无法高效研究或靶向"的论点不再成立。大规模识别无症状期1型糖尿病在儿童人群中已证明可行。 我们正站在1型糖尿病预测与预防的十字路口。挑战不再是"能否识别风险个体"，而是"如何利用这一知识改变疾病轨迹"。 JAMA Clinical Challenge Women's Health Pigmentary Changes That Developed During Pregnancy 妊娠期间出现的色素性改变 病例报告：产后双腿"黑线"——B型色素分界线 病例摘要 35岁黑人女性（西班牙裔），产后4个月就诊皮肤科。妊娠晚期发现双下肢色素沉着，分娩后略减轻。无瘙痒疼痛，无皮肤病史。查体：双侧对称、边界清楚的色素沉着线，从臀部延伸至双下肢后侧。 诊断：B型色素分界线（Futcher/Voight线） 下一步：C. 提供安慰，无需治疗 为什么不是其他选项？ 选项 分析A. 皮肤活检 有创操作，对色素分界线无诊断必要。该病为临床诊断，特征性解剖分布即可确诊B. 曲安奈德软膏 用于炎症性皮肤病（如慢性荨麻疹、斑块等），但色素分界线非炎症性，激素无效D. 外用氨甲环酸 用于黄褐斑（melasma）——日晒部位不规则、边界不清的棕色斑片。色素分界线为边界清楚的线状分布，解剖部位不同，不适用 疾病知识卡片 1. 是什么？正常生理变异，线性色素沉着（少见色素减退）区域，非疾病。 2. 五型分布 A型：上臂 B型：下肢后内侧（最常与妊娠相关） C型：胸部中央 D型：脊柱后内侧 E型：上胸部 3. 人群特点 肤色越深越常见：黑人女性79%至少有一种（A+B型占50%+），白人女性仅15% 14%黑人女性妊娠期新发B型线 4. 发病机制（推测） 妊娠期雌激素/孕激素升高→刺激黑素细胞→黑素生成增加 妊娠子宫压迫脊神经（S1、S2）→神经血管信号改变→沿特定皮节（尤其大腿后侧）黑素细胞活跃 5. 鉴别诊断植物日光性皮炎、炎症后色素沉着、白癜风、黄褐斑、黑棘皮病、妊娠黑线、内分泌性色素沉着（甲亢、原发性肾上腺功能减退） 6. 自然病程 良性、自限性：19例妊娠相关B型线中，18例（95%）在产后数月内消退或变淡 本例患者6个月后色素沉着减轻（未完全消退），符合预期 7. 处理原则 无需任何治疗（包括外用激素） 防晒：避免直接日晒，使用广谱SPF30+防晒霜，防止色素加深 心理支持：承认患者对外观的担忧，提供安慰。色素改变可能带来心理社会压力，需给予支持 临床要点 妊娠晚期出现、产后存在的双侧对称、边界清楚的下肢后内侧色素沉着线，在肤色较深女性中，首先考虑B型色素分界线。避免过度检查和治疗， reassurance 和防晒即可。 Medical News in Brief FDA Approves New Medication for Agitation Associated With Dementia FDA批准治疗痴呆相关激越的新药 美国食品和药物管理局（FDA）批准了一种用于治疗阿尔茨海默病所致痴呆相关躁动的新药。 FDA最初于2022年批准了溴化右美沙芬和盐酸安非他酮（商品名为Auvelity），用于治疗重度抑郁症。此次适应症扩展使该缓释片成为首个用于治疗痴呆相关躁动症状的非抗精神病药物，为这一既影响患者又影响照护者的疾病提供了新的治疗选择。 新闻稿指出，此次批准基于两项随机临床试验的结果。一项针对阿尔茨海默病成年患者的为期5周的试验发现，服用该药物的患者其躁动行为的减轻程度大于服用安慰剂的患者。另一项试验发现，在出现初步疗效后继续接受治疗的患者，其保持无躁动症状的时间比转为服用安慰剂的患者更长。 GLP-1 Drugs May Help Treat Psoriasis GLP-1类药物或有助于治疗银屑病 发表在《JAMA皮肤病学》上的一项综述表明，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可能对银屑病患者有益。 GLP-1类药物已被批准用于治疗多种常与银屑病并发的情况，包括2型糖尿病、肥胖症和慢性肾病。但最新证据表明，这些药物也可能通过免疫调节机制改善银屑病性皮肤病。 美国国家银屑病基金会医学委员会分析了现有关于银屑病患者使用GLP-1药物的证据。研究结果显示，这些药物可使受累体表面积和皮肤病变严重程度降低约40%至80%。在肥胖或2型糖尿病患者中观察到最显著的效果，且病变减轻的同时生活质量也得到了改善。 研究人员指出，尽管该综述发现GLP-1药物可能作用于与银屑病相关的代谢和炎症通路，但大多数研究规模较小、周期较短，且缺乏对照组。他们强调，虽然需要开展大规模随机临床试验才能得出确切结论，但临床医生可考虑为部分银屑病患者（尤其是伴有代谢性合并症的患者）开具GLP-1药物。 Invasive Approach May Not Benefit Frail Older Adults With NSTEMI 有创干预可能对合并NSTEMI的衰弱老年人无益、 最新研究表明，对于患有非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的体弱老年患者，保守治疗策略可能优于侵入性治疗。 SENIOR-RITA随机试验中预先设定的亚组分析纳入了英国约1500名75岁及以上患者。这些患者均患有非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），被随机分配接受侵入性治疗策略（包括冠状动脉造影、必要时进行血运重建以及最佳药物治疗）或保守治疗策略（仅接受最佳药物治疗）。当按衰弱程度对患者进行分层分析时，侵入性治疗策略并未显示出优于保守治疗的益处。在近500名被归类为衰弱状态的患者中，接受侵入性治疗的患者在中位随访4年内发生非致死性心肌梗死或心血管死亡的比例约为38%，而接受保守治疗的患者该比例为29%。 当将衰弱程度作为连续变量进行分析时，发现其与治疗方案存在显著交互作用：衰弱程度最高的患者因采用侵入性治疗策略而面临最大的不良风险。研究人员在《JAMA Network Open》上撰文指出，这些发现凸显了“将衰弱评估纳入临床决策的重要性”。 Eating Less Protein May Improve Outcomes for Patients With Kidney Disease 减少蛋白质摄入或可改善肾脏疾病患者的预后 据发表在《JAMA Network Open》上的一项研究显示，适度限制蛋白质摄入与慢性肾病患者的良好预后相关。 该研究纳入了以色列约1400名处于第3期或第4期慢性肾病的成年人，通过测量尿氮水平来评估其蛋白质摄入量。在长达15年的随访期间，较低的蛋白质摄入量与较低的不良预后风险相关，主要表现为开始透析的可能性降低。膳食蛋白质对估算的肾小球滤过率或全因死亡率没有显著影响。 研究结果显示，蛋白质摄入量与其他营养指标之间未观察到显著差异。研究人员表示，这些发现表明，适度限制蛋白质摄入可能在不损害营养的情况下，降低慢性肾病患者的透析风险。 More Than 1 in 10 US Adults Use Sleep Aids Most Days 超过十分之一的美国成人多数日子使用助眠产品 美国疾病控制与预防中心（CDC）国家卫生统计中心的一份报告显示，2024年，约15%的18岁及以上成年人在过去一个月的大多数日子里都难以入睡。来自31 000多名参与2024年《国家健康访谈调查》受访者的数据显示，过去一个月里，有5%的人每天或大部分时间使用处方药助眠，6%的人使用非处方药或膳食补充剂，4%的人使用大麻或大麻二酚（CBD）产品助眠。 总体而言，女性使用助眠产品的比例高于男性，但在使用大麻或CBD来入睡或维持睡眠方面，两性比例相差不大。助眠产品的使用率随年龄增长而上升，18至34岁人群的使用率为11%，而65岁及以上人群则达到16%。老年人更倾向于使用处方药和非处方药，而大麻和CBD的使用在年轻成年人中更为普遍。 GLP-1 Drugs Will Cost $50 a Month Under Medicare Pilot Program GLP-1类药物在Medicare试点项目下将降至每月50美元 美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）宣布，将通过一项针对医疗保险受益人的新试点计划，以每月50美元的价格提供某些用于减肥的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物。 自7月1日起，已加入联邦医疗保险D部分处方药计划且符合条件的受益人将能够以更实惠的价格获得GLP-1药物。这些药物的标价通常每月超过1000美元。CMS表示，该限时项目被称为“联邦医疗保险GLP-1过渡计划”，计划运行至2027年12月31日，将有助于扩大减肥用GLP-1药物的可及性。 “该示范项目旨在让整个联邦医疗保险计划内获取这些药物的过程更加简便、可预测且一致，这意味着老年人将享有更优质的生活，整个医疗保健系统也将获得更高的价值，”联邦医疗保险主任克里斯·克隆普（Chris Klomp，工商管理硕士）表示。 JAMA Patient Page Stillbirth 死产：不可回避的围产期悲剧与防治要点 什么是死产？ 胎儿在妊娠20周以后死亡，或出生体重达350克以上的胎儿死亡。 美国数据快照 每年约21,000例，发生率约6/1000分娩 83%发生在妊娠期间，17%发生在临产后、分娩前 约25%被认为可预防 病因分布 病因 占比胎盘问题 24% 胎儿遗传/结构异常 14% 感染（B族链球菌、大肠杆菌、梅毒等） 13%原因不明 高达40% 胎盘问题详解：胎盘功能不全（供氧供营养不足，导致胎儿生长受限、死产风险增加）、胎盘早剥（胎盘在分娩前从子宫壁突然剥离）。 高危人群与风险因素 最常见风险因素： 肥胖 吸烟/物质使用 多胎妊娠（双胎、三胎） 高龄产妇（尤其≥40岁） 既往死产史 母体疾病（严重或控制不佳时风险显著增加）： 糖尿病 高血压 肾脏疾病 系统性红斑狼疮 抗磷脂抗体综合征（自身免疫病，增加血栓风险） 甲状腺疾病 如何评估？ 胎儿/胎盘检查： 胎儿尸检 胎儿基因检测 胎盘病理检查 母血胎儿血红蛋白检测（胎盘破裂时胎儿血液可进入母体循环） 母体筛查（若孕期未做过）： 糖尿病筛查 抗磷脂抗体综合征检测 梅毒筛查 如何预防？ 生活方式干预 戒烟及戒除其他物质 肥胖/超重者优化体重 糖尿病患者维持正常血糖 产前管理 规律产前检查 universal 筛查妊娠糖尿病 监测血压，及时发现和治疗高血压 分娩时机把控 应在42周前分娩 初产妇可考虑39周分娩 有特定母体疾病或胎儿/胎盘并发症者，应在39周前分娩 胎儿监测 第二、三产程怀疑胎儿生长异常者：超声评估 第三产程高危妊娠：产前监测（如胎动减少，约22周起） 无应激试验（NST）：监测胎心率和宫缩 生物物理评分（BPP）：超声评估胎儿活动和羊水量 结果异常者：加强胎儿监测或尽快分娩 被忽视的一环：丧亲心理支持 经历死产的孕妇面临抑郁、焦虑、创伤后应激障碍（PTSD）及急性精神事件风险显著增加，需及时提供： 丧亲辅导 心理健康支持 必要时精神科干预 内容摘自： https://jamanetwork.com/journals/jama/currentissue  点击左下角“阅读原文”，可查看网页版期刊内容