Hib conjugate vaccine(Chengdu Olymvax Biopharmaceuticals, Inc.)

过去我们没有创新疫苗，如今亦难言，因为当每个大品种的研发者多达十几家时，行业的投资逻辑就需要调整了。 资深分析师：尧   今 编审：苏   叶 比起创新药板块有喜有忧，疫苗板块似乎更加惨不忍睹，悲观是普遍情绪。 一派惨象下，不乏一些原本活得滋润的疫苗龙头，从风生水起转而业绩承压，投资者逃离。这几乎成为今年轮番上演的景象。 这并非个例。逼得圈内圈外人持续追问一大命题，疫苗板块的投资逻辑还有吗？ 回到行业面来看。纵观全球人用疫苗行业发展，已形成重磅品种为王的产品格局，靠在前列的疫苗品种大多耳熟能祥，包括HPV疫苗、肺炎疫苗、流感疫苗、人用狂犬病疫苗、带状疱疹疫苗以及多联多价疫苗等。 但仔细研磨其市场情况，几乎集体遇冷。要么，这些疫苗已经开“卷”了；要么，即将开“卷”。HPV疫苗如此，频繁打起价格战的流感疫苗同样如此，而人用狂犬病疫苗领域现在也未能幸免于难。 在众“小弟”围剿中，就算绝对的人用狂犬病疫苗龙头，成大生物似乎亦稍显力不从心。相比往年业绩高涨，它营收净利连续三年下滑，股价较最高值跌去近七成，市值也跌到100亿出头。 ▲成大生物自上市以来股价表现 当狂犬疫苗市场格局将会“变坏”，已成定局。剧中人，究竟该不该跳出来？出路何在？疫苗逻辑，似乎一个接一个正在崩塌，接下来该当如何？更大的疫苗缺口究竟又何在？难道疫苗企业以后都要过苦日子了？带着问题，CM10医药研究中心将从行业稀缺值、财务健康度、业务健康度、综合建议等多个方面，来一一回答。 人用狂犬病疫苗王者 结论不会变，人用狂犬疫苗还会继续“卷”下去，“暴利时代”成为过去。 作为狂犬病流行国家，我国99%的狂犬病病例是由猫狗咬伤或者抓伤所致，暴露后接种人用狂犬病疫苗在我国属于刚性需求。纵观我国获批上市的人用狂犬病疫苗，根据使用细胞基质不同可分为：Vero细胞、地鼠肾细胞和人二倍体细胞。 其中，Vero细胞是目前应用最为广泛的动物细胞基质。根据弗若斯特沙利文公布的 2021年人用狂犬病疫苗批签发量数据，Vero 细胞狂犬病疫苗占比为88.8%，人用二倍体狂苗和地鼠肾细胞狂犬疫苗分别占比为 5.8%和 5.4%。 显然，从市场占比来看，人用狂犬病疫苗（Vero细胞）是当前最为主流的选择。 而在布局人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的一众药企中，成大生物成为分羹最多的“大师兄”。这就不得不提，成大生物在技术方面所积累的先发优势。 此前，国内外的狂犬病疫苗生产中采用的细胞培养工艺主要分为转瓶工艺、细胞工厂工艺等，但因转瓶工艺具有疫苗批间差异大、细胞培养密度低、无菌保证难度大、收获的疫苗原液中有效抗原少等缺点。由此，我国十几年来，大规模细胞培养制备高品质疫苗一直存在相关技术性难题。 目睹这一难题，成大生物在2002年成立后，先是自造了一个自有技术，即生物反应器规模化制备疫苗的工艺平台技术。与传统培养技术相比，这一生物反应器规模化制备疫苗的工艺平台技术具有综合成本低、批量大、批间差小、获得的病毒抗原含量高等优点，从而直接攻克了我国十几年来大规模细胞培养制备高品质疫苗的技术性难题，在疫苗生产工艺方面填补了国内空白。 有了先进的疫苗生产技术在手，对于成大生物而言，无异于有了“开挂”的资本。基于这一技术，2005年就推出了人用狂犬病疫苗（成大速达），成为中国第一个使用生物反应器技术开发的人用狂犬病疫苗，也是中国第一个无佐剂高效价人用狂犬病疫苗。它可同时采用“2-1-1”和“5针法”两种暴露后免疫接种程序，说是一战成名也不为过。 尤其自2008年以来，在国内人用狂犬病疫苗市场上，成大生物占有率连续16年霸榜。好的时候，市占率高达70%多；即便如今市场竞争日益激烈，众多新参与者纷纷涌入，成大生物市占率仍占据着市场的半壁江山。 在上市后十余年间的发展中，成大生物似乎又自带“幸运Bug”。 最典型的就是，2018年长生生物“狂犬疫苗造假案”事发后，监管趋严，国内市场出现人用狂犬病疫苗的短缺。彼时，长生生物市场占有率仅次于成大生物，双方成最大竞争对手。公开数据显示，2017年，长生生物的狂犬疫苗批签发市占率为33.5%，位列第一，成大生物市占率为27.91%。 长生生物事件一出，行业面也引发了不少震荡。受此影响，疫苗板块一度遭遇重创，股价跌跌不休，同时也直接影响到后续几年的狂犬病疫苗市场供应。根据中检院相关批签发数据显示，2017-2021 年，中国人用狂犬病疫苗的批签发量呈先下降后上升的波动态势。2018-2019年，国内行业监管趋严，部分人用狂犬病疫苗生产企业停产进行工艺提升，人用狂犬病疫苗批签发量有所下降，市场呈现供不应求的状态。 这一黑天鹅事件发生后，成大生物把握住了这个机会，瓜分长生生物原有市场份额。公开数据显示，2018-2019年，成大生物狂犬病疫苗批签发市占率分别升至43.95%、73.08%。 只能说，外界纷纷扰扰，这位老大哥却“因祸得福”。就在2018-2019年，成大生物人用狂大病疫苗产品销量连续两年甚至位列全球第一名。无论是自身努力，还是同行衬托，入世十余年，虽然压力也越来也大了，但成大生物在人用狂犬病疫苗市场上，始终维持着绝对的龙头地位。2021年10月，成大生物登陆科创板。 可是，当市场从供不应求转至供过于求，洗牌游戏必然发生。当危机降临在整个行业之际，龙头也难过。 日子不好过了 按理说，在一众疫苗企业中，作为人用狂犬疫苗王者，成大生物有技术，有市占率靠前的产品，本该活得不错，然而当疫苗板块的逻辑发生变化，日子就没那么好过了。 最直观体现就在于财务数据。 从营收和净利的角度来看，成大生物的业绩增长稍微有些“停滞”。根据Wind数据统计，成大生物2023年净利润约为4.6亿元，远低于五年前水平（2019年净利为6.98亿元）。同时，营收也连续三年下滑，2023年约为17.5亿元。相反，销售费用在近五年内却持续攀升，尤其是2021年相较上年增加了近1亿元。 这就直接导致人效的大幅下滑，人均创利从2020年的约66万元/人下滑至2023年的不到30万元/人，直接减半。 所有的数据，似乎都不那么有利。 当然，抛开财务数据的表象，背后更深层次暴露出了，疫苗产品逻辑的变化。根本原因就在于，人用狂犬病疫苗市场竞争格局已大变。据成大生物财报透露，截至2023年，国内已有 11 家疫苗企业生产人用狂犬病疫苗。 其中，仅2023年，国内就有3款人用狂犬疫苗新获批上市，分别是华兰生物的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、北京民海的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）以及江苏康润生物的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）。排队等待获批的选手同样不在少数，竞争激烈程度可见一斑，未来似乎更不乐观。 一幕幕何其相似。混战中，狂犬疫苗还会继续卷下去。要知道，在狂犬疫苗领域，技术内卷早就上演多年，甚至可以说是完成了好几轮的技术迭代。就像人二倍体虽然发展势头较猛，但又开始出现更新的苗头了——mRNA狂犬病疫苗，一切都不会停止。 在众“小弟”围剿中，成大生物稍微显得力不从心了。 随着市场竞争加剧，虽然成大生物人用狂犬病疫苗仍然市占率第一，但占比已有所下滑。而这款疫苗，历年来占据了成大生物超90%的营收比重，是其业绩绝对支柱，相当于掌握了业绩的生杀大权。 一组数据可见一斑。2023年，成大生物的人用狂犬病疫苗收入达16.43亿元，同比下降6.93%，占其业绩总营收的93.86%。同期，其人用狂犬病疫苗的生产量和销售量分别为2468.99万支、2447.11万支，产销率为99.11%，销量下同比下滑9.71%，而库存则增长了14.42%。这一趋势在2022年已显现，成当年狂犬病疫苗销售量为2710.4万只‌，同比下降16.12%‌ 更遑论从行业层面来看，整体批签次有所减少。对比近两年数据来看，2022年，中国人用狂犬病疫苗行业批签发次数为909批次，批签数量为8045万份；到2023年批签发次数则下降至703批次，同比下降22%。其中，冻干型批签发652批次，液体型批签发51批次。 行业面尚且如此，落到成大生物头上，也难免不蒙尘。一面是市场的蛋糕不稳定甚至减少了，另一面则是更多玩家来瓜分蛋糕，成大生物在其财报中透露：国内市场已供大于求。 赛道拥堵，从一开始的供不应求，到而今的供大于求。这样的案例，不仅发生在人用狂犬病疫苗赛道。审视诸如HPV赛道，又或是四价流感疫苗赛道，无一不是如此。市场竞争加剧，玩家增多，最后没有赢家。 当然，在探讨“个体”所经历的困境时，我们也无法忽视整个疫苗行业的整体态势。今年以来，从财务数据来看，几乎大多疫苗企业都面临了营收和净利双重下滑，超过90%的企业营收呈现负增长；而在净利润方面，情况更为严峻，最高跌幅达到了惊人的382%，超过半数的企业净利润跌幅超过了50%。曾经价格高昂的疫苗产品，如流感疫苗、二价HPV疫苗、吸附破伤风疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗、麻腮风联合减毒活疫苗、重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）、人用狂犬病疫苗以及水痘减毒活疫苗等，纷纷经历了价格大幅跳水。 由此，市场对于疫苗板块的企业更多了几分谨慎，纵使龙头企业也难免不被多伤几分。成大生物第三季度较第二季度持股机构数跑了一半，便是一大具象体现。 除了已上市的人用狂犬病疫苗，成大生物还拥有一款已商业化产品——乙脑灭活疫苗。这是中国唯一在售的国产乙脑灭活疫苗，于2008年上市，拥有冻干和预充两种剂型，可提供良好的免疫保护效力，相较传统乙脑减毒活疫苗，能够使病毒丧失繁殖或致病的能力，安全性更高。 不过，营收占比甚微。如2023年乙脑疫苗收入只占6.14%。虽然2023年该疫苗收入有所增长，但是营收占比常年不足10%，未能发挥第二增长曲线的关键作用。 祸兮福所倚，福兮祸所伏。扛起营收大旗的狂犬病疫苗，颓势不可挽。留给成大生物的新命题是，如何借自己既有优势之力，再创辉煌？ 疫苗新增长曲线，还有戏吗？ 成大生物的当务之急很明确，寻找下一个增长点。 首先，梳理财报等信息，成大生物非常清楚自身危机所在。在2023年年报中，它提及落下的重要一棋是：加大推广力度，提高国内唯一在售的乙脑灭活疫苗的销售量和市场占有率，打造成未来业绩的另一个增长点。 当然也匹配了一些实实在在的举措。可以看到，2023年，成大生物稳健扩充营销团队，加强专业化建设，积极拓展网络终端，开展市场推广活动，销售乙脑灭活疫苗67万支，同比增长64.52%，乙脑灭活疫苗的终端覆盖率和占有率较去年同期有较大提升。 但问题在于，这款产品已上市了10多年，2023年收入也才1亿多点（1.07亿元，同比增长114.86%）。比起人用狂犬病疫苗，乙脑灭活疫苗营收占比实在显得较为微弱。这就不免让人追问，究竟是这款疫苗本身市场前景和空间有限？还是成大生物之前推广力度不够，把重心都放在了狂犬疫苗上？ 要回答这一问题，必须得了解国内乙脑疫苗市场。 目前，国内乙脑疫苗市场主要包括乙脑减毒活疫苗和乙脑灭活疫苗，其中乙脑减毒活疫苗是国家免疫规划疫苗，但其不良反应较高；而乙脑灭活疫苗虽然费用较高，但不良反应发生率较低‌。在乙脑疫苗方面，中国仅三家生产企业在此布局，成大生物便是其一，拥有中国市场上唯一在售的国产乙脑灭活疫苗；其余两家分别为成都生物所、武汉生物所，均为减毒活疫苗。 而之所以明明稀缺，在市场上发挥作用却有限，背后与疾病发展进程与市场需求变化不无相关。 公开数据显示，中国乙脑发病率1971年曾高达20.92/10万，但自乙脑疫苗普及后，1998年起降至1/10万以下。2007年疫苗纳入国家免疫规划，加之环境改善、防蚊灭蚊及养殖方式转变，乙脑防控成效显著，2015年发病率降至0.046/10万，虽2016-2018年略有回升，但2019-2022年持续下降，2022年达历史最低0.104/100万，病例死亡数及死亡率亦呈下降趋势，这意味着乙脑已在我国得到有效控制。换言之，目前，乙脑疫苗市场较为成熟且高度集中，且需求量可被满足。 加之近几年中国新出生人口呈下降趋势，这同样会导致新生儿免疫需求降低。虽从国内外疫苗产品的技术特点和迭代趋势来看，国内乙脑疫苗市场存在着对灭活疫苗需求增加趋势，但从现有占比来看，市场仍主要被减毒苗占据，这或亦是当前鲜少有新企业加入的原因所在。种种因素来看，随着成大生物将产品逐步导入市场以及加大推广力度，似乎有望提升乙脑灭活疫苗销售额，将为其业绩提供一定支撑，但空间有多乐观，还值得商榷。 其次，成大生物押注二，或在于冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）。 就在今年8月，成大生物冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）上市申请获CDE受理，成为管线中目前有望最快获批的疫苗。虽然由于成本高、制备难度大、产量有限等技术挑战，人二倍体狂犬疫苗在国内市场占比较小，但因安全性高，呈现出显著的替代趋势，被视为狂犬疫苗的主要发展趋势之一。 根据弗若斯特沙利文的预测，到2030年，国内狂犬病疫苗市场规模将达到172亿元，其中人二倍体细胞狂犬病疫苗市场规模有望达到101.8亿元。这或也是为什么如成大生物、智飞生物等一众疫苗疫苗在此押注的关键原因所在。 再看目前市场竞争情况，国内仅有两家企业获批上市人二倍体狂犬疫苗，分别是康华生物（2014年率先上市）和康泰生物（2023年底上市，2024年4月开始销售）。其中，康华生物人二倍体狂犬病疫苗为国内首款，2023年批签发量为693.89万支，营收达到15.77亿元。‌也就是说，成大生物冀望通过人二倍体狂犬疫苗上市接替过去“Vero细胞”疫苗打下的江山，可能并不那么顺利，因为市场上已经有强劲的先发者。 可想而知，相较于康华生物人二倍体疫苗已上市十年，并积累大量真实使用数据和口碑优势，成大生物面临的挑战不低。但若获批上市，成大生物将成为同时拥有Vero和人二倍体细胞两款狂犬病疫苗的企业，没有先发优势的它，关键突破点或在于，更需在新产品上复制其既有销售优势，稳固既有狂犬病疫苗老大哥的江山。 最后，再把视线放宽，看看成大生物其余在研疫苗管线。 简而言之，布局广泛，涵盖了四价流感疫苗、15价HPV疫苗、13价和20价肺炎疫苗、重组带状疱疹疫苗、多价手足口疫苗以及狂犬病毒鸡尾酒单抗等HPV、流感、肺炎及带状疱疹多领域。但必须承认的是，审视着一众管线，大都渐卷。 ▲图片截图：来自成大生物官网 四价流感疫苗就是典型之一，也是今年国内频起的疫苗价格战主战场之一，战况最为激烈。华兰疫苗、北京科兴、国药集团、金迪克等主要厂商纷纷降价，平均降幅超过30%，价格降至百元以下。HPV疫苗市场竞争态势同样激烈，产品价格亦经历多次下调。 细看成大生物在研管线，除了人二倍体细胞狂犬病疫苗，四价流感疫苗便是其进展最快的一款药物，现已抵达临床III期，但排队上市的亦不在少数，康泰生物、康润生物、欧林生物、智飞生物、步长制药、复星医药、中逸安科、一品红等多家企业同样在此布局研发及申报上市，未来市场竞争激烈程度可见一斑。 另一款已进入III期后期在研管线为——b型流感嗜血杆菌结合疫苗（Hib疫苗），目前赛诺菲、民海生物、智飞生物、欧林生物、沃森生物等企业均已获批上市。对于成大生物而言，如何抢占一席之地，是留给其接下来的挑战。值得注意的是，在WHO成员国中，中国是唯一一个尚未将Hib疫苗纳入免疫规划的国家，未来纳入的可能性较大，届时疫苗价格也可能发生变化。 至于成大生物更多进展靠后的疫苗管线，不再过多赘述。等到上市后，格局会如何改变尚不可知，但初步保证了产品结构，且进展形成了明显梯次。 对于疫苗企业而言，大致遵循两套运行逻辑：一是销售先行，多以大型疫苗企业为主，拥有完备销售体系，但缺独特产品，因此常采取“广撒网”策略，将市面上热门疫苗均纳入销售范畴，充分利用其销售产能，并关注转化率。另一类是产品先行，偏biotech属性的创新疫苗企业多选择这一路径，注重技术差异化，依靠融资和单品放量来推动发展。 在此背景下，虽然成大生物布局的疫苗管线虽多为热门品种，但凭借其已建立的销售优势，按照销售驱动型逻辑运行，或许也能争得部分市场。 但面对激烈的市场竞争和技术迭代，任何一家企业都需不断调整战略，加强研发创新，这是必然。至于能分得多少羹，还需看其在市场准入、产品研发及市场推广等方面的表现，就看谁调整的快了。 好在，大家都有调整意识了。 “  任何伟大的变革都是痛苦的。我们已经见证了，诸多仿制药企走向创新药企历经的黑暗与迷茫岁月。我们已经看见了，一些蜕变，和新价值的诞生。E药经理人旗下CM10医药研究中心致力于上市公司的价值发现、挖掘与诊断。” 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 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