A Phase 3, Global, Multi-center, Double-blind, Randomized Study of ASP2138 Plus Chemotherapy (CAPOX or mFOLFOX6) With Pembrolizumab vs Placebo Plus Chemotherapy With or Without Pembrolizumab in First-line Treatment of Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma in Participants Whose Tumors Are HER2-negative and Claudin (CLDN) 18.2-positive

Claudin 18.2 or CLDN18.2 is a protein found on cells in the digestive system. It is also found in some tumors. Researchers are looking at ways to attack CLDN18.2 to help control tumors. ASP2138 is thought to bind to CLDN18.2 and a type of immune cell called a T cell. This "tells" the immune system to attack the tumor. ASP2138 is a potential treatment for people with gastric cancer (also known as stomach cancer) or gastroesophageal junction cancer (GEJ cancer). GEJ is where the tube that carries food (esophagus) joins the stomach.
This study is for people with gastric or GEJ cancer that has spread nearby (locally advanced) and is not removable by surgery (unresectable), or has spread to other parts of the body (metastatic). It is for those whose cancer is human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative and CLDN18.2-positive. HER2-negative means the cancer does not have extra HER2 protein, so medicines that target HER2 do not work and are therefore not used. CLDN18.2-positive means people have a certain amount of CLDN18.2 proteins on their cancer cells. In this study, researchers want to learn if ASP2138 given together with standard treatments (chemotherapy and pembrolizumab) help people with HER2-negative and CLDN18.2-positive gastric or GEJ cancer. The main aim is to learn how long people who are given ASP2138 with chemotherapy and pembrolizumab live without their cancer getting worse, compared with placebo given with chemotherapy with or without pembrolizumab, and if they live for longer. Placebo looks like the study treatment but does not have any medicine in it.
The main aim of this study is to check how well ASP2138 works when given together with chemotherapy and pembrolizumab compared with placebo plus chemotherapy with or without pembrolizumab.
People aged 18 years or older with locally advanced unresectable or metastatic gastric or GEJ cancer can take part. Their tumor should be HER2-negative and CLDN18.2-positive. The study doctors will check people for any health conditions that can exclude them from taking part, interfere with the study procedures, or pose an unacceptable risk.
This is a double-blind study. That means the people and the study doctors will not know who will receive which treatment. People will be assigned to one of 2 treatment groups by chance:
Group A: People will receive ASP2138 along with chemotherapy and pembrolizumab. Group B: People will receive placebo along with chemotherapy, with or without pembrolizumab.
People will keep receiving treatment until their cancer gets worse, they have medical problems that require stopping treatment, or a study rule says they must stop. There will be regular safety checks. People will continue to have scans of their tumor until their cancer becomes worse.

开始日期2026-06-30

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Astellas Pharma Global Development, Inc.

NCT07024615

/ Recruiting临床1期

A Phase 1b Study of Neoadjuvant ASP2138 Monotherapy and Investigator's Choice of Adjuvant Chemotherapy in Participants With Resectable Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Whose Tumors Have Claudin (CLDN) 18.2 Expression

Some people with pancreatic ductal cancer (PDAC) have a protein called Claudin 18.2 (CLDN18.2) in their tumor. ASP2138 is thought to work by binding to CLDN18.2 and a protein on a type of immune cell called a T-cell. The T-cell "tells" the immune system to attack the tumor. This study is for people with resectable PDAC. Resectable means that the tumor can be removed by surgery.
In this study, adults with resectable PDAC will receive an ASP2138 injection just below the skin (subcutaneous) 2 weeks before surgery. After surgery, they will be given standard chemotherapy treatments chosen by their study doctor. These include mFOLFIRINOX, gemcitabine with nab-paclitaxel, or gemcitabine with capecitabine.
People will receive chemotherapy treatment for up to 6 months, or until their cancer gets worse, they cannot tolerate the chemotherapy, or they or their study doctor thinks they should stop chemotherapy. People will have a final clinic visit about a month after finishing chemotherapy for health checks.

开始日期2025-10-16

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Astellas Pharma Global Development, Inc.

NCT05365581

/ Recruiting临床1期

A Phase 1/1b Study of ASP2138 as Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab and mFOLFOX6 or Ramucirumab and Paclitaxel in Participants With Metastatic or Locally Advanced Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma and in Combination With mFOLFIRINOX in Participants With Metastatic or Locally Advanced Unresectable Pancreatic Adenocarcinoma Whose Tumors Have Claudin (CLDN) 18.2 Expression

Claudin 18.2 protein, or CLDN18.2 is a protein found on cells in the digestive system. It is also found on some tumors. Researchers are looking at ways to attack CLDN18.2 to help control tumors. ASP2138 is thought to bind to CLDN18.2 and a protein on a type of immune cell called a T-cell. This "tells" the immune system to attack the tumor. ASP2138 is a potential treatment for people with stomach cancer, gastroesophageal junction cancer (GEJ cancer) or pancreatic cancer. GEJ is where the tube that carries food (esophagus) joins the stomach. Before ASP2138 is available as a treatment, the researchers need to understand how it is processed by and acts upon the body. In this study, ASP2138 will either be given by itself, or given together with standard treatments for gastric, GEJ and pancreatic cancer. Pembrolizumab and mFOLFOX6, and ramucirumab and paclitaxel are standard treatments for gastric and GEJ cancer. mFOLFIRINOX is a standard treatment for pancreatic cancer. This information will help find a suitable dose of ASP2138 given by itself and together with the standard cancer treatments and to check for potential medical problems from the treatments.
The main aims of the study are:
* To check the safety of ASP2138 and how well people can tolerate medical problems during the study.
* To find a suitable dose of ASP2138 to be used later in the study.
* These are done for ASP2138 given by itself and when given together with the standard cancer treatments.
Adults 18 years or older with stomach cancer, GEJ cancer, or pancreatic cancer can take part. Their cancer is locally advanced unresectable or metastatic. Locally advanced means the cancer has spread to nearby tissue. Unresectable means the cancer cannot be removed by surgery. Metastatic means the cancer has spread to other parts of the body. There should also be the CLDN18.2 marker in a tumor sample. People cannot take part if they need to take medicines to suppress their immune system, have blockages or bleeding in their gut, have specific uncontrollable cancers, have specific infections, have a condition such as hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) which is when the body over-reacts to a "trigger" such as infection, or have a specific heart condition ("New York Heart Association Class III or IV").
Phase 1: Lower to higher doses of ASP2138
* ASP2138 is either given through a vein (intravenous infusion) or just under the skin (subcutaneous injection).
* Different small groups are given lower to higher doses of ASAP2138.
* ASP2138 is either given by itself, or given with 1 of 3 standard treatments:
* Pembrolizumab and mFOLFOX6 (first treatment for gastric GEJ cancer)
* Ramacirumab and paclitaxel (Second treatment for gastric or GEJ cancer)
* ASP2138 with mFOLFIRINOX (first treatment for pancreatic cancer)
Phase 1b: doses of ASP2138 worked out from Phase 1
* ASP2138 is either given through a vein or just under the skin. This depends on the findings from Phase 1.
* People with gastric cancer, GEJ cancer or pancreatic cancer are given doses of ASP2138, worked out from Phase 1.
* This includes doses of ASP2138 given by itself and ASP2138 given with the standard cancer treatments.
* The standard cancer treatments given depends on the type of cancer they have.
End of treatment visit: This is 7 days after final dose of study treatment or if the study doctor decides to stop the person's treatment.
People who have locally advanced unresectable pancreatic cancer will not receive ASP2138 by itself.

开始日期2022-06-07

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2026-07-02

·色彩诺言芬芳

生物创新药："高贵"在哪，困在哪

深度研判生物创新药："高贵"在哪，困在哪化学药"守不住"，生物药"兑现慢"——中国创新药的两种路径，两种结构性困局你看到一家生物药公司，管线里双抗ADC拿到了BMS 8亿美元首付款，全球首个该靶点药物刚获批上市——看起来壁垒高、独占期长、BD议价强，处处比化学药"高贵"。但你翻到利润表，公司还在亏损。这个错位不是个例。2025年，中国创新药License-out交易157起，总金额1356亿美元，首付款70亿美元，中国首次占全球总额49%——大单几乎全被双抗和ADC包揽。同一时期，多家biotech宣布盈利，但其中不少靠的是BD首付款而非产品销售。产业在出海，盈利在"脉冲"，这个矛盾已经被讨论了很多。但有一个更具体的错位，藏在讨论的盲区里—— 上一篇我们拆了化学制药"仿转创"的结构性困局：管线"有东西但守不住"，仿制门槛低、集采双杀、BD议价弱，三道坎把"有东西"和"有钱"隔开了。生物创新药看起来恰好反过来：仿制门槛高（生物类似药研发成本超1亿美元，耗时5-9年），独占期长（美国BPCIA给予生物制剂12年独占期，小分子只有5年），BD议价强（双抗/ADC首付款比例15-20%，小分子2-5%）。每一项都是化学药羡慕不来的。但"守得住"不等于"好赚钱"。生物创新药有自己独特的结构性困局：细胞培养的工艺墙挡住了仿制者，但也锁住了自己的产能爬坡；生物类似药门槛高，但同靶点的新药不需要仿制，照样围攻你；BD首付款比例确实高，但首付款是一次性收入，退潮之后利润表立刻现原形。这意味着，同样是"管线有东西"，化学制药企业的管线和生物药企业的管线，困住它们的不是同一套东西。化学药的问题出在"守不住"，生物药的问题出在"兑现慢"——守得住，但兑现不了，"高贵"和"赚钱"之间隔着三道化学药不存在的坎。这篇文章要做的，就是把这三道坎讲清楚，然后给出一个专门针对生物创新药的判断框架，跟化学药的四维追问形成对照。三个优势：为什么生物药"高贵" 先说清楚"高贵"在哪。生物创新药相对化学药的三个结构性优势，每一个都有硬数据支撑。优势一仿制门槛高——差的不止一个数量级化学药的核心弱点是结构式写在专利申请书上，竞争对手看得见、抄得走。仿制成本不到500万美元，研发周期2-3年——500万美元，两三年，你的专利墙就被人翻过去了。生物药不一样。就算公布了氨基酸序列，细胞培养和翻译后修饰的工艺墙依然挡得住仿制者——生物类似药的研发成本0.75-2.5亿美元，耗时8-10年，审批还需要逐步递进证明生物相似性。1亿美元花8年，还不一定抄得动。两道门槛，差了不止一个数量级。这意味着什么？化学创新药上市后，仿制药5年就可以申报，独占期短、替代快。生物创新药上市后，类似药8-10年才能跟进，独占期天然更长。同样是"管线有东西"，生物药管线的东西更难被抄走。优势二独占期长——制度层面"厚生物薄化学" 仿制门槛的差距，在制度层面被进一步放大。美国BPCIA（生物制品价格竞争和创新法案）给予生物制剂12年独占期，而Hatch-Waxman法案给予小分子新药5年NCE独占期——差距7年。IRA法案（通胀削减法案）进一步拉大了差距：小分子上市7年后就可能被纳入Medicare价格谈判，生物制剂要等11年（价格实际生效时间分别为9年和13年）。制度层面系统性"厚生物薄化学"，不是偶然。生物药的研发投入更大、周期更长、失败率更高，更长的独占期是对更高风险的补偿。但对投资者来说，这意味着生物创新药的商业回报期天然比化学药更长——同样的研发投入，生物药有更多时间收回成本并盈利。优势三BD议价强——大分子管线在国际交易桌上拿好价钱上一篇讲过，2025年中国创新药License-out交易157起，总金额1356亿美元，首付款70亿美元。但拆开看，大单几乎全被双抗和ADC包揽——百利天恒×BMS的EGFR/HER3双抗ADC，首付款8亿美元；三生制药×辉瑞的PD-1/VEGF双抗，首付款12.5亿美元，占总交易额20%以上。双抗/ADC管线的首付款比例普遍在15%-20%。小分子管线呢？石药与阿斯利康的口服小分子合作，总金额53.3亿美元看着不小，但首付款仅1.1亿美元，占比约2%——53.3亿美元的总盘面，真金白银只拿到1.1亿。海思科半年内连签三笔BD，首付款比例普遍在个位数。首付款才是真金白银。里程碑付款的兑现率极低——临床前里程碑兑现率约55%，III期降到12%，商业化阶段仅5%左右。在这个意义上，生物药管线在BD交易桌上的议价能力，和小分子不在一个量级。原因也直白：双抗、ADC这些平台型资产，技术壁垒高、工艺复杂，国际大药企自己造不出来，更愿意花大价钱锁定。三个优势叠加起来，生物创新药看起来确实处处比化学药"高贵"：管线守得住、守得久、卖得上价。但"高贵"解决不了所有问题。下面三道坎，每一道都是化学药不存在的。三个困境："高贵"解决不了什么困境一工艺壁垒是盾也是锁——产能爬坡慢，商业化兑现天然受限生物药的工艺壁垒挡住了仿制者，但同一道壁垒也锁住了自己。化学药获批后，产能爬坡通常数月到一年即可满产——化学合成路线确定，放大生产是工程问题。生物药不一样。涉及活细胞培养，从建厂到验证到获批到放量，每一步都是硬约束。一条2000L的生物反应器产线，从建设到GMP验证到获批，通常需要数年。这不是意愿问题，是活细胞制造的物理极限。荣昌生物就是这个困境的典型标本。2021年，泰它西普（全球首款SLE双靶点融合蛋白）和维迪西妥单抗（首款国产ADC）先后获批——两个重磅品种同一年上市，管线含金量不低。但接下来的4年，是一条漫长的爬坡弧线： 2021年　营收14.26亿元、净利润2.76亿元——别急着恭喜，盈利主要来自Seagen的2亿美元BD首付款，不是产品销售 2022年　BD首付款退潮，营收同比暴跌45.87%，立刻亏损9.99亿元 2023年　亏损扩大至15.11亿元 2024年　产品在放量（营收同比+约53%），但仍在亏损14.68亿元 2025年　营收32.51亿元（+89.36%），净利润7.10亿元，才首次靠产品增长实现年度盈利从获批到盈利，4年。这4年里最值得追问的细节，藏在一个反差里：2025年前三季度，荣昌生物毛利率84.27%——这个数字在医药行业不算低，产品确实在赚钱。但净利率呢？-32.02%。高毛利去哪了？研发与销售费用合计占营收107%。产品每赚1块钱，费用端花掉1.07元。毛利率84%但净利率-32%——这个反差才是生物药"兑现慢"的真正含义：不是产品不赚钱，是赚钱的速度跟不上烧钱的速度。即便2025年扭亏，驱动力也是产品销售增长、Vor Biopharma技术授权收入和成本优化的组合——BD授权收入仍是重要贡献项，纯靠产品销售，仍未完全覆盖成本。对比化学药：恒瑞2025年创新药收入163.42亿元，占药品收入58.34%，首次过半；2026年一季度提升至61.69%。恒瑞同样经历了集采冲击的阵痛期，但从创新药收入过半到增长逻辑切换，节奏相对清晰。荣昌生物的节奏则完全不同——产品在放量，但放量速度被工艺和产能拖住，费用又在同步膨胀，利润转正的时间点被一再推迟。工艺壁垒是盾也是锁，这个"也"字是关键。它挡住了仿制者，但也锁住了自己的商业化兑现速度。化学药的困境是"守不住"，生物药的困境是"兑现慢"——守得住，但兑现不了，结果殊途同归。困境二同靶点竞品挤独木桥——墙够高，但四面八方都是门化学药的"守不住"是因为墙太矮——结构式写在专利上，竞争对手翻墙而入。生物药的"守不住"是另一种形态：墙够高，但四面八方都是门。细胞培养的工艺墙挡的只是"仿制"，挡不住"同靶点不同机制的新药"——每一扇门都是合法的"创新"，你的墙对它们毫无约束力。化学药的内卷是me-too：同一个分子结构，竞争对手抄走，做出化学等效的仿制药。生物药的内卷是另一种形态：同一个靶点，竞争对手不走仿制路径，而是用不同的技术路线开发新药——单抗、双抗、ADC、CAR-T，每一条路线都是"创新"，工艺壁垒对它们完全无效。 Claudin18.2（紧密连接蛋白18.2，一种在胃癌等实体瘤中高表达的靶点）是这个困境最完整的案例。截至2025年底，全球针对CLDN18.2的研发管线超40款，涵盖单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T和ADC四大类。四条技术路线同时围攻一个靶点：路线代表企业进展单抗安斯泰来（佐妥昔单抗）已获批上市，已降价30% CAR-T 科济药业（舒瑞基奥仑赛） 2026年6月获批，全球首款实体瘤CAR-T ADC 礼新医药、康诺亚 ADC管线已挺进三期临床双抗安斯泰来（ASP2138）三期临床推进中佐妥昔单抗是全球首个且唯一获批上市的Claudin18.2靶向药物，2024年12月在中国获批一线治疗胃癌。按理说，"全球首个"加上生物药的高仿制门槛，应该有一段不错的独占期。但现实是：2025年未进入医保，2026年6月主动降价31.43%（100mg规格从3500元降至2400元）。上市不到2年，全球首个药物就被迫降价三成。降价原因不是仿制药来了，而是同靶点的ADC已经挺进三期临床——你不降价进医保抢患者，后面的ADC获批了，连降价的资格都没有。 PD-1/VEGF双抗赛道同样拥挤。康方生物依沃西单抗已在中国获批上市，BioNTech的PM8002、神州细胞的SCTB14、华海药业子公司的HB0025均已进入临床III期，三生国健的SSGJ-707也在III期——同一靶点至少5家在抢。化学药的内卷是"同分子围攻"，竞争对手抄你的结构式，但至少你可以用专利诉讼拖延。生物药的内卷是"同靶点多路线围攻"，竞争对手走的是完全不同的技术路径，每一条都是合法的"创新"，你的工艺墙对它们毫无约束力。更麻烦的是，同一个靶点，单抗、ADC、CAR-T的疗效可能不同、副作用谱可能不同、适用人群可能不同——这意味着不是"谁先上市谁赢"，而是"谁的临床数据最好谁赢"，竞争从抢时间变成了比数据。困境三首付款依赖症——BD首付款撑起的盈利，结构脆弱生物药在BD交易桌上拿好价钱，这是优势。但首付款是一次性收入，不是持续收入。当一家biotech的盈利主要靠BD首付款撑起来，它的利润表就是一场"脉冲"——首付款到账那一年暴赚，退潮之后立刻现原形。百利天恒是最极端的案例。2023年12月，百利天恒与BMS达成BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）授权交易，8亿美元首付款，总交易额最高84亿美元——2024年中国创新药最大的单笔BD。2024年，8亿美元首付款确认收入，百利天恒盈利37.08亿元。2025年，首付款退潮，仅确认2.5亿美元里程碑付款，净亏损10.54亿元。2026年一季度亏损扩大至7.75亿元。研发投入25.14亿元，占营收比例99.75%——几乎全部营收被研发吞噬。一年天堂，一年地狱，利润表完全被BD首付款的节奏牵着走。康方生物的脉冲稍温和，但模式相同。2023年营收45.26亿元（+440%），净利润19.42亿元——首次年度盈利。盈利核心驱动力是Summit支付的5亿美元（约29亿元）首付款，占收入的大部分。产品销售（卡度尼利）在增长，但远不足以覆盖此前的亏损水平。市场直接追问："盈利的持续性成为市场关注重点。" 三生国健则展示了BD首付款对利润表的"化妆"效果。2025年营收41.99亿元（+251.8%），归母净利润29.39亿元（+317.1%）——数字很漂亮。但28.90亿元来自辉瑞SSGJ-707项目首付款，剔除后核心产品收入仅约13亿元。毛利率从74.5%跳到92.07%（2025年），2026年Q1又回归80.71%——BD收入拉高了整体毛利率，但不可持续。剔除BD后的主业净利率，才是这家公司真实的盈利能力。行业层面的数据更值得关注。2023年中国创新药BD首付款总额210.21亿元，首次超过IPO募资总额（111.2亿元），且是后者的近2倍。2020年，IPO募资总额781.5亿元，是BD首付款的13倍——3年间完全反转。BD首付款已经取代IPO，成为中国biotech最大的"回血"渠道。但"回血"不等于"造血"——首付款是一次性的，一笔交易做完，下一笔什么时候来、能不能来，都是未知数。三个困境叠加起来，就是生物创新药的结构性困局：细胞培养的工艺墙锁住了自己的产能爬坡（兑现慢），同靶点竞品挤独木桥（守不住），首付款依赖症让盈利变成脉冲（赚钱不稳）。化学药的困境是"管线有东西但守不住"，生物药的困境是"管线守得住但兑现不了"——"高贵"是真的，"高贵"和"赚钱"之间隔着三道坎，也是真的。判断框架：生物药的四个追问三个困境讲清楚了，接下来的问题是：面对一家生物创新药企业，投资者该怎么判断它的管线值不值得下注？上一篇给化学药设了四个追问：管线壁垒、商业化兑现、仿制药基本盘、出海验证。生物药的追问逻辑不同——化学药的核心风险是"守不住"，生物药的核心风险是"兑现慢"。四个追问要针对的是"高贵"和"赚钱"之间的三道坎。追问一靶点拥挤度——同一靶点在研超10家，"守得住"也白搭化学药的第一个追问是"靶点是'第一'还是'又一个'"，判断的是me-too风险。生物药的靶点拥挤度问题更复杂——不是同一个分子被仿制，而是同一个靶点被不同技术路线围攻。判断标准也要升级：同一靶点在研企业超过10家，或者同一靶点已有2条以上技术路线进入III期，竞争格局就已经恶化了——你的单抗即便获批，后面ADC和CAR-T可能疗效更好，独占期被大幅压缩。如果管线里的核心品种所在靶点，已有其他路线的竞品进入III期，那"工艺壁垒挡住仿制"这个优势就被同靶点围攻对冲掉了。佐妥昔单抗的遭遇就是前车之鉴——全球首个Claudin18.2药物，上市不到2年降价30%，不是因为仿制药来了，而是同靶点的ADC已经兵临城下。追问二商业化兑现——产品销售收入占比过半了吗？化学药的第二个追问也是"创新药收入占比过半了吗"，但化学药要剔除的是BD首付款等一次性收入，生物药更要如此。因为生物药的BD首付款金额远大于化学药——双抗/ADC首付款比例15-20% vs 小分子2-5%——对利润表的"化妆"效果也更强。三生国健就是典型：2025年营收41.99亿元，但28.90亿元来自辉瑞首付款，剔除后核心产品收入仅约13亿元。毛利率从74.5%跳到92.07%，Q1又回归80.71%。BD首付款把利润表打扮得很漂亮，但剔除后的主业收入才是这家公司真实的商业化能力。判断标准：产品销售收入（不含BD授权收入）占营收比例是否过半。过半意味着企业已经从"靠BD输血"切换到"靠产品造血"——增长逻辑的切换，比化学药更难，但一旦完成，也更稳固。追问三产能爬坡——从获批到放量走了多久？这是化学药没有的追问。化学药获批后数月到一年即可满产，产能不是瓶颈。生物药的产能爬坡是硬约束——活细胞培养、GMP验证、监管审批，每一步都需要时间。从获批到产品销售真正放量，2-4年是常态。判断产能爬坡进度，看两个指标：一是产品销售收入增速是否连续两年超过50%（说明产能瓶颈在突破），二是毛利率是否在高位稳定（说明产能利用率在提升）。荣昌生物2025年营收增长89.36%、毛利率84.27%，是产能爬坡接近突破的信号；但净利率仍为负，说明费用端还在膨胀，爬坡尚未完成。另一个容易被忽略的维度：产能是否自建。部分biotech在商业化早期选择委托生产（CMO），省了建厂时间，但成本更高、品控风险更大。自建产能的企业，爬坡期更长，但一旦产能到位，边际成本更低、利润弹性更大。追问四盈利结构——利润来自产品销售还是BD首付款？化学药的第四个追问是"BD首付款比例过5%了吗"，判断的是管线在国际市场上的认可度。生物药的BD首付款比例天然就高（15-20%），这个追问的意义不再是"拿不拿得到好价钱"，而是"拿到好价钱之后，盈利能不能持续"。判断标准：剔除BD首付款后，公司是否仍然盈利。百利天恒2024年盈利37.08亿元，剔除8亿美元首付款后是巨额亏损；2025年首付款退潮，净亏损10.54亿元——盈利结构完全依赖BD。康方生物2023年首次年度盈利，但核心驱动力是5亿美元首付款——剔除后产品销售远不足以覆盖成本。更进一步的追问：BD首付款退潮后的1-2年，产品销售收入能否撑起利润？这是判断"脉冲式盈利"还是"可持续盈利"的关键窗口。荣昌生物2021年靠Seagen首付款盈利、2022年退潮即亏、2025年再次扭亏——第二次扭亏的驱动力是产品销售增长、新BD授权和成本优化的组合，结构比2021年健康，但BD授权收入仍是重要贡献项。真正的拐点，要等到产品销售收入单独就能覆盖全部成本的那一年。四个追问的逻辑关系是递进的：靶点拥挤度决定"守不守得住"，商业化兑现决定"转没转过来"，产能爬坡决定"兑现有多快"，盈利结构决定"赚钱稳不稳"。四个维度都过关的企业不多，但投资本来就是在约束条件下找概率。两套框架的对照追问维度化学药（"仿转创"）生物药（"高贵"困局）核心风险守不住兑现慢管线壁垒靶点是"第一"还是"又一个"（me-too风险）靶点拥挤度——同一靶点在研超10家，"守得住"也白搭商业化兑现创新药收入占比过半了吗（剔除BD）产品销售收入占比过半了吗（剔除BD，更严格）基本盘/产能仿制药基本盘——集采出清了没有产能爬坡——从获批到放量走了多久出海/盈利 BD首付款比例过5%了吗盈利结构——利润来自产品销售还是BD首付款化学药最怕的是"守不住"——管线有东西但被仿制和集采打穿；生物药最怕的是"兑现慢"——管线守得住但商业化兑现遥遥无期。两套框架的底层逻辑是一致的：不在"管线有没有"上打转，而在"管线能不能变成钱"上追问。只是"变成钱"的障碍不同，追问的焦点也不同。用框架照一照现实框架好不好用，得拿真实公司验一验。下面选三家企业，用四个追问做对照分析。它们代表了生物创新药的三种典型状态：产品销售驱动、产品+BD混合改善中、BD依赖退潮即亏。产品销售驱动百济神州：产品销售驱动，但单品依赖+增速换挡百济是三家里盈利结构最健康的。99%营收来自产品销售，BD授权收入占比极低。2025年营收382.25亿元（+40.46%），归母净利润14.61亿元，首次全年盈利——从2010年成立到扭亏，15年长跑。四维追问的打分可以快速过：靶点拥挤度方面，BTK赛道拥挤但泽布替尼已跑出同类最优，PD-1赛道内卷严重；商业化兑现方面，产品销售占比99%，已过线；产能爬坡方面，2019年获FDA批准到2025年全球销售额280亿元，6年放量周期已完成；盈利结构方面，利润来自产品销售而非BD，经营现金流137.13亿元，结构健康。但两个隐忧不容忽视。单品依赖。泽布替尼一药撑起73.5%营收，后续管线（BCL-2抑制剂sonrotoclax、BTK CDAC）尚未贡献收入。一个产品撑起一家公司，下一个爆款何时到来是最大的不确定性。增速换挡。泽布替尼增速连续四年递减：2022年+172%→2023年+138%→2024年+106%→2025年+48.8%→2026年一季度+33.5%。2026年营收增速指引14%-18%，较2025年的40%大幅放缓。市场对百济的定价逻辑可能从"高增长biotech"切换到"成熟pharma"，估值体系面临重估。累计未弥补亏损超612亿元，2026年补税4.46亿元占净利润30%——历史包袱重，利润释放需要时间。百济的故事是：产品销售驱动的盈利闭环已经完成，但"一个药撑起一家公司"的脆弱性，和增速换挡带来的估值重估风险，才是接下来要面对的坎。产品+BD混合改善中荣昌生物：产品+BD混合改善中，但费用吞噬仍在荣昌生物在第三段已经出场过——2021年获批、2025年扭亏，4年爬坡期。这里用四维追问做完整拆解。靶点拥挤度：泰它西普所在的SLE赛道竞争格局相对友好——自免领域差异化明显，不是肿瘤靶点那种"十几家抢一个靶点"的局面。但维迪西妥单抗所在的ADC赛道竞争日趋激烈，增长动能不足。商业化兑现：2025年营收32.51亿元（+89.36%），产品在放量。但盈利的驱动力是产品销售增长、Vor Biopharma技术授权收入和成本优化的组合——BD授权收入仍是重要贡献项，纯靠产品销售仍未完全覆盖成本。产品销售收入占比尚未过半——商业化兑现还在路上。产能爬坡：4年爬坡期（2021-2025），比百济的6年短，但荣昌的体量也小得多。2025年前三季度毛利率84.27%，产能利用率在提升；但净利率-32.02%，研发与销售费用合计占营收107%——高毛利被费用吞噬，利润转正的时间点被推迟。盈利结构：2021年靠Seagen首付款盈利、2022年退潮即亏9.99亿元、2025年再次扭亏——第二次扭亏的结构比第一次健康（产品销售贡献更大），但BD授权收入仍是重要贡献项。真正的拐点，要等到产品销售收入单独就能覆盖全部成本的那一年。框架判断：荣昌生物处于"改善中"——商业化兑现和盈利结构都在向好的方向走，但尚未过线。靶点拥挤度在ADC端有压力，费用吞噬是短期最大的约束。 BD依赖，退潮即亏百利天恒：BD依赖，退潮即亏——最极端的案例 2024年，百利天恒盈利37.08亿元。2025年，净亏损10.54亿元。一年天堂，一年地狱。反转的驱动力只有一个：BD首付款。2023年12月，百利天恒与BMS达成BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）授权交易，8亿美元首付款，总交易额最高84亿美元——2024年中国创新药最大的单笔BD。8亿美元首付款在2024年确认收入，利润表瞬间华丽。2025年，首付款退潮，仅确认2.5亿美元里程碑付款，利润表立刻塌陷。2026年一季度亏损扩大至7.75亿元。研发投入25.14亿元，占营收比例99.75%——几乎全部营收被研发吞噬。用四维追问照一照：靶点新颖度是三家里最高的——全球首个EGFR×HER3双抗ADC，2026年6月获批上市，双抗ADC赛道刚起步，竞争格局尚可。但"全球首个"能维持多久，取决于同靶点竞品的推进速度——Claudin18.2的前车之鉴就在眼前。商业化兑现在起步阶段，产品BL-B01D1刚获批，销售收入尚未贡献。产能爬坡还没真正开始。盈利结构完全依赖BD首付款的节奏——这是最致命的维度。百利天恒的故事是全文最极端的注脚：管线确实"高贵"——全球首个双抗ADC、BMS 8亿美元首付款——但"高贵"和"赚钱"之间的距离，在三家里最远。守得住，但兑现不了，"高贵"是真的，"高贵"解决不了商业化的问题，也是真的。三家对照：框架如何区分"真兑现"和"靠BD" 追问维度百济神州荣昌生物百利天恒靶点拥挤度 BTK已跑出，PD-1内卷自免差异化，ADC竞争加剧双抗ADC赛道刚起步商业化兑现产品销售占比99% 产品在放量但BD仍有贡献产品销售尚未贡献产能爬坡 6年放量，增速换挡 4年爬坡，费用吞噬商业化刚起步盈利结构健康（产品销售驱动）改善中（BD仍有贡献）脆弱（BD退潮即亏）同样是"管线守得住"，百济已经完成了从产品销售到盈利的闭环，荣昌在改善但尚未过线，百利天恒还在BD首付款退潮后的亏损中。框架的价值在于：它让你不再只看"管线高不高贵"，而是追问四个维度上的得分——得分不同，投资判断完全不同。化学药"守不住"，生物药"兑现慢"——殊途同归两篇文章，两套困境，两套框架。化学药的核心风险是"守不住"——仿制门槛低、集采双杀、BD议价弱，管线有东西但守不住。生物药的核心风险是"兑现慢"——工艺壁垒锁住产能爬坡、同靶点竞品挤独木桥、BD首付款撑起的盈利结构脆弱，管线守得住但兑现不了。守不住和兑现慢，结果殊途同归：管线数据再好看，"高贵"和"赚钱"之间都隔着坎。化学药的坎是外部的——仿制者、集采、国际买家出价克制；生物药的坎是内部的——自己的产能爬坡、同靶点的创新围攻、BD首付款退潮后的利润真空。坎的方向不同，但框架的作用一样：帮你分清——哪些不确定性已经被管理住了，哪些还在裸露。深度研判 · 创新药系列

2026-06-29

·毕凯今选

【顶刊集萃】拆解“紧密连接”：Claudin家族如何成为抗癌新锐？(Nat Rev Drug Discov)

靶向癌症中的紧密连接蛋白Claudin 原文标题：Targeting claudins in cancer 发表期刊：Nat Rev Drug Discov, IF-91.2(1区)；DOI: 10.1038/s41573-026-01450-2 关键信息： 1. 紧密连接蛋白Claudin家族包含27个成员，是上皮屏障和极性的核心调节者，其表达在多种癌症中发生异常 2. 靶向Claudin的治疗策略已取得里程碑式进展，其中CLDN-18.2靶向单抗佐妥昔单抗于2024年获得美国FDA批准用于治疗胃癌，标志着该类靶点从实验室走向临床的成功 3. 目前，针对CLDN-18.2、CLDN-6、CLDN-4和CLDN-1的多种治疗模式(包括单抗、抗体药物偶联物、双特异性抗体、CAR-T细胞和RNA药物)正处于不同阶段的临床开发中，展现出广阔的应用前景 4. 然而，Claudin在正常组织中的广泛表达带来了安全性挑战，尤其是胃肠道毒性；同时，开发高特异性结合剂、建立可靠的临床前安全评估平台以及探索非抗体类靶向模式，仍是当前面临的主要瓶颈 5. 成功的关键在于深入理解Claudin的生物学特性、开发更精准的伴随诊断以及创新的药物设计。靶向这类非传统致癌驱动因子的成功，不仅为特定肿瘤亚型(如CLDN-18.2阳性胃癌和胰腺癌)提供了新的治疗选择，也革新了肿瘤治疗靶点的概念，未来有望将治疗策略拓展至更广泛的实体瘤类型引言与背景：紧密连接与Claudin蛋白家族的发现上皮源性恶性肿瘤占人类肿瘤的大多数，这类肿瘤因其高度的异质性、强大的转移潜能和治疗抵抗性，给临床治疗带来了巨大挑战。上皮组织中的细胞间空间由一种称为“紧密连接”的复杂生化结构所密封，该结构由多种蛋白质组成，包括跨膜蛋白、连接黏附分子、闭合蛋白、紧密连接蛋白(Claudin)、三细胞紧密连接蛋白和血管生成素，以及胞质内的闭锁小带支架蛋白。自1998年被发现以来，Claudin蛋白家族已被公认为紧密连接的关键组分，人类中已鉴定出27个家族成员。这些四跨膜蛋白最初是通过从鸡肝中分离紧密连接片段而得到表征，揭示了它们在调节细胞旁通透性中的重要作用。其中，CLDN-4最初被鉴定为产气荚膜梭菌肠毒素(CPE)的受体，该细菌毒素是导致人类食物中毒的元凶。值得注意的是，CLDN-4在人类胰腺癌中过表达，并且在人胰腺癌异种移植小鼠模型中使用CPE靶向CLDN-4，可在表达CLDN-4的细胞中产生剂量依赖性的细胞毒效应，从而为Claudin导向的癌症治疗提供了首个概念验证。在随后的十年中，使用人类癌症异种移植模型的进一步研究证实了这一潜力。然而，将小鼠模型的临床前研究结果转化至人类的过程较为缓慢。考虑到Claudins的生理作用，靶向它们是否安全仍不明确。此外，开发能够特异性结合Claudins的分子(如抗体、小分子和肽)已被证明极具挑战性，这主要是因为Claudins在细胞表面仅暴露短的胞外环。近年来，在理解Claudins的生理学以及开发能够生成Claudin结合分子的技术方面取得的进展，推动了Claudin靶向癌症疗法的发展。2023年，首创的CLDN-18.2靶向单克隆抗体佐妥昔单抗获得美国食品药品监督管理局(FDA)优先审评资格，用于治疗难以治疗的转移性胃癌的生物制剂许可申请，并于2024年10月获得FDA批准。佐妥昔单抗的获批标志着Claudin靶向药物开发新时代的开始。本综述旨在概述Claudin结合剂开发及Claudin靶向癌症疗法的进展，并探讨从实验室到临床的转化研究相关要点。 Claudin蛋白家族的结构、分类与生理功能哺乳动物Claudin家族由27种小分子膜蛋白组成，分子量为20至27千道尔顿，每种蛋白均具有四个跨膜结构域、两个胞外环结构域(ECL1和ECL2)以及一个胞内氨基末端和一个羧基末端结构域。ECL1和ECL2通常分别包含50个和约15个氨基酸，而四个跨膜结构域几乎占整个蛋白的一半。ECL1包含四个β-链和一个胞外螺旋，ECL2由一个β-链和跨膜蛋白TM3的胞外结构域组成。胞内的N-末端和C-末端结构域通常分别包含少于10个和25至55个氨基酸。许多(但非所有)Claudin的C-末端细胞质结构域包含一个保守的PDZ结构域结合基序，该基序在物种间高度保守，尤其是在人类和小鼠之间。该基序介导与闭锁小带支架蛋白ZO-1、ZO-2和ZO-3的PDZ结构域的直接相互作用。通过这些相互作用，闭锁小带蛋白将Claudins锚定在肌动蛋白细胞骨架上，并组织多蛋白复合物，这对于紧密连接的组装和稳定性至关重要。在紧密连接中，Claudins的功能是密封相邻上皮细胞之间的细胞间空间。这种密封控制溶质穿过细胞间隙的通道(屏障功能)，并通过限制膜脂质和蛋白质在细胞膜上的侧向扩散来维持细胞极性(栅栏功能)。因此，紧密连接完整性的破坏会导致通透性增加和细胞极性丧失，从而引起一系列生理异常。在分子水平上，屏障和栅栏功能是通过Claudins组织成连续链来实现的，这些链由同一细胞内并排的顺式相互作用形成，而相邻细胞链之间的头对头反式相互作用则密封了细胞间空间。 Claudins的表达模式及其相应的生物学功能在组织间差异很大。许多Claudins在上皮细胞中表达，但其他的则存在于内皮细胞、神经细胞和生殖组织中。例如，CLDN-5主要在内皮细胞中表达，对维持血脑屏障的完整性至关重要；而CLDN-11在中枢神经系统的少突胶质细胞中表达，有助于髓鞘的形成，并在支持血睾屏障的Sertoli细胞中表达。此外，同一种Claudin可根据组织环境发挥不同作用。例如，CLDN-1在表皮中形成紧密的屏障功能以防止经皮水分流失，而在胆管细胞和肝细胞中，它则有助于维持肝胆管的屏障功能，防止胆汁盐泄漏。更广泛地说，Claudins在紧密连接中既可以作为细胞旁屏障，也可以作为选择性细胞旁通道。形成屏障的Claudins包括皮肤中的CLDN-1和血脑屏障中的CLDN-5，而CLDN-2和CLDN-15在肠道中形成Na+的细胞旁通道，CLDN-19在肾小管中形成Mg2+的细胞旁通道。对Claudin基因敲除小鼠的研究揭示了其重要的生理功能。例如，敲除Cldn-5会导致胚胎致死，因为血脑屏障的破坏阻碍了脑内稳态的维持。Cldn-1的缺失同样致命，因为皮肤表皮屏障的破坏会诱导经皮水分流失和脱水。此外，CLDN-1、-5、-9、-10、-14、-16和-19的功能障碍与人类疾病的发生有关，包括偏瘫、耳聋、新生儿硬化性胆管炎等。对Claudins的综合分析将其分为四大类：第一类是形成自主紧密连接屏障的Claudins，包括CLDN-1、-3、-4、-5、-6、-7、-9、-11、-14、-18.1和-19；第二类是形成基于自主紧密连接屏障的细胞旁通道的Claudins，包括CLDN-2、-10a、-10b和-15；第三类是形成非自主紧密连接屏障的Claudins，包括CLDN-8、-12、-13、-16、-17及-20至-27；第四类是形成酸增强型紧密连接屏障的Claudins，包括CLDN-18.2。尽管Claudin基因缺失会导致紧密连接形成受阻和细胞旁屏障减弱，但细胞极性可以保持完整，这是因为另一种紧密连接相关蛋白JAM-A介导黏附接触，维持相邻细胞膜的紧密并置。然而，同时缺失Claudin和JAM-A基因则会消除这些膜并置，导致细胞极性丧失，表明Claudins和JAM-A在调节紧密连接组织和上皮极性方面具有不同但协同的作用。 Claudins在癌症中的表达与功能一系列检测人类癌症中Claudin表达谱的研究表明，与良性肿瘤或健康组织相比，CLDN-1至-7、-9至-12、-14至-17、-18.1、-18.2、-19和-23的表达可上调或下调。例如，与正常胰腺细胞相比，CLDN-4在胰腺癌细胞中过表达，并通过增加细胞间接触的形成来减弱其转移活性。然而，CLDN-4表达水平较高的人群比表达水平较低的人群显示出更好的生存期。在结直肠癌中，CLDN-4的上调增强了屏障功能，但细胞旁通透性也同时增强。CLDN-4在胞质羧基末端的磷酸化会改变其定位，从细胞间接触点转移到细胞质，导致细胞旁通透性增强并诱导上皮-间质转化，这与肿瘤进展和转移相关。CLDN-4在胃肠型腺癌中强表达，但在弥漫型胃癌中表达较少。类似地，CLDN-1的表达也因肿瘤类型而异，在结直肠癌中过表达，但在前列腺癌和复发性乳腺癌中下调。 Claudins不仅是紧密连接的结构组分，还作为细胞内信号通路的活跃调节因子，调控肿瘤生物学的关键方面，包括增殖、侵袭、上皮-间质转化和治疗抵抗。例如，CLDN-1通过调节β-catenin信号和与上皮-间质转化相关的基因表达特征来促进结直肠癌的进展。在结肠癌细胞中，CLDN-1过表达诱导ZEB1，抑制E-钙黏蛋白，并增强迁移和转移行为。此外，胚胎性Claudins如CLDN-6在多种恶性肿瘤中异常表达，包括生殖细胞肿瘤和肝细胞癌，并与EGFR/AKT/mTOR信号级联的激活有关。除了表达水平，Claudins在癌症中的功能相关性还受到其细胞内运输和亚细胞定位的关键影响。Claudins通过网格蛋白介导的内吞、Rab GTPases介导的再循环和溶酶体降解等过程进行动态调节。异常的运输改变了它们在紧密连接处的可用性，破坏了上皮极性并促进癌症进展。例如，由于再循环受损导致的CLDN-1细胞内积累与结直肠癌侵袭性和转移增强相关，且其在肝转移中的核定位高于淋巴结转移。在黑色素瘤中，CLDN-1定位于细胞质。这种相互作用形成了一个反馈回路：致癌信号影响Claudin运输，而改变的运输进一步增强恶性信号。从治疗角度来看，理解Claudins(特别是CLDN-18.2)的膜动力学至关重要，因为它决定了单克隆抗体和嵌合抗原受体T细胞对其表面可及性。稳定Claudins在细胞表面或抑制其内化的方法可能会增强Claudin靶向疗法的疗效。靶向Claudin的治疗策略：聚焦CLDN-18.2 尽管Claudins是明确的癌症治疗靶点，但一个主要问题是靶向Claudin的疗法是否安全，尤其是在转基因小鼠生理学敲除研究结果的背景下。目前，许多靶向CLDN-18.2、CLDN-6、CLDN-4和CLDN-1的药物已进入临床研究。 CLDN-18.2在胃癌(原发性和转移性)以及胰腺癌、食管癌、卵巢癌和肺部肿瘤中表达。CLDN-18.2的表达严格限于胃黏膜的分化上皮细胞，而在胃干细胞区和其他健康组织中不表达。因此，即使CLDN-18.2靶向药物在胃黏膜中引起靶点毒性，从幸存的干细胞库进行上皮再生也将支持组织修复。这些特征表明，在权衡临床风险与获益时，CLDN-18.2是一个临床上可接受的治疗靶点。此外，其在多种肿瘤类型中的表达模式突显了其作为泛癌种靶点的潜力。目前，已开发出多种形式的CLDN-18.2靶向抗体药物，包括单克隆抗体、抗体药物偶联物、CLDN18.2导向的CAR-T细胞、抗CLDN-18.2与CD8 T细胞激活剂融合蛋白、靶向CLDN-18.2与PD-L1、CD47或CD3的双特异性抗体，以及封装编码抗CLDN-18.2抗体的RNA的脂质纳米颗粒。在抗体药物中，进展最为领先的是佐妥昔单抗，这是一种结合CLDN-18.2胞外环的单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒性发挥作用。两项多中心、随机、双盲的III期研究(SPOTLIGHT和GLOW)证实了其在CLDN-18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的临床效用。靶向CLDN-18.2的佐妥昔单抗联合标准化疗与安慰剂联合标准化疗相比，延长了无进展生存期和总生存期。尽管不良事件常见，但被认为在临床上可控。佐妥昔单抗于2024年10月成为首个FDA批准的Claudin靶向疗法。Osimetamab是另一种重组人源化抗CLDN-18.2单克隆抗体，具有高亲和力。由于其Fc区岩藻糖基化程度降低，Osimetamab增强了Fc受体的结合，从而与佐妥昔单抗衍生物相比，具有更强的抗体依赖性细胞毒性、补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用。在I/Ia期临床研究中，Osimetamab显示出可控的安全性。在另一项I/IIa期研究的队列G数据表明，Osimetamab联合卡培他滨、奥沙利铂和纳武利尤单抗作为晚期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗，在CLDN-18.2高、中表达人群中实现了68%的客观缓解率和12.6个月的无进展生存期。此外，其他几种靶向CLDN-18.2的单克隆抗体，包括AB011、MIL93、SPX-101、LM-102和FL-301，也已进入早期临床研究阶段。抗体药物偶联物是另一类积极研究的治疗模式。CMG901是一种CLDN-18.2导向的ADC，由人源化单克隆抗体通过可裂解连接子与细胞毒性载荷单甲基澳瑞他汀E偶联而成，药物抗体比为4。临床前研究证实了其由MMAE诱导的细胞毒性介导的强效抗肿瘤活性，以及旁观者效应和免疫效应功能的参与。在I期临床研究中，CMG901显示出可控的安全性，并在CLDN-18.2阳性胃癌或胃食管结合部癌患者中实现了29%的客观缓解率和65%的疾病控制率。目前，CMG901正在一项关键的III期临床研究中进行评估。IBI343是另一种处于临床开发阶段的靶向CLDN-18.2的ADC。它由全人源抗CLDN-18.2单克隆抗体通过可裂解连接子定点糖基化偶联拓扑异构酶I抑制剂依喜替康而成。与某些CLDN-18.2导向抗体不同，IBI343采用了IgG1 Fc沉默技术以减弱抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性，旨在限制正常胃黏膜中的免疫介导的靶点毒性，同时保留载荷介导的抗肿瘤活性。在I期临床剂量扩展阶段，超过40%的参与者已接受过两线前期治疗，38.3%接受过三线或以上。在此背景下，IBI343实现了29.0%的确证客观缓解率和90.3%的疾病控制率。基于这些结果，一项III期临床研究正在进行中。其他几种靶向CLDN-18.2的ADC，如TQB2103、CPO102、LM-302、RC118、AZD4360和XNW27011，也已进入早期临床评估。双特异性抗体是设计用于同时结合两个不同靶点的工程分子，能够协调调节肿瘤细胞和免疫微环境。Q-1802是一种靶向CLDN-18.2和免疫检查点PD-L1的双特异性抗体，目前正在II期临床研究中评估。初步临床数据显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性。在10 mg/kg Q-1802联合CAPOX治疗组中，70%的患者观察到部分缓解。PT886是一种同时靶向CLDN-18.2和CD47的双特异性抗体，通过结合肿瘤细胞上的CLDN-18.2，同时阻断CD47介导的抑制性信号，促进巨噬细胞对CLDN-18.2阳性癌细胞的选择性吞噬。PT886目前正在胃或胃食管结合部癌及胰腺癌患者的I/II期临床研究中进行评估。另一类独特的CLDN-18.2导向双特异性抗体是靶向CLDN-18.2和CD3的T细胞衔接器，包括Gresnontimab、QLS31905、IBI389、ASP2138和AZD5863。这些药物旨在通过同时结合癌细胞上的CLDN-18.2和T细胞上的CD3，在肿瘤部位募集并激活T细胞，从而促进T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。Gresnontimab的I期研究因故终止。QLS31905的最新临床数据显示，在33名CLDN-18.2阳性肿瘤患者中，客观缓解率为18.18%，疾病控制率为87.88%。IBI389在胃癌和胰腺导管腺癌中也报告了初步疗效数据，在胃癌中客观缓解率为30.8%，疾病控制率为73.1%；在胰腺癌中客观缓解率为30.4%，疾病控制率为69.6%。 CAR-T细胞是另一种前景广阔的治疗模式。工程化改造以识别CLDN-18.2的CAR-T细胞，如CT041，在CLDN-18.2阳性胃癌患者来源的异种移植小鼠模型中显示出强抗肿瘤活性，且对正常器官(包括胃组织)无明显影响。在包含98名参与者的I期临床研究中，CT041实现了38.8%的客观缓解率和91.8%的疾病控制率。无进展生存期和总生存期分别为4.4个月和8.8个月。细胞因子释放综合征在96.9%的患者中观察到，但均为1/2级。在Ib/II期研究中，CT041治疗组在意向治疗人群中的中位无进展生存期为3.25个月，而医生选择治疗组为1.77个月；中位总生存期分别为7.92个月和5.49个月。其他Ib/II期临床研究正在进行中，另有几种CLDN-18.2靶向CAR-T细胞也在开发中。其他新兴策略包括TAC01-CLDN18.2，这是一种T细胞抗原偶联器，设计用于以MHC非依赖性方式将内源性T细胞重定向至肿瘤细胞，同时保留生理性T细胞信号传导；LB4330，一种靶向CLDN-18.2和IL-10的双功能分子；以及BNT141，一种封装编码抗CLDN-18.2抗体的RNA的脂质纳米颗粒，可在体内产生治疗性抗体。在比较不同治疗模式时，尽管目前有多种靶向CLDN-18.2的治疗模式处于临床开发中，但迄今仅单克隆抗体佐妥昔单抗获得监管批准。在肿瘤药物开发中，实现安全性和有效性之间的适当平衡始终是核心考量，特别是对于Claudin这类在正常组织中表达的靶点。因此，对于Claudin靶向治疗，选择性递送至肿瘤组织同时限制健康上皮暴露至关重要。CLDN-18.2在这方面是一个相对有利的靶点，因为其在健康组织中的表达仅限于分化的胃上皮细胞，而胃干细胞区不表达。利用这种表达模式的疗法(如抗体和ADC)可将胃肠毒性降至最低。相比之下，基于免疫的模式(如T细胞重定向疗法)需要仔细评估药代动力学和药效学，以确保充分的肿瘤靶向而不产生过度的靶点毒性。迄今为止的临床经验表明，抗体疗法是目前靶向CLDN-18.2临床验证最为充分的方法。同时，开发基于免疫的模式(如CAR-T细胞、双特异性T细胞衔接器和双特异性抗体)对于明确其治疗潜力和最佳临床定位至关重要。然而，它们对实体瘤的临床疗效目前有限，表明该领域需要进一步的技术进步。目前，靶向CLDN-18.2的在研ADC(如CMG901)显示出比佐妥昔单抗更强的抗肿瘤活性，表明ADC可能代表最有前景的模式之一。鉴于CLDN-18.2的表达严格限于胃黏膜的分化上皮细胞，CLDN-18.2靶向疗法预期的靶点导向、肿瘤外毒性主要为胃肠道毒性。在佐妥昔单抗的III期GLOW研究中，呕吐和恶心是仅有的两组间发生率差异超过10%的全等级治疗中出现的不良事件。在CMG901的I期剂量扩展部分，常见的胃肠道相关不良事件为呕吐和恶心。在IBI343的I期研究中，常见的胃肠道相关不良事件与其他CLDN-18.2靶向疗法相比较轻。这种较轻的不良事件可能归因于IBI343的Fc沉默技术，该技术减弱了抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性活性。目前，唯一获批用于佐妥昔单抗患者筛选的伴随诊断是Ventana CLDN18 (43-14A) RxDx检测，这是一种免疫组织化学检测。在佐妥昔单抗的两项关键III期研究中，CLDN-18.2阳性的入组标准均定义为通过该免疫组织化学检测，至少75%的肿瘤细胞呈现中强度膜染色。该截断值是在II期FAST研究中定义的。FAST研究入组了晚期胃癌或胃食管结合部癌及食管腺癌患者，要求至少40%的肿瘤细胞呈中强度膜染色。亚组分析显示，在≥70%肿瘤细胞中表达中高强度CLDN-18.2的患者中，无进展生存期和总生存期显著获益；而在40%至69%阳性的患者中，无显著差异。该75%的截断值依赖于病理学家的评估，与其他免疫组织化学生物标志物一样，存在一定程度的观察者间变异性。Ventana检测的分析和临床表现已有报告，分析验证显示高精度，临床验证在SPOTLIGHT和GLOW研究中得到确认。佐妥昔单抗也正在考虑用于转移性胰腺腺癌，但鉴于CLDN-18.2在胰腺癌中的表达水平低于胃癌，是否适用相同的截断值尚不明确，可能需要进一步详细评估。靶向CLDN-6及其他Claudins CLDN-6是另一个有前景的癌症治疗靶点，特别是在胚胎起源的肿瘤中，如睾丸癌和卵巢癌。与CLDN-18.2不同，CLDN-6在人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞中高表达，在卵巢癌、肺癌、子宫内膜癌和胃癌中也高表达，但在健康体细胞组织中表达极低，使其成为一个有吸引力的靶点。目前，多种靶向该Claudin的方法正在开发中，包括单克隆抗体、含有编码CLDN-6和CD3双特异性抗体RNA的脂质纳米颗粒、双特异性T细胞衔接器和ADC。一项抗CLDN-6抗体IMAB027的II期研究在不可治愈的铂类难治性生殖细胞肿瘤患者中完成，但单药治疗未显示临床获益，尽管耐受性良好。由于CLDN-6和CLDN-9的胞外环结构域非常相似，IMAB027也与CLDN-9相互作用，鉴于CLDN-9在骨骼肌、骨骼、心血管系统和脑中表达，临床应用时需考虑潜在不良反应。开发CLDN-6特异性抗体是临床应用的未来挑战。BNT142是一种封装编码靶向CLDN-6和CD3的双特异性T细胞衔接器RNA的脂质纳米颗粒，临床前研究显示其能诱导强烈肿瘤消退且无不良反应，并特异性结合CLDN-6，与CLDN-9结合较弱。目前，BNT142正在I/II期临床研究中。AMG794是一种半衰期延长的CLDN-6和CD3双特异性T细胞衔接器，在食蟹猴中耐受性良好，并在肺癌和卵巢癌异种移植模型中抑制肿瘤生长，但其I期研究已终止。TORL-1-23是一种靶向CLDN-6的ADC，由人源化抗CLDN-6单抗通过缬氨酸-瓜氨酸连接子偶联MMAE，药物抗体比为4。在CLDN-6阳性卵巢癌患者中，在2.4 mg/kg和3.0 mg/kg剂量下，客观缓解率分别为67%和50%。I期研究显示在卵巢癌、子宫内膜癌和睾丸癌患者中具有良好安全性和初步疗效，客观缓解率在0.2-3.0 mg/kg剂量范围内为33%。基于这些积极发现，一项II期注册研究正在进行中。此外，BNT211-01研究正在评估CLDN-6 CAR-T细胞联合或不联合RNA疫苗，毒性可控，在可评估患者中未确证的客观缓解率为33%，疾病控制率为67%，其中生殖细胞肿瘤患者在高剂量水平下反应率最高(57%)。这些发现突显了Claudin靶向CAR-T疗法的可行性以及RNA疫苗介导的CAR-T细胞扩增作为实体瘤新型策略的潜力。产气荚膜梭菌肠毒素CPE是首个被鉴定的能结合Claudin(特别是CLDN-3和CLDN-4)的细胞毒性分子，其C端受体结合域C-CPE是首个表征的CLDN-3和CLDN-4结合支架。在携带人胰腺癌异种移植瘤的小鼠中，瘤内给予CPE可抑制肿瘤生长且无明显不良效应，表明CLDN-4是胰腺癌治疗的潜在靶点。然而，全身注射CPE对小鼠有毒性，表明安全性是Claudin靶向癌症疗法的关键问题。CLDN-3和CLDN-4在中枢神经系统中不表达，但脑转移的乳腺肿瘤常表达CLDN-3和CLDN-4，颅内注射CPE可减少转移灶大小且无中枢神经系统毒性。C-CPE还被探索作为增强抗癌药物瘤内递送和疗效的工具，放射性标记的C-CPE已被评估为胰腺癌成像探针。此外，将C-CPE与细胞毒性载荷融合的构建体已被开发用于选择性靶向表达CLDN-3和CLDN-4的癌细胞，并显示出细胞毒活性，能抑制CLDN-4阳性B16黑色素瘤细胞的肺转移。C-CPE还与金纳米颗粒偶联以实现靶向光热疗法。ASP1002是一种靶向CLDN-4和共刺激分子CD137的双特异性抗体，为提高安全性，其包含沉默Fc区以避免Fc/FcγR介导的交叉链接，目前正处于I期临床研究中。非连接型CLDN-1的抗体在临床前研究中显示出抑制肝癌发生和纤维化的潜力，且不影响CLDN-1介导的紧密连接完整性，表明其安全性。ALE.C04是一种靶向非连接型CLDN-1的单克隆抗体，能损害CLDN-1阳性肿瘤细胞与基质细胞的相互作用，增加免疫细胞浸润，目前正在I/II期研究中。CLDN-12已成为克服癌症免疫抑制的潜在治疗靶点。此外，积累的证据表明Claudins可能作为癌症诊断的生物标志物，例如胆管癌胆汁中CLDN-3阳性细胞外囊泡增加，结直肠癌肝转移患者中检测到CLDN-2细胞外囊泡等。 Claudin靶向癌症治疗的临床意义、挑战与展望 CLDN-18.2过表达在早发性或弥漫型组织学类型的胃癌中更为常见，包括硬质胃癌，这些亚型通常对现有的靶向疗法如抗HER2或抗PD-1/PD-L1药物反应较差。在81名硬质型胃癌患者中，28名(34.6%)为CLDN-18.2阳性，且CLDN-18.2阳性与其他可作用生物标志物(如HER2、错配修复和PD-L1)重叠较少。因此，抗CLDN-18.2疗法有望满足胃癌中有效靶向选择有限的患者的未竟临床需求。胰腺癌已被确定为CLDN-18.2靶向疗法的另一个主要适应症。传统上，治疗靶点主要聚焦于直接参与癌细胞生存或增殖的分子，而Claudin是紧密连接蛋白，与癌细胞生存或增殖的相关性有限。佐妥昔单抗通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性发挥抗肿瘤活性。靶向CLDN-18.2的临床成功将治疗视野扩展至细胞间黏附分子。CLDN-18.2通过计算机筛选被鉴定为谱系特异性靶点，这类靶点对于基于细胞的疗法尤其具有吸引力。CLDN18.2导向CAR-T疗法的随机II期研究显示优于标准化疗的结果。在挑战方面，大多数Claudins在全身上皮中表达，基因敲除小鼠表现出多种异常表型，因此安全性，特别是胃肠道毒性，是CLDN靶向疗法开发中的主要考量。在佐妥昔单抗的临床开发中，胃肠道相关不良事件频繁报告。为理解这些毒性机制并评估缓解策略，在雪貂中进行了临床前研究，佐妥昔单抗治疗在所有雪貂中诱导了呕吐，Fosaprepitant能有效抑制呕吐，四种药物联用可减轻胃组织损伤。管理佐妥昔单抗诱导的胃炎仍是将其纳入临床实践的主要挑战。另一个挑战是生成安全性评估平台。如果使用抗鼠Claudin抗体来评估CLDN靶向药物在小鼠癌症模型中的获益-风险比，则从小鼠研究到临床研究的转化研究可以相应地进行判断，但鼠Claudin抗体的开发仍是一个瓶颈。替代方法是生成人Claudin基因敲入小鼠或使用人Claudin靶向抗体进行非人灵长类实验。另一个瓶颈是开发抗体之外的Claudin靶向模式，如蛋白质、适配体、肽和化学药物。已建立了基于时间分辨荧光共振能量转移的高通量筛选系统和基于生物素化脂质体的相互作用分析系统，可用于Claudin结合分子的高通量筛选。计算机对接模拟是另一种生成Claudin结合剂的方法，通过此方法已鉴定出一种能抑制异种移植小鼠肿瘤生长的CLDN-1化学结合剂。展望未来，佐妥昔单抗的临床获批确立了Claudins，特别是CLDN-18.2，作为癌症可行的治疗靶点，并验证了紧密连接组分作为先前未充分开发的药物靶点类别。不同于基于致癌依赖性选择的传统肿瘤学靶点，CLDN-18.2代表了一种组织相关抗原，其治疗价值源于受限的生理表达和上皮极性丧失后的肿瘤相关可及性。这种概念上的转变将可靶向脆弱性的范围扩展到包括肿瘤细胞的结构和空间特征。未来的优先事项是生成高特异性的Claudin结合剂，并改进对Claudin表达模式、亚细胞定位和动态调控的理解，这对于患者选择和风险缓解至关重要。从转化角度看，开发更具预测性的临床前模型，如人Claudin基因敲入动物或物种匹配的Claudin结合剂，对于评估靶点毒性和治疗窗口至关重要。最后，靶向模式的持续创新，包括小分子、肽和适配体，可能进一步拓宽Claudin导向策略的适用性。总之，这些进展表明Claudins和更广泛的紧密连接组分有望成为癌症治疗格局中不可或缺的组成部分。随着该领域的发展，将结构细胞生物学与药物设计和临床肿瘤学相结合将是实现这类新兴靶点全部潜力的关键。参考文献：Niwa Y, Matsushita S, Nakayama I, Kondoh M. Targeting claudins in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2026 May 28. doi: 10.1038/s41573-026-01450-2. Epub ahead of print. PMID: 42209790. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

2026-05-27

·抗体圈

130 亿爆款药见顶！安斯泰来开启极限自救：砍 13 亿成本 + 疯狂并购

当地时间2026年5月26日，日本制药巨头安斯泰来（Astellas Pharma）发布全新中长期战略规划，主动应对核心重磅产品Xtandi（恩扎卢胺）即将到来的专利悬崖危机。公司正式确立“精准商业拓展+深度成本管控”双轨转型策略，目标在2030年代中期创下营收新高，彻底摆脱单一产品依赖，完成向管线驱动型药企的战略跃迁。一、130亿美元营收登顶，Xtandi专利悬崖进入倒计时作为安斯泰来与辉瑞联合研发的前列腺癌标杆药物，Xtandi长期稳居企业核心营收支柱地位。结合最新财报预测，该产品2026年全球销售额将达2.2万亿日元（约130亿美元），创下上市以来的业绩峰值。这一数据也标志着Xtandi正式触及增长天花板。据安斯泰来官方预判，随着核心专利相继到期，产品销售额将从2027年起持续快速下滑，2029年将成为公司关键增长拐点——届时企业营收将彻底告别Xtandi主导的增长时代，全面依托后续创新管线与新兴产品支撑发展。为规避专利到期带来的营收断层风险，安斯泰来提前布局，全面启动系统性战略重构与业务调整。二、精准BD提速：聚焦价值并购，不排除大型交易补营收缺口本次新版战略的核心亮点，是推行“审慎高效、价值优先”的精细化商业拓展模式。安斯泰来明确，未来BD合作与并购将重点锁定风险已充分释放、与公司现有技术平台及治疗领域高度协同的优质资产，聚焦自身优势赛道精准布局。与此同时，公司并未搁置大型并购机会，明确允许通过大额资产或企业收购，快速落地已上市或临近商业化的成熟产品，精准填补Xtandi下滑带来的短期营收空白。业内将该模式定义为“救援式BD”，且所有交易均设置严苛的价值评估体系，杜绝盲目扩张，保障资产投入性价比。自研管线层面，安斯泰来预计2030年代中期，临床阶段在研资产将为公司带来超1万亿日元（约60亿美元）的潜在新增营收，核心潜力管线矩阵清晰，重点布局三大前沿方向： Setidegrasib：全球领先的KRAS G12D靶向蛋白降解剂，目前同步推进一线胰腺癌、二线非小细胞肺癌两项关键III期临床试验，市场潜力巨大 ASP2138：CLDN18.2×CD3双特异性T细胞衔接器，即将启动胃食管结合部腺癌III期临床研究，卡位热门实体瘤赛道 ASP7317：针对年龄相关性黄斑变性继发地图样萎缩的创新细胞疗法，布局眼科稀缺治疗赛道三、极致降本增效：四年蓄力削减13亿美元成本，优化内部资源配置在积极开拓新增量的同时，安斯泰来持续加码内部成本管控，深化降本增效改革。公司早在2024年便启动“可持续利润率转型”专项计划，通过优化组织架构、精简基础设施、收缩成熟产品低效投入，已于2025财年实现110亿日元的销售及一般管理费用（SG&A）压降，降本成效初步显现。根据最新战略规划，安斯泰来将持续收紧费用管控，2026财年目标实现SG&A费用同比下降7%，整体控制在8000亿日元；并计划在2026-2030年四年间，累计完成2000亿日元（约13亿美元）的额外成本节约，全面夯实企业盈利底盘。针对市场普遍关注的人员调整问题，安斯泰来未正面回应裁员传闻，仅表示本次战略调整将推进高强度资源优先级重构，集中优质人力、资金、渠道资源，聚焦高潜力区域、核心疾病赛道与前沿技术领域，剥离低效业务板块。四、五大战略产品接力突围，2030年有望撑起半壁营收为平稳衔接Xtandi业绩缺口、实现营收有序过渡，安斯泰来重点打造五大核心战略品牌，构建中长期增长第二曲线，分别为ADC药物Padcev、眼科创新药Izervay、CLDN18.2靶向药Vyloy、更年期治疗药物Veozah及白血病靶向药Xospata。数据显示，五大战略产品2026年预计贡献1300亿日元新增营收，同比增幅达27%，将拉动公司整体营收同比增长4%。企业明确核心目标：2030年五大战略品牌营收占比，将从2025年的23%提升至50%以上，成为支撑公司发展的核心支柱。为落地这一目标，安斯泰来将重点推进多项核心商业化与临床工作：加速Padcev膀胱癌新增适应症III期临床推进、完成Izervay预充针剂型上市落地、全力推动Vyloy在中国市场的商业化布局，抢占国内外核心市场份额。安斯泰来首席执行官冈村直树（Naoki Okamura）表示，依托五大战略产品的稳健增长势能，叠加新靶点、新技术、精准疗法驱动的创新管线，公司有望在2030年代中期创下营收新高，同时持续满足全球未被满足的临床医疗需求。整体来看，安斯泰来的转型之路机遇与挑战并存。后续Xtandi专利到期后的业绩下滑速度、企业BD并购落地成效、核心管线临床与商业化进展，将直接决定其转型成败，牵动企业未来长期发展格局，值得行业持续追踪。参考来源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/facing-looming-xtandi-patent-cliff-astellas-pins-hopes-more-deals-while-still-cutting-costs 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

100 项与 ASP-2138 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期胃食管交界处腺癌	临床3期	-	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2026-06-30
胃腺癌	临床3期	-	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2026-06-30
胰腺导管腺癌	临床1期	美国	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2025-10-16
CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌	临床1期	美国	Astellas Pharma, Inc.	2022-06-07
CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌	临床1期	日本	Astellas Pharma, Inc.	2022-06-07
CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌	临床1期	韩国	Astellas Pharma, Inc.	2022-06-07
CLDN18.2阳性胰腺腺癌	临床1期	美国	Astellas Pharma, Inc.	2022-06-07
CLDN18.2阳性胰腺腺癌	临床1期	日本	Astellas Pharma, Inc.	2022-06-07
CLDN18.2阳性胰腺腺癌	临床1期	韩国	Astellas Pharma, Inc.	2022-06-07
CLDN18.2阳性胃癌	临床1期	美国	Astellas Pharma, Inc.	2022-06-07

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05365581 (ESMO2025)	临床1期	胃腺癌 \| 转移性胃食管结合部腺癌一线 \| 二线 CLDN18.2+	118	ASP2138 monotherapy	膚積簾艱願膚襯繭憲窪(顧遞鹽獵夢窪壓觸衊選) = not reached in any cohort 範網襯襯遞餘壓艱製積 (獵齋窪窪廠壓廠鬱積窪 )	积极	2025-10-17
NCT05365581 (ESMO2025)	临床1期	胃腺癌 \| 转移性胃食管结合部腺癌一线 \| 二线 CLDN18.2+	118	ASP2138 + pembrolizumab + mFOLFOX6 (HER2− disease + 1L treatment)		积极	2025-10-17
NCT05365581 (ESMO2025)	临床1期	CLDN18.2阳性实体瘤 CLDN18.2+	132	ASP2138 (CLDN18.2+ advanced solid tumors (G/GEJ adenocarcinoma or mPDAC))	蓋膚積顧餘鬱窪衊壓齋(製鏇憲繭襯鬱齋鹽夢選) = 廠廠鹽簾淵淵蓋淵廠製淵獵鏇廠繭顧選夢構艱 (蓋構範願鑰憲遞鏇蓋衊 ) 更多	积极	2025-10-17