Sigvotatug vedotin

近日以来，创新药管线接连暴雷。 贝达药业合作伙伴EyePoint宣布眼科制剂DURAVYU关键III期未达终点；阿斯利康宣布终止PD-1/CTLA-4双抗volrustomig的III期eVOLVE-Lung02研究… 而这只是新药研发高风险性的缩影。从2025年初至今，全球范围内有超过30项3期临床试验以失败告终，涉及数十家跨国药企和生物技术公司，沉没的研发投入以百亿美元计。 数据来源：药智数据、公开资料整理 01 谁在失败，为什么失败？ 从企业来看，大型跨国药企（MNC）占据了相当大的比例，这表明即便是拥有顶级资源的巨头，在面对复杂疾病机制时依然步履维艰。 疗效不足，未达主要终点是最主要的失败原因。 绝大多数案例属于此类，药物在早期试验中显示出一定信号，但在大规模III期中无法转化为统计学显著的临床获益。例如，TIGIT抗体、P2X3拮抗剂等。 TIGIT抗体在早期临床中表现亮眼，但在III期临床中频频折戟，这一现象反映了肿瘤免疫治疗的复杂性与临床前模型、临床设计及肿瘤微环境之间的差异。 GSK的P2X3受体拮抗剂Camlipixant在治疗难治性慢性咳嗽（RCC）的III期CALM-1研究中50mg剂量组达到主要终点，但CALM-2中两个剂量组均未达到显著改善，最终GSK被迫终止开发。这种试验间的不一致性，揭示了靶点-疾病关系的复杂性远超出实验室的预测能力。 已上市的药品拓展适应症同样风险重重。 BMS的Cobenfy（KarXT）被誉为35年来首款新型精神分裂症药物，但其在III期ARISE研究中作为非典型抗精神病药物辅助疗法时遭遇挫败，PANSS总分仅较安慰剂降低2.0分，未达到统计学显著性（p=0.11）。 阿斯利康的ASO药物Wainua（eplontersen）于2023年12月获FDA批准，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN），2025年又相继在欧盟、中国获批。然而，该药针对更大适用人群的ATTR心肌病（ATTR-CM）的III期CARDIO-TTRansform试验，未能达到心血管死亡和复发性心血管事件的复合结局主要终点。 安全性信号也值得关注。 Zynlonta在关键III期LOTIS-5研究中，虽然主要终点无进展生存期（PFS）达到了统计学显著性，但试验组死亡27例（13.2%），是对照组9例（4.6%）的三倍，引发ADC Therapeutics股价暴跌。 02 热门赛道频频翻车 从治疗领域来看，在统计的样本中，失败案例覆盖了肿瘤、神经精神、心血管、免疫等多个热门领域。 肿瘤免疫领域，多个明星靶点折戟。 TIGIT靶点堪称近年来最令人扼腕的“希望之星”。吉利德/Arcus的Domvanalimab在胃癌和NSCLC的两项III期试验均因疗效不足而折戟。iTeos Therapeutics的抗TIGIT抗体belrestotug也因疗效不足，导致GSK终止了与iTeos高达14亿美元的合作。 在TIGIT靶点上遇挫的，不止吉利德和GSK，罗氏、默沙东、BMS也曾终止过研究项目。一个曾经被寄予厚望的免疫肿瘤靶点，在多家巨头的轮番验证后，前景已然蒙上阴影。 另一个免疫检查点的热门选手TIM-3也未能幸免。GSK的cobolimab在非小细胞肺癌III期研究中未达OS主要终点。在此之前，诺华的TIM-3候选药物Sabatolimab在联合治疗中度、高或极高风险MDS或慢性粒单核细胞白血病-2（CMML-2）的III期研究未达OS主要终点，被剔除出公司研发管线。此外，礼来、罗氏、BMS、阿斯利康也曾砍掉过TIM-3项目，让这一靶点的研发陷入僵局。 肿瘤领域的失败远不止于此。 ADC被视为精准肿瘤治疗的利器，但辉瑞、吉利德、ADC Therapeutics公司的一系列失败案例揭示了这一技术路径残酷的另一面。 2025年，吉利德的Trop2 ADC Trodelvy在治疗HR+/HER2-乳腺癌的ASCENT-07研究中未达到PFS主要终点。2026年，吉利德又因疗效不佳，提前终止了Trodelvy联合Keytruda一线治疗PD-L1高表达NSCLC的III期EVOKE-3试验。 辉瑞的Sigvotatug vedotin（靶向整合素β6的ADC）在经治晚期非鳞NSCLC中同样未能显著改善总生存期。 而ADC Therapeutics的核心产品Zynlonta则跌倒在安全性。从疗效看，该药中位PFS为6.1个月，优于对照组的4.7个月，完全缓解率39.5%也大幅高于对照组的26.7%。然而，试验组出现了27例（13.2%）死亡，是对照组9例（4.6%）的近三倍，多数死亡集中在75岁以上高龄患者，死因以感染为主。消息公布当天，公司股价单日暴跌近60%。 此外，阿斯利康的PD-1/CTLA-4双抗volrustomig在895例PD-L1低表达NSCLC患者中未能优于Keytruda联合化疗，IDMC建议终止研究。Jazz Pharmaceuticals的小细胞肺癌药物Zepzelca的III期Lagoon试验未达OS主要终点，单药治疗死亡风险甚至高出对照组19%，这一失败还可能威胁到该药此前基于II期单臂研究获得的加速批准。 CNS（中枢神经系统）领域，仍是艰难的战场。 神经系统疾病无疑是新药研发中失败率最高的领域之一。近两年III期临床失败的清单中，神经系统药物占据了显著位置。 两款社交焦虑症新药相继折戟。Neuphoria的BNC210在社交焦虑症III期AFFIRM-1研究中全面失利。Fasedienol的Vistagen在ALISADE-4研究中同样在主要和次要疗效终点上与安慰剂无统计学显著差异。 Neumora的Navacaprant则在重度抑郁症领域上演了“三连败”：KOASTAL-1、KOASTAL-2、KOASTAL-3三项3期验证性研究均未达到主要疗效终点。强生旗下同靶点药物Aticaprant此前也已因疗效不足被终止。KOR拮抗剂这一机制在抑郁症领域的价值正受到根本性质疑。 Biohaven的troriluzole在强迫症III期中失败，此前该药在2020年的II/III期试验就已未达主要终点，公司仍坚持推进III期，结果2025年依旧检测不到疗效信号。同时其在脊髓小脑性共济失调的上市申请也被FDA驳回。 此外，Cassava Sciences的Simufilam在针对阿尔茨海默病的REFOCUS-ALZ和RETHINK-ALZ两项III期试验中全面溃败，公司最终放弃了AD适应症开发。GSK/Alector的Latozinemab在额颞叶痴呆（FTD）的III期试验中未能显著延缓疾病进展。 代谢和心血管领域也未能幸免。 BMS与强生联合开发的Milvexian（FXIa抑制剂）在急性冠状动脉综合征的Librexia ACS试验中，因独立数据监测委员会中期分析认为“不太可能达到主要终点”而被终止。业内认为，Factor XI在ACS中作用的基因数据本就薄弱，此次失败并不令人意外。 BMS的Reblozyl在骨髓纤维化相关贫血的INDEPENDENCE试验中，虽未达到24周内任意连续12周摆脱输血依赖的主要终点（p=0.0674），但在次要终点上表现出一定的临床获益。这类“虽败犹荣”的案例，往往让药企陷入进退两难的决策困境。 03 结语 新药研发本质上是一个“九死一生”的过程。从分子发现到最终上市，成功率不足10%；而进入临床III期的候选药物，仍有约40%-50%会以失败告终。 失败固然令人遗憾，但正是这些负结果不断划定科学的边界，指引着未来的方向。对于整个行业而言，从这些失败中汲取的教训，或许比成功的经验更为珍贵。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

（来源：关注行业动态的 医药地理） 近日，辉瑞与加拿大小型生物科技公司Medicus Pharma达成了一项共同开发与许可协议，将此前已终止研发的ADC候选药物PF-08046031（又名CD228V）的全球权益授权给对方。根据SEC文件，Medicus支付1200万美元首付款，并在交易一周年后再付1500万美元。辉瑞还额外提供了200万美元的研发启动资金。若该ADC最终成功上市，辉瑞将有权获得低两位数的销售分成，以及总额超过10亿美元的开发、监管和商业里程碑付款。 1 被放弃的靶点，凭什么还能值10亿？ PF-08046031靶向CD228，该靶点至今尚无任何药物获批。这是一种锚定在细胞膜上的铁转运蛋白。它在正常组织中表达极低，但在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌和食管癌等多种实体瘤中却高度表达。有研究显示，CD228在头颈癌和食管癌中的阳性率分别高达86%和94%，使其成为ADC药物理想的攻击目标。 PF-08046031本身采用的是经过临床验证的vc-MMAE技术平台——即通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接子，将平均4个MMAE（一种微管蛋白抑制剂）分子偶联到抗CD228单抗上。药物与肿瘤细胞表面的CD228结合后被内吞入胞，在溶酶体中释放MMAE payload，从而引发细胞毒性死亡。 在临床前研究中，PF-08046031表现相当亮眼：单次给药6mg/kg后，在两种黑色素瘤小鼠模型中肿瘤生长抑制率分别达到87%和90%。辉瑞在2025年4月的美国癌症研究协会年会上还专门展示了这一数据，将其描述为“靶向新型肿瘤抗原的有前景的同类首创ADC”。然而，辉瑞还是在2026年3月以“商业原因”为由，终止了于2025年5月启动的I期临床试验。 PF-08046031研发大事件 来源：Pharma ONE药物研发大数据平台,中国医药工业信息中心 Pharma ONE药物研发大数据平台显示，博安生物的BA1302是全球唯一处于临床阶段的CD228靶向ADC药物，于近期完成了中国的I期临床单药剂量递增（Ia期）研究，即将推进至Ib期剂量扩展试验。该药已获得美国FDA授予的鳞状非小细胞肺癌和胰腺癌两项孤儿药资格认定。 还有一款上海岸迈生物科技有限公司EM-1033处于临床前阶段，其他管线均终止开发。如今PF-08046031项目被重新拾起，它能否在Medicus手中重获新生，行业正拭目以待。 CD228（MELTF）靶点管线一览 来源：Pharma ONE药物研发大数据平台,中国医药工业信息中心 2 那些从Seagen买回的资产，何去何从 PF-08046031来自于辉瑞2023年那笔430亿美元收购Seagen的世纪交易，三年过去，这场巨型收购留下的资产却走向了截然不同的命运。少数已上市的老药撑起业绩，而大批曾被寄予厚望的在研项目，被接连“优化”或搁置。 四款已获批的ADC药物是这场收购中最扎实的资产，也是目前辉瑞肿瘤业务的核心收入来源。Padcev用于治疗尿路上皮癌，已在一线治疗中成为新的标准方案；Adcetris用于淋巴瘤；Tivdak用于宫颈癌；Tukysa为小分子激酶抑制剂，与ADC联用治疗HER2阳性乳腺癌。这些产品的商业表现超出预期，也是这场收购案中少数没有争议的“赢家”。 然而igvotatug vedotin给了辉瑞最致命的一击，这是辉瑞收购Seagen后首个读出关键数据的全新ADC，2026年6月，在非小细胞肺癌III期试验中未能显著改善总生存期，未能优于化疗药多西他赛。辉瑞随后确认了38亿美元的资产减值。 早期项目的清理同样毫不手软。2025年初，靶向B7-H4的felmetatug vedotin因临床数据显示难以实现优于标准疗法的改善而终止，计提10亿美元减值。2025年11月，辉瑞一口气砍掉11个管线项目，其中包括靶向CD30的ADC和CD228x4-1BB双抗。 辉瑞对Seagen的整合，本质上是一场残酷的“资产大洗牌”。已上市的老药撑起门面，而多数在研新药被当作“包袱”迅速清理，这反映出大药厂在巨额收购后，为了聚焦资源、追求效率而进行的艰难取舍。 庆幸的是，辉瑞并非简单地“扔掉”这些资产，比如PF-08046031”甩卖“给Medicus后，辉瑞还留了一手：根据协议，辉瑞有权在关键性临床试验启动后选择全部或部分出资参与后续开发。这意味着如果Medicus把项目做起来了，辉瑞随时可以“回场”。 大药厂嫌盘子太大、风险太高的项目，小公司可以用更低的运营成本和更聚焦的资源去搏一把。成功了，是几十倍甚至上百倍的回报；失败了，也不过是制药行业再普通不过的一天。