VIS-410

摘要：流感病毒每年引发全球10亿感染、300-500万重症病例，带来沉重的健康与经济负担。疫苗效果受病毒变异影响，传统抗病毒药面临耐药性挑战，单克隆抗体（mAbs）作为新型生物制药，成为抗流感领域的研发热点。本文梳理了 27 项抗流感单克隆抗体的临床试验数据，解析其作用机制、临床效果、安全表现及核心挑战，带大家看清这种 “精准武器” 如何对抗狡猾的流感病毒，以及未来能否成为流感防控的关键工具。 推荐阅读：美国两款"亚单位"流感疫苗退市,一场疫苗技术暗战浮出水面 一、流感有多难缠？每年 871 亿美元代价背后的病毒真相 说起流感，很多人觉得只是 “重感冒”，但数据告诉你它有多危险：世界卫生组织统计，全球每年约 10 亿人感染流感，3-5 million 人发展为重症，30-50 万人因此死亡，仅美国每年的医疗成本就高达 871 亿美元。 流感之所以难以根治，核心在于病毒的 “变脸” 能力。引发流感的主要是甲、乙型流感病毒，它们属于单链负义 RNA 病毒，基因组呈分段结构（图 1），表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）是病毒入侵和扩散的关键 “武器”。甲流病毒的 HA 蛋白有 17 种亚型，还能通过抗原漂移（渐变式突变）和抗原移位（不同毒株基因重组）不断变异，就像不断换 “伪装” 的敌人，让人体免疫系统和疫苗难以精准识别。2009 年 H1N1 流感大流行，就是猪、禽、人流感病毒基因重组的结果。 疫苗是预防流感的主要手段，但它需要每年根据病毒变异情况更新，且有效率仅 40%-60%，在老人、儿童等易感人群中效果更差。奥司他韦等传统抗病毒药也面临耐药性问题，研发新型抗流感工具迫在眉睫 —— 单克隆抗体正是在这样的背景下走进了科研视野。 血凝素（HA）作为病毒入侵宿主细胞的关键蛋白，结构上分为球形头部（HA1）和茎部区域（HA2）（图 2）。球形头部容易变异，而茎部区域高度保守，这也成为单克隆抗体研发的核心靶点 —— 瞄准保守区域，就能避开病毒变异的 “陷阱”，实现广谱中和。 随着研究热度不断上升，PubMed 数据库中 “抗流感单克隆抗体” 相关论文从 2007 年开始大幅增长（图 3），越来越多的科研团队投入到这场抗病毒战役中。 二、单克隆抗体：精准打击流感病毒的 “生物导弹” 单克隆抗体就像为病毒量身定制的 “精准导弹”，和传统药物相比，它能特异性识别病毒的关键靶点，实现精准打击。这些抗体的研发思路很明确：要么瞄准病毒表面高度保守的区域，比如 HA 茎部、M2e 蛋白，实现广谱抗病毒；要么通过独特机制阻断病毒复制，避免耐药性问题。 从作用机制来看，抗流感单克隆抗体主要有三大 “战术”： 中和作用：直接结合病毒的 HA 蛋白，阻止病毒附着和入侵宿主细胞，这是最常见的作用方式，比如 CR6261、MHAA4549A 等抗体都通过这种方式发挥作用； 杀伤感染细胞：通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）或补体依赖的细胞毒性（CDC），调动人体免疫系统，清除已经被病毒感染的细胞，比如 TCN-032 就通过这种方式减少病毒 budding； 阻断病毒释放：干扰病毒从感染细胞中释放的过程，比如 FGI-101-1A6 通过结合宿主细胞的 TSG101 蛋白，阻止新病毒颗粒扩散。 为了让大家更清晰了解不同抗体的特点，整理了核心临床试验数据（表 1），这些抗体有的针对甲流，有的覆盖甲乙流，靶点和效果各有侧重。 表 1 抗流感单克隆抗体核心临床试验汇总表格 三、临床试验实战：哪些抗体表现亮眼？ 在 27 项临床试验中，有些抗体展现出了令人期待的效果，也有部分在临床阶段折戟沉沙，让我们看看这些 “实战数据”：明星抗体：MHAA4549A 的高光与遗憾 MHAA4549A 是目前表现较突出的广谱抗甲流抗体，它瞄准 HA 茎部的保守区域，能中和 1、2 组甲流毒株（包括 H1、H3、H5 等亚型）。在 H3N2 病毒挑战试验中，3600mg 剂量组的病毒载量降低了 97.5%，效果甚至优于奥司他韦（87% 降幅）。更重要的是，它和奥司他韦联合使用时，在重症流感患者中展现出协同作用，能缩短呼吸功能恢复时间。 但这款抗体也有遗憾：在治疗普通急性流感的试验中，虽然安全性良好（仅轻微头痛、恶心），但症状缓解时间和安慰剂组没有显著差异。研究人员分析，这可能是因为试验对象多为健康年轻人，症状较轻微，难以体现治疗效果，且鼻腔黏膜中的抗体浓度不足，影响了症状改善。创新尝试：VIR-2482 的肌肉注射之路 VIR-2482 是在 MEDI8852 基础上改造的抗体，通过 Fc 段修饰延长半衰期，还优化成了肌肉注射剂型 —— 不用静脉输液，门诊就能使用，大大提升了便利性。它的半衰期长达 54-70 天，理论上一针能覆盖整个流感季。 但 2 期临床试验却泼了冷水：在 2977 名未接种疫苗的健康成年人中，450mg 和 1200mg 剂量组的流感发病率，和安慰剂组相比没有显著降低。不过亚组分析发现，按 CDC 标准（发热 > 37.8℃+ 咳嗽 / 咽痛 + 核酸阳性），1200mg 剂量组的发病风险降低了 57.2%，可能是因为抗体需要 7 天左右才能达到有效浓度，前期保护存在空白。小众靶点：FGI-101-1A6 的独特思路 大多数抗体都直接针对病毒，但 FGI-101-1A6 另辟蹊径，它瞄准的是宿主细胞的 TSG101 蛋白。这种蛋白在流感感染后会暴露在细胞表面，帮助病毒颗粒 “出芽” 释放。通过阻断 TSG101，就能阻止新病毒扩散。 1 期临床试验显示，这款抗体安全性良好，高剂量组的半衰期长达 170-287 小时，药代动力学稳定。虽然目前没有后续临床数据，但这种 “不盯病毒盯宿主” 的思路，为应对病毒变异提供了新方向。四、安全与挑战：单克隆抗体的 “软肋” 在哪？ 从所有临床试验的安全数据来看，抗流感单克隆抗体的整体表现很友好，大多是轻微不良事件（EAEs），比如头痛、胃肠道不适、鼻咽炎等，严重副作用极少。 只有 VIS410 在高剂量组出现了较明显的胃肠道反应，24.4% 的受试者出现腹泻，部分还伴随恶心呕吐，研究发现这和细胞因子短暂升高有关，48-60 小时后就能恢复正常。不过这些反应都能通过调整输液速度或提前用药缓解，不会影响治疗。 但单克隆抗体要真正走进临床，还面临三大核心挑战：1. 黏膜穿透不足 流感病毒主要感染呼吸道黏膜，但大多数单克隆抗体通过静脉注射给药，很难穿透黏膜屏障到达感染部位。比如 CR6261 在鼻腔分泌物中的浓度仅为血清浓度的 0.06%，无法形成有效保护，这也是很多抗体在临床试验中 “病毒载量降了但症状没改善” 的关键原因。2. 病毒变异的持续威胁 虽然抗体都瞄准保守区域，但病毒仍可能通过突变逃避识别。比如 VIS410 的临床试验中，就发现部分患者病毒出现了氨基酸突变，可能影响抗体效果。如何找到 “绝对保守” 的靶点，或开发多靶点组合抗体，是应对变异的关键。3. 给药方式与成本限制 目前多数抗体需要静脉输液，不方便门诊使用；而肌肉注射剂型（如 VIR-2482）虽解决了便利性问题，但黏膜浓度不足。此外，单克隆抗体作为生物制药，生产成本较高，大规模应用可能面临价格压力。五、未来可期：单克隆抗体如何逆袭？ 尽管面临挑战，但单克隆抗体的优势依然突出：广谱性强、安全性高、耐药风险低，尤其适合老人、儿童、孕妇等高危人群，以及流感大流行时的应急治疗。未来的研发方向主要集中在三个方面：1.优化抗体设计 通过 Fc 段修饰延长半衰期（如 VIR-2482 的 LS 突变），让一针保护覆盖整个流感季；或通过糖基化修饰增强黏膜穿透能力，让抗体能直达呼吸道发挥作用。2.组合疗法成趋势 将单克隆抗体与奥司他韦等传统抗病毒药联合使用，或混合两种不同靶点的抗体（如 CT-P27 组合 CT149 和 CT120），既能提升疗效，又能降低耐药风险。3.给药方式创新 开发鼻腔喷雾、吸入剂等黏膜给药剂型，让抗体直接作用于感染部位，提升局部浓度；同时降低生产成本，让单克隆抗体成为可及性更高的治疗选择。 此外，像 CD388 这样的新型药物，将神经氨酸酶抑制剂与抗体 Fc 段结合，兼具广谱性和长半衰期，在动物实验中表现优异，未来可能成为新的研发热点。结语 流感病毒的变异从未停止，人类的抗病毒战役也一直在继续。单克隆抗体作为精准医疗的代表，在 27 项临床试验中展现出了对抗流感的潜力 —— 它能精准打击病毒、安全性良好，为流感治疗提供了新路径。虽然目前还面临黏膜穿透不足、变异应对等挑战，但随着抗体工程技术的进步，这些问题正在逐步解决。 或许在不久的将来，我们面对流感，不仅有每年更新的疫苗，还有随时可用的单克隆抗体，让这个每年夺走数十万人生命的 “健康杀手”，不再那么可怕。抗流感的路上，每一次临床试验的进步，都是向胜利迈出的坚实一步。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。