摘要：本报告旨在系统性梳理“神经与肿瘤”这一交叉学科从19世纪末的初步观察到21世纪20年代中期“癌症神经科学”（Cancer Neuroscience）作为前沿领域蓬勃发展的完整历史脉络。报告将详细剖析数个关键历史时期，包括早期的形态学发现、20世纪中叶神经-肿瘤相互作用的首次实证、神经肿瘤学治疗范式的经典演进，以及21世纪以来揭示神经系统主动调控肿瘤发生发展革命性机制的里程碑式研究。在此基础上，报告将整合截至2026年的最新研究成果，深度分析当前的前沿热点，并对未来数年的研究方向、治疗策略转化及面临的挑战进行全面展望。本报告旨在为理解癌症这一复杂疾病提供一个全新的维度，并揭示靶向神经系统可能成为继手术、放化疗、靶向治疗和免疫治疗之后，攻克癌症的“第六大支柱疗法”的巨大潜力。
引言：重新定义癌症的微环境——神经系统的“在场证明”
长久以来，在肿瘤学的宏大叙事中，神经系统似乎一直是一个沉默的配角。人们关注肿瘤细胞本身的基因突变、代谢重编程，以及由血管、基质细胞和免疫细胞构成的“肿瘤微环境”（Tumor Microenvironment, TME）。神经纤维在肿瘤组织中的存在被认为是偶然的、被动的，至多是肿瘤侵犯的受害者，而非其发展的“共谋者”。然而，随着近二十年，特别是最近十年研究的井喷式发展，这一传统认知正在被彻底颠覆。
“神经与肿瘤”这一研究主题涵盖两大分支：其一，是传统的神经肿瘤学（Neuro-oncology），主要聚焦于中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）内原发的或转移性的肿瘤，如胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）、脑膜瘤等，其研究核心在于诊断、治疗和理解这些特定部位肿瘤的生物学特性。其二，是近年来新兴并迅速成为焦点的癌症神经科学（Cancer Neuroscience），这是一个更广阔的交叉领域，旨在研究全身所有类型的肿瘤（无论是脑内还是脑外）与宿主神经系统之间复杂而动态的相互作用。它探究神经信号如何主动调控肿瘤的生长、侵袭、转移、代谢乃至对治疗的反应。
本报告将以2026年8月的视角，回溯这两个分支交织发展的历史长河。我们将从19世纪末显微镜下模糊的初见，走到1948年功能性联系被首次揭示的破晓时分；我们将重温神经肿瘤学在20世纪后半叶建立的经典治疗范式，如Stupp方案，以及分子标志物引导下精准医学的曙光；更重要的是，我们将浓墨重彩地描绘21世纪以来，特别是2015年之后，癌症神经科学作为一个独立学科正式崛起，并带来一系列颠覆性发现的辉煌历程。最后，本报告将立足于2024至2026年的最新突破，包括去年（2025年）在细胞疗法和神经调控领域的显著进展，系统性地展望未来数年该领域最值得期待的研究方向、潜在的临床转化路径以及亟待克服的科学挑战。这份报告不仅是对过去的总结，更是对未来的昭示：理解并驾驭神经与肿瘤的共舞，正为我们开启一片前所未有的癌症治疗新大陆。第一章：黎明前的微光——早期观察与奠基性发现（19世纪末-20世纪中叶）
在“癌症神经科学”这一术语诞生前的一个多世纪里，科学家们已经零星地捕捉到神经与肿瘤之间存在关联的蛛丝马迹。这些早期的发现如夜空中的星点，虽然微弱且分散，却为后来的系统性研究埋下了伏笔。1.1 19世纪末的形态学“初见”：显微镜下的共存
对神经与肿瘤关系的科学记录，最早可以追溯到19世纪末的病理形态学观察。1897年，一篇由Young发表的论文首次在文献中揭示，在多种外周肿瘤组织中，神经纤维的分布异常丰富[1]。这一观察在当时并未引起广泛关注，其意义也被极大地低估了。在那个年代，人们普遍认为这些神经纤维只是被动地被生长中的肿瘤组织所“包裹”或“侵犯”，是肿瘤扩张的无辜旁观者。然而，从今天的视角回看，Young的发现实际上是人类首次通过科学手段记录下神经与肿瘤在物理空间上的紧密共存，为两者之间可能存在功能性联系提供了最原始的解剖学证据。这篇论文如同一声遥远的回响，预示着一个沉睡了一个多世纪的领域即将被唤醒。1.2 1948年：一个奇迹年，神经-肿瘤相互作用的首次实证
如果说19世纪的发现只是静态的观察，那么1948年则是神经与肿瘤研究史上一个里程碑式的“奇迹年”。在这一年，来自不同背景的研究者几乎同时、独立地从不同角度证实了肿瘤与神经系统之间存在着动态的、功能性的相互作用。这一系列发现标志着该交叉领域的实证科学研究正式拉开序幕。
首先，是来自实验生物学的直接证据。1948年，美国研究员E.D. Bueker进行了一项巧妙的实验，他将小鼠的肉瘤组织移植到鸡胚中。他观察到一个惊人的现象：移植物不仅存活下来，周围的鸡胚外周神经纤维还主动地生长并“侵入”到肿瘤组织内部。更重要的是，那些支配肿瘤的背根神经节（Dorsal Root Ganglia, DRG）体积显著增大[2]。这一发现意义非凡，它首次在实验层面证明了肿瘤能够主动“招募”神经，并影响神经元的生长和形态。这不再是被动的包裹，而是一种主动的、由肿瘤发起的“对话”。
其次，是临床神经病学领域的开创性描述。同在1948年，英国神经病学家Derek Denny-Brown报告了两例奇特的病例。这两位患有支气管肺癌的患者，在癌症症状出现之前或同时，发展出一种以感觉丧失和严重共济失调为特征的奇特神经系统疾病。尸检结果令人震惊：他们的背根神经节出现了广泛的神经元死亡和炎症，而运动神经元和大脑皮层却几乎完好无损[3][[4][[5]。Denny-Brown将这种现象命名为“亚急性感觉神经病”（Subacute Sensory Neuropathy）。他敏锐地意识到，这种神经系统的损伤并非由肿瘤直接转移或压迫所致，而是一种由癌症引发的“远隔效应”。这一概念，即“副肿瘤综合征”（Paraneoplastic Syndromes）的首次提出，颠覆了人们对癌症影响范围的认知。它揭示了肿瘤可以通过某种间接的、全身性的机制（后来被证明主要是免疫介导的）来攻击远处的神经系统。Denny-Brown的这一开创性工作发表在当年的《神经病学、神经外科学与精神病学杂志》（Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry）上，标题为《与癌相关的伴有肌肉改变的原发性感觉神经病》（Primary sensory neuropathy with muscular changes associated with carcinoma）[6]。
有趣的是，关于这一发现的归属在当时存在一些小插曲。几乎在同一时间，另一位英国研究者R. Wyburn-Mason也在顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上发表了一篇题为《表现为多发性神经炎的支气管癌》（Bronchial Carcinoma Presenting as Polyneuritis）的论文，描述了类似的病例[7][[8][[9]。Wyburn-Mason甚至在后来的信件中声称自己的工作早于或预见了Denny-Brown的发现[10]。尽管存在这样的历史争议，但Denny-Brown对该综合征的系统性描述和概念提炼使其在科学史上获得了更广泛的认可，成为副肿瘤神经综合征领域的奠基人[11][[12]。无论如何，1948年这两项独立的工作共同奏响了临床神经肿瘤交叉研究的序曲。1.3神经生长因子（NGF）的发现：解开对话的“语言”
Bueker的实验提出了一个关键问题：肿瘤究竟释放了什么物质，能够吸引神经并使其生长？对这个问题的追寻，引出了20世纪生物学史上最重要的发现之一，并直接诞生了第一位因神经-肿瘤交叉研究而获得诺贝尔奖的科学家——丽塔·列维-蒙塔尔奇尼（Rita Levi-Montalcini）。
在Bueker工作的基础上，列维-蒙塔尔奇尼在20世纪50年代初进行了一系列更为精密的实验。她重复并扩展了Bueker的发现，证实了肿瘤组织确实能释放一种“体液因子”（humoral factor），这种因子可以通过循环系统到达远处的神经节，促进其生长[13]。1950年，她和她的导师Viktor Hamburger在实验室中观察到，切除鸡胚的肢芽会导致相应神经元的死亡增加，这启发她认识到外周组织与神经元之间存在一种反馈机制[14]。到了1952年，她明确提出了肿瘤释放的这种可溶性因子是促进神经生长的关键[15]。
随后，她与生物化学家斯坦利·科恩（Stanley Cohen）合作，成功地从肿瘤细胞中分离并纯化了这种神秘的因子，并将其命名为“神经生长因子”（Nerve Growth Factor, NGF）。这一发现不仅完美解释了Bueker实验中的现象，更开创了“生长因子”研究的整个领域。它首次揭示了细胞间通过特定的蛋白质分子进行生长调控的机制。NGF的发现，如同破译了神经与肿瘤对话的第一句“语言”，为后世研究两者相互作用的分子机制奠定了基石。为此，列维-蒙塔尔奇尼和科恩共同荣获了1986年的诺贝尔生理学或医学奖[16]。1.4神经肿瘤学学科的早期确立
在这些基础研究探索的同时，临床领域的神经肿瘤学也作为一门独立的亚专科开始形成。这主要归功于现代神经外科之父——哈维·库欣（Harvey Cushing）。在20世纪30年代，库欣通过其精湛的手术技艺和对大量脑肿瘤病例的系统性分类、记录与治疗，极大地提升了脑肿瘤患者的生存率和生活质量，фактически开创了现代神经外科与神经肿瘤学(Search Result 2)。
紧随其后，病理学家H.J. Scherer在1938年首次描述了胶质瘤细胞围绕在神经元周围生长的现象，并称之为“神经周围卫星现象”（Perineural Satellite） (Search Result 2)。这一观察进一步加强了肿瘤细胞与神经元在微环境中的亲密关系，暗示了两者之间可能存在超越简单物理接触的复杂互动。
综上所述，从19世纪末到20世纪中叶，神经与肿瘤的研究完成了从“偶然看见”到“主动探寻”的质变。Young的形态学观察是无声的开篇，1948年的三大发现（Bueker的实验、Denny-Brown的临床综合征、Wyburn-Mason的病例）则是宣告实证研究时代来临的号角，而NGF的发现则为后续的分子机制探索提供了第一个关键的“钥匙”。这些奠基性的工作，共同为我们今天所知的“神经与肿瘤”交叉学科铺设了第一块基石。第二章：经典范式的演进——神经肿瘤学治疗与分子时代的开启（20世纪70年代-21世纪初）
在神经-肿瘤相互作用的基础研究沉寂了数十年后，临床神经肿瘤学领域却在治疗手段上不断摸索前进。这一时期的主旋律是针对中枢神经系统肿瘤，尤其是恶性程度最高的胶质母细胞瘤（GBM），通过手术、放疗和化疗“三驾马车”的不断优化组合，以期延长患者的生存期。与此同时，分子生物学技术的革命浪潮也开始渗透到该领域，催生了基于分子标志物的个体化治疗雏形，为日后更深层次的交叉研究埋下伏笔。2.1手术与放疗：奠定治疗的基石
自库欣时代以来，手术切除一直是脑肿瘤治疗的首选和核心。其基本逻辑简单而明确：最大程度地安全切除肿瘤组织，以降低肿瘤负荷、缓解颅内高压症状。然而，由于胶质瘤等恶性肿瘤具有高度浸润性的特点，肿瘤细胞常常像树根一样蔓延到正常的脑组织中，使得“完全切除”几乎成为不可能完成的任务。
为了更科学地评估手术效果，研究者们在1957年便开始尝试基于肿瘤切除的范围对胶质瘤进行风险分层，这标志着对手术价值进行量化评估的早期努力(Search Result 2)。随着影像学技术的发展，手术的精准性不断提高。
放疗作为术后的辅助治疗，其价值在20世纪后半叶得到了充分肯定。1990年，一项具有里程碑意义的随机对照试验（RCT）最终证实，对于恶性胶质瘤，手术联合放疗的疗效显著优于单纯手术或单纯放疗，从而正式确立了“手术+术后放疗”作为标准治疗模式的地位(Search Result 2)。
然而，手术的挑战始终在于如何界定肿瘤的边界。2006年，一项名为5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）的荧光引导技术被引入临床，带来了革命性的改变(Search Result 2,[17]。5-ALA是一种荧光前体药物，在口服后会被恶性胶质瘤细胞特异性地摄取并代谢为具有强红色荧光的原卟啉IX。在特殊蓝光照射下，肿瘤组织会发出明亮的红色荧光，而正常脑组织则呈现蓝色背景，使得肿瘤边界一目了然。临床研究证实，使用5-ALA引导切除，可以显著提高肿瘤的全切率，并转化为患者无进展生存期（PFS）的延长(Search Result 2)。这项技术至今仍是提升胶质瘤手术精准度的重要工具。2.2化疗的艰难探索与“斯塔普方案”的封神
与手术和放疗相比，化疗在脑肿瘤治疗中的应用之路更为曲折。血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的存在，使得大多数化疗药物难以进入脑实质，极大地限制了其疗效。此外，化疗药物的神经毒性也是一个必须面对的严峻问题，早在1974年，就有研究开始关注这一副作用(Search Result 2)。
在20世纪80年代，亚硝基脲类药物如卡莫司汀（BCNU）被尝试用于间变性胶质瘤的治疗，但效果有限且毒性较大(Search Result 2)。真正的突破发生在世纪之交。一种新型的口服烷化剂——替莫唑胺（Temozolomide, TMZ），因其分子量小、脂溶性好，能够有效穿透血脑屏障，且口服方便、耐受性良好，而被寄予厚望。
2005年，瑞士肿瘤学家Roger Stupp教授领导的一项划时代的III期临床试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上，彻底改变了GBM的治疗格局[18][[19]。该研究将新诊断的GBM患者随机分为两组：一组接受标准放疗，另一组在放疗期间同步接受替莫唑胺化疗，放疗结束后再继续接受6个周期的替莫唑胺辅助化疗。结果显示，联合治疗组的中位总生存期（OS）从12.1个月显著提高到14.6个月，2年生存率从10.4%跃升至26.5%。这一方案，后来被称为“斯塔普方案”（Stupp Protocol），首次将GBM患者的中位生存期延长至一年以上，并以无可辩驳的证据确立了“放疗同步联合替莫唑胺化疗”作为新诊断GBM全球标准治疗方案的地位，至今已沿用超过20年。2.3分子时代的曙光：从1p/19q到MGMT和IDH
在斯塔普方案取得成功的同时，另一场更为深刻的革命正在悄然酝酿。分子生物学技术的进步，使得科学家们能够深入到肿瘤细胞的DNA和RNA层面，寻找决定其生物学行为和治疗反应的“密码”。1. 1p/19q共缺失：第一个重要的预后和预测标志物
早在20世纪90年代，研究人员就发现，在少突胶质细胞瘤中，存在一种特征性的遗传学改变——1号染色体短臂（1p）和19号染色体长臂（19q）的联合缺失(Search Result 2)。后续研究证实，携带1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者不仅预后更好，而且对以PCV（甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱）方案为代表的化疗更为敏感。1p/19q共缺失因此成为第一个被广泛应用于临床，兼具预后（判断疾病自然病程）和预测（预测特定治疗疗效）价值的分子标志物，指导着少突胶质细胞瘤的诊断和治疗决策。2. MGMT启动子甲基化：解开替莫唑胺疗效之谜
Stupp教授在发表其2005年里程碑研究的同时，也进行了一项重要的伴随生物标志物分析。他发现，替莫唑胺的疗效在不同患者中存在巨大差异，而这背后的关键“开关”是O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因[20]。MGMT是一种DNA修复蛋白，能够修复烷化剂（如替莫唑胺）对DNA造成的损伤。如果MGMT基因的启动子区域发生了甲基化，会导致该基因“沉默”，无法表达出功能性的MGMT蛋白。这样一来，当替莫唑胺损伤肿瘤细胞的DNA后，细胞将无法有效修复损伤，从而更容易凋亡。
Stupp的研究惊人地发现，在接受替莫唑胺联合治疗的患者中，MGMT启动子甲基化的患者中位生存期高达21.7个月，而未甲基化的患者仅为12.7个月。在未接受替莫唑胺的单纯放疗组中，MGMT状态则与生存期无关[21]。这一发现完美地解释了为何有些患者对替莫唑胺“天生敏感”，而另一些则“天生耐药”。MGMT启动子甲基化状态因此成为迄今为止预测GBM患者能否从替莫唑胺治疗中获益的最强有力的分子标志物。3. IDH突变：重塑胶质瘤的分类
进入21世纪第一个十年末期，随着高通量测序技术的普及，对胶质瘤的基因组图谱绘制成为可能。2008年，癌症基因组图谱（TCGA）项目完成了对GBM的全面遗传特征解析，标志着GBM研究进入系统性的精准医学时代(Search Result 2)。
紧接着，在2010年代初，一个颠覆性的发现彻底改变了胶质瘤的分类体系。研究人员发现，在很大一部分看似是原发性GBM（特别是较年轻患者）以及几乎所有低级别胶质瘤中，都存在异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或其同工酶IDH2的基因突变(Search Result 2)。IDH突变是一种极早期的驱动事件，它赋予了突变酶一种新的功能，能够催化产生一种“癌代谢物”——2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG能够广泛影响细胞的表观遗传学和代谢状态，从而驱动肿瘤的发生。
更重要的是，携带IDH突变的胶质瘤（IDH-mutant）与没有该突变的胶质瘤（IDH-wildtype）在临床行为、组织学形态和分子特征上截然不同。IDH突变型胶质瘤患者的预后要显著好于IDH野生型。这一发现揭示，许多过去被诊断为“GBM”的病例，实际上是两种完全不同的疾病。IDH野生型胶质瘤是真正的、侵袭性极强的原发性GBM，而IDH突变型胶质瘤则是一种病程相对缓和、但最终可能进展为继发性GBM的独立疾病实体。IDH突变状态因此成为胶质瘤分类中最核心的分子标志物。2.4 WHO分类的革命：从形态到分子的整合
上述分子标志物的发现，最终推动了脑肿瘤病理诊断金标准的深刻变革。长期以来，世界卫生组织（WHO）对中枢神经系统肿瘤的分类主要基于显微镜下的组织形态学特征。然而，分子时代的到来使得这种单纯依赖形态的分类显得愈发“落伍”。
2016年，WHO发布了第四版修订版的中枢神经系统肿瘤分类，这是一次具有划时代意义的更新(Search Result 2,[22][[23]。新版分类首次将分子标志物（如IDH突变和1p/19q共缺失）与传统的组织学特征相结合，形成了“整合诊断”（Integrated Diagnosis）。例如，“胶质母细胞瘤”被明确区分为“IDH野生型”和“IDH突变型”；“少突胶质细胞瘤”的诊断则必须同时具备IDH突变和1p/19q共缺失。这一变革标志着神经肿瘤学正式从“形态时代”迈入了“分子时代”，诊断不再仅仅是“看”，更是“测”，为实现真正的精准治疗奠定了坚实的病理学基础。在2021年发布的第五版分类中，这一趋势得到进一步强化，分子分型在诊断中的权重变得更高。
总而言之，从20世纪70年代到21世纪初，神经肿瘤学在治疗上确立了以手术、放疗和化疗为核心的经典范式，并以“斯塔普方案”的成功达到了一个高峰。更具深远影响的是，分子生物学的浪潮带来了IDH、MGMT、1p/19q等一系列关键分子标志物，不仅深刻重塑了我们对胶质瘤的认知和分类，也开启了精准医学的大门，为下一阶段——癌症神经科学的全面崛起，准备了必要的理论和技术土壤。第三章：范式转移——癌症神经科学的崛起与机制深耕（21世纪初至今）
当临床神经肿瘤学在分子分型的道路上高歌猛进时，一个更为基础和广泛的领域——癌症神经科学，在经历了半个多世纪的沉寂后，终于迎来了复兴和爆发。科学家们不再满足于观察神经与肿瘤的“共存”，而是开始系统性地探究两者之间主动、双向的“对话”机制。这一时期的研究彻底颠覆了神经系统在肿瘤中“被动旁观者”的传统形象，揭示了它作为肿瘤微环境关键组成部分，主动调控癌症几乎所有生命过程的核心作用。3.1 “癌症神经科学”：一个新学科的正式诞生
尽管零星的机制研究在21世纪初已经出现——例如，2001年首次有体外证据显示神经与癌细胞的相互作用可影响肿瘤生长(Search Result 2)，但该领域的真正整合与命名，则发生在2010年代中期。
2015年，一个关键的时刻到来了。35位来自神经科学、癌症生物学、临床肿瘤学等不同领域的顶尖专家齐聚在著名的班布里会议（Banbury Meeting）上(Search Result 2)。他们共同梳理了当时已有的证据，正式提出并定义了“癌症神经科学”（Cancer Neuroscience）这一新兴交叉学科。这一概念的提出，标志着该领域从分散的研究方向整合成一个具有明确范式、共同目标和核心科学问题的独立学科。2019年，相关领域的讨论和成果进一步在学术界引发广泛关注，例如，有学者开始系统性地探讨神经递质和生长因子信号如何调节癌症进展[24], Search Result 2)。2020年，该领域的领军人物在顶尖期刊《细胞》（Cell）上发表了一篇纲领性的评论文章，系统性地梳理了癌症神经科学的优先研究方向，为全球的研究者们提供了路线图 (Search Result 2)。3.2革命性发现：大脑中的“魔鬼突触”
癌症神经科学领域最令人震惊和颠覆性的发现之一，来自于对胶质母细胞瘤（GBM）的研究。长久以来，病理学家观察到的“神经周围卫星现象”始终是一个谜。直到2019年，两个独立的研究团队几乎同时在《自然》（Nature）杂志上发表了他们的惊人发现，揭开了这个谜底。
他们发现，GBM等高级别胶质瘤细胞竟然能够与大脑中正常的神经元形成功能性的“神经-胶质瘤突触”（Neuro-glioma Synapse） (Search Result 2,[25]。这是一种单向的、兴奋性的连接。神经元通过其轴突末梢，像对待其他神经元一样，向胶质瘤细胞的膜突起上释放兴奋性神经递质——谷氨酸。胶质瘤细胞则通过其细胞膜上高表达的AMPA型谷氨酸受体来接收这些信号。当谷氨酸与AMPA受体结合后，会引发钙离子内流，导致胶质瘤细胞去极化，进而激活下游的信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭[26][[27]。
这一发现的意义是革命性的：
1.主动整合：肿瘤不再是被动侵犯大脑，而是主动将自己“伪装”并“接入”到大脑原有的神经环路中，像“寄生虫”一样窃取神经活动的信号来滋养自身。
2.活动依赖性生长：肿瘤的生长速度与周围神经元的电活动强度直接相关。神经活动越频繁，释放的谷氨酸越多，肿瘤生长就越快。这解释了为何胶质瘤常常起源于大脑中神经活动活跃的区域。
3.全新的治疗靶点：既然肿瘤的生长依赖于这种“魔鬼突触”，那么切断这种通讯就有可能抑制肿瘤。研究人员在动物模型中证实，使用AMPA受体阻断剂（如一些抗癫痫药物）或通过基因手段抑制胶质瘤细胞上的AMPA受体表达，确实能够显著减缓肿瘤生长，延长生存期[28][[29]。
随后的研究进一步揭示了这种通讯的复杂性。2023年的一项研究表明，GBM甚至能够主动重塑人脑的功能性神经环路，增强肿瘤微环境中的神经活动，为自己创造一个更有利的生长环境 (Search Result 2)。此外，科学家还发现了其他通讯方式，如胶质瘤细胞之间通过缝隙连接（Gap Junctions）形成电耦合网络，实现钙波的同步振荡和集体侵袭；以及神经元通过线粒体转移，直接为肿瘤细胞提供能量“补给”[30]。这些发现共同描绘了一幅令人不寒而栗的画面：恶性胶质瘤已经演化成一种能够深度理解并利用大脑复杂通讯系统的“智能”癌症。3.3视角的延伸：外周神经系统，全身肿瘤的“操盘手”
癌症神经科学的视野并不仅仅局限于大脑。越来越多的证据表明，分布于全身的外周神经系统（Peripheral Nervous System, PNS），包括自主神经系统、感觉神经和运动神经，同样在调控前列腺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和皮肤癌等多种实体瘤的发生发展中扮演着关键角色[31][[32][[33]。1.自主神经系统的“阴阳调控”
自主神经系统分为交感神经和副交感神经，它们像一对“阴阳手”，精细地调控着各个器官的功能。研究发现，这对“阴阳手”同样在调控着肿瘤。
~交感神经（通常释放去甲肾上腺素），在多种癌症中被证实扮演着“促癌”的角色。例如，在慢性压力下，交感神经过度激活，释放的去甲肾上腺素可以作用于肿瘤细胞和基质细胞上的β-肾上腺素能受体，促进肿瘤血管生成、细胞增殖、侵袭以及对化疗的耐药。在胰腺癌和前列腺癌中，切断交感神经或使用β-受体阻滞剂（如普萘洛尔，一种常见的降压药）能够有效抑制肿瘤生长。
~副交感神经（通常释放乙酰胆碱）的作用则更为复杂，呈现出“双面性”。在某些癌症如胃癌中，迷走神经（主要的副交感神经）的激活可以通过乙酰胆碱促进干细胞样特征，驱动肿瘤发生。然而，在另一些情况下，迷走神经的激活（例如通过迷走神经刺激术VNS）又能通过其“胆碱能抗炎通路”，抑制全身性的炎症反应，从而改善肿瘤免疫微环境，起到抗癌作用[34]。2.感觉神经的“叛变”
感觉神经，尤其是负责传递痛觉的伤害性感觉神经，其在癌症中的作用也远比我们想象的复杂。过去认为它们只是在肿瘤生长压迫时产生疼痛信号。但新研究发现，它们是肿瘤微环境的积极改造者。
例如，在前列腺癌中，肿瘤细胞可以分泌NGF等因子，促进感觉神经的“出芽”（sprouting）和浸润。这些新生的神经末梢反过来释放降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽，促进肿瘤的生长和转移。
更令人惊讶的是2022年的一项发现：在皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤中，肿瘤区域的痛觉神经受体（TRPV1）被激活后，可以诱导一种特殊的免疫抑制状态。它们通过释放CGRP，直接作用于肿瘤微环境中的树突状细胞，抑制其抗原提呈功能，最终导致杀伤性CD8+ T细胞的功能耗竭和对免疫检查点抑制剂治疗的耐药 (Search Result 2)。这意味着，我们用来感知危险的痛觉神经，在肿瘤的“策反”下，竟然成为了免疫逃逸的帮凶。3.大脑的“自上而下”调控
除了局部的神经浸润，大脑作为神经系统的“总司令部”，还可以通过“自上而下”（top-down）的方式，远程调控外周肿瘤的生长。例如，心理压力、昼夜节律紊乱等通过影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和自主神经系统，可以系统性地改变激素水平和神经递质释放，从而对远处的乳腺癌、肺癌等产生深远影响[35]。3.4神经-免疫-肿瘤：一个复杂三角关系的揭示
随着研究的深入，一个更为复杂的调控网络浮出水面：神经系统、免疫系统和肿瘤三者之间存在着密切的“三角对话”（Neuro-Immuno-Oncology）。神经系统并非孤立地作用于肿瘤细胞，而是通过精细调控肿瘤微环境中的各种免疫细胞，间接地影响肿瘤的命运[36]。
~神经支配免疫细胞：淋巴器官（如骨髓、脾脏、淋巴结）和肿瘤组织本身都接受着密集的神经支配。神经末梢可以直接与T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等形成“神经-免疫突触”，通过释放神经递质（如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、神经肽P等）来直接调控这些免疫细胞的募集、分化、活化和功能。
~神经调控免疫微环境：如前所述，交感神经激活往往会营造一个免疫抑制的微环境，而副交感神经的胆碱能抗炎通路则可能起到相反的作用[37]。感觉神经可以通过释放CGRP等物质抑制T细胞功能(Search Result 2)。这些发现为解释为何心理压力会削弱抗肿瘤免疫力提供了直接的生物学基础。
~免疫细胞反作用于神经：这种对话也是双向的。免疫细胞产生的细胞因子（如IL-1, IL-6, TNF-α）同样可以作用于神经末梢或通过血脑屏障影响中枢神经系统，引起疾病相关的行为改变（如癌因性疲乏、厌食）和神经内分泌反应。
这一复杂三角关系的揭示，意味着未来的肿瘤治疗不能再将免疫治疗和靶向神经的治疗割裂开来。如何协同调控神经和免疫系统，以达到“1+1>2”的抗癌效果，成为癌症神经科学领域一个极具挑战和潜力的前沿方向。
综上所述，21世纪以来，特别是近十年，癌症神经科学的崛起彻底重塑了我们对癌症生物学的理解。从大脑中“魔鬼突触”的发现，到外周神经系统对全身肿瘤的广泛调控，再到神经-免疫-肿瘤复杂网络的阐明，我们清晰地看到，神经系统不再是背景，而是舞台中央的主角之一。这些机制的深耕，不仅为解释许多经典的临床现象提供了答案，更为开发全新的癌症治疗策略打开了无数扇窗户。第四章：前沿脉动与未来展望（2024-2026年及以后）
站在2026年8月的时间点上，回望过去两年半，神经与肿瘤领域的发展速度令人瞩目。基础研究的突破正以前所未有的速度向临床转化，新的诊断技术、治疗策略和研究模型层出不穷。本章将系统梳理2024年至2026年间的最新前沿进展，并基于此对未来数年的研究方向、治疗潜力与核心挑战进行展望。4.1诊断与分型的未来：拥抱多组学与人工智能
在神经肿瘤学的诊断领域，追求更快、更准、更全面的信息，是永恒的主题。近年来，基于分子分型的诊断理念在人工智能（AI）和多组学技术的加持下，正朝着术中实时决策和超精准个性化治疗的方向迈进。1.术中实时分子诊断的实现
传统上，脑肿瘤的精确病理诊断需要数天甚至数周时间。而2024年以来的一项重大技术突破，是基于DNA甲基化谱的超快速术中诊断的实现[38]。通过优化的纳米孔测序技术和机器学习算法，研究人员可以在手术进行中的短短90分钟内，完成对肿瘤样本的DNA甲基化分析，并与大型数据库进行比对，从而获得精确到WHO分子分型的诊断结果。这意味着，外科医生可以在手术台上就得知肿瘤的确切类型（例如，是IDH野生型GBM，还是预后较好的IDH突变型星形细胞瘤），从而实时调整手术策略（如决定切除范围）。这项技术与靶向基因测序相结合，还能同时提供关键的治疗靶点信息，极大地提高了诊断效率和临床决策的精准性[39]。2.新肿瘤实体的不断涌现
随着多组学分析（整合基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和表观遗传组学数据）的广泛应用，我们对肿瘤异质性的理解日益加深。这导致了许多新的、具有临床意义的肿瘤亚型被定义。例如，2024年的研究提出了一种名为“具有ATRX改变、激酶融合和恶性特征的胶质神经元肿瘤”（GTAKA）的新实体，以及一种恶性程度极高但可能对特定药物敏感的“IDH野生型原发性修复缺陷胶质母细胞瘤”[40]。这些新分类的建立，超越了传统的形态学框架，直接与预后和潜在的靶向治疗挂钩，是精准神经病理学的未来方向。机器学习和AI在解析这些复杂的多组学数据、识别新的生物标志物组合方面，正发挥着不可或缺的核心作用[41][[42]。4.2新兴治疗策略：一场针对“神经-肿瘤轴”的立体战
基于对神经-肿瘤互作机制的深刻理解，一系列全新的治疗策略正在从实验室走向临床。这些策略不再仅仅关注肿瘤细胞本身，而是致力于切断或重塑神经系统与肿瘤之间的“致命连接”。1.靶向神经-肿瘤通讯：药物再利用与新药开发
这是目前癌症神经科学转化研究中最活跃的领域。核心思路是利用药物阻断促进肿瘤生长的神经信号。
~阻断谷氨酸信号：鉴于“神经-胶质瘤突触”在胶质瘤生长中的核心作用，阻断AMPA或NMDA等谷氨酸受体成为一个极具吸引力的策略。一些已上市的抗癫痫药物（如吡仑帕奈）和神经保护剂正被重新评估其抗肿瘤潜力[43]。尽管截至2025年底，尚无针对胶质母细胞瘤的谷氨酸受体阻断剂的大型临床试验公布最终阳性结果[44][[45]但相关的早期临床试验和基础研究仍在积极推进，探索最佳的用药时机、剂量和联合用药方案。
~调控自主神经系统：对于前列腺癌、胰腺癌等外周肿瘤，靶向自主神经系统的“老药新用”已展现出希望。例如，使用β-受体阻滞剂（如普萘洛尔）来抑制交感神经的促癌效应，已有小型临床试验证实其与化疗或免疫治疗联用可以改善疗效。反之，对于某些情况下副交感神经驱动的肿瘤，使用胆碱能受体拮抗剂也成为一种可能。相关的临床试验正在评估这些策略的有效性和安全性[46]。
~开发新型靶向药物：除了药物再利用，针对“肿瘤-神经轴”的特异性新药研发也已启动。例如，开发更精准的神经肽受体拮抗剂、靶向神经营养因子的单克隆抗体或小分子抑制剂等[47][[48]。2025年发表的一些研究，已经开始探索利用纳米技术递送药物，以更精准地靶向肿瘤微环境中的神经末梢，从而提高疗效并降低中枢神经系统副作用[49]。2.神经调控疗法：用电信号对抗癌症
这是一种更为前沿的策略，旨在通过物理手段直接调节神经活动来影响肿瘤。
~迷走神经刺激（VNS）：VNS作为一种已批准用于治疗癫痫和抑郁症的疗法，其在肿瘤治疗中的潜力正被深入挖掘。2024年的研究进一步阐明，VNS可以通过激活“胆碱能抗炎通路”，系统性地降低IL-6等促炎细胞因子水平，从而改善肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤生长[50]。这一机制与正在进行的、针对IL-6靶点的胶质瘤大型临床试验（如NRG-BN010）的思路不谋而合[51]。目前，评估VNS联合标准治疗用于胶质瘤或其他癌症的临床试验正在规划或早期进行中，其结果备受期待。
~生物电子医学：这是神经调控的未来方向。通过植入微型电极，对支配肿瘤的特定外周神经纤维进行高精度的、闭环的电刺激或阻断，以“手术刀”般的精度来重塑局部的神经信号环境[52]。虽然这项技术仍处于非常早期的动物实验阶段，但其展现出的巨大潜力预示着一种全新的、无药物的癌症治疗模式。3.细胞疗法的最新突破
在传统的神经肿瘤学领域，细胞疗法在经历了多年的挫折后，于去年（2025年）迎来了令人振奋的进展，特别是在CAR-T细胞疗法领域。
根据2025年6月发表的综述文章，针对恶性胶质瘤的CAR-T疗法取得了重要突破[53]。过去的CAR-T疗法在实体瘤中效果不佳，原因包括靶点异质性、CAR-T细胞浸润和持久性差等。而新的策略正试图克服这些障碍：
~针对新靶点的CAR-T：靶向GD2的CAR-T细胞在弥漫性中线胶质瘤和部分胶质母细胞瘤中显示出初步的临床活性。
~双价或多价CAR-T：为了应对肿瘤抗原异质性，研究人员开发了能同时识别两个或多个靶点（如EGFRvIII和IL-13Rα2）的双价CAR-T细胞，以防止肿瘤通过丢失单个抗原而逃逸。
~“武装”CAR-T：更智能的CAR-T细胞被工程化改造，使其能够分泌招募内源性T细胞的抗体分子（如CARv3-TEAM），或分泌细胞因子（如IL-12）来改造肿瘤微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而放大治疗效果[54]。这些去年取得的进展，为攻克“冷”的胶质瘤带来了新的希望。4.3未来的研究模型与待解的挑战
尽管前景光明，但癌症神经科学作为一个新兴领域，其发展依然面临诸多挑战。如何更好地模拟复杂的神经-肿瘤互作，以及如何将基础研究的发现安全有效地转化为临床应用，是未来数年需要集中攻克的难题。1.更逼真的研究模型
~类器官与“组装体”：传统的2D细胞培养或单一的肿瘤球模型无法模拟神经与肿瘤的复杂三维结构和功能性连接。因此，肿瘤类器官（Organoids）与神经球或大脑类器官共培养形成的“组装体”（Assembloids）成为研究的热点[55]。这种模型可以在体外重现神经元向肿瘤细胞的轴突投射、突触形成以及活动依赖性的肿瘤生长，为高通量筛选靶向药物提供了前所未有的平台。
~高分辨率成像与空间组学：要研究肿瘤微环境中微小的神经末梢，需要更强大的技术工具。近年来，空间转录组学、多重免疫荧光等高分辨率成像技术的发展，使得研究人员能够在单细胞乃至亚细胞水平上，原位地对肿瘤组织中的神经纤维、免疫细胞和肿瘤细胞进行同时标记和定量分析，绘制出详尽的“神经-免疫-肿瘤互作图谱”[56]。
~大型动物模型：小鼠模型在脑结构和免疫系统上与人类差异较大。为了更好地模拟人类疾病并评估治疗的神经毒性，使用猪等大型动物模型进行神经肿瘤学的研究正受到越来越多的重视[57]。2.亟待解决的关键科学问题与转化挑战
~异质性与复杂性：神经系统的影响是高度情境依赖的。不同类型的神经元（交感vs副交感，痛觉vs其他感觉）、在不同肿瘤类型、不同疾病阶段的作用可能完全不同甚至相反[58]。厘清这种复杂性和异质性是实现精准神经调控治疗的前提。
~精准靶向与脱靶效应：许多神经活性药物是广谱的，全身性地使用它们可能会带来不可预测的中枢或外周副作用。如何开发出能精准靶向“肿瘤相关神经”而不影响正常神经功能的药物（如利用双特异性抗体或靶向递送系统）是一个巨大的挑战[59]。对于神经调控疗法，如何精确识别并定位支配肿瘤的神经，也是一个技术瓶颈。
~跨学科的壁垒：癌症神经科学的本质决定了它需要癌症生物学家和神经科学家的深度融合。然而，目前兼具这两种背景的复合型人才严重短缺。基础研究与临床医生之间的合作也需要进一步加强，以确保基础发现能够顺利地转化为有意义的临床试验设计[60]。
~全球合作与资源整合：作为一个全球性的前沿领域，国际合作至关重要。2025年被认为是该领域的里程碑年份，各国都在积极布局。数据显示，中国在癌症研究产出上已居于领先地位，而欧洲也在制定战略计划以整合资源，推动该领域的复兴[61]。建立全球性的数据共享平台、标准化的研究范式和大型合作项目，将是加速该领域发展的关键。结论：在第六大支柱疗法的地平线上
从1897年Young在显微镜下瞥见肿瘤中丰富的神经纤维开始，到2026年的今天，我们对神经与肿瘤关系的认知已经历了翻天覆地的变化。我们穿越了百年孤独的观察期，见证了1948年功能联系被首次证实的破晓，经历了神经肿瘤学经典治疗范式的建立与分子革命的洗礼，最终迎来了“癌症神经科学”作为一个独立、蓬勃的学科全面崛起的黄金时代。
历史的脉络清晰地展示了一场深刻的范式转移：神经系统不再是肿瘤舞台上被动的背景板，而是深度参与并主动调控肿瘤发生、发展、转移和治疗抵抗的核心玩家。从胶质瘤细胞狡猾地窃取神经信号的“魔鬼突触”，到外周神经系统如操盘手般调控全身肿瘤的生长与免疫逃逸，再到神经-免疫-肿瘤三者间错综复杂的三角关系网络，这些革命性的发现为我们理解癌症这一古老疾病提供了全新的维度。
站在2026年的前沿，我们看到，基于这些深刻机制理解而诞生的新一代诊断和治疗策略正蓄势待发。DNA甲基化分析引导的术中实时诊断、靶向神经-肿瘤通讯的药物再利用与新药开发、VNS等神经调控疗法，以及去年（2025年）在CAR-T细胞治疗脑瘤上取得的鼓舞人心的进展，无不预示着一个新治疗时代的到来。
当然，前方的道路依然充满挑战。神经系统的复杂性、治疗靶向的精准性要求、跨学科融合的障碍，都是我们需要跨越的雄关。然而，正如历史上每一次科学的重大突破一样，正是这些挑战激发着我们最深刻的思考和最勇敢的探索。
“神经与肿瘤”交叉研究的兴起，不仅仅是知识版图的扩张，它更可能为癌症患者带来切实的希望。靶向神经系统的疗法，有潜力成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗之后的“第六大支柱疗法”。通过学会聆听并调节神经与肿瘤的“对话”，我们或许终将能够找到驾驭乃至终结癌症的全新钥匙。这条道路的尽头，是一片充满无限可能的治疗新大陆，其地平线已在眼前，清晰可见。
文献来源
[1,4,5,31,100,111,112,113,114]. The Crosstalk between Nerves and Cancer—A Poorly Understood Phenomenon and New Possibilities
[2,3,99,122]. Research trends on cancer neuroscience: a bibliometric and visualized analysis
[6,116,118,119]. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma.
[7,8,9,11,15,18,26,40,124,126,136,137,138,139]. Neurooncology: 2024 update.
[10,16,21,28,140]. Mining-Guided Machine Learning Analyses Revealed the Latest Trends in Neuro-Oncology
[12,91,123,128]. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits
[13,20,27,90,129,131,133,154]. Next Directions in the Neuroscience of Cancers Arising outside the CNS.
[14,17,19,130,134,153,155]. Future directions in preclinical and translational cancer neuroscience research
[22,43,49,117]. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.
[23]. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial
[24,44,120]. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary
[25,115]. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial.
[29,33,35,101,109]. [Neurogenic tumors].
[30,32,34,36,37,53,56,57,61,65,78,79,104,108]. Volvulus precipitated by barium swallow.
[38,151,152]. Top advances of the year: The status of chimeric antigen receptor T cells in neuro‐oncology
[39,41,52,89,98,159]. A look back at 2025
[42]. New Options for Neuroendocrine Tumors: Results of Recent Trials.
[45,50]. Current perspectives on neuro-oncology
[46,51]. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial.
[47,121]. New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs
[48]. Neuro-oncology at the American Society for Clinical Oncology 2022 Annual Meeting.
[54,58,63,102]. Subacute sensory neuronopathy and cancer: the identification of paraneoplastic syndromes
[55,59,64,103]. Diagnosis and Treatment of Paraneoplastic Neurological Disorders
[60]. Peripheral Neuropathy in Association with Carcinoma of Thyroid
[62]. Paraneoplastische neurologische Syndrome und Autoimmunenzephalitiden
[66]. The Pathology of Tumours.
[67,69,72,73,92,127,141,144,147]. Cancer Neuroscience: Decoding Neural Circuitry in Tumor Evolution for Targeted Therapy
[68,70,125]. Leveraging next-generation materials for cancer neuroscience therapies in the central nervous system
[71,74,81,132,135,148,149]. The Case for Neurosurgical Intervention in Cancer Neuroscience
[75,105]. Central nervous system complications of cancer therapy.
[76,106]. Sensory neuropathy associated with carcinoma of the esophagus; report of a case.
[77,107]. The morphology of clubbing.
[80,110]. Carcinomatous Neuropathy
[82,142]. AMPA Receptor Modulation in the Treatment of High-Grade Glioma: Translating Good Science into Better Outcomes
[83]. Unlocking glioblastoma: breakthroughs in molecular mechanisms and next-generation therapies
[84,143]. Recurrent Glioblastoma: A Review of the Treatment Options
[85]. Principles in the Management of Glioblastoma
[86]. Molecularly matched targeted therapies plus radiotherapy in glioblastoma: the phase 1/2a N2M2 umbrella trial
[87]. Harnessing the potential of CAR-T cell therapy: progress, challenges, and future directions in hematological and solid tumor treatments
[88]. MDM2 Inhibition in the Treatment of Glioblastoma: From Concept to Clinical Investigation
[93,145]. Therapeutic avenues for cancer neuroscience: translational frontiers and clinical opportunities.
[94,95,96,97,146,150,156,157,158]. Integrating priorities at the intersection of cancer and neuroscience.
以下来源未被直接引用
Autonomic Nerve Development Contributes to Prostate Cancer Progression
β2 Adrenergic-Neurotrophin Feedforward Loop Promotes Pancreatic Cancer.
Ablation of sensory neurons in a genetic model of pancreatic ductal adenocarcinoma slows initiation and progression of cancer
Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer
Cancer-Related Axonogenesis and Neurogenesis in Prostate Cancer
Chronic neural activity recorded within breast tumors
Tumor Neurobiology in the Pathogenesis and Therapy of Head and Neck Cancer
[Neuroses and intracranial tumors].
Citation classics in neuro-oncology: assessment of historical trends and scientific progress
Highlights of the inaugural ten - the launch of Neuro-Oncology Advances.
A New Era of Neuro-Oncology Research Pioneered by Multi-Omics Analysis and Machine Learning
NET Models Meeting 2024 white paper: the current state of neuroendocrine tumour research models and our future aspirations
Nerves in tumours.
[Tumors of the nervous system].
Tumors of the nervous system.
Tumors of the spinal cord.
NEUROPATHY WITH MALIGNANT TUMOR METASTASES
“Hirnsymptome bei Carcinomatose” — Hermann Oppenheim and an Early Description of a Paraneoplastic Neurological Syndrome
[Paraneoplastic syndrome].
[Pseudorheumatoid paraneoplastic syndrome].
Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy.
Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma
Exciting New Advances in Neuro‐Oncology: The Avenue to a Cure for Malignant Glioma
A single dose of peripherally infused EGFRvIII-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma
Heat-shock protein peptide complex-96 vaccination for recurrent glioblastoma: a phase II, single-arm trial.
Phase 2 trials in the era of glioblastoma immunotherapy: New mechanisms of action, familiar challenges in trial design and tumor response assessment.
Hypertrophic Pulmonary Osteoarthropathy
Bronchial carconoma presenting as polyneuritis.
[Bronchial carcinoma; study of a series of cases 1948-52].
SUBACUTE CORTICAL CEREBELLAR DEGENERATION AND ITS RELATION TO CARCINOMA*
The Aetiology of Primary Hyperoxaluria
Therapeutic potential of arginine deprivation therapy for gliomas: a systematic review of the existing literature
The Future of Clinical Trials in Surgical Neuro-Oncology Is Bright
Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression
Neuronal Activity Promotes Glioma Growth through Neuroligin-3 Secretion
