Sun Pharmaceutical Industries, Inc.

曾在网上看到这样一个问答：提到印度你首先会想到什么？ 网友一：想到了高超的摩托车驾驶技巧，网友二：想到了干净又卫生的恒河饮料，网友三：想笑……往下翻了许久，才看到网友N：仿制药。 马克思说，印度根本没有历史，至少是没有为人所知的历史，印度的历史只是一个个侵略者们的历史。雅利安人、波斯人、安息人、大月氏人、阿拉伯人、蒙古人等先后在这个广袤的舞台上粉墨登场，异族的侵略叠加不可调节的自身矛盾导致印度几乎没有全部统一的时候，绝大部分时间里，印度不是一个国家，而是几个国家甚至一群国家。直至盎格鲁-撒克逊人在印度殖民统治结束后，印度人才继承了所谓的“统一”。 如今，这个拥有14.4亿人口和298万平方公里领土面积，号称“五常之上一换一，五常之下全无敌”的世界第六俨然成为了南亚大陆的第一霸主，倒是有点“昔日龌龊不足夸，今朝放荡思无涯”的意味。 印度之所以有今天如此成就，有赖于其经济的多元化发展，使其能在全球范围内具有较强的竞争力，国内服务业、信息技术领域及生产制造业的蓬勃发展为国家经济的提升增砖添瓦。其中，仿制药产业更是在全球范围内具有显著优势，它不仅拥有1万多家制药厂和3千多家中大型仿制药公司，还在全球仿制药营收TOP10企业中占据半壁江山，着实在世界医药版图上书写了浓墨重彩的一笔。 古人云，以史为镜可以知兴替，我们不妨通过回顾印度药品行业的发展简史，探究其逐步成长为全球医药巨头的内外驱动，以期为我国医药产业的发展提供些许启示。 01  日不落的遗产 1757年英国通过东印度公司侵略印度，标志着印度被殖民的开始。 此后近两个世纪的剥削和压迫，让英国人在这片土地上攫取了难以数计的资源和财富。同时，英国也在印度建立了亚洲最大的交通网和众多的工厂，并引进了先进的工业和技术，将印度从封建社会带入了工业社会，而这也成为印度日后进一步走向现代工业化的关键性基础。 在英国人长久的教化和影响下，印度接触到了西方的文化思想以及现代化教育体系，而英语也自然而然地成为了印度官方语言，这极大地方便了印度与世界的接轨。后来的第二次世界大战全面爆发，使欧洲再次沦为主战场，彼时丘吉尔已许诺会在合适的时间让印度独立，前提是印度也要在战事中出一份力，而生产药物就是战事的一部分，印度药企西普拉也由此一跃成为世界上奎宁（抗疟疾药物）和维生素B12（治疗贫血）的最大生产商。 02 襁褓中的婴儿 20世纪中叶，印度终于脱离了英国人的殖民统治，向着世界舞台蹒跚走来。 此时的印度百废待兴，整个国家都面临着严峻的经济和社会挑战。人口众多、医疗资源稀缺，国内几乎所有的药品专利和药品供应都掌握在跨国制药企业手中，这导致了其本土制药工业发展十分缓慢，药价也因此居高不下。 医疗是民生所需，可即便是最基本的医疗药品对大多数印度民众而言都是可望而不可及。高昂的药品价格不仅阻碍了民众获得基本医疗服务的权利，也阻碍了国家公共卫生体系的良性发展。在此背景下，印度政府意识到若要改善国内的医疗现状，必须从法律层面入手，来打破国外制药公司的垄断，进而激发本土制药行业的活力。 1970年《印度专利法》应运而生，这是印度政府迈出的关键一步。该法规定，复制一种已有的分子是合法的，但复制这种分子的生产过程是非法的。具体来说，它只保护药品的工艺，不保护药品的成分。如此一来，只要当地制药企业能够开发出不同生产工艺来生产同一种药品，即便原研药企拥有该药物的配方专利，也可以不受其专利的约束。 得益于这部专利法，印度药厂可以在原研厂家产品出炉的第一时间进行仿制，而不用像其他国家需要等待20年的专利保护期，这样就让印度仿制药厂商在时间上取得了先机。 同年，印度又颁布了《药品价格控制规则》来严格管控药品价格，限制企业的利润；之后，又颁布了外汇治理法案，强制要求印度企业的外资股份占比不得超过40%，相当于直接剥夺了外企在印度市场的话语权。 这一套组合拳打的跨国制药公司节节败退，本土药企趁势逐渐夺回印度市场，印度人也慢慢成为了药品反向工程的能工巧匠。 时任印度总理的英迪拉·甘地曾在世卫组织会议上说：我心目中拥有良好秩序的世界是一个医学发现不受专利庇护的世界，在那个世界里，谁也不能靠生死大事牟取暴利。 国内政策的激励与支持使印度本土药企如雨后春笋般不断涌现，在1970年后的十年时间里，印度药企的数量翻了一倍不止，达到了5100多家，他们还走出了一条“仿中带创”的新路子。印度制药业的黄金时代开始了。 03 时代的馈赠 自20世纪90年代以来，无论是医药的成本压力还是创新难度都在日益增大，再加上众多专利药到期以及医疗费用支出不断上升等诸多因素，使欧美发达国家仿制药市场容量被不断扩大。 1984年，美国通过了《哈茨·沃克曼法案》，该法案规定仿制药公司只需开展有限的检测证明自家药物和品牌药具有生物等效性，并在人体内起到相似的作用，就可以获得美国药监局的批准。这意味着，只要企业和产品能通过FDA的认证，印度仿制药也可以卖到美国——这个全球最大、利润最高的市场。 印度药企们当然不会放弃这块肥肉，纷纷开始远赴重洋，到美国开辟市场。得益于国内劳动力、原材料成本低廉的明显优势，印度向欧美、非洲、中东等出口了大量具有竞争力的原料药和仿制药制剂，许多本土药企为了自身的高质量发展，还聘请了具有海外教育背景和工作经历的高水平研发、管理人员来壮大公司的队伍，同时又利用其研发成本优势，不仅为跨国公司提供药品研发外包业务，还通过与他们的合作来进一步提高自身的研发能力。 1995年，印度加入WTO与世界接轨，在国内进一步放宽了对外资的限制、鼓励医药合资企业发展。之后，印度还签署了《与贸易有关的知识产权协议》和《TRIPS与公共健康多哈宣言》，这两项协议给予印度十年过渡期，为本土药企的发展预留了许多时间。 在这十年期间，印度多次修改专利法，由此前只承认方法专利改变为既承认方法专利又承认化合物专利，促使企业加大研发投入，使得其仿制药在质与量都得到了更进一步的发展。 1997年，南非成了艾滋病泛滥的核心灾区，没有哪个国家比它更迫切地需要防治药品。当时能有效控制艾滋病的“鸡尾酒疗法”费用高昂，患者每年总花费高达1.2万美元/人，可非洲人民的年收入连这个价格的零头都不到，根本负担不起。 在纳尔逊·曼德拉领导下，南非修改了相关法律，以便绕开药物专利，进口低价药品。这一举措引起了品牌药企的强烈反对，他们声称南非政府违背了TRIPS协定，并纷纷关闭工厂，退出南非。 2000年，哈米耶德（西普拉掌门人）受邀在欧盟委员会的布鲁塞尔会议上发表演讲，他表示自己将以低价出售“鸡尾酒药物”，并愿意将该药物生产技术免费赠送给想自己生产的非洲政府，可并未收到响应。不久之后他又表示，自己愿意以每天1美元的价格来提供“鸡尾酒药品”，如此低的价格在当时是令人无法想象的，全世界的媒体都对此做了跟进报道，并开始对大型药企口诛笔伐：面对如此严重的全球瘟疫，那些大型药企还只顾着保护专利，这与种族屠杀何异？而反观印度仿制药厂商，他们已经在试着拯救人类了！ 2001年8月，西普拉的科学家成功将不方便服用的“鸡尾酒疗法”配方浓缩进了一个药片里，与此同时，克林顿基金会也介入其中并敲定了一份协议，印度制药商同意将价格降到惊人的每天38美分，来换取非洲政府大批量购买的承诺。经此一役，印度仿制药在全世界范围内名声大噪。 04 屠龙的少年 印度仿制药在非洲的大放异彩以及越来越多的印度公司获得FDA的批准，使美国人逐渐意识到，既然这些印度生产的平价药品能获得美国监管者的批准，那自己不是也可以服用吗？ 成立于1961年的兰伯西早在1995年就成为了第一家获得美国药监局批准、为美国市场生产产品的印度药企，并且还是印度第一家出售专利药品并收取专利费用的公司，之后又在2005年首个获得总统防艾计划的审批。 公司经过40多年的发展，在48个国家设立了分公司、在9个国家建立了生产基地，产品遍及125个国家和地区，逐步从一个籍籍无名的印度本土药企成为国际上有影响力的大型制药企业。很多人都对这颗冉冉升起的璀璨明星充满无限期待，因为它不仅是全球仿制药公司中的佼佼者，更是见证了印度药企的一步步崛起。 可画皮画虎难画骨，这光鲜亮丽的背后，却隐藏着鲜为人知的秘密。2005年，一封举报兰伯西常年造假，生产、销售无效药品的邮件出现在了美国药监局的邮箱里，之后的数年期间，FDA对兰伯西开展了一系列调查。最终，该举报信息被证实，兰伯西因药物掺假、伪造数据等多项指控于2014年倒闭。这个案件暴露了印度制药行业监管体系的腐败陈旧和漏洞百出，兰伯西正是利用这些宽松的监管，生产假药、劣质药并向国内外倾销。 本国的“优秀生”尚且如此，那么国内其他药企的产品质量就更令人无法想象了。随着兰伯西亲手将自己经营多年的“金字招牌”砸得粉碎，印度整个仿制药行业也陷入了舆论的漩涡，世界各国不禁对其产品安全性提出质疑。亡羊补牢未为迟也，可兰伯西的消亡似乎未能向印度制药行业敲响警钟：2014年，欧盟发现从印度进口的700种药物数据造假，并禁止这些药物在欧盟销售。 令人诧异的是，印度总理莫迪首先想到的不是整治国内药企的生产质量，而是游说德国总理默克尔取消禁令；2022年7月，70多名冈比亚儿童在服用产自印度的止咳糖浆后突发肾衰竭死亡，后经世界卫生组织参与调查发现，这款药物中毒素的含量达到了“极其危险”的水平；同年12月底，乌兹别克斯坦19名儿童在喝了印度生产的Ambronol和DOK-1 Max后死亡，据检测这些糖浆中二甘醇或乙二醇的污染超出可接受范围；2023年1月，华大基因CEO发文称，经公司检测，绝大多数印度版辉瑞新冠特效药Paxlovid的仿制药（绿盒）无有效成分“奈玛特韦”；次月，美国疾控中心发布消息称，一款印度生产的眼药水导致4人死亡14人失明，原因是该产品受到了严重污染…… 除了药品安全问题，肆意地非法进行新药临床实验在印度也愈演愈烈。众所周知，开发新药最烧钱的环节当属研发和人体实验。据统计，在美国开发一款新药的综合平均费用超过13亿美元，其中临床试药部分就占了40%，因此很多企业往往选择在法制建设和收入水平较低的国家开展人体实验，譬如非洲或拉丁美洲。 2005年，印度对国外放开临床试验，欧美日韩药企蜂拥而至，按常理来说这将会开创一个“双赢”的局面。首先对于国外药企来说，通过在印度开展临床试验降低了研发成本，其次对于印度来说，政府能借助这些外力发展民族企业、增强业务能力、提升国际知名度，再者，签订合约的印度志愿者还能获得一笔丰厚的报酬来提高生活质量。 可事与愿违，事态朝着匪夷所思的方向不断发展，很多印度人不明不白地成为了实验的“小白鼠”：2008年，一家印度医院利用为患儿治疗的契机，在未通知病人家属的情况下对患儿进行新药临床试验，该案件共涉及四千多名婴儿，其中还有60%的孩子不满一岁，最终导致36名患儿死亡；2009年，印度的几所学校在未告知学生和其家属的情况下为女学生注射宫颈癌疫苗，结果导致数名女生死亡；2012年，印度12名医生被爆出，在患者不知情的情况下进行新药试验，而试验对象竟然包括儿童和认知障碍患者……在这个种姓制度根深蒂固的国家，药企老板和医疗机构负责人普遍为高种姓人士，他们根本不在乎低种姓人群的死活。 据媒体报道，在2005-2012年的七年之间，能查到的印度“小白鼠”数量就有57万人，有2000多人在试药中死亡，还有12万人因新药的副作用而留下了不同程度的后遗症，这些令人瞠目结舌的数据背后不仅存在着权贵的勾结，还有一定程度上政府的默许。印度仿制药的崛起是为了摆脱西方剥削、为广大贫苦人民谋取福利，可随着对利益的不断追逐，却又成了考验人性的战场，这不禁令人唏嘘。但令人欣慰的是，2013年印度终于颁布了新法规要求加强对药物临床试验的控制，以保护试验参与者免受药物滥用和不符合伦理标准行为的侵害。 05 先驱的足迹 印度制药业在其发展进程中尽管存在着各种各样的问题，但不可否认的是，他们凭借自身的努力让天价药成为穷人买得起的药，并极大缓解了全球贫困地区和中低收入国家的药品可及性问题，这为全球医疗卫生事业做出了不可磨灭的贡献。不仅如此，印度每年还供应了全球20%的仿制药，60%的药品出口到了欧美日韩，是名副其实的“世界药房”。 成功之路不可复制，但是成功的经验可以被借鉴。基于个人观点，笔者认为应： 1、不断提高仿制药质量，增强国际竞争力。 对于政府部门来说，应加大对药品申报数据、流程的审查力度，保证其全面性、合规性、真实性。对企业来说，应积极参与仿制药的一致性评价工作，因为这不仅是保证仿制药安全性和有效性的基本要求，还是参与国采的前提条件，更是促进我国医药产业升级和结构调整的基础。兰伯西的教训历历在目，打铁还需自身硬，质量不仅是发展的根本，也是我们敢于和国外竞品掰手腕的底气。 2、深耕国际化道路。 据相关数据显示，2000年以前我国仿制药出口额远超印度，但在之后的数年之间被其追赶并反超，根本原因就是我国医药市场大，利润高，本土企业就算只注重国内市场发展依然能收获到可观的收入。但随着仿制药集采价格大幅缩水，国内市场竞争加剧，对于本土医药企业来说，不能再像之前安之一隅，须走出去开拓新天地。 然而当今的国外仿制药市场竞争也异常激烈，以美国来说，虽然其市场足够大、入场机制简单，但普通产品已经无利可图，若想在该市场立足，企业应该仔细研究其供求现状，布局有特色、高门槛、有竞争力的品种。 另外，国内企业也可效仿印度药企跨国并购的策略，无论是兰伯西还是西普拉，亦或是太阳制药等印度大型药企，都积极参与并实行了跨国并购，如此一方面提高了国际知名度，另一方面也能获得并购公司的产品、业务、团队，来实现自身的快速出海。 但应谨慎筛选并购对象，努力做到优势互补、获取协同效应，从而突破自身局限性。“一带一路”给国内各行业都带来了新机遇，药企也应及时抓住机会，积极开拓周边国家新兴市场。我国2022年“十四五规划”明确指出，中国医药产业需深化国际融合，这对于政府部门来说，应做好顶层设计、加大对医药国际合作的政策支持，并提升职能部门服务水平，重视对懂外语、知行业、熟法规等复合型人才的培养等。 3、加强中医药行业的建设。 中医药是中华民族千年来与疾病斗争的伟大创造，是我国劳动人民智慧的结晶，是中国古代科学文化的瑰宝。从“非典”、甲型H1N1流感，到新冠疫情的防控，再到民众的日常生活，中医药都在其中发挥了重要作用。 我国在中医药领域有着得天独厚的优势，可如今却陷入了“中国原产，韩国开花，日本结果”的尴尬局面。造成此番境地有诸多因素，如中医药理论继承的失力、中西医理论的差异引起的公众质疑、中药材质量的下降引发的疗效降低、国外资本居心叵测的恶意抹黑等等。 对于相关部门来说，应加大对中医药文化的宣传和引导，加深人们对中医药理论的认识和理解，加强对中医药的知识产权保护和对中成药的研发支持，鼓励支持企业、高校等科研机构加大研发力度，大力挖掘名医名家、医籍名方、着力培养相关领域人才，建立健全包括中药材种植、加工、服务等全周期的中医药标准和规范体系，积极参与并努力争夺国际标准制定的主导权。 对于药企来说，对于厮杀激烈的化药市场，不妨另外注重对中药产品的布局，加大对经典名方的研究与开发，结合现代科技手段生产出安全性高、使用方便、疗效显著的产品，想必会成为出奇制胜的杀手锏。 4、提高创新能力。 创新是引领发展的第一动力，只有创新才能自强，才能争先。在如今竞争激烈的市场环境下，仿制药板块利润增长陷入瓶颈，从传统型向创新型转型是药企提升自身竞争力的不二法则。创新药相对于仿制药来说研发难度大、周期长、投入高，因此，转型不是一蹴而就的事。药企应从自身条件出发，把控转型节奏，逐步从“以仿为主”到“仿创结合”再到“专注创新”依次过渡，并不断尝试通过资本市场、风险投资等途径融得资金，加大研发投入。另外还应仔细研究市场供求，明确研发重点方向及目标，不能胡子眉毛一把抓，做到有的放矢。对于政府部门来说，应出台一系列研发激励政策，加大对创新型药企的扶持，不断提高药企创新的积极性等。 声明：因作者水平有限，不可避免有错误或不及时的信息，欢迎大家留言指出。 参考文献 1.凯瑟琳·埃班《仿制药的真相》 2.印度的仿制药靠血腥的人体实验与造假，为何还能风靡全球 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 近期精华文章

欢迎欣赏药时代头条文章！~ 药时代今日头条：投票前遭反对！《生物安全法案》没戏了？ 正文共： 9925字 2图 预计阅读时间： 25分钟 仿制药，是原研药专利到期后由市场上其他厂家生产的等效药物。所谓等效，是指两者的活性成分相同，医学特性、治疗效果相等。出于人道和经济等因素，世界无疑是需要仿制药的。但是仿制药出现之后，确保仿制药“等效”的监管机构决定着仿制药使用者的健康和安全。 在全球最大的仿制药生产国印度，曾经的仿制药巨头企业兰伯西一度行销全世界，但如日中天之后，终于梦断美国，最终倒闭收场。今天的文章讲述的是兰伯西制药公司的研发主任拉金·库马尔博士发起的一项公司内部调查如何改变了公司的命运。 本文经授权摘选自《仿制药的真相》（民主与建设出版社2020年9月版），有删改，标题为编辑所拟。 早晨8点30分，外面的热浪已经令人窒息。迪内希·萨库尔环顾会议桌旁的六名项目经理，看见六张疲倦的面庞。他们知道这次会议很重要，但不知道议程是什么。萨库尔将给他的团队布置企业尽职调查史上最奇怪的任务之一，但他决定先将真正的原因保密。 “库马尔博士给我们布置了一项新任务。”他开口说道，“他想知道我们能否证明公司提供给各国的所有数据是真实的。这将是对公司全部药品的一次回顾性调查，他想知道在过去20年中，我们对提供给各国监管机构的信息有多大的自信。” 他的团队成员看起来都很惊讶，但这项任务又确实没有超出他们的职责范围。他们的本职就是绘制出兰伯西的所有数据图表，因此，首先确定这些数据是否准确就是再自然不过的事了。 萨库尔示意他们看一块白色书写板，他已经在上面画了一张图表。图的纵轴是世界上所有兰伯西出售药物的地区，横轴是各式各样的问题：市场上有哪些产品？它们是在什么时候注册的？注册时使用的真实档案在哪里？支持的数据又在哪里？在那个市场出售了多少批次？它们是在哪家工厂生产的？ 萨库尔给每个手下分配了一片区域，并吩咐他们，将公司在那些市场的原始生产数据和提交给监管机构的陈述进行对比：两份数据对得上吗？还是有所差异？那些陈述符合当地法规吗？ 在这之前，还从来没有人拼出过公司运营的完整图景。在这之前，兰伯西的内部各自为政。不同的地区由不同的团队负责开发产品，他们相互之间几乎从不见面比对记录。公司的药物是如何获得批准的，乃至是在哪里获得批准的，谁都没有一个完整概念。而现在萨库尔却要求他的团队做一次多角度评估，范围上要覆盖全世界，时间上要回溯好几年。 至于萨库尔自己，他首先拜访了负责法规事务的副主任阿伦·库马尔 (ArunKumar)，阿伦已经得到拉金·库马尔 (两人不是亲戚) 的指示来配合萨库尔的工作。 阿伦的办公室就在萨库尔楼上，他带着一脸困惑等来了萨库尔。“其实大家都知道的。”他在迎接萨库尔时说。 “知道什么？”萨库尔问道。 “知道真实的情况。”阿伦说。他接着描述了兰伯西在一些地区是如何任意妄为的，那些地方的监管最弱，被发现的风险也最低。 “你是说，那些地区市场上的产品并没有充分的数据支持？” “嗯，不是全部都有。”阿伦翻弄着办公桌上的一份报告随口说道，“我们知道漏洞在哪里。” 萨库尔被他的漫不经心惊呆了。“这个情况你向管理层汇报过吗？” “有什么好汇报的？”阿伦回答，“他们都知道了。实际上他们很可能比我还清楚。” 萨库尔心想他肯定是弄错了。他问阿伦，既然申请中包含这样的漏洞，他身为审核数据准确性的人员，又怎么能够放行呢？ “这就说到根子上了。”阿伦回答。虽说申请文件是他准备的，但是各地区负责法规的领导，比如美国的艾卜哈·潘特，都可以按照自己的喜好修改任何一份申请。他们直接听命于最高管理层，不需要知会阿伦或征得他的同意就能签发申请文件。 萨库尔觉得这简直不可思议。在类似BMS（编者注：百时美施贵宝，源于美国的跨国制药公司）这样的公司，法规事务主任对提交给美国药监局的文档全权控制，这样的安排也有充分的理由。负责法规事务的高管一旦签发了申请，就表示他们确认了申请数据是准确的。在政府机构的记录中做虚假陈述，这可是犯罪行为。 “你告诉我，你说的不是那个意思！”萨库尔追问道。 “美国和欧洲市场太高端，如果被抓，损失太大，所以对那些地区的药物不能公然冒险。”阿伦解释道，“但是像拉丁美洲、印度 (和非洲)，就完全是另一码事了。” 萨库尔听得目瞪口呆：“这些事还有谁知道？” “大家都知道的嘛。”阿伦回答，接着补充了一句，“大家都知道命令是从哪里来的。” “就不怕会引起反弹吗？” “都控制好了。”阿伦说，“一切都控制好了。” 萨库尔震惊不已，他不得不宣布会议结束，好离开让自己冷静冷静。 当他走进自己办公室的大门时，他的行政助理问他：“你怎么了？你这样子像见了鬼似的。” 萨库尔瘫坐在椅子上。 他知道品牌药产业内部也有不遵守规章和有失操守的现象。在他离开BMS之后，公司的财务总监以及全球药品团队的负责人就成了被告，罪名是刑事共谋、证券欺诈，通过隐瞒滞销的存货来夸大销售和利润。这些指控后来被撤销了。 操纵股市或危害股东利益是一回事，被告人可以和美国证券交易委员会达成协议，不必认罪。但阿伦刚刚描述的完全是另一回事。对新药必须开展检测，才能确认它们符合配方、稳定且有效。得出的数据是证明这种药物能救人而非杀人的唯一凭证。但是在兰伯西员工的眼里，数据却是一件完全可以替换的营销工具，他们似乎完全不必考虑这样做会对患者产生什么影响。 这是赤裸裸的欺诈，结果可能危及患者的生命。 萨库尔觉得这件事太过严重，让他一时难以接受。但职责仍然驱使他在当天晚些时候回到了阿伦·库马尔的办公室。 “把这些事都挖出来没有意义。”阿伦告诉他，“继续调查，你只会被公司开掉。你就告诉拉金都查过了，没有什么好再查的了。” “我不能对上级撒谎。”萨库尔说。 “你们这些美国回来的是怎么回事？去了几年就当自己是世界道德警察了？”阿伦质问他，“你以为美国那些大型药企就不做这些事？” 在大型药企工作的10年间，萨库尔从来没有见过或者想象过这样的行为。他是很年轻，有点天真，但他也很固执，不会轻易让步。“工作还是要做的。我们从哪里开始？”他不耐烦地问道。 阿伦不情愿地走到一块白色书写板前，画出一张图表，上面列出了兰伯西在不同地区的品质问题：美国和加拿大最低，欧洲其次，拉丁美洲高一点，印度更高，最顶上的是“世界其他地区”，包含几个最穷的非洲国家。 “我会从这里开始。”阿伦指着图表上的最高点说。 萨库尔仍觉得眼前一团黑。他需要的是数字。阿伦把行政助理叫来帮忙。萨库尔问那个小伙子，提交给监管机构的文档中，与公司档案不符的数据占了多大比例？那名助理闪烁其词：“这个……各个地区都是不同的。” “你给我估算一下各个地区的数字。”萨库尔说，“美国大概多少？” 助理思索片刻，估算出一个数字：“50%到60%？”萨库尔简直喘不过气来：兰伯西提交给美国药监局的文档，有超过一半都作假了？就这样还算品质最好的地区？ “那欧洲的情况怎么样？” “差不太多。”助理回答。 “印度呢？” 支吾了一番之后，助理答道：“100%。”他解释说，在印度检测新药纯属浪费时间，因为监管者根本不看数据。因此印度的销售代表干脆自己编一份文档，然后提交给印度药品管控总局 (缩写DCGI，以下简称印度药控局)。要通过印度药控局的审批，需要的不是真实的数据，而是良好的人脉。人脉他们是有的，助理表示。 这样的欺诈规模把萨库尔吓坏了。想到那些服药的患者，他就感到浑身不舒服。萨库尔告诉两人，他需要了解详细的情况：每种产品要逐年列出，还有每份申请中的作假情况。 当萨库尔手下的项目经理们着手分析时，包括收集数据、开展访谈以及参观实验室和工厂，公司内部森严的等级成了主要障碍。萨库尔的团队不仅太新，而且根据印度企业文化中不成文的规定，团队成员的资历也太浅，不够格向部门领导问话。团队的一名成员负责追查亚洲和巴西市场的数据，他回忆说：“我们是不受欢迎的人。”于是他们只能靠突然到访和死缠烂打来开展工作。他们不打招呼就来到工厂。他们等候几小时就为了能和部门领导谈话。他们驱车几小时前往远处的生产工厂。一点一滴地，团队成员们将信息组合在一起，艰难地拼凑出了兰伯西的秘密：公司操纵了生产过程的几乎每个环节，从而快速制造出漂亮的数据，确保公司盈利。 萨库尔团队的每个成员都汇报了相似的案例：在经理的授意下，公司的科学家们将高纯度成分替换成低纯度成分以节约成本。他们修改检测参数，使杂质过多的配方也能通过。他们伪造溶解研究。为了生成最佳结果，他们将品牌药磨碎了装进胶囊，代替公司自己的药物接受检测。他们将品牌药的检测结果叠加在自家药物的检测结果上，再用于申请。在一些市场，公司还偷偷对数据流做了混合和匹配，把某一个市场的最佳生产检测数据伪装成另一个市场独有的数据，再交给当地的监管部门。而在其他市场，公司干脆编造数据。文件作假无处不在。公司甚至捏造了自己的标准生产流程，让美国药监局的调查员对照着检查公司是否遵循了规章。有一次，几名员工在文档上写下更早的日期，然后连夜将文档放进一个潮湿的房间以加速其老化，以此在视察中糊弄监管者。 公司也懒得隐瞒这种经营手段。这是大家都知道的事，从高级经理、研发主任到负责配方和临床试验的人员，个个如此。基本上，兰伯西的生产标准可以归结为不出事就行。 萨库尔从多年的训练中得出经验，好药不是通过最后检测的那一个。它的品质必须在生产的每一个环节接受评估，品质就体现在随每一个环节相伴生成的数据里。在生产过程中要记下一系列检测结果，每一个都是通向品质的关键路标。但由于兰伯西只注重结果，规章和要求都受到了漠视。良好生产规范好比停车标识和不方便的弯路。而为了达成有利的结果，兰伯西想怎么开就怎么开，一路上绕开路标，重设交通灯，事后再调整里程数。就像公司的分析研究主任后来对一名审计员说的那样：“开展实验的同时记录数据不符合印度文化。” 萨库尔团队的一名成员几个月前刚刚激动地加入兰伯西，现在却陷入左右为难的境地：他没有数据证明这些药物不安全，但也没有可靠的数据证明它们是安全的。他只能下班回家后力劝亲友不要购买兰伯西的产品。 萨库尔每天工作14个小时。他试着把每个市场的情况做成电子表格，其中包括申请时和药物一同上交的数据，公司提交给监管者让产品获得批准的数据以及支持这些主张的现有数据。他晚上要在办公室待到9点，准备次日的工作计划。回到家里，他还要不顾妻子苏娜尔的反对，走进他位于地下室的办公室一直工作到半夜，将团队上报的数据汇总起来。和平常一样，他对这个项目含糊其词，苏娜尔也不问他。他同样没有追问自己那个更大的问题：调查自己的公司，会对他的事业产生什么后果？如果他能后退一步，或许就能看清这项任务潜伏着怎样的危机。 他只是一门心思想了解这场危机的规模：欺诈怎么会严重到这个地步？这种远远超出他想象的行为，该用什么词来描述呢？最后，经过几天的工作，一个词语在他的脑海中浮现出来，只有它能明确地描述他所了解到的现象：犯罪。是的，就是这个。他正在揭露的，是一场在全球蔓延的犯罪。 经过几周详尽的研究，萨库尔将团队关于拉丁美洲、印度和其他市场的初步发现呈交给他的上级拉金·库马尔。 那是早晨7点30分，库马尔平常上班的时间，两人在他的办公室见面。外面的走廊还很安静。萨库尔将几张初步调查表格摆到库马尔面前。它们显示，多种药物根本没有经过恰当的检测，甚至没有检测，也没有数据可以支持公司声称的情况。库马尔一言不发地仔细阅读着。“这肯定不对。”他最后说道。这看起来确实不可能：兰伯西在提交档案前居然没有对药物做过检测？库马尔从来没听过这样的荒唐事。“你肯定是看漏了数据。” “我们仔细查了，没有这样的数据。”萨库尔坚持。 “你们必须回去重新检查。”库马尔也不让步，“这肯定错了。” 在库马尔看来，唯一可信的解释是，萨库尔要么看漏了现有的检测结果，要么对调查结果做了错误分析。要不然，就是萨库尔揭露了一种还没有先例的做法。在之后的几周内，库马尔一遍遍地叫他回去复查，乃至萨库尔最后召集团队开了一场会议，好让库马尔直接听听他们的说法。 这些团队成员也被这次调查的结果惊呆了，他们面对自己的发现不知所措。迪内希·卡斯胡里尔后来回忆道：“对我来说，腐败是安然那种公司做的事，他们更可能在利润的数据上含糊其词。”文卡特·斯瓦米纳坦起初只预料到公司有“裙带关系和低效率”的问题。他完全没有想到公司的所作所为在危害人们的生命。 在听完萨库尔团队每位成员的汇报之后，库马尔终于醒悟了：公司正在全球范围内欺诈并危害患者。他将这些信息浓缩成一份四页的报告，呈交给公司CEO布赖恩·坦皮斯特。报告的标题虽然平平无奇，叫《在不同国家就不同产品提交的不充分申请文件》，使用的也是公司保证品质的那一套灰色地带的语言，内容却是爆炸性的。它揭露了兰伯西提交给世界各国监管机构的文件中的系统性诈骗。“对于大多数提交给巴西、墨西哥、中东、俄罗斯、罗马尼亚、缅甸、泰国、越南、马来西亚和非洲国家审核的产品，它们要么捏造了不存在的数据，要么挪用了其他国家其他产品的数据。” 库马尔的报告指出，公司一边削减成本，使用那些市场上最便宜的原料，一边从其他监管更严格的市场调来数据上报，用这种危险的偷换手法来掩盖产品的低劣品质。报告还指出，公司将未通过纯度检测的有效药物成分与检测结果良好的成分混合，直到其符合要求。 报告还指出，在印度及拉丁美洲，公司产品的验证方法、稳定性结果以及生物等效性报告都“无法找到”。简单地说，就是兰伯西无法确认这些市场的药物成分。例如，萨库尔团队收集的数据显示，自2000年起在巴西获批的163种药物中，几乎每一种药的申请文件包含的都是虚假的批次记录和不存在的稳定性数据。 报告指出，在大多数申请文件中，兰伯西都将小型研发批次 (约2000剂) “有意夸大”成规模为100倍的展示批次，然后对较易控制的小批次欺骗性地开展关键的生物等效性和稳定性检测。结果造成商业规模的批次未经检验就出售，将数百万患者的生命置于危险之地。 库马尔还写了一封标记为“机密”的电子邮件，连同报告一起呈给了坦皮斯特。他在电子邮件中说，不遵守规章只是问题的一部分。“看来有些问题在一年多以前就暴露出来了，但我找不到任何旨在陈述或解决这些问题的文件。”在电子邮件末尾，他表明自己最终忠于的并不是公司，而是真相。他写道：“如果没有充分的数据支持，我不能允许任何信息用在任何申请文件中。”后面还补充了一句，“如您允许，我将就目前我与上述问题有关的责任及保障，听取伦敦法律顾问的意见。” 在回复中，坦皮斯特向库马尔保证公司会公正处理。 虽然形势严峻，但库马尔向萨库尔透露，如果给他权限，他应该可以解决问题。 其他员工也渐渐怀疑起来。2004年5月，就在萨库尔开始调查的三个月前，凯西·施普伦 (Kathy Spreen) 博士加入兰伯西的美国办公室，成为负责临床药及药物监督的执行董事。她之前在惠氏和阿斯利康工作过15年，这次加盟是为了设立兰伯西的品牌药分部，为现有药物创造新的剂量和配方。在施普伦看来，她的工作是为兰伯西提供法规辅导，引导它通过美国药监局错综复杂的监管体系。 一开始，公司的生产技术似乎超出了她的预想。一次，入职才几个月的她正为公司的Riomet（译注：糖尿病药物二甲双胍的一个版本）发布会准备幻灯片，她注意到一件不同寻常的事。这种药物在血液中的浓度数据似乎和品牌药完全一致。她记得当时心想：看看这家公司多有能耐，仿制药的生物等效性数据竟然可以直接叠加到它模仿的原版药上。 大概一个月后，施普伦又对比了抗痤疮药Accutane和公司曾暗暗下过功夫的仿制药Sotret的数据，发现两者的数据几乎完全相同。她这才开始担心起来。如果数据好得不像是真的，那它就很可能是假的。 她知道这些数据中有鬼：即便是同一种药的两个批次，在同一家公司的同一个工厂，在同样的条件下生产，也会有轻微的不同。而另一家公司用另一种配方生产的相似药或模仿药，其检测结果理应是不同的。 带着内心的疑惑，施普伦要求印度同事给她发送支持检测结果的数据。对方一次次承诺马上发来，又一次次地爽约。她得到的只有借口：数据“太乱”，他们“不好意思”发给她。她哀求印度的同事们：“就算写在厕纸背面也没关系，总之得发送给我。”但他们始终没有发来。 施普伦一直以为，只要她能更清楚地解释美国的法规，兰伯西的高管们就会明白。但无论她怎么解释，似乎都不能改变公司的经营方式。在印度的高管们看来，监管系统是需要绕过的障碍。他们常会吹嘘某人用最巧妙的手法骗过了监管者。当一种糖尿病药物滞销时，一名高管问施普伦能否利用她的行医执照给公司里的每个人开这种药，好让记录上多出几百份的销量。施普伦拒绝了。 她曾经要求兰伯西的全球生产总监给她发送一份文件，证明一种抗菌痤疮胶是遵循良好生产规范生产出来的，但对方却提出要给她寄一张“样子很好看”的证书。在施普伦听来，他似乎是想寄一份伪造的证书过来。她努力解释：“证书的样子我不关心，我只要美国药监局说这符合良好生产规范。” 2004年10月，在新泽西州，萨库尔的上级拉金·库马尔悄悄向施普伦承认，她怀疑的事都是真的：对于公司的许多药物，关键的检测数据并不存在，提交给监管者的文件都是伪造的。一次，施普伦找到公司当时的药物总监马尔文德·辛格，直接提出自己的怀疑。辛格要她耐心，并向她许诺一切都会得到解决。但如果真要如此，公司就必须诚心服从规章，并对保护患者有一种紧迫感。 但在兰伯西，这种觉悟似乎是缺乏的，而且缺乏之彻底令人震惊。在一次公司的电话会议上，施普伦向与会的12名高管表示她很担忧兰伯西供应给非洲的抗艾滋病药物的品质。公司的一名顶层医疗高管答道：“谁在乎？就是死几个黑人的事。” 和凯西·施普伦一样，库马尔也对下一步要做什么感到迷茫。一次出差回美国时，他去见了公司的律师杰伊·德希穆克。他说：“我想跟你像律师和委托人那样谈谈。”德希穆克说他代表的是公司，不能作为他的律师和他谈话。“但你不明白出了什么事。”库马尔说，他详述了公司内部的可怕问题，“我害怕会失去人身自由。” “我也不能给你建议。”德希穆克说，“这方面我不是专家。”不过在接待库马尔之后，德希穆克还是悄悄打听了一番，并了解了库马尔发起的调查。这位律师觉得，这种没有适当保障措施的企业自查是极危险的。这种调查一旦开始就无法取消，而且谁也说不准查出的信息会导致什么后果。他后来表示：“让不通世故的人来做这件事是很糟的。”就好像库马尔任凭几个孩子在没有看管的情况下玩火。 这时，萨库尔的分析已经在公司内部悄悄流传开了。在曼谷举行的一次高层管理会议上，库马尔向与会者分发了萨库尔制作的一张表单，上面按区域和字母顺序列出了兰伯西的各个市场，从阿尔及利亚开始，到越南结束。其中的一列是各种药物的问题，另一列的标题是“风险” (萨库尔指的是对于患者的风险)，还有一列是“行动计划”。萨库尔在患者风险那一列填写了“高”“中”“低”三档，分档依据是公司的记录中缺失了多少数据以及怎样的数据。 但是在会上，阅读表单的公司高管们却把这一列误解成了对于公司的风险。在“行动计划”一列中，负责全球营销和法规事务的两名高管在空白处草草写下笔记。笔记表明公司会考虑两种方案：一是直接中止这些药物的供应；二是暂时从市场上召回它们，重新检测，检测内容是权衡事情败露和失去市场份额哪个危害更大。至于患者面临的风险则根本没有被纳入考虑。 会议结束时，库马尔收回了表单，连同那两个男人在上面手写的笔记。不知是有意还是无意，他开始收集证据了。 2004年10月14日，在委任萨库尔挖掘真相几个月之后，库马尔站在新德里兰伯西总部的董事会议室中，面对着董事会科学委员会的各位成员。他的听众包括布赖恩·坦皮斯特，当时担任药物总监的马尔文德·辛格，董事会主席、曾任新德里副市长的特金德拉·康纳 (TejendraKhanna)，著名心脏病专家P.S.乔希 (P.S.Joshi) 博士和其他几个人。公司秘书被吩咐离开了会议室。 库马尔向听众展示了萨库尔准备的一个演示文稿，包含24张幻灯片，标题是“简化新药申请组合的风险管理”。在某种程度上，这个文件尚未完成，其中还不包含美国市场的数据。但现有的内容已经清楚地表明，在追求利益的过程中，兰伯西对监管者撒了谎，伪造了数据，并在出售药物的几乎每一个国家都危害了患者安全。幻灯片指出：“我们在40多个国家出售的200多种产品数据中都有为满足业务需求而编造的成分。”报告还显示，所谓的“业务需求”，只是一种粉饰兰伯西最小化成本、最大化利益并哄骗监管者批准不达标药物的种种行径的说辞。 没有一个市场或者一种药物是例外，包括美国和世卫组织采购的用于对抗非洲艾滋病的抗逆转录病毒药。在欧洲，公司使用来源未经批准的成分；捏造保质期数据，卖的是一种药，检测时用的却是其他配方的药；更改生产过程却不记录存档。幻灯片还指出，最初促使库马尔去南非的那次维姆塔审计的结果已经被监管者注意到了，可能会进一步破坏公司的声誉。 在一个又一个市场，公司干脆捏造了所有数据，在巴西、肯尼亚、埃塞俄比亚、乌干达、埃及、缅甸、泰国、越南、秘鲁和多米尼加共和国都是如此。提到为品牌药公司生产某些药物的企业协议时，一张幻灯片指出：“因为在申请文件中使用了可疑的数据，我们也给合作伙伴 (在墨西哥和南美是拜耳和默克) 带来了风险。” 库马尔提出了一个激进的方案：将全部问题药物从市场上召回；重做全部有疑点的检测；向每一个案子的监管者通报调包的数据；制定一套流程，把相应的数据和药物关联起来。有一张题为“指导原则”的幻灯片列出了库马尔心目中公司应负的义务：“患者安全是我们的首要责任。我们的产品必须被证明是安全有效的。短期的损失好过整个业务的长期亏损。” 库马尔在一片沉默的会议室中完成了报告。只有一位董事也是一位科学家，对他的发现表示了一点惊讶。其他人更惊讶的是库马尔的宣言：如果不让他全权解决问题，他就辞职走人。 “就不能把数据都藏起来吗？”一名董事转头问坦皮斯特。没有人回答。这片沉默让库马尔明白了他需要知道的一切。坦皮斯特下令销毁这个演示文稿的每一个副本，并将制作这个文件的手提电脑拆毁。这次会议没有留下记录。 库马尔曾经确信，在看到无可辩驳的证据、明白自己做了这么长时间的错事之后，兰伯西将不得不拨乱反正。但事实并不如他所愿，在这次董事会议结束之后不到两天，他就提交了辞呈。这距他来兰伯西上任才不到四个月。他对坦皮斯特写道，“鉴于我们讨论的问题的严重性质”，他的唯一选择只能是“优雅而迅速”地离开。 作为一位公司高管创建的文件，库马尔的这个演示文稿可谓毫不留情。在未来的年月里，它的幽灵还将继续在高管之间制造分裂。在公司内部，它将被称为“自我评估报告” (缩写SAR，以下简称“报告”)。这份指控罪行的文件仿佛一根缓缓燃烧的导火索，直接烧向公司的顶层高管。 萨库尔仍留在公司。但是库马尔一走，他就失去了保护。在那次董事会报告的三个月之后，公司内部的审计员来到他的部门，做所谓“例行检查”。他们待了整整10周，其间翻看了部门账簿，约谈了部门员工。在萨库尔团队的成员文卡特·斯瓦米纳坦看来，这些审计员就是“公司派来的秘密警察。我们最终发现，这是公司整体计划的一部分，迪内希·萨库尔就是他们的目标”。 4月下旬，公司突然指控萨库尔在办公室的电脑上浏览黄色网站。萨库尔激烈否认。盛怒之下，他让网络管理员查看了计算机记录，结果发现公司IT部门的人登入过他所在部门的服务器，并在几次搜索中植入了他的IP地址。 回到家，萨库尔告诉妻子苏娜尔他将离开公司。他没有多谈细节，她也没有追问，他只说要工作下去已经不可能了。 “我们接下来怎么办呢？”苏娜尔问他。 萨库尔不知道该怎么回答。但是想到发生的种种，他明白自己在兰伯西的日子已经结束了。 一个周四的早晨，萨库尔拟了一封辞职信，并打印了能证明黄色网站是被植入他的IP地址的证据。次日下午，他来到坦皮斯特博士的办公室，他费了点功夫才预约到和坦皮斯特会面30分钟。 萨库尔给他看了电脑被动过手脚的证据。他表示：“因为做了本职工作被人打击报复，这样的环境我待不下去。”接着他就递上了辞呈。 不过坦皮斯特态度和蔼，他说：“我明白你为什么要走。”他告诉萨库尔今天下午不要去办公室，等下周直接去取东西。 到了周一，萨库尔去了。在一旁的人力资源部长的注视下，他从办公桌上拿走几张儿子的照片。他们甚至不允许他打开抽屉，或者和团队成员道个别。他在别人的护送下离开了公司大楼，司机维贾伊正在外面的汽车里等着他。他在兰伯西度过了动荡的22个月，离开时只花了不到10分钟。他的事结束了——至少他是这么想的。 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 14.09亿美元！礼来达成两笔交易 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本次活动以“面向临床 成就产业”为主题，设一场主论坛和四场主题论坛，从技术创新、供应链、临床研究、审评审批、资本推动等多个角度推动细胞药物产品开发，加速细胞制药产业化进程。 1898年，戊戌变法失败，梁启超等一众知识分子登上大岛丸号军舰，于10月20日经广岛港踏上东京土地。 这是一个历史性时刻，标志着中国开始突破一国视野之局限，同时也预示了日本开始成为中国政治、经济等诸多方面的参考对象——强悍的亚洲小国似乎掌握某种造富密码，导向速成之径。 当下正经历产业周期的中国医药人，和一百多年前的维新者一样，都认为日本曾经“令人羡慕”。事实也确实如此。 20世纪80年代，日本的巅峰时刻，人均GDP赶英超美。医药业同样如日中天，十年间日本发现的新化学实体（NCE）达到130个，占该时期全球发现的29%，同时，日本NCE产值占GDP比重高于美国。 现在，即使经历了政治打压带来的数十年“失落期”，日本制药产业也依然是体型不小的瘦骆驼。 由于本土市场利润微薄，全球业绩成为其主要的产业经济来源。比如常驻全球TOP20榜单的武田制药，2023年全年营收42638亿日元，其中只有约10%来自本土市场，51%营收来自美国，其次是欧洲、加拿大等全球市场。 中国医药企业极少能占有如此规模的全球市场，CXO龙头药明康德去年赚到的400多亿元倒是有八成来自于境外市场，但服务商的角色，转眼就变成了地缘政治火力的活靶子。更牢固的国际化通路，指回创新药的全链条出海。 有人说，中国医药产业正在重演日本三四十年前的光景，时间差赋予了日本医药产业史更多参考价值——日本医药产业可以说是其经济危机中非常有价值的避险板块。 从日本股市日经指数来看，1983年到2012年，日本日经指数上涨114%，而同期医药指数上涨了312%。更重要的是，在日本经济衰落的几十年中（1992年到2012年），日经指数下跌25.6%，而医药指数却上涨了92%。这20年中，有14年医药指数都跑赢了日经指数。 这个数字，是否让忧心宏观经济影响的医药人，短暂松了一口气？进一步追问发现，日本医药产业当日能够逆势实现增长，主要原因在于“国际化”，但是是指坚挺的国际市场份额带动资产回流，而非核心技术资产被外资集中收割，这也是中国医药人最关切的要题。 当然，作为方法的日本，其上世纪医药产业大航海时期的策略，并不适宜中国医药产业直接“拿来”，但却在源头创新、成果归属、地缘政治危机等方面予以提醒。且看下文。 1 最后一根稻草：药价控制 中日医药政策端变化相似度较高，最初的时差达约三四十年，但目前正飞速缩小。 比如，日本1960年前后建成全民医保体系，中国在2013年实现。日本在90年代参与建立ICH，中国在2017年加入。 近十年内，中国医药政策端密集完成的一系列改革，诸如一致性评价、引入MAH制度、药价管理等，在日本对应的时段为上世纪80年代开始的三十年。 日本医药行业在80年代迎来蓬勃发展期，这是一个关键节点。 在此之前是日本创新药的酝酿期——40年代，日本开始承认药品专利；60年代，为了鼓励创新发展，日本政府出台创新药享受药品高价政策。加上政府对外资企业的限制措施（如西方药品需要通过本土企业代售等），促使本土me-too药物涌出，日本制药产业迎来第一波繁荣。 支付方的问题紧接着浮出水面。日本70年代初期时65岁老年人占比就已超7%（与2000年时中国的情况一致），且增速惊人，全国医疗开支负担越来越重，于是日本政府控制药品费用——1988年起，日本政府规定全国药价每两年降价一次，每次平均降幅需超过6%。 药企的利润空间被大大压缩，大药企几近“为爱发电”，小药企更是看不到商业化希望。 巨头武田制药两款重磅产品（头孢替安和头孢甲肟）均降价超12%，其市场占有率超40%的维生素产品在政策打压下对销售额的贡献只剩9%。 药品控费政策施行一段时间后，欧洲或美国单一地区的药品利润空间，甚至超过日本地区的三倍以上。严格的医药利润管制打击了资本方的投资热情，进一步影响制药公司的存亡。最辉煌时日本曾有1700余家医药企业，其中四成倒在新世纪以前，还有四成消失在2015年以前。 对于那时的日本药企来说，商业化情况或比中国当下更为严峻。出海拓展全球市场，或依靠外资似乎更有“活下去”的可能。 日本医药产业第一波大规模出海就发生在这样的历史背景下，主角是me-too产品。这时的日本医药企业，由于此前代理销售欧美外资企业药品而建立了广泛的合作网络，且手握不少优质分子。 2 决定命运的关键：创新动力 武田制药、卫材、第一三共、安斯泰来等作为日本医药产业出海的佼佼者，共同的特点是：注重海外市场的主导权，及时转向创新投入。 出海BD交易的方式有很多种，为的是创新资源的抓取和整合。归结到“买”与“卖”上，可以买公司、买产品、买权益，也可以“卖”。资金充沛的体量中大型药企可以考虑在外建厂、收购海外企业实现快速出海。 2022年前后，我国生物医药界曾迎来一波对外投资潮：复星医药出手买下了新加坡最大的私立肿瘤专科医疗中心OncoCare；中国生物制药拟斥资逾1.6亿美元收购F-star Therapeutics，补全抗体药物管线；凯莱英宣布以约5794万美元收购美国Snapdragon Chemistry，等等。 从数量比例上来说，中国当下Biotech占多数，资本寒冬后，这部分企业当下更关注的是跨境出售，大多交易集中在产品权益上。 上世纪80年代，日本药企出海主力军是资金雄厚的大型药企，主要依托仿制药和me-too药物，手段主要有建立合资公司、代理销售、专利授权、股权投资等。但为了应对瞬息万变的市场形势，出海策略随时应变。 深谙“买买买”才能成为大型跨国药企的道理，武田制药是me-too药物出海潮中的代表者，前期通过联合研发和销售实现全球市场扩张。 1985年，武田与雅培共同成立联合投资公司Takeda Abbott Products（TAP Pharma），通过TAP Pharma，两家公司在美国推出亮丙瑞林。同年，武田在北卡罗纳州开办了一家工厂，主要生产维生素类产品。在雄厚的资本支持下，武田先后与GSK、诺和诺德和礼来等企业达成合作，建立天津武田、英国武田、爱尔兰武田、美国武田等众多分公司。在海外市场相继推出兰索拉唑、坎地沙坦和吡格列酮等多款重磅me-too产品。 90年代me-too药物的成功出海让日本企业规模迅速扩大，这一波浪潮的影响在2010年前后达到最大化，日本五大药企先后进入世界Top30，武田迈入Top15。 然而，FDA很快收紧了me-too药物的审批，这使日本药企在海外市场的扩张受到限制，创新势不可挡。想在国际市场站稳脚跟的日本大药企，一边面对即将到来的专利悬崖，另一边是终于要直面长期跟随导致自身源头创新动力不足的致命问题。 然而，武田制药内生创新力依然严重掣肘，只能疯狂并购以弥补创新差距。在2000-2018年期间，武田的研发投入共约为448亿美元，并购支出却达880亿美元。有人说，武田的内核已非日本药企，困在无限的国际并购里。 不得不提武田与夏尔约622亿美元的收购案，该事件曾引起一波关于收购性价比的讨论。路透社的一篇文章认为，这笔交易并没有给武田股东带来任何价值，但不可否认的是该交易使武田大大降低了对日本的依赖，提高了来自利润更丰厚的美国和欧洲市场的收入份额。 另一家日本大型药企——第一三共，在并购出海潮时略显落后，情急之下快速收购了兰伯西，试图借此进入美国仿制药市场。然而兰伯西在收购完成后被FDA突击检查发现数据造假，使第一三共蒙受巨大亏损。 此前“失败”的收购却为第一三共带来了生物仿制药开发中的抗体生产技术，利用该技术深挖ADC药物研发，促使第一三共抓住了ADC创新风口，在创新主导的国际市场中拥有一席之地。 3 更复杂的局面 Me-too的时代已经过去，低垂的果实所剩无几，中国医药产业所面对的全球环境，对创新浓度要求更高。从微创新到源头创新，中国创新药产业还有很长的路要走。 中国生物医药行业相比此前的日本体量更大，构成更多元。从药物研发规模来讲，中国医药企业拥有丰厚的资源和庞大的规模，Citeline发布的《2023年医药研发年度回顾》显示，截至2023年1月，中国拥有正在开发中的药物管线5033个，占全球总管线比例23.6%，仅次于美国，位列全球第二。 目前，出海主力军是Biopharma和Biotech对外授权，占比近70%。但传统中大型药企往往聚焦国内市场，国际化布局不足。 若想打通全球市场，同时守住创新果实。往往需要传统药企、Biotech、Biopharma多元产业主体互相配合、联合出海，狠下心投入资金以建立可复用的商业路径，掌握创新产品国际化的主导权。 至少，中国创新药的土壤首先需要孕育出几家国际化的大型药企。 一个可见的优势是，得益于中国医药行业规模和工程师红利时代，当下可选择的出海目的地更多样化，既可以向美国、欧洲等创新高势能地区出海，也可以向“一带一路”沿途低势能地区出海。 地缘政治因素或许是一种“不可抗力”，但未必会带来绝对的负面影响。在刚落幕的同写意T20大会上，也有专家提及，《生物安全法案》事件后，中国CXO反而签了更多海外订单。 80年代的日本“全民出海”时代也曾吸引西方政治力量的打压。1985年，美、日、德、英、法在美国广场国际大酒店达成“广场协议”，强迫日本货币升值，允许美元单方面贬值，以此来牵制日本产业的对外扩张。而医药产业凭借其独特的科学属性，依然能适应环境逆势生长。 显然，从当下创新实力来看，中国医药产业手握更多筹码。无需过度担心“脱钩”，国际化趋势不可逆。 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓