RD-06-04

从去年下半年CDE的申报项目可以看出，基本没有单一CD19或BCMA靶点的CAR-T产品，而是出现了很多创新。传奇生物为低潮中的中国生物制药产业带来了振奋的力量。在细胞治疗领域，谁会成为下一个传奇生物，成了所有人最为关心的事情。而靶点的选择，则关系这件事情的成败。目前在全球，成功获批上市的CAR-T疗法数量有6款，其中4款靶向CD19，两款靶向BCMA。CD19也是各国CAR-T研究中最热门、最成熟的靶点。全球超过2000款CAR-T治疗药物研发管线中，大部分药物以CD19为靶点。在国内，以CD19为靶点的CAR-T临床试验占比也超过了40%，而以CD20、CD22和GPC3为靶点的临床试验则较少，其中以BCMA靶点做临床试验的占比仅有5%。虽然CD19 CAR-T在治疗难治性粒/淋巴细胞白血病和多种B细胞淋巴瘤方面临床治疗效果显著，患者可以达到高完全缓解率和疾病稳定率，但是临床治疗后有近20%的患者对CD19 CAR-T无反应，还有超过半数患者因肿瘤细胞表面特定靶点的丢失或表达的减少而最终导致复发。而且，CAR-T虽在血液肿瘤疗效惊艳，但对于实体瘤的响应率依然非常低，往往只能在实体肿瘤外围打转，消灭外围的一些肿瘤细胞。因此，能否利用新靶点的开发打开细胞治疗更广阔的领域，成为研发阶段需要突破的难点之一。而内卷之下，企业们也开始追求差异化的研发模式。去年下半年以来，CDE申报的项目已基本不再出现以CD19甚至是BCMA为靶点的CAR-T产品。理想的靶点往往需要具备覆盖性、特异性和稳定性的特点。由于单靶点CAR-T可造成选择性压力，所以双特异性靶点CAR-T也日渐成为更有吸引力的治疗策略。目前，临床前实验中对串联或并联的双靶点CAR-T细胞设计显示出良好提示性的效果，这样的技术路线使解决实体肿瘤细胞缺乏单一和特异的抗原问题成为可能。而因为CD19靶点的突出疗效，当下大多数双靶点研究都以CD19与其他B细胞抗原作为组合，包括CD19-CD20、CD19-CD22、CD19-BCMA等。其中，CD20和CD22作为血液肿瘤中有潜力的新靶点一直备受重视。CD20是治疗B细胞淋巴瘤和白血病的靶点之一已经得到验证，CD22限制性地表达于成熟B细胞和大多数恶性B淋巴瘤细胞表面，也使其成为了自身免疫疾病和B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点之一。在这两个靶点之外，CD30、信号淋巴细胞活化分子等也显示出很好的潜力。在实体瘤领域，CAR-T细胞虽然尚未获得成功，但也在一些小型研究中让人已经看到希望。比较受关注的靶点包括间皮素、双唾液酸神经节苷脂GD2、HER2、GPC3、CLDN18.2等。其中相对比较热门的是间皮素，间皮素是一种肿瘤相关抗原，在胰腺癌、卵巢癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在正常组织中则几乎没有表达，是一种比较理想的TAA肿瘤相关抗原。2021年可以检索到29项间皮素临床试验，在实体瘤中排名第一。但其单一治疗的临床有效性并不高，响应率不超25%。除了间皮素，GD2和HER2在2021年的临床试验也达到了26项。在癌症中，GD2有助于增强肿瘤细胞的增殖、运动、迁移、粘附和侵袭、抵抗凋亡。而HER2作为一个经典靶点，在抗体药物和ADC药物上都取得了临床突破，但是CAR-T细胞临床试验疗效有限。本次，E药经理人融媒体也就新靶点话题采访了相关细胞治疗企业。问题一：目前，细胞治疗似乎集中在CD19这个靶点上，为什么？在新靶点的发现和突破上，存在哪些难点？吴琼：目前来看，经过各种研究验证，CD19靶点的效果是比较明确的，确实有效。首先，在靶点的选择上，目前选择先突破CD19，是因为对中国创新药来说，先以一个非常明确的靶点作为切入胜过不断摸索尚未确定的靶点，更为关键。其次，BCMA也是比较成熟的靶点，同时我们也看到Claudin18.2、GPC3、MSLN、HER2这些实体瘤靶点上也有越来越多的研究。此外，针对双靶点的研究，例如CD19-CD22、CD19-CD20、CD19-BCMA，原理上是希望通过同时靶向两个靶点，减少因为单一抗原丢失引起的复发，但和单靶点相比到底疗效如何，以及到底采用串联还是并联，或是其他模式会有一个更好的疗效，还需要进一步的临床验证。但从整体上看，国内真正的原创性研究还是比较少的。究其原因，新药或靶点的创新依赖于基础研究。对国内创新生物医药产业来说，关键之处在于是否有足够的耐心，包括市场、资本是否有耐心等研发成功。从企业的战略层面看，要长期与短期相结合，只盯住眼前是不够的，但是也不能只有“诗和远方”。为了现阶段的生存与发展，短期需要培养一些快赢的产品，长期的话，需要有自己的独家产品。张宇：CD19是最早开展试验的靶点之一，通过既往很多研究，CD19相较于其他靶点，其在临床上表现是最好的，由此便将其作为药物开发，第一款CAR-T的靶点也应运而生。我认为，国内的细胞治疗在CD19上扎堆的时期其实已经过去了，很多企业已经意识到了内卷，开始聚焦做差异化发展和源头创新。从去年下半年CDE的申报项目可以看出，基本没有单一CD19或BCMA靶点的CAR-T产品，而是出现了很多创新，如双靶点CD19-CD22，以实现1+1>2，解决单一靶点复发的问题。无论是做细胞治疗还是小分子抗体药物，靶点的筛选确实是一个技术含量很高的工作。这也是目前研究最火热的领域之一，但靶点是否成功最后还是需要在临床上去验证。贺小宏：当前研究主要集中在CD19等靶点上，但是我认为从新靶点上去突破，很难最终决定产品的疗效，应该综合去考虑肿瘤CAR的设计，而不单纯是靶点问题。研究靶点集中的现状，也提醒大家，不应该将更多的精力集中在这种大规模的同质化，以跑速度、跑临床进度、跑上市作为目的的项目上，大家应该静下心去做。如何发现新靶点，我认为还是回到自己的理念，要将细胞治疗与抗体区别对待，细胞治疗更应该考虑未来几年商业化及患者可及性上。若实体瘤突破不了，将会打击投资人和创业者的信心。这是一个漫长的过程，还需要真正的创新。北恒生物并不是在靶点上求新，而是针对每个靶点去解决相应的问题。将来能够实现通用型CAR-T产品，是我们发展的第一核心要素。当前，一些成熟靶点的使用，是来验证我们技术平台的成熟性，我相信将来要在所有技术平台突破的基础上，再去研究、发现新的靶点。当下，靠新靶点并不能左右整个赛道。李善兵：细胞与基因治疗，历经多年的发展，特别是前些年相关企业如雨后春笋般出现，但无论是靶点，还是技术的差异化都不明显。全球范围内，CAR-T疗法占据了细胞疗法的半壁江山。从靶点来看，多数细胞治疗企业的研发主要集中在CD19、BCMA、CD22等常见靶点，聚焦在血液瘤领域。由于不少血液肿瘤也有其他的治疗路径，最后落到CAR-T治疗里的相应人群，相对也比较少，临床适应证扩展有限。基因治疗也多数聚焦在A型血友病、地中海贫血、AMD年龄相关黄球病变等适应证，这些产品在后期的商业化阶段可能会面临较大挑战。整体上，幂方资本在投资早期项目的时候，会更关注企业的差异化及行业的领先性。细胞基因疗法与其他产品联用，肯定是一个比较好的研究方向，实际上也在进行不同的探索。以肿瘤的治疗为例，当前行业内更多关注免疫细胞治疗在实体瘤领域的应用，但比血液瘤治疗也面临更多难题。CAR-T在治疗过程中可能产生抗原逃逸的情形。实体瘤与血液瘤相比，其微环境也更复杂，在肿瘤微环境里边有很多免疫抑制因素，CAR-T也不容易进到实体瘤内部。另外就是在实体瘤的治疗过程中，由于实体瘤的异质性比较高，本身缺少有效的靶点，如果跟一些其他的治疗方式去联用，也许可以解决一些问题。比如跟溶瘤病毒的联用，让肿瘤从冷肿瘤到热肿瘤，让CAR-T发挥更好的作用；CAR-T与RNA疫苗联用，也取得了很好的进展；CAR-T与解除肿瘤微环境里免疫抑制状态的免疫激活剂联用以及一些与肿瘤免疫相关的基因治疗产品或者PD-I联用等等都是很好的方向。在这个过程中业内有很多尝试，但最终哪一种组合疗法能够解决问题，大家都在探索阶段，最终还是要靠数据说话。曹卫：行业中有很长一段时间，大家都标榜自己是做实体瘤的，但这么庞大的市场，有人做出来，或者做出来的疗效真有人买单吗？对于企业定位一定要有深层次的考虑，也不必因为血液瘤做的人太多就不做了。在血液瘤开发中仍需要精耕细作，如果能做出“天花板”式的安全性和有效性，并且把成本降低，依旧很有价值。问题二：贵公司在哪些新靶点上有布局？肖磊：目前全球CAR-T治疗临床试验登记项目数量不少，国内大的癌种也基本都有了对应的靶点，比如针对胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶点，针对肝癌、非小细胞肺癌的GPC3靶点，针对卵巢癌的Mesothelin靶点等，这些都是当下的热门靶点，有许多公司都在做。寻找安全有效靶点是CAR-T治疗应用于实体瘤治疗的一大难题，在一开始的靶点选择上就有意识地进行创新，这有助于我们建立核心优势，增强竞争力。我们通过不断的摸索和实验验证，最终筛选出GCC肠癌靶点这个新靶点，这也是我们的专利之一。这跟GCC靶点的特性也有关系，肠癌GCC靶点具有肿瘤特异表达且安全的特点，结合我们的CoupledCAR平台技术，可以达到很好的临床疗效，并且这种治疗效果是目前其他企业、其他产品所不具备的、具有领先性。李善兵：从广义的基因和细胞治疗角度来讲，幂方资本布局了4个项目，例如致力于开发肿瘤浸润淋巴细胞创新疗法与细胞新药的君赛生物，致力于新一代溶瘤病毒药物研发企业亦诺微，还有研发工程菌为载体的基因治疗药物用于治疗肿瘤、自身免疫疾病和代谢疾病的和度生物等。现阶段，罕见病的治疗仍然是基因疗法开发的重要领域之一，虽然单个罕见病市场可能相对较小，人数有限，但多数罕见疾病都没有很好的治疗手段。大量患者处于无药可用的状态，基因疗法能非常精准的对相关疾病进行治疗，效果显著，有望达到一次用药终生治愈的目标。另外，罕见病治疗药物在开发成本及周期上可能比其他疾病更少、更短。这些年国内外相关政策对罕见病疗法开发企业也更加友好，在支付端也有了显著的改善。（本文摘自《医药界·E药经理人》2022年4月刊）过往相关内容，请点击：订阅本期杂志全部内容，请扫码：