Oliceridine fumarate

关注并星标CPHI制药在线 阿片类镇痛药是目前已知疗效最好的镇痛药之一，然而其便秘、耐受和成瘾等毒副作用严重限制了其临床应用。近年来，随着对阿片受体信号转导机制的深入认知和药物设计技术的不断进步，研究者们尝试了许多有前景、不同于传统的改造吗啡骨架结构的全新方法，致力于开发低毒高效的阿片类镇痛药。 01 偏向型 μ 受体激动剂 阿片类药物通过不同的细胞内信号途径产生不同的作用。研究发现，G蛋白偶联受体 (Gprotein-coupled receptor, GPCR)激活后，在其下游除了G蛋白依赖型通路外，还存在另一条由β-arrestin介导的信号通路，不同的配体可以不同程度地激活这两条通路，甚至只激活其中一条，这种现象称为“偏向性激活”。研究显示，G蛋白依赖型通路主要介导镇痛镇静，而β-arrestin 通路主要介导呼吸抑制、胃肠功能紊乱、药物耐受等。说明若某个阿片受体激动剂可以偏向性激动G蛋白信号通路，其镇痛疗效与毒副作用的平衡关系会更优，这为低毒高效阿片类镇痛新药的发现提供了理论基础。目前，丁丙诺啡、奥赛利定和PZM21 是比较有代表性的G蛋白偏向性激动剂。 丁丙诺啡是由英国Reckitt Benckiser公司基于吗啡骨架所设计的，于 1978 年获批上市。该药不仅能够有效治疗急性和慢性疼痛，还可通过替代疗法减轻阿片类药物的成瘾性。丁丙诺啡的镇痛疗效媲美吗啡，但其呼吸抑制等不良反应的发生率较吗啡更低。 奥赛利定，由美国 Trevena公司于2013 年研发。在细胞水平上，该药对G蛋白信号通路的激活能力与吗啡相近，但招募β-arrestin 2的能力远低于吗啡；在动物水平上，该药显示出略强于吗啡的镇痛效力，并且不易诱发呼吸抑制。2020年，奥赛利定获美国 FDA 批准上市，用于中重度急性疼痛的治疗，但该药仍会引发恶心、呕吐、便秘等不良反应。 PZM21是首个基于阿片受体晶体结构所设计的G蛋白偏向性激动剂。在细胞水平上，其偏向性与奥赛利定不相上下；在啮齿和灵长类动物水平上，其镇痛效力与吗啡、羟考酮相当且持续时间更久，并且没有成瘾性。但是，PZM21 仍未能避免便秘、耐药等不良反应。 此外，引入苯并二氧戊环取代 PZM21 分子结构中的羟基，该衍生物可表现出比母体更强的镇痛活性和更大的G蛋白信号通路偏向性。有研究通过对配体-受体复合物冷冻电镜结构的解析和对比，发现 PZM21 和奥赛利定分别为完全不激活和部分激活 β-arrestin 信号通路，而芬太尼和吗啡则是强效激活β-arrestin 信号通路，这阐释了偏向性激动剂招募 β-arrestin 的结构细节，为开发低毒高效的偏向性阿片类镇痛药夯实了结构基础。 近日，国内关于G蛋白偏向性阿片受体激动剂的临床研究取得重大突破。江苏恒瑞医药股份有限公司的泰吉利定（产品开发名为 SHR8554）是一种 μ 阿片受体的偏向性小分子激动剂，具有良好的镇痛作用、安全性和耐受性，于 2024 年 1 月 31 日获我国国家药品监督管理局批准上市，适用于腹部手术后的中重度疼痛，是国内首款自主研发的一类阿片类镇痛创新药。绿叶制药集团有限公司的G蛋白偏向性阿片受体激动剂 LPM-3480392 已先后在中国和美国完成了腹部手术中重度疼痛的Ⅱ期临床试验（CTR20222358、NCT06204120），关于骨科手术术后中重度疼痛的Ⅱ期临床试验（CTR20233389）正在有序开展中。 02 混合阿片受体激动剂以及 “一药多靶”策略 多种药物联用的“鸡尾酒”疗法，在癌症、艾滋病和慢性疼痛等疾病治疗中均取得了良好成效。研发人员基于“鸡尾酒”疗法提出了“一药多靶”的多重药理学新理念，即作用于多个靶标的单一组分化合物，有助于平衡各靶标活性并产生协同作用。在痛觉相关的受体或信号通路中，μ阿片受体的调控效果最为显著。因此，阿片类“一药多靶”策略主要是围绕μ阿片受体开展的。根据靶标组合的不同，阿片类“一药多靶”药物主要分为下述两类。 ① 阿片受体家族不同亚型之间的组合，即：除靶向激动μ阿片受体以外，药物还作用于δ、κ 或 NOP 受体。研究发现，敲除 δ 受体可减轻 μ 受体激动剂的成瘾、耐受等副作用，以此为理论基础所设计的 μ 受体激动剂/δ 受体拮抗剂显示出更少的不良反应。有趣的是，μ/δ 受体双靶点激动剂同样显示出较好的镇痛潜力。此外，κ 和 NOP 受体也能够协同调节 μ 受体的生理效应。Cebranopadol 是一款极有代表性的“一药多靶”药物，由美国 Tris 公司开发。在细胞水平上，该药对多个阿片受体亚型都有较高的亲和力和激动活性（尤其是对μ和 NOP 受体），多靶点特性突出；在啮齿和灵长类动物水平上，该药的镇痛效力远高于吗啡，且不良反应更少。目前，该药在癌症疼痛、糖尿病周围神经病变、骨关节炎引发的慢性疼痛和药物滥用潜力评估等近10项临床试验中均取得了良好进展。 ② 阿片受体与非阿片受体的组合，除靶向激动μ阿片受体以外，药物还作用于非阿片系统的受体或信号通路，如神经肽FF（neuropeptide FF，NPFF）受体、神经激肽受体、胆囊收缩素受体等。以 NPFF 为例，有学者以阿片受体激动剂 morphiceptin 和 NPFF 类似物PFRTicNH2为母体设计了多靶点阿片肽药物 MCRT，该药显示出强效的镇痛活性和极少的不良反应；另有学者基于阿片受体激动剂和 NPFF 构建了 DN-9 等多个多靶点分子，其有效性和安全性均优于吗啡。 在已上市的阿片类镇痛药中，具有“一药多靶”特性的药物占有很大比例，包括地佐辛和他喷他多等十余种药物都属于此类。相比吗啡等专一性 μ 阿片受体激动剂，多靶点阿片类镇痛药的安全性普遍较好。例如地佐辛，其呼吸抑制等不良反应的发生率非常低且有封顶效应，因而备受医患关注，占据了我国麻醉镇痛药市场约60% 的份额。多靶点药物的设计策略为安全高效的新型阿片类镇痛药的研发提供了更多可能性。 03 外周阿片受体激动剂 众所周知，阿片受体在脑和脊髓之外的周围神经系统有着广泛的分布。透过血-脑屏障激活中枢神经系统的阿片受体，是阿片类药物发挥强效镇痛作用的关键，也是成瘾、过度镇静等副作用的根本原因。因此，“不上头”的外周阿片受体激动剂愈发受到关注。一种方法是研究本身不通过血脑屏障的药物，该研究集中于κ 受体激动剂，以asimadoline (EMD61753) 为代表，但 asimadoline 在镇痛方面表现差强人意，上市后主要用于肠易激综合征。再者，可采用纳米载体搭载阿片类药物，纳米载体无法通过血脑屏障，从而达到仅激动外周阿片受体的作用。法国学者开发出一种装载了亮氨酸脑啡肽 (leu-enkephalin, LENK) 的纳米药物，在动物模型中，该药成功的被血脑屏障阻隔，通过外周阿片受体实现炎症部位的长效止痛。另外，有学者设计出仅在特定 pH 环境中起作用的阿片受体激动剂，而炎性组织一般为酸性环境。该类药物以NFEPP 为代表，NFEPP 是基于芬太尼所设计的一种氟化衍生物。相比于芬太尼，该药不仅无法跨越血-脑屏障，氟原子的修饰作用还使其只有在酸性条件下才能与外周 μ 阿片受体结合，对呈现酸性微环境的病变组织实现靶向治疗。在结肠炎小鼠模型中，该药能够精准靶向炎症组织，有效缓解结肠疼痛，且完全不诱发成瘾、镇静、便秘等阿片样副作用。此外，研究人员基于 L-脑啡肽和角鲨烯的生物缀合物所开发的一种纳米载体镇痛药，通过制剂手段同样达到了不入脑而仅激活外周阿片受体的目的。 04 改变中枢分布动力学的阿片受体激动剂 有假说认为 μ 受体激动剂的成瘾作用与其进入中枢的速度有关，但镇痛效果只与中枢暴露水平有关，那么开发以较低速率穿过血脑屏障的新型阿片受体激动剂，有可能降低成瘾。NKTR-181是一种聚合物-药物偶联物，通过聚乙二醇侧链 (polyethylene glycol, PEG) 来降低 μ 阿片类激动剂穿过血脑屏障的速度，在降低阿片类镇痛药成瘾性和滥用的同时，并具有显著的镇痛效力。目前，在腰痛和慢性非癌性痛病人中完成 3 期临床试验，其治疗相关不良反应 (TEAEs) 发生率为72%，最常见的不良反应为便秘 (26%)，恶心 (12%)。遗憾的是，目前美国 FDA 并没有通过 NKTR-181的上市申请。 05 内源性阿片肽降解酶抑制剂 内源性阿片肽存在于与疼痛相关的中枢、外周神经系统以及外周损伤组织中。试验表明在炎性痛和神经病理性疼痛的动物模型中，通过抑制内源性阿片肽降解酶，可以增加疼痛相关部位内源性阿片肽的水平，达到镇痛作用。研究较多的是双重脑啡肽降解酶抑制剂 DENK，同时具有抑制氨基肽酶 N (aminopeptidase N, APN)和中性肽链内切酶 (neutral endopeptidase, NEP) 的作用。机体接受疼痛刺激时，会内生出脑啡肽，以达到“生理性”镇痛。DENK抑制剂通过在有大量脑啡肽及其降解酶的地方发挥作用，放大“生理性”镇痛，具有一定意义上的定向作用。与吗啡不同的是，在啮齿动物中给予高剂量 DENK 抑制剂，不会导致耐受、镇静、呼吸抑制、呕吐、便秘或依赖。DENK 是一类药物的总称，其中，PL265 可缓解啮齿动物角膜炎所致的眼痛和炎症，目前已进入临床试验阶段。 06 抑制阿片类药物成瘾作用的新靶点 研究者对线虫基因的900多种突变进行测试，以观察是否导致对阿片类药物敏感性的变化，发现 FRPR-13 基因可能有意义。同时，在哺乳动物中也发现了 FRPR-13 的同源基因，该基因编码 GPR139 蛋白。在小鼠中，GPR139 与μ受体共表达，可抑制G蛋白耦联受体信号转导。缺失 GPR139 的小鼠对吗啡诱导的奖赏和镇痛的敏感性增加。当研究人员给小鼠服用激活 GPR139 的药物时，小鼠表现出更加依赖阿片类药物；相反，抑制、消除 GPR139 则增强了阿片类药物的止痛效果。因此， GPR139 可能是提高阿片类药物安全性的有效靶点。 参考资料 [1]吴鸽,林沈娴,朱奇,等.阿片类药物是否穷途末路？[J].中国疼痛医学杂志,2021,27(03):212-215. [2]贺春波,王丹,杨淑佳,等.新型阿片类镇痛药的研发进展[J].中国药房,2024,35(17):2176-2180. END 【生物制药新锐说直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

在阿片类镇痛新药开发中，偏向性μ-阿片受体激动剂近期已经取得监管新突破： 恩华药业从Trevena公司引进的富马酸奥赛利定注射液（简称：TRV130，商品名名：欧立罗)和恒瑞医药自主开发的富马酸泰吉利定注射液（商品名：艾苏特）分别于2023年5月和2024年1月在国内获批上市。 偏向性μ-阿片受体激动剂选择性激活G蛋白偶联通路，该通路介导中枢强效镇痛作用，仅弱激活与呼吸抑制和胃肠道功能障碍等不良事件有关的β-arrestin-2通路，充分镇痛的同时副作用更少。如TRV130与吗啡相比，镇痛效果相当，起效更快，且恶心呕吐等不良反应发生率更低。而富马酸泰吉利定控制疼痛起效迅速，且恶心呕吐、呼吸系统等不良反应发生率与安慰剂组相当。 不过，偏向性μ-阿片受体激动剂风头正劲，现在follow似乎已为时已晚。 阿片μ/NOP双重激动剂有望成为下一个阿片类镇痛新药风口。 近日，北京君科华元医药开发的1类新药HY-1608注射液获CDE批准用于术后疼痛的治疗临床试验，从而开启了阿片μ-受体和NOP受体双重激动剂国产新药开发大门。 作为阿片μ/NOP双重激动剂领头羊，Tris Pharma于9月初公布了其开发的cebranopadol临床试验的数据，该药物可产生有效且持久的镇痛效果，且呼吸抑制比羟考酮减少25%。 Tris Pharma已于8月启动了cebranopadol两项Ⅲ期临床试验（ALLEVIATE 1/2）. 虽然μ受体是吗啡类化合物的主要靶点，但镇痛可以通过激活阿片受体家族四个成员中的任何一个来介导，如κ-阿片受体、δ-阿片受体 和痛敏肽/孤啡肽 FQ 肽受体（NOP）。 然而，选择性δ或κ受体激动剂镇痛效力有限，尽管缺乏典型的 μ 受体介导的副作用，例如呼吸抑制和便秘，但它们具有自己独特的副作用，包括 κ 受体激动剂的烦躁、镇静、利尿和便秘，因而临床开发中屡遭失败。 NOP 受体介导的镇痛作用是阿片受体家族最复杂的。根据外源性阿片受体激动剂的暴露情况，要么阻断阿片类药物的镇痛作用，要么通过减少阿片类药物戒断期间的痛觉过敏来介导镇痛作用。总之，NOP 受体似乎在中枢神经系统中充当“功能性阿片拮抗剂”。 而针对多靶点阿片类配体药物开发中，主要集中在同时针对μ/NOP受体或μ/δ受体，而其中前者已率先取得临床研究突破。 μ 和 NOP 受体共享共同的信号传导通路，并且都在疼痛通路（例如脊髓、PAG 和 RVM）中功能性表达。对于药物开发来说最重要的可能是发现 NOP 受体激动剂比经典阿片类药物显示出更好的治疗神经性疼痛的潜力。在恒河猴研究中，NOP 受体已被证明是治疗疼痛的有效靶点。这些效应似乎是在脊髓水平和外周伤害性感觉神经元介导的。此外，早期研究表明混合μ/NOP受体激动剂有可能减轻纯μ受体激动剂的一些副作用，包括耐受性和依赖性。基于这些发现，为双重 μ/NOP 受体激动剂的设计提供了明确的基础。 新型阿片类镇痛药开发的目标始终保持不变：创造一种“更好的吗啡”，其镇痛效果与吗啡相同，但不会产生非常严重的副作用，例如依赖性或致命过量的可能性。 μ/NOP受体双功能激动剂的开发已取得了极大进展，目前其科学基础可能是最有力的，其治疗慢性炎症和神经性疼痛的潜力，在很大程度上将会满足临床未得到满足的治疗需求。 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！