Oliceridine fumarate

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、来自DEL的临床候选药物 2、疼痛药物研发新的方法，候选药物和靶点 3、【Nature Reviews】了解你的候选分子:候选分子的药理学表征 4、乙肝候选药物ALVR107，简述独特开发思路，及基于VST临床前概况 一、来自DEL的临床候选药物 （早研早聊 早研早聊） 侃 言 DEL筛选技术经过了30多年的发展，在新药研发领域越来越被企业和学术界关注和重视。作为一种新型的、强大的苗头化合物发现工具，DEL的早期主要集中在技术的发展和概念性的验证上，但DEL也不负众望，可以广泛地应用于多样性的靶标研究：如可溶性蛋白激酶类靶标、细胞表面的蛋白如GPCRs、PPIs，核酸类靶标、代谢物酶类、感染疾病相关的细菌、病毒类等。据统计，自2004年以来，约166种类型的靶点研究报道基于DEL技术，有106篇关于从DEL化合物库种发现苗头小分子化合物的报道。 除了针对已知靶点的配体苗头化合物的发现，DEL技术同样可针对活细胞表面进行整体无预定靶点的无偏筛选！ 当然，大家最关心的问题还是DEL中的Hit在临床上发展到什么程度？那就展开侃侃…… 如下图，是目前已报道的来自DEL的临床候选药物和化学探针。然后，慢慢展开它们背后的故事！ 1 可溶性环氧化物水解酶（sEH)抑制剂 GSK2256294 GSK2256294是GSK研发的可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂。最初的苗头化合物是GSK研究人员于2013年报道的，发现于一个4循环的均三嗪骨架类化合物库，库分子数约9x108。对筛选富集数据进行分析，发现第二循环的氨基环己基羧酸分子砌块、和第四循环的芳基分子切块在富集中比较关键，而第一、第三循环的分子砌块对富集就没有那么关键！ 通过off-DNA分子合成，进一步验证，并优化，最终获得物理性质和药代动力学都比较优质的先导化合物GSK2256294，并进入临床研究。 药融云关于GSK2256294的全球临床实验记录有5条： 1）GSK关于慢性阻塞肺病的I期临床，2013年1月开始，2014年5月结束；针对安全性、耐受性、药代动力学、和药效学评估研究；并获得临床结果。 2）GSK关于慢性阻塞肺病的I期临床，2014年1月开始，2014年5月结束；针对安全性、和药代动力学研究；未有试验结果。 3）GSK关于慢性阻塞肺病的I期临床，2015年1月开始，2015年4月结束；针对健康患者分别在常氧/缺氧条件下肺动脉压受抑制剂影响的研究；未有临床实验结果。 4）Oregon Health & Science University关于肺癌I期临床，2018年5月开始，2020年1月结束；针对蛛网膜下腔出血、动脉瘤、迟发性脑出血、血管痉挛、脑/内皮功能障碍等影响的研究；已获得临床试验结果。 5）Vanderbilt大学关于肺癌的I/II期临床试验，2018年5月开始，2021年11月结束；针对糖尿病、内分泌系统疾病、糖代谢紊乱、肥胖等干预性研究；已获得的临床试验结果。 2 受体相互作用蛋白1激酶（RIPK1)抑制剂 GSK2982772 & GSK3145095 GSK2982772和GSK3145095是GSK研发的受体相互作用蛋白1激酶（RIPK1)抑制剂，苗头化合物来自于一个3循环的线性肽化合物库，库分子数约7.7x109。对筛选数据进行分析，在第二循环、第三循环分子砌块上有比较好的富集。通过off-DNA验证，第二循环分子砌块中α-氨基取代的S-构象对活性至关重要；第三循环分子砌块中的芳香环的构成和数量对活性影响也至关重要。 通过进一步的优化，最终获得物理性质和药代动力学都比较优质的先导化合物GSK2982772和GSK3145095，并进入临床研究。 药融云关于GSK2982772的全球临床实验记录有9条,全球药物研发记录1条： 1）GSK关于炎症性肠病I期临床研究，2015年1月开始，2016年3月结束，已获得试验结果； 2）GSK关于牛皮癣II期临床研究，2016年8月开始，2018年1月结束，已获得试验结果； 3）GSK关于关节炎、类风湿II期临床研究，2016年10月开始，2018年10月结束，已获得试验结果； 4）GSK关于溃疡性结肠炎II期临床研究，2016年11月开始，2019年6月结束，已获得试验结果； 5）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2017年9月开始，2018年11月结束，已获得试验结果； 6）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2017年10月开始，2018年10月结束，已获得试验结果； 7）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2018年7月开始，2018年9月结束，已获得试验结果； 8）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2018年9月开始，2019年5月结束，已获得试验结果； 9）GSK关于牛皮癣I期临床研究，2020年9月开始，2021年10月结束，未揭露试验结果； 药融云关于GSK3145095的全球临床实验记录1条：针对成人晚期实体瘤的I/II期临床研究，开始于2018年11月，结束于2019年8月，为揭露试验结果。 3 自动趋化因子（Autotaxin)抑制剂 X-165 X-165是X-Chem研发的自动趋化因子（Autotaxin）抑制剂，苗头化合物来自于2020年报道的一个3循环线性肽化合物库，库分子数约2.25 x 108。对筛选数据进行分析，在第一、第二、第三循环均有较好的分子砌块富集！ 通过off-DNA合成并验证、优化，获得活性较好的先导化合物X-165，并申请临床试验研究。 药融云数据显示X-165已经被批准用于临床I期试验研究，靶点为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（ENPP2)，针对消化系统、验证治疗领域的纤维化、特发性肺纤维化疾病。 4 3C样蛋白酶（3CLpro)抑制剂 WPV01(WU-04） WPV01是西湖制药研发的新型冠状病毒3CLpro抑制剂，苗头化合物来自于药明康德DEL化合物库池，库分子数约49 x 109。 WPV01是为数不多的来自DEL的苗头化合物经过后期优化后最终还是以原始苗头化合物分子进入临床研究的分子。 药融云数据显示WPV01记录了一项全球药物研发、3项全球临床试验研究： 1）西湖制药关于WPV01对健康人员安全性、耐受性的I期临床研究；针对新型冠状病毒感染疾病的治疗；开始于2022年10月，结束于2023年7月；未报道试验结果； 2）西湖制药关于WPV01与安慰剂在轻度/中度Covid-19感染者中的比较研究，临床II期；开始于2023年3月，2024年1月有新的更新； 3)西湖制药关于WPV01治疗COVID-19轻度/中度患者疗效和安全性的III期临床研究；开始于2023年6月，2024年1月有新的更新； 5 成纤维细胞活化蛋白（FAP)抑制剂 177Lu-OncoFAP-23 177Lu-OncoFAP是Philochem研发的成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂，是一种很有前景的靶向放射性核素癌治疗化合物。苗头化合物来自于一个特殊的针对FAP靶点专门设计的化合物库，库分子数为50,730。 药融云数据显示，目前177Lu-OncoFAP有一条全球药物研发记录，已经批准了针对恶性肿瘤的I期临床试验研究。 插曲：重磅核药177Lu-FAP-2286 诺华在核药布局一直领先，也重仓了核药靶点FAP，与3B Pharmaceuticals GmbH合作，获得了其开发的FAP靶向环肽技术，包括177Lu-FAP-2286药物治疗核成像应用的全球开发与商业化。药融云显示，FAP-2286已经进入了针对实体瘤的I/II期临床试验研究阶段，并取得了初步的试验结果。        靶向多肽（包括环肽）必将大放异彩！相应的多肽展示技术，如噬菌体展示、mRNA展示、DEL等也将在新的应用上发挥各自的优势！ 以上就是已报道的DEL技术为临床候选药物发现做出的贡献。DEL筛选技术还是个发展中的技术，除了上述进入临床研究的优质候选化合物以外，还有大量的苗头化合物被陆续报道出来。总之，DEL技术有自己的特色之处。通过不停发展、应用、和完善，在药物研发、药物递送、分子探针等等更多的应用领域必将贡献更多的力量！ 二、疼痛药物研发新的方法，候选药物和靶点 （原创 lao yang666 药化杂谈） 止痛药发现的努力是针对每种类型的疼痛量身定制的。除了关注促进有效镇痛外，疼痛药物发现工作还应关注提高治疗率和避免耐受性和强化效应。疼痛也可以分为急性和慢性。急性疼痛是由损伤或疾病引起的，与骨骼肌痉挛和交感神经系统激活有关。急性疼痛具有有用的生物学目的，一旦疾病或损伤得到治疗，疼痛就会消失。另一方面，慢性疼痛比疾病或损伤持续的时间更长，被认为是一种独立的疾病状态。慢性疼痛可能源于心理状态，没有生物学目的，没有可识别的终点，治疗需要多学科的方法。 尽管努力开发新的更安全的镇痛药，但是阿片类药物和阿司匹林等非甾体抗炎药(NSAIDs)仍然是治疗疼痛的主要药物，其他用于治疗疼痛的药物包括三环抗抑郁药(TCA)、抗惊厥药(加巴喷丁类)、NMDA受体拮抗剂和曲坦类药物。在过去的一个世纪里，对疼痛机制的理解增加了，导致了一些靶点的确定，包括受体，如α2-肾上腺素能，大麻素，γ-氨基丁酸(GABA)，5-羟色胺(5-HT)1B/D,NMDA，阿片，TRPV1和降钙素基因相关肽(CGRP)受体等；酶，如COX-2和sepiapterin还原酶和离子通道，如电压门控钠通道。目前，阿片类药物仍然是治疗急性疼痛的主要药物，因此，应继续努力开发更安全的阿片类药物。                  一、 开发更安全的阿片类止疼药 阿片样受体属于7次跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族，分为mu、kappa和delta阿片样受体(分别为MOR、KOR和DOR) 。阿片类药物是唯一被证明对治疗大多数人群疼痛有效的药物类别。然而，阿片类药物在治疗神经性疼痛方面效果较差，并且会产生诸如耐受性、成瘾性、呼吸抑制、便秘、恶心和嗜睡等不良反应。由于与阿片类药物相关的这些问题，药物的发现工作已被用于开发副作用较小的阿片类药物疗法。这些方法包括开发偏向性阿片受体激动剂，多功能阿片受体，阿片受体的变张调节剂，以及使内源性阿片肽药物化。 1.1 阿片受体变构调节剂 变构调节剂结合在受体的变构位点，可以调节正构配体与受体的亲和力以及生物学效应。变构调节剂根据其对正构位点活性的影响可以分为正变构调节剂，负变构调节剂和静默变构调节剂。正变构调节剂增强了正位位点配体的结合亲和力和/或功效，而负变构调节剂降低了正构位点配体的结合亲和力和/或功效。静默变构调节剂不对正构位点活性产生任何影响，但是它可以竞争性拮抗正负变构调节剂。 MOR的正变构调节剂可用于增强阿片激动剂如吗啡和内源性阿片的效力，并降低产生镇痛所需的剂量，因此MOR的正变构调节剂被开发用于提高疗效降低副作用。BMS-986121 ，BMS-986122和BMS-986187已报道的MOR正变构调节剂。                                    1.2 偏向激动剂       通常，GPCR与一个或多个异源三聚体G蛋白功能偶联，然而，现在已经证明GPCR可以介导多种信号通路，如β-抑制素信号通路。能够选择性地通过一个途径而不是另一个途径发出信号的化合物被称为“功能性选择性”或“偏倚性”激动剂。阿片样物质通过G蛋白级联和β-抑制素途径发出信号。偏向性激动剂可以优先通过G蛋白信号传导，增强镇痛，减少呼吸抑制、耐受和依赖等不良反应。MOR的偏向激动剂Oliceridine 已被批准上市，与吗啡相比，拥有更好的治疗指数。进一步增加G蛋白信号传导对β-arrestin2信号传导的偏好可能会导致新型阿片类药物治疗疼痛的发展并显著减少不良反应。 1.3 双位/二价阿片受体的配体 二价配体是含有两个药团的化合物，两个药团由大小/长度不同的连接体分开，连接体可以是刚性的或柔性的。这两种药效团可以是相同的(同二价)或不同的(异二价)。代表性分子有MDAN-21,CYM51010,NNTA和INTA等。 1.4 阿片肽类似物       阿片肽类似物主要是模拟内源性的阿片肽，其代表性结构有以下两个化合物： 二、NMDR受体拮抗剂 NMDA受体是一种配体和电压调节离子通道，位于突触后膜，几乎在所有脊椎动物突触中表达，调节Na+和Ca2+离子的通透性。NMDA受体属于嗜离子性谷氨酸受体家族(iGLuR)，在神经元发育、可塑性、和存活中起重要作用。NMDA受体的过度刺激引起高Ca2+内流，从而促进兴奋性毒性，发条现象和中枢致敏，这可能导致急性和慢性疼痛状况的发展。4因此，NMDA受体拮抗剂可用于减轻痛觉。       氯胺酮（Ketamine ）是已知的NMDA受体拮抗剂，用于治疗急性和慢性疼痛。美沙酮（Methadone），金刚烷胺（amantadine）和美金刚（memantine）也能拮抗NMDA受体，产生止痛作用。右美沙芬（Dextromethorphan）可拮抗NMDA受体并在几种慢性疼痛情况下产生镇痛作用。新型的NMDR受体拮抗剂NYX-2925 和RL-208 也被报道。 三、非甾体抗炎药       非甾体抗炎药是世界范围内使用最广泛的非处方药(OTC)和处方药。非甾体抗炎药是治疗许多炎症性疾病的首选药物，如关节炎、肌肉和关节损伤。这些药物也用于治疗一系列急性和慢性疼痛，包括轻微疼痛、月经痉挛、术后疼痛和偏头痛。非甾体抗炎药通过阻断参与前列腺素合成COX-1和COX-2的活性来产生抗疼痛作用。包括非选择性COX抑制剂，如阿司匹林，双氯芬酸，布洛芬和萘普生等。选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布，罗非昔布和伐地昔布等。一些包含非甾体抗炎药和碳酸酐酶活性的化合物也被报道，如29和30。 四、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）抑制剂      NET属于Na+/Cl -依赖转运蛋白家族，可以转运血清素、多巴胺、甘氨酸和GABA等。它是一种位于交感神经元上的突触前转运蛋白，参与去甲肾上腺素信号的失活，这对于防止去甲肾上腺素的不成比例的升高至关重要。因此，NET可以调节大脑中的肾上腺素能神经传递以及周围器官。NET抑制剂在多种精神疾病中发挥重要作用，包括焦虑、抑郁、精神分裂症、肥胖和慢性疼痛。    度洛西汀（Duloxetine）和米那普仑（milnacipran）是血清素（SET）转运体和NET转运体的双重抑制剂，被批准用于治疗重度抑郁症，有效缓解慢性疼痛，如纤维肌痛、骨关节炎和糖尿病性神经病变。最近，一种新的选择性NET抑制剂TAS-303和双重NET和SET抑制剂ZY-1408分别对疾病如抑郁症和压力性尿失禁有效。因此，应该继续努力筛选新型NET抑制剂治疗慢性疼痛。        除了上述四类经典的靶标外，还有一些较新的靶标处于开发状态，包括一些受体，离子通道和酶。                            血管紧张素Ⅱ受体      血管紧张素II因其在肾素-血管紧张素系统(RAS)中的作用而闻名，RAS与脉管系统、心脏、肾脏和大脑有关。在多种细胞和组织类型中，血管紧张素Ⅱ以相似的亲和力结合GPCR亚型血管紧张素II 1型和2型受体(分别为AT1R和AT2R)。除了控制血压外，血管紧张素Ⅱ在神经性疼痛中起重要作用，AT1R拮抗剂和AT2R配体均产生镇痛作用，AT2R配体产生的不良效应比AT1R拮抗剂少。AT1R拮抗剂坎地沙坦(candesartan)和氯沙坦(losartan)减轻了神经性疼痛模型中的异位性疼痛和痛觉过敏。两项多中心、随机、双盲、2b期研究证实了AT2R拮抗剂EMA401对减轻疼痛性糖尿病神经病变患者疼痛强度的临床疗效。AT2R拮抗剂EMA 200和激动剂C21均可产生抗疼痛作用。目前正在研究血管紧张素 II受体的选择性激动剂和拮抗剂，以开发新型镇痛药。 降钙素基因相关肽(CGRP)受体     CGRP是一种中枢和外周作用的神经肽，具有强大的血管扩张作用的神经递质，涉及几种疼痛途径，特别是偏头痛。Erenumab(一种单克隆抗体)，由Amgen和Novartis开发，是FDA批准治疗偏头痛的首个CGRP拮抗剂(2018年)。虽然olcegepant是第一个开发的小分子高亲和CGRP受体拮抗剂，但的Ⅰ期临床试验已停止。其他小分子CGRP受体拮抗剂，如ubrogepant和rimegepant，分别于2019年和2020年获得FDA批准用于治疗偏头痛。另一种小分子CGRP受体拮抗剂BI 44370 TA。目前正在美国和欧洲进行临床试验。 溶血磷脂酸（LPA）受体       LPA是一种小溶血磷脂，含有一个磷酸甘油头基团和一个单一的脂肪酸片段，在中枢神经系统的发育和生理中起重要的作用。LPA具有高亲和力结合并激活被称为LPA受体的GPCR。LPA受体分为六个亚型(LPA1 - 6)。LPA的产生和信号传导通过作用于神经元和免疫细胞，在诱导神经性疼痛中起重要作用。因此，针对LPA受体或产生LPA的酶，可能用于神经性疼痛的治疗。事实上，据报道，LPA1和LPA3受体介导小鼠糖尿病神经性痛觉过敏和痛觉减退的发生。已确定的LPA受体拮抗剂包括Ki-16425(非选择性)和ONO-9780307 (LPA1受体选择性)。Ki-16425能阻断LPA诱导和部分坐骨神经结扎神经性疼痛模型的异动行为。使用强效LPA1受体拮抗剂BMS-986020进行的2期临床试验表明，LPA1受体拮抗剂有效治疗特发性肺纤维化;然而，研究因肝毒性而终止。化合物如49和UCM-05194是LPA1激动剂也已被在小鼠免于神经损伤(SNI)神经性疼痛模型中，显示出显著的减轻神经性疼痛的疗效。因此，阻断LPA1受体的LPA1拮抗剂和导致受体脱敏的LPA1激动剂都可以用于神经性疼痛的新型治疗。 Nav1.7 and Nav1.8 编码Nav1.7的SCN9A 基因发生沉默突变时，病人感觉不到疼痛，但具有触觉和压力敏感性，嗅觉丧失，并且对组胺引起的瘙痒没有反应，而该基因发生功能获得性突变时，患者会发生极度疼痛障碍如阵发性极度疼痛障碍和外周性红斑性肢痛症。非选择性Nav抑制剂，包括利多卡因、美西汀、和卡马西平，对慢性疼痛有临床疗效。然而，由于部分不参与疼痛信号传导Nav亚型介导的不良效应，这些药物的临床应用受到限制。例如，抑制中枢神经系统表达的Nav1.1会导致中枢神经系统相关的不良反应;抑制心肌细胞中Nav1.5可诱导不良的心血管效应。目前为止，已报到了9个亚型，即Nav1.1~1.9。选择性Nav1.7抑制剂DS1971a在小鼠中对神经结扎引起的热和机械超敏反应具有镇痛作用，其他报道的选择性Nav1.7抑制剂有PF-05089771，PF- 05150122 ，PF-05186462 和XEN402 。但是在疼痛性糖尿病周围神经病变患者的临床试验中，PF-05089771 不能减轻疼痛，但能减轻灼烧感觉。XEN402能减轻遗传性红斑性肢痛症患者的疼痛。此外，选择性Nav1.7拮抗剂GX-201的研究显示，其体内停留时间较长，对炎症性和神经性疼痛的疗效有所改善，这表明Nav1.7抑制剂在临床研究中的失败可能是由于高血浆蛋白结合或高血浆清除率等药物特性差，导致靶点占用不足。对Nav1.7抑制剂的开发应该追求部分抑制剂，因为完全消除病人对疼痛的正常反应。 由SCN10A基因编码的Nav1.8似乎在疼痛的病理生理中发挥作用，且可能会消除中枢神经系统的不良反应，因为它位于中枢神经系统外的背根神经节。Nav1.8选择性阻断剂A-803467能够削弱大鼠的神经疼痛和炎症疼痛。因此，共同靶向参与伤害性传递的Nav通道，如Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，或开发高选择性Nav抑制剂仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 神经紧张素（Neurotensin ） 神经紧张素结合三种受体:神经紧张素1、2和3 (NTSR1、NTSR2和NTSR3)。神经紧张素通过NTSR1/2s介导伤害性反应，例如，非选择性NTSR1/NTSR2激动剂ABS212， JMV2007， JMV2009和NT69L在啮齿动物急性疼痛模型中产生抗伤害性反应，该作用NTSR1/2拮抗剂SR48692逆转。NTSR1激动剂PD149163和NTSR1 PAM PP-001均在大鼠急性和慢性疼痛模型中产生镇痛作用。如前所述，NTSR1和NTSR2激动剂均可产生镇痛作用，然而，神经紧张素的不良反应如低温和低血压是通过NTSR1激活介导的。最近有报道选择性NTSR2激动剂JMV431在大鼠的甩尾、福尔马林和CFA试验中产生抗痛感而不诱导低温。CGX-1160是一种神经紧张素a类似物，在脊髓损伤后中枢性神经性疼痛患者的Ⅰ期临床试验中产生抗痛觉作用。因此，高度选择性神经紧张素受体激动剂仍然是开发具有低滥用潜力的新型镇痛药的可行途径。                        P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂       除了作为细胞代谢的主要能量来源外，三磷酸腺苷(ATP)还通过激活P2X3和P2X7嘌呤能受体调节神经传递。ATP是一种伤害性调节剂，它作用于外周和中枢增强过程，导致超敏反应。选择性P2X3受体拮抗剂A-317491，其选择性比其他P2受体高100倍以上，在炎性疼痛的CFA模型和神经损伤的CCI模型中产生抗疼痛感觉。另一方面，A-317491在有害刺激的急性伤害感觉模型中不产生抗伤害感觉，这表明P2X3受体仅在组织受伤或致敏时有反应。P2X7受体拮抗剂A-438079在类似于P2X3受体拮抗剂的致敏条件下产生抗伤性。除了P2X3和P2X7拮抗剂外，P2Y14受体拮抗剂66和67在CCI诱导的神经损伤小鼠模型中逆转了慢性神经性疼痛。P2X3、P2X7和P2Y14受体可能是开发新型非阿片类镇痛药的理想靶点。 电压门控钾Kv7通道 电压抑制的K+通道在控制神经元兴奋性中起重要作用，打开神经元Kv7通道的化合物对动作电位启动有抑制作用，因此它们在神经性疼痛中具有应用潜力。氟吡汀(Flupirtine)是Kv7钾通道的开启剂，用于治疗对非甾体抗炎药或阿片类药物难治的患者的疼痛。Kv7.2负性突变的小鼠对疼痛的敏感性强于野生型。Kv7.2抑制剂XE991会增强小鼠痛感，这种增加作用可被Kv7离子通道开启剂retigabine所挽救。其他Kv7.2离子通道开启剂如71、ICA-27243和SCR2682在啮齿动物急性伤害性疼痛模型中产生抗痛觉性。此外，在使用福尔马林试验的等密度分析研究中，观察到Flupirtine和吗啡之间的协同作用。                                          GPR18,35,55      与GPR18相关的信号传导机制尚未完全建立，该受体介导的生理功能尚未完全了解。已经提出了许多GPR18的激动剂，包括Abn-CBD，Δ9-tetrahydrocannabinol，O-1918，N-arachidonoyl glycine , resolvin D1 和resolvinD2。这些化合物与大麻素相关，表明GPR18可能与CB1和CB2一起被归类为大麻素受体。。PSB-CB5是通过分子建模和计算研究发现的首个有效的GPR18拮抗剂。PSB-KK-1415被发现是一种有效的、选择性的GPR18激动剂，据报道在炎症性疼痛的动物模型中发挥抗炎和抗伤害性作用。选择性GPR18配体仍然是目前项目的重点，旨在发现安全有效的镇痛药。 GPR35参与了许多疾病，如疼痛、高血压和癌症。虽然GPR35的内源性配体尚不清楚，但色氨酸代谢物kynurenic acid、2-acyl lysophosphatidic acid和趋化因子CXCL17被认为是GPR35的内源性配体。GPR35激动剂，包括bufrolin、cromolyn、lodoxamide和zaprinast。在小鼠坐骨神经损伤实验中，化合物kynurenic acid和zaprinast降低热和触觉超敏反应，增强吗啡治疗神经性疼痛的疗效。已报道的GPR35拮抗剂包括ML-145和CID2745687。鉴定GPR35的激动剂和拮抗剂不仅有助于了解GPR35的生理学，而且有助于开发新型镇痛药。 GPR55与嘌呤受体和趋化因子受体家族有关，可能是一个非典型的大麻素受体，因为它的氨基酸与两种大麻素受体CB1和CB2序列同源性较低。GPR55的第一个假定的内源性配体是磷脂溶磷脂酰肌醇，激动剂包括Abn-CBD, Δ9-tetrahydrocannabinol，2-AG，N-arachidonoylethanolamine和O-1602，拮抗剂有CID16020046 和SR141716A 。GPR55刺激产生炎症性疼痛，因此暗示GPR55是疼痛的治疗靶点。 HMGB1 HMGB1是一种没有特异性配体的炎症生物标志物，其在抗疼痛感受中的作用仍有待阐明。然而，现有证据表明，HMGB1的抑制导致异位性疼痛的减少。HMGB1抑制剂glycyrrhizin在小鼠炎症性疼痛模型中产生减轻机械异常性痛和热痛觉过敏。另一种HMGB1释放抑制剂丙酮酸乙酯，减轻了小鼠急性胰腺炎伴随的胰腺痛感过敏。目前已经开发的针对HMBG1的化合物有限，因此，药物化学应继续努力追求高选择性HMBG1抑制剂，因为这些化合物可能导致新型镇痛药的开发。 神经营养生长因子(NGF)和原溶酶受体激酶A（TrkA） NGF通过诱导痛觉过敏在疼痛信号的传递中起作用，以高亲和力与TrkA的细胞外结构域结合，并以低亲和力与75 kDa的神经营养因子受体p75结合，导致一系列事件，这些事件负责NGF的生理效应，包括其促疼痛特性。人源化抗NGF抗体RN624的 3期临床试验目前正在进行中，用于治疗骨关节炎、慢性腰痛和癌症疼痛。NGF-TrkA途径的小分子药物发现工作主要集中在开发结合NGF、拮抗TrkA受体或抑制TrkA激酶活性的化合物。化合物ALE-0540、PD90780和Ro 08-2750与NGF结合，阻止NGF与TrkA和p75的结合。第一批开发的TrkA激酶抑制剂主要是泛Trk抑制剂，具有显著的脱靶激酶活性和不良反应。pan-Trk抑制剂的例子包括103和PF-06273340(104)。这些化合物在CFA诱导的疼痛模型中显示出剂量依赖性的抗痛觉性，其疗效高于非甾体抗炎药。三个Trk亚型的x射线晶体结构从2012年开始被解决，这导致使用基于结构的药物设计开发对TrkA选择性优于TrkB和C.的化合物。Array BioPharma使用诱导拟合方法和基于结构的药物发现开发了选择性TrkA抑制剂AR786。默克公司还报道了一种选择性TrkA激酶抑制剂106，其选择性分别比TrkB和TrkC高230倍和190倍。其他尚未披露结构的TrkA选择性抑制剂包括CT340、GZ389988、vm902a和Ono-4474。抗NGF疗法在临床试验中的成功，刺激了靶向NGF-TrkA通路的发展。虽然NGF/TrkA通路产生抗痛觉的机制尚未完全阐明，但已经提出TRPV1通道、AT2R和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体可能参与其中因此，靶向NGF/TrkA通路和上述受体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 Sepiapterin还原酶（SPR）抑制剂 SPR是参与合成(6R)-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH4)的末端酶，BH4是芳香族氨基酸羟化酶、烷基甘油单加氧酶和一氧化氮合酶等酶的重要辅因子。在啮齿动物模型中，BH4水平升高与更大的疼痛和过敏有关。因此，抑制SPR可能是开发新型镇痛药的可行途径。SPR的x射线晶体结构揭示了其抑制剂Nacetylserotonin（NAS）的结合袋，这有助于SPR抑制剂的药物设计。SPRi3在神经性疼痛SNI模型小鼠中产生剂量依赖性抗触觉异动效应，并在神经性疼痛慢性CCI模型小鼠中降低机械异动。化合物108显著减轻了由板内CFA引起的热痛感过敏，并降低了炎症足部的BH4水平。其他SPR抑制剂包括109、110、QM385和被批准用于支气管哮喘的曲尼拉斯特。磺胺吡啶(Sulfasalazine)，一种FDA批准的抗炎药物，被发现通过其代谢物磺胺吡啶(113)抑制SPR活性。通过抑制SPR活性降低BH4水平是缓解神经性和炎症性疼痛超敏反应的可行方法。有趣的是，完全抑制SPR不会导致BH的过度减少，因为BH4可以通过替代途径产生。缺乏BH4会导致严重的认知迟缓、肌张力障碍、震颤和高苯丙氨酸血症。因此，靶向SPR可能导致较少的不良反应，因为没有完全阻断BH4的合成。 可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂 sEH是一种主要存在于肝脏和其他组织(如肾、肠、脑和脉管系统)中的酶，其作用是代谢或水解环氧脂肪酸(EpFAs)。EpFA是由花生四烯酸通过COX、脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450 (CYP450)酶生成的类二十烷类前列腺素和白三烯。CYP450酶作用于长链多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，通过双键的环氧化作用形成EpFA。EpFA包括环氧二十碳三烯酸、环氧二十碳四烯酸、和环氧二十碳五烯酸。与COX和LOX代谢物主要是促炎不同，EpFAs主要是抗炎和促溶解。 sEH将EpFA水解为二醇，而二醇缺乏环氧化前体的活性，二醇具有高极性，易于偶联，并且快速排出。因此，sEH抑制剂阻止EpFAs的降解，从而延长其抗炎作用。其他EpFA降解途径如β-氧化，链延伸和CYP450氧化已被报道。因此，抑制sEH不会导致EpFA的积累，这将导致脱靶效应的减少。早期的sEH抑制剂(AUDA, 和AEPU)被设计为模拟sEH的天然底物，这些化合物被设计为模拟开放环氧环的假设过渡态。这些化合物具有高度亲脂性，熔点高，生物利用度差，并迅速代谢成无活性的化合物。这些先导化合物导致了新一代化合物的发展，如GSK2256294， TPPU和t-TUCB，它们更稳定，具有类似药物的性质，具有高效力，并且改善了药代动力学谱。基于TPPU结构的一系列新化合物被设计，用来寻找更多的低熔点和高水溶性化合物。其中，EC5026的效价、水溶性、熔点和半衰期得到了改善，目前正在进行治疗神经性疼痛的临床试验。 克服阿片类药物不良反应同时保持其镇痛活性的一种策略，是将低剂量高效阿片类药物与通过非阿片类受体类型发挥镇痛作用的化合物结合。这种联合疗法假定所产生的镇痛将是相加的或协同的，而副作用是降低的。理想情况下，非阿片类药物的副作用与阿片类药物不同，因此这种组合不会增加单个化合物产生的任何给定的副作用。一种非阿片类药物与阿片类药物产生协同镇痛，同时伴有较小程度的不良反应，有时被称为“阿片类药物节约”效应。这样的组合将比单独使用化合物获得更大的治疗指数。以下是一些靶点/化合物与阿片类药物联合产生协同作用：α2-肾上腺素能受体激动剂，AMPA受体，CB2受体激动剂，GABAB，加巴戊二烯类，糖皮质激素，咪唑啉I2, MAGL/FAAH抑制剂，NMDA受体拮抗剂，非甾体抗炎药，孤儿受体GPR119，P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂，过氧化物酶体增殖激活受体(ppar)，代谢性谷氨酸受体(mGluR)，血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，sigma受体，S1P受体1和TRPV1。 α 2肾上腺素能受体激动剂 α2肾上腺素能受体激动剂具有良好的镇痛作用，并广泛应用于围手术期，特别是作为麻醉药和镇痛药的辅助药物。α2肾上腺素能受体有三种类型，分别是在中枢神经系统中发现的α2A和α2C，它们负责镇静、镇痛、和交感神经溶解作用，而在血管平滑肌中发现的α2B负责血管加压作用。MOR和α2肾上腺素能受体激动剂之间的协同作用是由斯波尔丁首次报道的，他观察到吗啡和可卡因定皮下注射可以相互增强。右美托咪定像其他α2肾上腺素能受体激动剂一样，减少麻醉和阿片需求，产生镇静和镇痛，并减少阿片诱导的痛感过敏。开发更具选择性的α2A或α2C肾上腺素能受体激动剂，与阿片类药物产生强大的镇痛协同作用，可进一步提高治疗指标。 大麻素CB2受体激动剂和MAGL/FAAH抑制剂 2-AG和anandamide是内源性亲脂性配体，可激活大麻素CB1和CB2受体。CB1激动剂的临床使用受到限制，因为CB1介导的不良反应(精神活性、戒断、和运动障碍)，而CB2激动剂缺乏这些与大麻素相关的不良反应。CB2激动剂LY2828360与吗啡共给药，在抑制紫杉醇诱导的机械异痛感和阻断吗啡诱导的野生型小鼠奖励中产生协同抗异痛感作用，而不产生奖励或厌恶。2-AG和anandamide分别由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)代谢。因此，抑制这些酶可能会增强大麻素活性。URB937是一种不透脑的FAAH抑制剂，通过激活CB1减少紫杉醇诱导的异位性疼痛，并与吗啡产生协同镇痛作用，但不增强吗啡的不良反应。BIA-10−2474是一种可透脑的FAAH抑制剂，在一项I期临床试验中，出乎意料地在5名健康志愿者中产生了严重的神经系统不良反应，导致1名受试者死亡。因此需要开发不透脑的FAAH 和MAGL抑制剂。                                              GABA受体激动剂 GABA是中枢神经系统中一种抑制性神经递质，参与许多生理过程的调节。巴氯芬(Baclofen)是一种选择性GABAB受体激动剂，临床上用于治疗偏头痛、肌肉骨骼疼痛和三叉神经痛。巴氯芬与吗啡共给药产生协同抗疼痛作用，并拮抗吗啡的奖励效应。GABAB受体的阳性变构调节剂ASP8062 可产生镇痛作用，但不良反应少于巴氯芬。因此，应进一步研究GABAB阳性变构调节剂与阿片类药物的联合使用。此外，α1GABAA受体已被证明与苯二氮卓类药物相关的不良反应有关，而α2、α3和α5 GABAA亚型介导脊髓镇痛。PF-06372865是一种不含α1 GABAA活性的GABAA受体激动剂，可逆转啮齿动物神经性、炎症性和术后疼痛模型的病理性痛觉过敏，目前正在进行临床Ⅱ期试验。 Gabapentinoids Gabapentinoids是电压依赖性钙(Ca2+)通道辅助α2δ (α2δ−1和α2δ−2)亚基的配体，并作为该通道的阻滞剂。尽管加巴喷丁类药物在临床上用于治疗癫痫、神经性疼痛和一些超说明书用途，但关于加巴喷丁类药物急性抗痛觉的研究相对较少。关于加巴喷丁类药物与MOR的相互作用，加巴喷丁的急性抗痛觉性作用似乎是通过阿片受体介导的，因为在小鼠中使用弹尾、夹尾和热板试验，加巴喷丁的抗痛觉性作用被纳洛酮拮抗。此外，通过甩尾实验，加巴喷丁和普瑞巴林增强了吗啡和羟考酮在大鼠中的抗伤害感受作用。在一项随机对照临床试验中证实了普瑞巴林在小鼠中可减少了阿片类药物的消耗。                                     非竞争性NMDA受体拮抗剂 阿片类药物治疗后NMDA受体的激活，可能会降低阿片类药物的镇痛作用，而NMDA拮抗剂治疗可能会增强阿片类药物诱导的抗镇痛作用。也有研究表明，阿片类药物与NMDA受体拮抗剂的联合使用增加了在神经性疼痛状态下对阿片类药物的敏感性。高选择性NMDA拮抗剂(+)-MK-801当与吗啡共给药时，可减少神经性疼痛，可减少耐受性的发展，并逆转阿片类药物耐受性。然而，使用NMDA拮抗剂与阿片类药物的治疗指标非常狭窄，不良效应如严重的拟精神效应是常见的。EU1622-1，偏向的NMDA 正变构调节剂，降低Ca2+的通透性，同时增加激动剂的效力。                                          Sigma-1 受体拮抗剂    sigma-1受体是一种配体调节的伴侣蛋白，它调节与其相互作用的蛋白质(受体、酶)的信号传导。Sigma-1受体拮抗剂单独产生抗痛觉作用，特别是在致敏条件下，如炎症、缺血性和由神经创伤或化学损伤引的神经性疼痛。然而，与阿片类药物不同，sigma-1受体拮抗剂在没有致敏刺激的情况下不会产生抗痛觉，而只在超敏条件下产生，并将伤害性阈值恢复到正常。S1RA，一种选择性sigma-1受体拮抗剂在尾弹试验中没有作用，但增强了抗疼痛感受作用，但没有增强丁丙诺啡、可待因、芬太尼、吗啡、羟考酮和曲马多的不良反应。与S1RA联合给药阻止了吗啡耐受性和奖励效应的发展。CM304是一种sigma-1受体拮抗剂，对sigma-1受体的选择性高于sigma-2受体，比S1RA剂量依赖性地减少了CCI和顺铂神经性疼痛模型中的异位性疼痛。因此，选择性sigma-1受体拮抗剂联合阿片类药物有可能作为神经性疼痛、炎性疼痛和术后疼痛的联合疗法。 5-羟色胺(5-HT) 去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和5-HT1A激动剂 神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺在抑制脊髓伤害性刺激中起重要作用。milnacipran是一种SNRI，剂量依赖性地减少了大鼠术后疼痛模型中的超敏反应，并与吗啡具有协同相互作用。此外，阈下浓度的DAMGO(阿片激动剂)和5-HT显著降低GABA能微型抑制性突触后电流频率，提示联合治疗的镇痛效果.最近，compound 133，一种强效和选择性5-HT1A激动剂，在福尔马林和热平板试验中产生镇痛作用。因此，应该进一步研究MOR和选择性5-HT1A激动剂的联合治疗，因为这些联合治疗可能会降低MOR激动剂产生的奖励效应，耐受性和呼吸抑制。        靶向参与阿片信号传导的细胞内蛋白 G蛋白信号(RGS)调控因子蛋白与G蛋白的活化G-α亚基结合，增强其GTPase活性，加速其返回至无活性G-α- GDP状态，导致信号终止。有超过30种RGS蛋白，包括RGS9-2和RGS4，已被证明以激动剂依赖的方式调节阿片样物质的作用。此外，下调RGS蛋白RGSz1导致镇痛效果增强，并降低阿片类药物的奖励作用。噻二唑烷酮(TDZDs)通过共价修饰RGS蛋白中半胱氨酸残基来抑制RGS- g -α相互作用，其中CCG-203769和CCG-50014是对RGS4最有效的抑制剂。RGS同工异构体的瞬时半胱氨酸暴露机制不同，这可能对下一代RGS抑制剂的合理设计有潜在的帮助。因此，开发RGS蛋白的小分子抑制剂可能是发现减少阿片类药物不良作用的新疗法的可行途径。热休克蛋白90(Hsp90)是多种蛋白质的激活和稳定所必需的伴侣蛋白，抑制热休克蛋白90已被证明可以减少阿片类药物依赖和戒断的躯体体征。应进一步研究Hsp90调节剂用于阿片类药物协同治疗，以减少阿片类药物的不良反应。此外，信号激酶如ERK1/2、JNK MAPKs和p38 MAPK的激活可能在阿片类药物诱导的耐受、依赖、痛觉过敏/异常性疼痛和便秘以及KOR相关的厌恶和烦躁不安的不良反应中发挥作用。MOR或KOR激动剂与RK、JNK或p38抑制剂联合治疗可提高阿片类药物的治疗指数。然而，由于这些信号激酶广泛表达并参与许多生物过程，它们的抑制可能会增加非阿片类药物不良反应的风险。专注于阿片样物质细胞内信号蛋白调节剂的药物发现工作应该考虑筛选化合物的毒性。          双作用或多功能阿片配体 利用联合治疗的一种有效方法是设计对MOR和其他非阿片类疼痛靶点具有双重或多功能活性的化合物。Tapentadol是美国FDA批准的第一种同时具有MOR激动剂和SNRI活性的中枢作用镇痛药,由于具有双重作用模式，它被用于治疗中度至重度急性和慢性非癌性疼痛和神经性疼痛。Cebranopadol和compound 138是痛感肽/孤儿蛋白FQ肽(NOP)和MOR受体激动剂，在啮齿动物急性和神经性疼痛模型中显示出治疗急性和慢性疼痛的疗效。另一种化合物EST73502是一种MOR激动剂和sigma-1受体拮抗剂，在急性和慢性疼痛动物模型中具有与羟可酮同等的镇痛活性。与羟考酮相比，化合物139产生更少的阿片类戒断症状和肠道转运抑制化合物140，一种TRPV1拮抗剂和MOR激动剂双配体在小鼠福尔马林实验中产生抗伤害感受作用。Mitragynine，已被证明与阿片肾上腺素能和血清素能受体结合,通过甩尾试验在小鼠中产生抗疼痛感觉。因此，除了已知介导疼痛信号的受体靶点外，靶向MOR的双重或多功能配体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 参考文献：Novel Approaches, Drug Candidates, and Targets in Pain Drug Discovery 三、【Nature Reviews】了解你的候选分子:候选分子的药理学表征 （原创 TSS转化医学谱 TSS转化医学谱） 小分子研发一个关键节点是命中化合物和先导化合物的药理学表征，最终确定临床候选药物。更深入的药理学表征候选分子变得越来越重要，因为这是衡量药物功效的“质量”。例如，通过新颖的测定方法来表征 GPCR 的复杂行为，例如偏向信号传导和变构调节。 本文讨论了以 GPCR 为例，评估命中化合物和先导化合物药理学的关键因素，强调了识别候选药物的机会，并有可能解决当前疗法的局限性，并提高它们在临床开发治疗中成功的可能性。 1. 背景介绍 小分子药物发现中使用的筛选技术的进步，包括细胞测定、计算筛选和基于结构生物学进步等，提高了筛选命中率，并能够识别以前已确定的难以成药的靶标的候选药物。然而，候选药物在临床试验中的失败率仍然高得令人不安。一般来说，候选药物因功效原因失败率较高的可能原因有四个：对治疗疾病所需的药理作用缺乏了解、选择了不合适的靶点难以达到预期的效果、选择的候选药物不能有效调节靶标，未能充分表征候选药物的全部效果并利用这些知识在合适的患者群体中适当评估药物。此外，合适的候选药物可能已在不适当的大量患者群体中进行了测试。 从历史上看，GPCR 被认为在疾病过程中发挥着重要作用，其假设是激活或阻断其活性将带来治疗益处。药物发现活动寻找模拟激活 GPCR 的内源性分子的激动剂，例如肽激素或神经递质，或阻断这些内源性分子与其在 GPCR 上的结合位点（称为正构位点）相互作用的拮抗剂。现在，GPCR通过采用多种构象状态来介导影响生理学的复杂信号，这些构象状态可以激活或阻断涉及各种细胞内转导器的特定信号通路，包括G蛋白、GPCR激酶和β-抑制蛋白。不能假设合成配体会产生与天然激素和神经递质相同的效果，或者阻断它们的作用将完全消除这些信号。 随着技术的进步，监测细胞反应的功能测定已经能够检测和表征新型分子，例如偏向激动剂，它选择性地稳定不同的 GPCR 构象状态，以牺牲其他信号通路为代价优先激活特定的细胞内信号通路，以及变构分子通过与受体上除正位点以外的位点结合来影响 GPCR 与细胞内转导器相互作用的调节剂（图1）。结果是筛选命中率可能会增加，对于变构配体，蛋白质的整个表面都可以被认为是潜在的富有成效的结合位点，而不仅仅是正构位点。例如，GPR40 在蛋白质上具有三个已识别但独立的拮抗剂变构结合位点。此外，变构调节和偏向信号传导都提供了开发候选药物的机会，这些候选药物的特征可以解决现有药物对既定靶标的限制或影响先前未开发或“不能靶向的”靶标的候选药物。 图 1：针对 GPCR 的药物概念的转变。 a ，变构调节剂。b ，偏向的信号传导。 2. 体外药理学表征 在鉴定出命中化合物后，下一步是将这些化合物优化为先导化合物和最终的候选药物。需要优化多种特性，其中一些特性与化合物对感兴趣的治疗靶点的影响有关，而其他特性则与提高选择性有关，而另一些特性仍然有待优化。对于化合物的 ADME（吸收、分布、代谢和排泄）特征也很重要。这里的讨论重点是与化合物对感兴趣的目标的影响相关的特性的优化，尽管在实践中，多个特性通常是并行优化的，并且可能需要针对一种类型的特性（例如效力）进行折衷解决另一种类型特征的问题，例如安全性。 命中和先导优化依赖于药理学测定，测定的性质对此过程至关重要。尽管优化过程旨在确定候选分子在治疗环境中在体内“将做什么”，但事实上，它决定了候选分子在信号传导和其他细胞效应方面“可以做什么”。然而，了解这些限制因素仍然很有价值，因为它可以帮助研究人员将候选分子的特性和体外细胞效应与体内观察到的效应联系起来（图2a）。此外，改变细胞中检测监测的功能级联上的点可以增加检测能力（级联越往下，包容性越强；图2b）。 图 2：功能筛查概要。 a ，与以单一受体-信号蛋白组合为中心的分析相反，概要分析监测筛选库中的化合物对受体和其他信号蛋白之间多种相互作用的影响。在图中，化合物库被概念化为音乐盒的圆柱体，其中凸起的点代表“命中”（生物活性分子），音乐盒的尖头代表其筛选活动。具有多个插脚的音乐盒代表捕获多种受体相互作用的测定（例如无标记测定），将产生更丰富的曲调，比具有单插脚的音乐盒更深入地了解受体的响应特性，代表专注于单一反应的测定，例如第二信使（例如 cAMP）的水平。 b ，检测监测的功能级联越远，其包容性就越大。例如，对于 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，监测对 ERK1/2 的影响可以捕获对 Gαs 、Gαq 、Gαo 、Gαi 、IP3和 Ca2+的影响。 在体外研究中，GPCR 靶向化合物的药理学命中和先导化合物优化通常会研究四个特征：结合模式（正构或变构）、亲和力、功效和相互作用动力学。2.1 结合模式 化合物是否以正构或变构方式结合靶标是其作用模式所需的关键信息，因为它区分了化合物与内源分子激动而持续的生理活性的相互作用概况。此外，正构分子本质上是“劫持”受体并将其自身功效强加于系统以排除内源信号传导。相比之下，变构调节剂可以产生更微妙的作用，例如信号传导的有限减少，而不是消除反应，或增强内源性激动剂的作用。从历史上看，筛选大型化合物库一直是检测变构调节剂的主要方法，但最近冷冻电子显微镜研究的结构数据已成功用于发现和研究变构药理学。2.2 亲和力 需要什么浓度的药物才能作用于药物靶点？药物的亲和力表明了药物与组织中的受体结合的浓度；具体来说，药物对特定受体的亲和力为K d -1 ，其中K d （平衡解离常数）是药物-受体复合物的解离速率 ( k off ) 除以药物受体复合物的结合速率药物-受体复合物（ k on ）。 K d是浓度，当药物浓度等于K d时，组织中50%的受体被药物占据。 对于拮抗剂，这是影响体内信号传导的浓度的有用指标。然而，即使这样也可能会产生误导，因为拮抗作用的强度也受到受体区室（甚至受体的微脂质环境）中药物的局部浓度控制。 对于激动剂， K d是一个可变数字，取决于用于测量它的系统类型。激动剂K d值最可靠的是部分激动（激动剂不产生组织最大反应的系统）的 EC 50 （对激动剂产生最大反应的 50% 的浓度）。对于产生最大组织反应的激动剂，EC 50不再是亲和力的量度，而是由激动剂的亲和力和功效两者决定。从这个意义上说，功效被定义为配体与受体结合对受体对细胞的行为的影响。对于具有极高亲和力和功效的激动剂，EC 50甚至可能无法反映结合受体的浓度，因为高水平的受体表达或有限的微环境导致配体耗尽（意味着游离配体浓度不再大大超过目标浓度，经典计算中假设的浓度）可能会导致激动剂的真实效力（即产生特定反应的配体浓度）被低估。 变构调节剂的亲和力可能会因受体天然激动剂的相对存在而受到干扰。尽管这对于负向变构调节剂来说可能不是一个认真的考虑因素，但对于正向变构调节剂（PAM）来说却极其重要。这是因为，根据 PAM 的协同作用，有效亲和力会因体内受体区室中天然激动剂的浓度而改变。这使得产生治疗效果的可操作浓度受到体内条件的影响。2.3 功效 靶向作用后观察到的药理作用是什么？这个问题可以扩展到定义配体拥有许多可能的功效（“多维”功效） 中的哪一种，以及它们在多大程度上偏向于某些途径而不是其他途径。总体治疗“功效”可能比最初意识到的更为复杂。研发主要目标是提供具有治疗价值的实体，但候选物功效的性质通常只能从已识别靶点的已知特性的有限角度来推断。如果靶标的信号传导能力是多效性的（正如许多靶标一样），那么可能无法了解全部的激动剂效应。 具体来说，药物功效曾经被认为是分级强度（例如 cAMP 或钙水平）的细胞细胞输出，但技术以信号分析的形式区分 G 蛋白、β-抑制蛋白和受体位置细胞表面和细胞质内，揭示了可从与多个下游信号通路连接的单个 GPCR 获得的各种功效的概况。 分子的治疗价值可能归因于它所具有的一系列功效，而不仅仅是单一活性。例如，理论上，β-肾上腺素受体阻断剂对心力衰竭有益，但在测试对心力衰竭疗效的 16 种 β-受体阻滞剂中，只有少数（最好的是卡维地洛）显示出真正的治疗功效。那么问题来了，为什么不是所有 16 个分子（除非药代动力学存在差异）都对心力衰竭没有作用，除非 β-阻断剂的单一特性不是关键因素？在这种情况下，卡维地洛的一系列功效（阻断 β 2 - 肾上腺素受体和 α 1 -肾上腺素受体、抗氧化作用、抗内皮素作用和抗增殖特性）可能是关键，而不是单一药物特性。 然而，确定一系列功效并了解其总体影响可能会受到测试时可用技术的阻碍。例如， 1964 年发现的 β 受体阻滞剂普萘洛尔可能是有史以来临床测试次数最多的药物。然而，在发现普萘洛尔作为 β 受体阻滞剂的 41 年后，因为检测方法进步，它被发现是一种 ERK 激酶激活剂。 与全面药理鉴别可以及早识别潜在的副作用。例如，如果测试分子显示出对 hERG 钾通道有活性（导致致命的尖端扭转型室性心动过速），则需要提前从先导骨架中去除该特性。 临床测试中有许多分子具有复杂的功效模式。第一个有意识设计的偏向分子是 TRV027，专为充血性心力衰竭而开发。缺乏血管紧张素介导的血管收缩（通过 Gαq蛋白），但对血管紧张素受体介导的 β-抑制蛋白激活有效，旨在改善传统的血管紧张素阻断疗法。 最后，应该指出的是，功效(efficacy)可视为 GPCR 与信号蛋白相互作用之外的活性，而其他“功效(efficacies)”可能是新药中有价值的特性。因此，“位置偏差location bias” 考虑将GPCR 运输到不同的细胞内区室中以产生信号传导的变化。其他独特的 GPCR 效应可以通过使用“分子胶” （例如 LSN3318839）来利用，它增加了弱代谢产物 GLP-1(9–36)NH2 在 GLP-1 受体上的效力和功效，目标是减少糖尿病患者的高血糖。促进正确的 GPCR 折叠并从而促进受体转运至细胞表面的 GPCR 配体也可能在治疗上有用。2.4 与目标相互作用的动力学 尽管体外实验保持药物浓度恒定以便进行测量，但药物在体内的表现绝不会如此，因为它们的浓度从来都不是恒定的。因此，药物在体内与靶标结合的时间长度可能是候选药物在治疗功效和选择性方面的总体概况的一个非常重要的部分。 在体外研究中，探索和优化候选药物与靶标相互作用动力学的常用模型被称为药物-靶标停留时间模型。该模型的一个关键特征是，尽管体内药物-靶标复合物的寿命由k on和k off决定，但对影响k on的因素（例如扩散速率）有限通常意味着： k off是化学系列中的关键决定因素。在这种情况下，药物-靶标停留时间（定义为 1/ k off ）是一个参数，可以通过在先导化合物优化期间进行简单体外测定确定。 事实上，有一些例子表明治疗效果更多地取决于药物-靶点复合物在体内的寿命而不是效力；例如，针对土拉弗朗西斯菌的 Fabl 烯酰还原酶抑制剂的体内停留时间与存活率的相关性比效力好得多。另一个例子是血管紧张素 II 亚型1 受体拮抗剂，它动力学显示出与抗高血压药物的显著差异。 尽管体内药物-靶标复合物的寿命通常与受体区室中的药物浓度有关，但如果koff非常慢，药效学和药代动力学之间可能会出现偶然的脱节。在这些情况下，靶区室中的药物存在和药物反应相互分离，其效果（由于药物与受体结合）持续时间比可观察到的药物清除点更长（图3c，d）。此外，有限的扩散空间（例如细胞内环境）可以增加药物-靶标复合物在体内的长寿命潜力；利用这种效应的一类分子是细胞内变构调节剂。如上所述，与药物的细胞内区室化相关，受体定位偏差可在信号动力学（即延长信号）中产生显着差异。 图 3：体内药代动力学-药效学。 a和b反映了体内药物药代动力学和药效学相互紧密联系的情况，而c和d部分则反映了它们相互分离的情况。a，拮抗剂的体内效应（实线迹线）和包含受体的隔室（虚线迹线）的体内浓度，该拮抗剂的药物-受体复合物（ k off ）的解离速率很快；该效应与拮抗剂的浓度密切相关。 b，体内效应随时间变化的图中两条线（细环）的紧密对应关系，因为体内受体区室中的药物浓度在给药后增加，然后随着药物被清除而减少，反映了受体区室中的药物浓度和效应之间的关系。 c，具有非常慢的k off的拮抗剂的体内效应和浓度，表明根据其半衰期，在药物从体内受体室预期清除之后，该效应仍持续很长时间。 d，相应的浓度-效应曲线是一个宽环;在不可检测到隔室中药物的存在后，由于药物总剂量的一部分仍然与靶标结合，因此效果仍然存在。 e，通过使用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）去除药物靶点可以实现类似的效果。 体内药代动力学-药效学解离如 图3a-d 所示。一般来说，与其靶标共价结合的不可逆药物将具有这种特性，这也可以在与其靶标非常强烈结合的药物中观察到。例如，COMT 抑制剂opicapone观察到较大的药代动力学-药效学分离。尽管该化合物在血浆中的终末半衰期较短，为 1.0 至 1.4 小时，但由于opicapone的目标停留时间较长，opicapone 诱导的 COMT 抑制半衰期超过 100 小时。通过不可逆地去除靶标可以实现相同的效果，例如通过 PROTAC 降解靶标蛋白。图3e 显示了如何通过不可逆的药物作用来放大这些作用，例如PROTAC 降解 RIPK2（与炎症性肠病、严重肺结节病和多发性硬化症相关）。 使用新型慢偏移（受体滞留半衰期为 32.7 分钟）β2 -肾上腺素受体激动剂 C26 揭示了动力学的另一个特征，即超激动作用。具体而言，与天然激动剂肾上腺素相比，该激动剂对 cAMP、β-arrestin 2 募集和受体内化产生更高的活性。这种效应的机制表明长寿命活性受体复合物逐渐积累。这些数据表明，变构调节剂通过增加受体处于活性状态的时间来提高激动剂功效。 尽管koff通常被认为是决定体内药物-靶标复合物寿命的主要参数，但在比较体内主要和次要靶标的药物占有率时，它也可能是选择性和安全性的重要决定因素。事实上，对于时间有限的反应，如神经元效应，缓慢的k off可能导致半平衡状态，可能导致非竞争性拮抗作用，反应减少，而高激动剂浓度无法逆转（伪- 不可逆效应）。 新的实时药代动力学工具，例如时间分辨 FRET 竞争测定， FRET 信号与其他竞争配体一起测量，确定k on对体内药物-靶标复合物的寿命有重要贡献，各种配体的k on在接近 10,000 倍的范围内变化。事实上， k on值大小的变化在体内受限受体区室中非常重要，其中膜相关和配体在受体周围膜上的积累，可能影响k on 。具体来说，假定k on是二阶速率常数，如果配体的区室浓度由于限制扩散，则配体的浓度可以增加k on  。这可能导致受体重新结合的现象，其中以k off速率从靶标解离的配体不会通过自由扩散离开隔室，而是重新结合占据受体；这可以大大延长体内药物的作用，使k on的大小成为候选表征曲线中的一个重要参数。 因此，可以看出k on和k off两者的测量可以表征候选分子的预测效果。具体来说，如果k on较慢，则 k off占主导地位，但如果k on较快，则可以增加体内药物-靶标复合物的寿命（受局部药物浓度影响）。体内药物-靶点复合物的最长寿命是由选择性区室相关的非竞争行为（快速kon和慢 koff）产生的，而不是简单的竞争行为（快速kon和快速 koff，或慢kon和快速 koff ）。此外，快的k on速率比慢的k on速率更容易导致受体重新结合。这种动力学特征的重要性已经在用于治疗精神分裂症的多巴胺 D2受体拮抗剂中得到了很好的证明，其中kon而不是k off与靶点副作用相关。 3. 转化为体内活性 一旦某个分子被确定为先导化合物，那么证明该分子与体内靶标的真正结合将很有用。体内分子评估包括研究药物在靶区室中的存在、靶点结合和停留时间（可能与体外的结合和停留时间不同）、有效性以及更复杂的药理学分析，以更好地确定候选功效。3.1 存在目标隔室 这涉及研究药物吸收和分布的药代动力学（药物到达身体的适当区域）并确认药物位于目标隔室中。在这个阶段，必须得到四个问题的答案：（1）给药剂量，吸收了多少？(2)吸收的药物量在体内分布在哪里？(3) 药物在体内停留多长时间（清除）？(4) 必须多久给药一次才能达到血浆稳态浓度？ 现在可以使用廉价的体外 ADME 测定来预测这些药代动力学参数，并且它们可以降低临床测试中出现意外的风险。然而，了解药代动力学参数及其对体内靶点的影响对于新候选药物至关重要。3.2 体内靶标结合和停留时间 药物必须与体内的治疗靶点结合才能有效。例如，如果由于分布体积巨大，那么药物在体内的半衰期长是没有用的。这是因为药物可能被隔离在脂肪组织等地方，并且在这些情况下，治疗区室中可能不存在药物。在这个阶段，具有能够至少指示药物在体内并且在组织中结合其靶标的生物标记是有意义的。同样重要的是，药物作用于靶标的时间与产生治疗效果所需的时间相称。如上所述，这是通过药物-靶标复合物足够的药代动力学特征和有利的k off和k on速率来实现的。3.3 效力 注重疗效（通常为 II 期）的临床试验和注重有效性（通常为 III 期）的临床试验之间存在差异。进行疗效试验以确定该药物是否对人体有作用；为了检测到这一点，基线需要尽可能统一，以便能够看到效果，这通常是通过选择狭窄的患者群体来实现的。相比之下，在更异质的患者群体中进行有效性试验以确定真实的治疗效果，并且在这些情况下，信号可能在升高的噪声水平中丢失。这也是许多药物失败的关键点。3.4 药理学分析以更好地确定候选药物的功效 将体外药物谱转化为体内药物谱的另一个有用原则是尽可能使用分子活性指数并避免复杂的系统。例如，激动剂效力是激动剂活性的一个历史悠久的指标，但效力是两种分子特性的混合体：亲和力和功效。具体而言，EC50 （作为效力指数）是亲和力/功效比；就操作模型而言，EC50 = K A /(τ A + 1)，其中亲和力( KA )是激动剂-受体复合物的平衡解离常数，τA是激动剂的功效。一系列分子化学结构的改变可能会产生亲和力和功效的不同变化，从而产生误导性的效力趋势。例如，化学结构的改变会降低亲和力但增加效力，从而产生一系列效力没有变化的类似物，因为效力是亲和力与效力的比率。 4. 结论 本文描述的想法旨在扩展配体识别和决策的传统观点，以获得适合人体测试的候选药物。重点是 GPCR，对其行为复杂性的了解不断增加，表明存在一系列可能会损害或改进基于候选分子体外药理学特征的预测和决策的可能性，并且这些可能性很可能也将与其他目标相关。 四、乙肝候选药物ALVR107，简述独特开发思路，及基于VST临床前概况 （原创 医药技术情报 小番健康） 在全球已有众多基于不同新药物靶点研发的在研乙肝新药中，小番健康介绍一些，基于独特研发技术及其专有平台而且不太好归类的乙肝候选药物。除之前介绍的HB-400比较特别外（GS-2829/GS-6779，由Gilead主导1a/b期已完成首例给药），研发候选药物ALVR107的技术路线也比较有特点。 来源AlloVir公司新药研发管道 乙肝候选药物ALVR107，简述独特开发思路，及基于VST临床前概况 ALVR107，目前正从临床前进入临床开发，是由全球领先后期临床阶段细胞疗法公司（AlloVir）运用其专有VST平台研发的。AlloVir是全球同种异体、现成的病毒特异性T细胞疗法的领导者。 ALVR107临床前进展，最早出现在国际性的科学会议上，是在2022年欧肝会（EASL2022）。由于慢性HBV感染患者存在内源性T细胞缺陷，包括功能障碍与耗尽的HBV反应性T细胞，设想可能可以从健康免疫个体中过继转移HBV反应性T细胞以解决这一问题。解决该问题的方法，即运用AlloVir的VSTs平台，解决导致不受控制的病毒复制的T细胞缺失问题。 关键优势，来源AlloVir公司 其专利与高效平台，能够提供快速、可扩展、现成的VST疗法来帮助恢复免疫力，其关键优势可以概括为合理设计的细胞库，有利于提供覆盖95%以上患者的VSTs。VST平台最大限度地减少了抗原竞争，使VST的多样性和多克隆性得以保留。使用功能检测法，确认VST对单个目标病毒的有效性。简化的生产过程，一次供体/生产就能产生数百个VST剂量，同时，VST技术平台兼具长期稳定性。 AlloVir的VSTs平台的优势简要归纳为多病毒靶向性、第三方、部分HLA匹配、非基因修饰，可扩展制造以及现成的可用性。在研乙肝新药ALVR107，它是一种采用过继性T细胞疗法研发的候选者，在临床前研究中已得到概念验证，具有实现功能性治愈HBV的潜力。 全球有近3亿人感染HBV，慢性HBV感染可导致肝硬化和癌症，目前，终身抑制性抗病毒疗法（主要指核苷（酸）类似物NUCs）是唯一选择。因此，该领域对治疗性创新疗法的开发是迫切的，全球尚无治愈性疗法问世。 HBsAg+ Allo-HCT患者在移植后实现功能性治愈比例，来源AlloVir公司 已发表在2022年6月国际肝脏科学会议上（EASL）的临床前数据显示，65%（20/31）HBsAg+受体在移植后实现了持续的乙肝表面抗原（HBsAg）丢失。 小番健康结语：这种思路其实与许多读者之前留言提及的不谋而合，同时，这种思路与VST平台都是很独特的。去年欧肝会上，研究人员已发表了ALVR107临床前的体外试验结论，即该候选者为多克隆、多功能，可杀灭表达HBV抗原靶标，且自身或同种异体反应性忽略不计，基于其选择性与耐受性支持临床研究。 这里主要介绍的是，研发设计这些候选者的初衷，理解为什么开发它们，和现有常规药物在作用机制方面有哪些不同，它们运用到了哪些新科研技术以及前景。新药开发确实存在相当高的不确定性，ALVR107具体进入临床开发时间，以AlloVir为准。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。

“人生是不断向内攀登的过程。”本文观点未必正确，切勿据此投资有网友留言分析一下恩华药业，用之前分享过的AI提示词过了一遍，感觉是一家不错的公司，值得跟踪。这两周又花了点时间，阅读研报和财报，整理出来，供大家参考。总的来说，麻醉镇痛药市场有两个点特别吸引我：第一，人口老龄化趋势下的手术量是不断增加的，这个确定性特别高。第二，麻醉镇痛药是国家管制的，有进入壁垒，而且不参与集采，所以不用担心降价。增量市场+管制垄断+价格保护，简直不要更完美了。01行业面简单介绍一下这个行业的情况。看明白下面这张图图，基本上就理解了麻醉镇痛药的市场格局。首先，根据临床用途，麻醉药主要可以分为全身麻醉药、局部麻醉药、肌松药和麻醉辅助药等四大类。全身麻醉药的占比最大，达到60%。其次，管制类别不同，包括管制类、一类、二类和普通。其中管制类和一类，是红处方，厂家数量、产品数量、处方，都受到国家严格管制，无形中构成竞争壁垒。人福医药和恩华药业的主要产品，要么是管制类，要么是一类精神药品。其中人福医药是麻醉镇痛药的龙头，太尼类药品，占总体市场90%份额。恩华药业是静脉麻醉药品（咪达唑仑），占90%份额。可谓是双龙头。第三，普通药的竞争厂家还是蛮多的。但经历多轮集采之后，集采风险基本基本出清了。因此，这是一个强监管、高壁垒、刚需的细分长坡厚雪赛道。另外，几家头部企业都有高度的研发投入和丰富的在研产品管线，不用担心产品的更新换代存续问题。下图，恩华药业的毛利率、ROE、净利率，都维持较高水平，验证良好的竞争格局，和优秀的盈利能力。人福医药的情况，稍微复杂一些。毛利率保持稳健增长，净利率和ROE有下降趋势。而且人福医药被ST了，不是因为业绩问题，而是控股股东的财务作假、违法骚操作被处罚所致。后文看情况再展开说。02财务面从财务数据方面看一下，恩华药业的资产健康情况。1）资产负债表下图，可以看到类现金资产储备丰厚，占到总资产的将近一半。期待以后加大分红力度。下图，经营资产，有几个异常数据，应收账款有异常增加。应收帐款看帐龄分布，一年期内的应收帐款占大多数，问题不大。应收账款增加的原因，财报解释是营业收入增加所致。对比一下增加的速度：可见应收账款增速，远高于营业收入增速。所以，不能简单归为营收增加所致。一个可能的解释是，新产品推广导致的。在新产品市场推广和渠道渗透过程中，会伴随着更积极的信用销售政策，从而增加应收账款。这一点需要在深入研究观察。从全指医药的行业数据来看，应收帐款的周转天数也在增加。可能是行业现象。另外，存货的增加不多，在正常范围内。全指医药的行业数据，存货周转天数也在增加。继续看资产：下图，投资资产、生产资产的占比都比较少。在建工程方面有些增加，看主要建设项目如下，都与新产品研发、投产等相关，对于企业长期发展是有利的。另外，研发投入增加也是好事。再看负债方面，有息负债几乎没有。经营负债也不高。应付账款远低于上文提到的应收账款，这是行业通病，支付方（医院、医保）的回款慢是行业惯例。2）利润表营收和净利润的同比增长，有起伏变化，与这几天的疫情变化关系很大。疫情期间的手术量，时高时低。见下图费用情况：可以看到，销售费用率是大幅下降的。这是好事情。说明随着公司销售规模扩大，营销效率提升了，规模化效应出现。另外，管理费用率提升，与股权激励有关，可以理解。利润质量：收现比表现较好，都是大于1的。但净现比时常低于100%。主要原因是，前文提到的应收账款增加所致。为什么应收账款没有降低收现比，却降低了净现比？因为这今年的新增应收帐款，降低了当期的现金回流，也就是降低了当期的净现比，但是前期的应收帐款回收期较好，所以收现比仍然大于1。股息率：分红额度、股息率在增加趋势中。绝对值仍然较低。在《2024-2026年股东回报规划》中，计划现金分红在利润分配中所占比例最低应达到20%。实际分红率在30%左右。有很多的提升空间。小结，公司财务面表现优秀。应收账款略有瑕疵，可以接受。股息率较低。03业绩面观察公司未来业绩发展的潜力。行业核心驱动要素：第一，量的方面，增加趋势是高确定性的。手术室内麻醉：我国每年手术量的稳定增长将带动麻醉需求提升，这部分的增量将呈现刚需特性。另外，随着我国专业麻醉医生数量的增加以及微创手术渗透率的提升，手术室内麻醉需求将会有进一步提升空间。手术室外麻醉：场景一，ICU 患者镇痛/镇静需求强烈，床位建设加快推动麻醉放量。场景二，慢性疼痛患者基数庞大，其中癌痛群体镇痛需求增长迅速。其他场景：无痛分娩及内镜检查渗透率提升空间大，舒适医疗催化麻醉需求。因此无论是手术室内/外，未来我国的麻醉市场需求依旧有较大增长潜力。行业共识认为，在人口老龄化、人均手术次数提升、微创及无痛诊疗普及的长期驱动力下，手术量及麻醉需求有望保持稳健增长（中高个位数至双位数）。另外，随着研发带来的新产品上市，产品结构升级，可以带来价值提升。第二，价的方面，管制类药品不集采，价格体系稳定。对于公司层面：公司处于企业生命周期的成熟期，同时第二增长曲线也在开启。公司传统主力品种（咪达唑仑、依托咪酯）仍稳健增长，而羟瑞舒阿等新产品梯队正快速放量，构成增长新引擎。公司的咪达唑仑、依托咪脂是公司的两款核心镇静产品。近些年，公司逐渐向镇痛类麻醉药品拓展：2019年9月瑞芬太尼上市；2020年12月舒芬太尼上市；2021年2月羟考酮（双靶点受体激动剂）上市；2021年11月阿芬太尼上市；2023年5月上市富马酸奥赛利定（偏向性μ-阿片受体激动剂）上市。同时，新产品研发管线丰富。其他产品，竞争对手比较多，但销售规模不大，影响不大。总体产品情况：公司拥有国内最丰富的中枢神经系统药物产品线，公司产品覆盖范围广，中枢神经系统药物领域获批的产品品规最多，获批上市新药制剂产品60个，品规98个；拥有独家上市品种7个，首家上市品种15个；市场占有率全国第一的产品29个；亿元以上品种9个；是麻醉药品和精神药品定点生产企业。总的来说，未来1-3年的增长确定性高。依赖羟考酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼四驾马车（简称羟瑞舒阿）的市场份额提升（当前份额均较低）。预计麻醉类收入未来三年有望保持20%以上增长，整体营收增长15%左右。04估值面1）历史相对估值公司的PE、PB，十年历史估值分位都处于明显低估水平。股息率虽然绝对值不高，但历史相对水平处于高位。2）市场价值估值估值要素：商业模式优秀+卓越的财务质量+弱周期性+增长确定性，应该享受较高的估值溢价。结合历史估值区间，给予25倍是相对合理的。根据分析师一致性预测，2025年、2027年预估利润12亿、17亿。2025年合理估值：12亿*25倍=300亿。2027年合理估值：17亿*25倍=425亿。当前市值240亿，相当于2025、2027年合理估值的80折、56折。综合判断，具有较好的安全边际。05市场面1）股东人数2025年股东人数大幅增加，三季度有所下降。基金持股比例也大幅下降。等待Q4数据，看是否还有新的变化。2）长期趋势箱体震荡，不温不火。06总结行业面1分，财务面1分，股息面0分，估值面有分歧，给0.5分，业绩面1分。总分3.5分。结合市场面情况，麻醉药是一个不错的赛道，但还没到特别好的投资时机。继续观察吧。另外，题目是双龙戏珠，本来想写一写人福医药，但考虑了很久，发现自己对医药还是缺乏能力圈的认知信心。本人大学专业是生物制药，按理说医药行业应该在我的投资能力圈范围之内。但说不清为什么，我看着那些研发管线，上市新品，心里一点感觉都没有。医药市场的投资，首要看产品线，其他都是次要的。如果看不懂产品，也就谈不上弄懂企业了。实际上麻醉药市场，相对来说算是简单、清晰的市场格局。但也很吃力。我查恒瑞医药、人福医药、恩华药业的财报，主营业务构成，并没有区分产品线，所以也就看不到各产品线的增长情况，具体的市场份额。很多数据是从研报那儿得来的二手数据。我不是很有把握。算了，以后医药行业，我就关注于跟踪创新药ETF吧。从大的逻辑来说，集采之后的医药行业，除了创新药赛道，已经没有看点了。传统医药公司，都变成了制造业属性。只有创新药还有溢价想象力。鉴于具体公司看不懂，所以偷懒一点，选择行业指数ETF吧。另外，人福医药有个情况，简单说一下。这是家好公司，但是以前的控股股东不靠谱，2020-2022年发生了很多挪用资金、关联交易、信息披露违规的事情，2025年被狠狠罚了一把。2025年7月，控股股东破产重组了，人福医药被卖给了招商局。目前控股股东是招商生科。在公司治理方面，算是迎来了新的生机。加油，我和我的朋友们！