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买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课”第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？Ab initio及第一性原理入门参考书介绍《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车……985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量来自公众号：生化环一圈本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。今天分享一篇发表在Methods in Molecular Biology的一篇综述，文章标题为“GPCRs: What Can We Learn from Molecular Dynamics Simulations?”该文章发表时间挺早，2017年，不过有意思的文章还是值得一读。01Main分子动力学模拟可以为GPCR的动态特性提供独特的见解，与许多实验方法相辅相成。MD模拟可用于探索一系列动态特性，包括受体灵活性、配体结合模式、结合动力学、作用机制等。文章描述了三个不同领域的进展：a. 在GPCR可以存在的各种状态之间移动时发生的构象变化的原子水平研究。[From long-time MD to enhanced sampling]b. 配体在结合/解结合事件中的结合途径。[无偏全原子MD模拟(unbaised all-atom MD simulations) & 监督MD (SuMD) ]c. 脂质对GPCR构象动力学的影响。[粗粒度分子动力学模拟（Coarse-grained molecular dynamics （CGMD) simulations）]02关于分子动力学模拟类型03The predominant movement in GPCR activity is in TM6 （GPCR 活性的主要运动发生在 TM6）04From Long-Time MD to Enhanced Sampling从长尺度 MD 到增强采样（a）典型结合位点（橙色）、连接区（绿色）和 G 蛋白结合位点（紫色）; 连接区由2个疏水残基（Ile3.40和Phe6.44是关键结构PIF的一部分）组成。（b） 上述区域在活性和非活性构象中的结构。（c） 模拟期间用于确定受体活性状态的指标。利用活性状态下β2AR晶体结构，研究在没有G蛋白或模拟纳米抗体的情况下，受体活性状态会自发地不稳定，过渡到非活性状态的机制：结论1：G蛋白结合位点的构象是连接区域构象的关键决定因素，因为无活性的G蛋白结合位点限制了连接体的非活构象；结论2：GPCR的激活很可能始于G蛋白结合位点的自发激活，因为它过渡到中间状态，并且激动剂的存在可能会将配体结合位点的平衡转变为更活跃的构象。另外，受体根据激动剂的活性表现出不同的行为，根据存在的配体而不同。在存在反向激动剂的情况下，受体在150 μs的模拟时间内保持无活性构象。然而，在完全激动剂存在的情况下，受体能够自发地过渡到活性状态，但只是很短的时间-2.5 μs。研究人员指出，激动剂加强了经典结合位点和G蛋白结合位点之间的连接，而反向激动剂则阻止了这些连接，将它们限制在细胞内G蛋白结合位点。只有G蛋白结合才能真正稳定活性状态。总结：传统（或经典）MD的主要缺点之一是模拟只能可靠地探索低能量事件，例如键的断裂或形成盐桥，或者结合袋中配体姿态的平衡。而高能事件，例如GPCR从非活性构象转变为活性构象，很少使用常规MD技术进行采样，除非有上述用于长时间模拟的专用资源。这些高能事件也发生在毫秒或更长时间的时间尺度上，这使得传统的MD不适合作为构象勘探工具。增强采样技术的原理可用于寻找受体的亚稳态构象，否则这些构象可能无法通过实验获得，鉴于某些配体的存在可能会稳定这种构象。在增强的采样方法的帮助下，实施新的策略帮助减少找到与使用传统MD相同的结果所需的模拟时间。与经典MD所需的100 ns相比，研究人员报告了每个受体的模拟时间低至1.2 ns。05Ligand Binding Pathways配体结合途径经典MD如何帮助阐明配体与经典结合位点结合？无偏全原子MD模拟(unbaised all-atom MD simulations)。在细胞外块中随机插入10个奥利西啶（TRV-130）分子，并研究了与典型活性位点的结合途径。对大约50 μs模拟的分析揭示了类似的结合途径，其中TRV-130配体在进入经典结合位点之前首先访问前庭区域。缺点：模拟 50 μs 或更长的计算成本非常高且耗时，通常不适用于大多数研究小组。SuMD示意图。与经典长时间尺度MD相比，所花费的时间有所减少。腺苷被监督到 β2AR 的结合口袋中（只需 20 多 ns 即可达到）监督MD（SuMD）能够将总模拟时间从微秒时间尺度缩短到纳秒时间尺度。简而言之，配体的质心（CoM）与构成结合位点的残基之间的距离在预定义的时间步长内进行监测。如果距离减小，则继续模拟;如果距离增加，则从上一个检查点重新开始模拟。监督MD（SuMD）是一种增强采样技术。06GPCR-Lipid InteractionsGPCR-脂质相互作用除了通过小有机分子、G蛋白、肽配体和离子进行调节外，脂质还可以影响GPCR的功能。Manna等模拟了嵌入不同胆固醇含量（0-40%胆固醇范围）。作者发现，当胆固醇浓度在10至40%之间时，受体表现出构象灵活性的降低，在模拟的时间过程中采用较少的中间构象（活性和非活性状态之间的构象）。这种效应通过配体结合位点（Asp3.32 and Ser5.46 的 Cα atoms）和 G 蛋白结合位点（Arg3.50 和 Glu6.30 的 Cα atoms）中的关键原子之间的距离来测量，无论起始受体构象如何，都可以观察到。至关重要的是，在TM5和TM6之间的界面上发现了活性状态下的胆固醇，限制了后者螺旋向其非活性构象的运动，从而防止了自发失活。如上一节2所述，捕获罕见事件可以通过非常长的时间尺度传统 MD 模拟或通过利用先进的采样策略。访问更长时间和长度尺度事件的另一种途径是采用粗粒度分子动力学模拟（CGMD）。 粗粒度分子动力学模拟（Coarse-grained molecular dynamics （CGMD) simulations）：通过将几个非氢原子（通常为4个）映射到单个磁珠中，其特性与映射原子的特性相对应，减少了系统中的粒子数量，并简化了模拟每个步骤所涉及的计算。因此，这种方法允许访问更长的时间和长度尺度。 从技术角度来看，分子动力学模拟最关键的是“力场”。所谓力场，指的是以简单数学形式表示的势能函数。势能函数决定着粒子的受力状况，进而决定了粒子的运动和分布状态。力场描述了不同粒子之间相互作用的形式和强弱，是分子动力学模拟成败的关键。粗粒化力场MARTINI。Martini力场是由Marrink等人于2004年开发的最知名的粗粒化力场，最早用于磷脂，后来扩展到蛋白、核酸、糖、聚合物等。支持的程序有Gromacs、NAMD、ACEMD等。07NotesGPCRs，特别是属于A类的GPCRs，具有许多保守的残基和结构基序。最常见的提到的包括：（a） 位于TM3的DRY;（b） CWxP，位于TM6，其中W为Trp6.48，被认为是受体激活的微开关;（c） NPxxY，Asn7.49已被证明是变构网络的一部分连接到某些GPCRs的核心钠离子，和Tyr7.53，一个高度灵活的残基，被认为参与G蛋白结合；（d） PIF ，连接TM 3、5和6。其中一些基序被用作预测受体活性状态的指标（其中NPxxY的RMSD和PIF基序的IF被用作受体失活的指标）。元动力学：选择哪种CV不是简单的，因为它在很大程度上取决于正在研究的受体的哪个方面。决定 CV 的最佳策略是首先从建模的角度理解问题（例如，此过程中涉及哪些残基），如何在 MD 场景中利用这些残基（例如，您想要探索的最具代表性的变化是什么），然后决定使用元动力学/加速 MD 工具来探索这些变化。混合双分子层现在在文献中越来越普遍。构建混合双层通常涉及2 个步骤：（a） 通过使用平衡的修补或使用粗粒度自组装。（b）然后，纯双层可以转化为混合双层。这两个步骤都可以使用基于 Web 的 CHARMM-GUI 来执行。该文章为GPCRs研究领域的方法学指南，兼具理论深度与实践价值，适合计算生物学、药物化学领域的研究者参考。DOI：10.1007/978-1-4939-7465-8_6原文链接：https://link.springer.com/protocol/10.1007/978-1-4939-7465-8_6

编者按：本文来自米内网，作者苍穹；赛柏蓝授权转载，编辑相宜近日，泰州市人民医院公告称，拟遴选引进36款新药以满足临床用药需求，“中化生”领域均有涉及。其中，独家品种（含独家剂型，下同）占比超七成，包括益气通窍丸、七蕊胃舒胶囊、苹果酸奈诺沙星胶囊等，涵盖五官科用药、消化系统疾病用药及全身用抗感染药物等治疗大类。此次泰州市人民医院拟引进的新药包含3款国家基药、3款医保甲类药和28款医保乙类药；从剂型上看，注射剂为主力军，有13个产品在列；按治疗大类统计，抗肿瘤和免疫调节剂、神经系统药物、消化系统及代谢药均以5个及以上产品在数量上领跑。36款拟遴选进院的新药中，独家品种占比超过七成，包括益气通窍丸、七蕊胃舒胶囊、苹果酸奈诺沙星胶囊、夫那奇珠单抗注射液等，涉及呼吸、消化、感染、自身免疫等疾病领域。拟遴选进院新药注：带*为独家品种益气通窍丸为扬子江药业的独家1.1类中成药，功能主治益气固表、散风通窍，用于治疗季节性过敏性鼻炎中医辨证属肺脾气虚证。该鼻炎新药目前已纳入2024版全国医保目录，后续有望迎来销售飞涨。在中国公立医疗机构终端，鼻炎中成药2023-2024上半年销售额同比增速分别达23.95%和15.73%。近年来中国公立医疗机构终端鼻炎中成药销售趋势（单位：万元）七蕊胃舒胶囊为健民药业的独家中成药，具有活血化瘀、燥湿止痛的功效，用于轻中度慢性非萎缩性胃炎伴糜烂湿热瘀阻证所致的胃脘疼痛，是近十年来首个获批上市的胃病中药1类新药。作为全国医保乙类药品种，七蕊胃舒胶囊2024上半年在中国公立医疗机构终端销售额首破1千万元，同比增长603.86%，市场潜力在加速释放。浙江医药的独家1类新药苹果酸奈诺沙星胶囊属于新一代无氟喹诺酮类抗感染药，与其他氟喹诺酮类药物相比，该产品对耐青霉素和喹诺酮的肺炎链球菌，以及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)均具有强大的抗菌活性。苹果酸奈诺沙星胶囊2021-2024上半年在中国公立医疗机构终端销售额均保持同比正增长，是近年来在“限抗令”日渐趋严的背景下，销售规模仍能持续攀升的明星抗菌药。夫那奇珠单抗注射液属于人源化IgG1抗IL-17A单抗，用于治疗成人中重度慢性斑块型银屑病或成人强直性脊柱炎，是恒瑞医药的独家1类创新药。数据显示，该新药对标产品——诺华的司库奇尤单抗2024年全球销售额达61.41亿美元，同比增长23.31%；2023年在中国公立医疗机构终端销售额超19亿元，同比增长27.61%。司库奇尤单抗全球销售趋势（单位：亿美元）此外，拟遴选进院的新药还包括：科伦药业的ω-3甘油三酯(2%)中/长链脂肪乳/氨基酸(16)/葡萄糖(36%)注射液、青峰医药的枳实总黄酮片、济川药业的盐酸非索非那定干混悬剂、恩华药业的富马酸奥赛利定注射液等独家品种，覆盖血液和造血系统药物、消化系统疾病用药、呼吸系统用药、神经系统药物等多个治疗大类，满足不同患者的临床用药需求。来源：米内网数据库、泰州市人民医院END内容沟通：郑瑶（13810174402）