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更新于：2026-06-01

Morphine Sulfate

硫酸吗啡

更新于：2026-06-01

概要

基本信息

简介硫酸吗啡是一种特殊而有效的药物，可选择性地靶向体内的阿片受体，提供无与伦比的疼痛缓解及其相关效果。作为激动剂，它可以刺激 mu、kappa 和 delta 阿片受体，结合并激活这些特定受体，并作为控制剧烈疼痛（例如癌症或手术后引起的疼痛）的完美选择。该药物经过广泛的监管审查，并于 1984 年 9 月获得批准。从那时起，它已成为一种广泛使用和值得信赖的疼痛管理手段，尽管它是一种受控物质，由于其可能被滥用和成瘾，需要医疗保健提供者的处方。患者应注意与硫酸吗啡相关的一系列潜在副作用，包括头晕、恶心、便秘、呼吸抑制等。因此，让患者充分了解与其使用相关的风险并严格遵守其医疗保健提供者的指导至关重要。

药物类型

小分子化药

别名

Morphine Sulfate Hydrate、Morphinhydrochloricum、EG-P066

+ [36]

靶点

Opioid receptors

作用方式

激动剂

作用机制

Opioid receptors激动剂(阿片样受体激动剂)

治疗领域

神经系统疾病其他疾病

在研适应症

急性疼痛癌症疼痛疼痛+ [1]

非在研适应症

麻醉关节痛拇外翻+ [8]

原研机构

Hikma Pharmaceuticals USA, Inc.

在研机构

Hospira, Inc.

Purdue Pharma LP

Fresenius Kabi USA LLC

+ [9]

非在研机构

Pfizer Inc.Egalet Ltd.

Javelin Pharmaceuticals, Inc.

+ [9]

权益机构

Inspirion Delivery Sciences LLC

Daiichi Sankyo, Inc.

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (1984-09-18),

慢性疼痛

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评快速通道 (美国)

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结构/序列

分子式C34H40N2O10S

InChIKeyUSAHOPJHPJHUNS-IFCNUISUSA-N

CAS号64-31-3

关联

1,161

项与硫酸吗啡相关的临床试验

NCT07201987

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Intraoperative Placement of Vancomycin-impregnated Calcium Sulfate Beads Conjugated With Analgesics to Improve Spine Surgery Outcomes

The goal of this clinical trial is to learn if using calcium sulfate beads that contain vancomycin (an antibiotic) and pain-relieving medicines during spine surgery can improve recovery compared to standard care with intravenous (IV) morphine and local pain medicines.
Researchers want to know if the sustained release formulation of morphine from these calcium sulfate beads affect:
* Postoperative length of stay
* Postoperative pain scores
* Postoperative narcotic analgesic requirements
All participants in this study will already be scheduled to have spine surgery as part of their regular medical care. During surgery, participants will be assigned to receive either intraoperative placement of calcium sulfate beads with vancomycin alone or vancomycin with morphine and bupivacaine. All patients will still have access to standard of care with IV and PO pain regimens. Participants will then be followed after surgery to measure their pain, recovery, and medication use.
Participation is voluntary, and choosing not to join will not affect a person's medical care.

开始日期2027-01-01

申办/合作机构

The Massachusetts General Hospital

NCT06854211

/ Not yet recruiting早期临床1期IIT

Mechanisms of Opioid-induced Respiratory Depression (OIRD) During Sleep

The investigators are studying the impact that opioids have on breathing during sleep in healthy participants and those diagnosed with obstructive sleep apnea.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

The Brigham & Women's Hospital, Inc.

NCT07536594

/ Not yet recruitingN/AIIT

RELIEF-RC: Relief Efficacy of LIdocaine Versus morphinE For Acute Renal Colic in the Emergency Department

The opioid epidemic continues to be a major public health crisis in the United States. According to the Center for Disease Control, approximately 8 million Americans reported misusing prescription opioids in 2023, with over 5 million Americans reporting that they suffer from opioid use disorder. The United States government estimates that 105,000 people died from drug overdose in 2023, and approximately 80,000 of those deaths can be attributed to opioids (
76%). In acknowledgement of the opioid crisis, we wish to contribute to ongoing efforts to reduce unnecessary and excessive opioid prescription.
In 2012, researchers in Iran published a randomized controlled trial comparing intravenous (IV) lidocaine to IV morphine for acute renal colic, reporting that 90% patients responded "successfully" in the lidocaine group versus 70% in the morphine group. They also concluded that there was a statistically significant difference between pain scores between the two groups at all time points, favoring the lidocaine group. However, the study was conducted at a single emergency department in Tabriz, Iran, with a relatively homogenous patient population, and the researchers did not explicitly define their primary outcome variable for what constituted a "successful" response in the treatment groups. The investigators of this study aim to build upon this preliminary evidence by recruiting a more diverse population to improve generalizability and by predefining pain-reduction thresholds to allow for more meaningful comparison between the interventions.

开始日期2026-06-01

申办/合作机构

Loma Linda University

100 项与硫酸吗啡相关的临床结果

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100 项与硫酸吗啡相关的转化医学

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100 项与硫酸吗啡相关的专利（医药）

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16,217

项与硫酸吗啡相关的文献（医药）

2026-05-04·Expert Opinion On Drug Safety

Potential drugs for reducing the occurrence of immune checkpoint inhibitor-induced interstitial lung disease: an exploratory study using the JADER and FAERS databases

Article

作者: Kondo, Masashi ; Koseki, Takenao ; Hatano, Masakazu ; Utsunomiya, Ayaka ; Yamada, Shigeki ; Imaizumi, Kazuyoshi

BACKGROUND:

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) play a central role in cancer immunotherapy. However, the occurrence of immune-related adverse events, especially ICI-induced interstitial lung disease (ICI-ILD), is life-threatening and affects the effectiveness of ICI treatment. This study aimed to explore potential drugs to mitigate ICI-ILD occurrence using data from the Japanese Adverse Drug Event Report (JADER) and the US Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System (FAERS [JAPIC AERS]).

RESEARCH DESIGN AND METHODS:

We investigated concomitant drugs that reduce ILD associated with four ICIs - nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, and durvalumab - across the JADER and FAERS databases. Subsequently, the identified common concomitant drugs that reduce the occurrence of ICI-ILD were detected and analyzed.

RESULTS:

We found omega-3 fatty acids, loperamide, and amlodipine as common concomitant drugs that reduced ICI-ILD occurrence in both the JADER and FAERS databases. Omega-3 fatty acids reportedly have many effects in animal models of drug-induced ILD, including their association with ILD in humans and anti-inflammatory effects against ICI-ILD. However, loperamide and amlodipine reportedly have minimal effects against ILD, thereby necessitating further evaluation.

CONCLUSION:

Omega-3 fatty acids have emerged as potential agents for reducing ICI-ILD occurrence, as evidenced by findings from two different pharmacovigilance databases.

2026-05-01·JOURNAL OF PEDIATRICS

Accelerated Weaning of Opioids to Reduce Pharmacologic Exposure for Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome: A Randomized Clinical Trial

Article

作者: Lodhi, Shaina ; Jani, Sanket ; Eggleston, Barry ; Katheria, Anup ; Greenberg, Rachel G ; Mannan, Javed ; Smith, P Brian ; Das, Abhik ; Clark, Dave ; Kylat, Ranjit ; Benninger, Kristen ; England, Amanda ; Khan, Akram ; Howell, Meghan P ; Rao, Karishma ; Snowden, Jessica ; Gabrio, Jenna ; Oliveira, Erica ; Talati, Ajay ; Walsh, Michele ; Harmon, Heidi ; Chahine, Rouba ; Lester, Barry ; Smith, Mark Cody ; Wright, Tanner ; Asher, Clare Campbell ; Czynski, Adam ; Parimi, Prabhu ; Lee, Jeannette ; Laptook, Abbot R ; Mena, Fernando ; Gentle, Samuel ; Friedman, Hayley ; Ko, Helen

OBJECTIVE:

To determine if newborns receiving morphine or methadone as the primary pharmacologic treatment for neonatal opioid withdrawal syndrome (NOWS) tolerate and receive fewer days of opioid using an accelerated wean protocol (15% decrements) compared with using a slower wean protocol (10% decrements).

STUDY DESIGN:

Newborns ≥36 weeks of gestation receiving morphine or methadone for NOWS were enrolled in a pragmatic blinded, randomized multicenter trial. Newborns underwent protocol-driven weaning with decreasing opioid doses of either 15% or 10% decrements. Weaning was encouraged every 24 hours, and if signs of NOWS worsened, the preceding dose was resumed. To maintain blinding, the last 3 dose levels of the 15% decrements were placebo. The primary outcome was the number of days of opioid treatment from the first weaning dose to cessation of opioids.

RESULTS:

Slow enrollment prompted early trial closure; 189 newborns were randomized, 98 (51.9%) to 15% decrements (mean ± SD, 38.8 ± 1.2 weeks gestation, 59.8% male) and 91 (48.1%) to 10% decrements (38.8 ± 1.3 weeks gestation, 61.5% male). Morphine was used most commonly. Intention-to-treat analysis included all but 4 infants withdrawn in the 15% decrement group. The durations of opioid treatment during weaning were 8.2 (7.2, 9.5) (adjusted mean [95% CI]) and 11.2 (9.7, 12.9) days for 15% and 10% decrement groups, respectively (P < .001). Adverse events were few in both groups.

CONCLUSION:

Pharmacologic treatment of NOWS using an accelerated wean protocol (15% decrements) was well tolerated with fewer days of opioid treatment compared with 10% decrements.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov number: NCT04214834.

2026-04-03·INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE

Assessing the environmental, financial, and social impact of immediate-release morphine tablets compared to oral morphine solution

Article

作者: Parker, Emily ; McDonald, Fiona ; Tweddle, Mark ; Whittaker, Ben ; Tahir, Fatima ; Cartwright, Joshua ; Sawyer, Matthew ; Sudan, Ajay

Abstract:

Objectives:

Medications contribute 25% of NHS England’s carbon emissions, with the pharmaceutical sector significantly impacting its carbon footprint (CF). Limited research exists on the environmental impact of different formulations of the same drug. This project evaluated morphine, a potent opioid for moderate to severe pain, focusing on immediate-release (IR) formulations: oral tablets, oral solutions, and injections. Oral morphine solution is commonly the first line for acute or breakthrough pain. This study evaluates the environmental, financial, and social advantages of transitioning from IR oral morphine solution to IR oro-dispersible morphine tablets within a single National Health Service (NHS) Trust.

Methods:

A bottom-up CF analysis was conducted on packaging materials. Cost comparisons and surveys of patients and staff evaluated financial and social impacts. Formulations studied were oral morphine solution (Oramorph 10 mg/5 ml) and Oro-dispersible tablets (Actimorph 10 mg).

Key findings:

In two sites of a single NHS Trust (inpatients and discharges), switching entirely to tablets could reduce annual carbon dioxide emissions by 7350 kg of carbon dioxide equivalents (53%). Tablets could also eliminate an estimated 275 000 plastic syringes disposed of annually and £16 000 in equipment costs from a 100% switch. A limited patient survey showed that 90% of patients supported the use of environmentally friendly tablets as an alternative to liquid solution.

Conclusions:

In conclusion, transitioning from oral morphine solutions to tablets has several benefits, including improving environmental sustainability, reducing costs, and enhancing patient care. Collaborative decision-making between healthcare providers and addressing operational challenges are essential for realizing these benefits.

831

项与硫酸吗啡相关的新闻（医药）

2026-05-30

·植化学习角

AlkaPlorer：首个系统性生物碱及其衍生物数据库驱动型探索平台

AlkaPlorer：首个系统性生物碱及其衍生物数据库驱动型探索平台大家好，今天我给大家分享的是2026年发表于 Journal of Integrative Plant Biology上的文章，题目是: AlkaPlorer: A database‐driven explorer for natural alkaloids and derivatives. (AlkaPlorer：首个系统性生物碱及其衍生物数据库驱动型探索平台) DOI: 10.1111/jipb.70173 1 摘要生物碱作为一类在植物防御和化学信号传递中发挥关键生理作用的生物活性天然产物，结构多样性丰富，在现代药物研发中具有巨大的治疗潜力。目前领域内尚无生物碱综合数据库，本文介绍了首个系统性生物碱数据库 AlkaPlorer（https://alkaplorer.qmclab.com/），该数据库整合了来自 12250 个物种的超过 13 万条生物碱记录，涵盖针对 6583 个生物靶点的活性数据。AlkaPlorer 不仅为每个生物碱条目集成了全面的实验验证数据和计算预测性质，还建立了标准化的数据标注体系及各数据元素间的关联关系，形成了完整的关联型数据集。研究对生物碱的结构骨架、生物合成前体、理化性质及跨植物类群的系统发育分布开展了大规模化学信息学分析，揭示了植物生物碱的化学多样性、结构演化规律及生物合成特征。AlkaPlorer 提供了便捷的访问和高效的检索功能，为植物代谢和生物碱研究领域的人工智能驱动型应用奠定了基础资源。 2 研究背景生物碱是一类以氮为特征性结构元素的特殊代谢产物。其生物合成主要来源于鸟氨酸和酪氨酸等氨基酸前体，据此可分为真生物碱（氮原子位于杂环内）和原生物碱（氮原子位于侧链或开链结构中）；而黄嘌呤等非氨基酸前体衍生的化合物则被称为伪生物碱（图 1）。作为自然界中产量最丰富的次生代谢产物之一，生物碱拥有极其广阔的化学空间，兼具结构特异性和无与伦比的多样性。长期以来，生物碱因其在药物发现中的突出贡献备受关注，例如从罂粟中提取的经典镇痛药物吗啡，以及用于治疗多种癌症的喜树碱。图1：AlkaPlorer数据库的框架与数据集成工作流程本研究构建了一个生物碱及其衍生物数据库(AlkaPlorer)，整合了骨架分类、生物来源、代谢途径和生物活性等多维度注释。通过大规模骨架和生物合成起源分析，识别谱系特异性的富集模式，探索了生物碱结构与其产生物种之间的相关性。此外，研究还开展了全面的化学信息学分析，评估了不同结构类别生物碱的类药性和生物活性。这些分析不仅有助于建立更标准化的分类体系，还能深入探索生物碱的化学演化、物种特异性生物合成和生态功能。研究人员可免费访问该数据库，系统地探索生物碱的化学空间。 3 数据内容 AlkaPlorer 包含从文献和公共数据库中严格整理的 136881 个非冗余生物碱分子，涵盖 33459 个独特骨架。数据库整合了 6583 个药理靶点、25018 个代谢反应和 109039 个生物合成酶，实现了化学结构与生物途径的关联（图 1）。其中 7380 个生物碱为人工手动收集，其余整合自公共数据库的数据暂未进行人工审核。对生物碱来源的分类学分析（图 2A）显示，有明确分类学归属的物种共 11679 个，涵盖植物界（44.5%）、细菌界（24.0%）、动物界（15.7%）和真菌界（15.8%），展现出广泛的系统发育多样性。并总结了每个类群（植物、真菌、细菌、动物）中生物碱产量排名前 10 的科，以表征生物碱生物合成来源的整体分布（图 S1）。在植物类群中，以富含生物碱著称的夹竹桃科生物碱含量最高，其次是豆科、菊科、毛茛科和芸香科；真菌和细菌生物碱分别以曲霉科和链霉菌科为主，表明生物合成能力存在显著的聚集性；在动物界中，人类相关生物碱是最普遍的亚类，而海洋海绵则拥有最广泛的生物碱分类学分布。图2: AlkaPlorer数据库的全面概述数据库中有 17205 个化合物被报道具有多种生物活性，包括抗癌、抗感染、代谢相关、神经活性等（图 2B），其中大部分作用于生物体，其余作用于单一蛋白或细胞系（表 S1）。抗感染和抗癌活性合计占所有报道生物活性的近一半，是生物碱最主要的药理学特征。图S1: (A) 绿植界、(B) 真菌界、(C) 细菌界及(D) 复合动物界中排名前十科的生物碱数量由于 AlkaPlorer 中的化合物采用生物合成 - 结构分类法，排名前 10 的生物碱类别如图 2C 所示。吡咯烷和哌啶类生物碱的数量均超过 25000 个，这有力证明了五元及六元饱和氮杂环是生物碱结构中氮原子掺入的主要基序。由色氨酸或色胺前体生物合成的吲哚类生物碱，其吲哚母核是药物化学中的优势药效团；含有吡啶骨架的吡啶类生物碱因其多中心取代能力，被广泛用于临床候选药物的开发，这一结构特征不仅能增强药理活性，还能优化药代动力学性质。这些高频结构频繁出现在美国 FDA 批准药物的顶级含氮骨架中，如哌啶（72 种药物，第 1 位）、吡啶（62 种药物，第 2 位）、哌嗪（59 种药物，第 3 位）、吡咯烷（37 种药物，第 5 位）、噻唑（30 种药物，第 6 位）、吲哚（17 种药物，第 9 位）和嘧啶（16 种药物，第 10 位），揭示了生物碱启发的药物设计在制药开发中的结构相关性。值得关注的是，天然丰度排名第五的异喹啉类生物碱（7659 个分子）具有广泛的药理活性，包括抗肿瘤、抗感染和抗炎作用，凸显了其尚未被充分利用的治疗潜力，而四氢异喹啉衍生物跻身顶级骨架行列进一步证实了这一点。这些统计结果凸显了生物碱衍生骨架在当代药物发现中尚未被开发的巨大潜力。 4 结构特征图 3A 通过矩阵可视化系统展示了生物碱结构中氮原子的分布模式，揭示了生物碱演化中两种主要的氮定位模式 —— 杂环氮整合与游离胺基保留。最大的生物碱亚类（34028 个）在环结构中含有单个氮原子，其次是 20590 个在链状结构中含有单个氮原子的化合物。这种分布特征证实了单氮骨架，尤其是前文所述的优势五元及六元环系统，是生物碱演化的偏好。随着氮原子数量的增加，生物碱的出现频率呈指数级下降，表明生物化学过程倾向于低氮含量的分子架构。图 3B 描绘了生物碱结构中常见氮原子的异质化学微环境。叔胺和仲胺结构分别排名第一（64665 个）和第三（48715 个），而芳香环中的共轭结构排名第四（42575 个）。这表明生物碱中的氮原子更倾向于出现在非共轭结构而不是共轭结构中。此外，酰胺基团排名第二（55113 个），说明肽类生物碱具有独特的结构多样性组合；氨基排名第六，表明生物碱中部分氮原子以侧链形式存在或位于分子链的末端。为进一步研究氮原子的化学环境，总结了氮原子的所有连接方式，并将其分为与氧连接、与氮连接、仅与碳连接以及存在于芳香结构中四类（图 3C）。分析发现，仅与碳成键的连接方式最为常见，其次是芳香结构中的氮原子；尽管与氮和氧的连接方式多样，但出现频率相对较低。氮原子与同时双键连接氧的碳原子成键（C=O-C-N）代表了一种独特的化学环境。在酰胺键的频率分布中，氮原子很少被整合到芳香环系统中；其中，氮作为仲胺的酰胺构型占主导，占 14.12%，其次是叔胺，占 11.32%。图3：生物碱的结构与分类统计图 4A 定量绘制了三大生物碱类别的类间分布模式。统计分布显示，真生物碱数量最多，其次是原生物碱，伪生物碱最少。生物碱类别之间的这种系统发育关联性凸显了不同代谢途径之间的生物合成混杂性，这在连接多种生物合成起源的杂合架构中尤为明显。特别是在真生物碱中，鸟氨酸、赖氨酸和色氨酸三种氨基酸前体以相当的数量级主导着生物碱的生物合成（图 4B），这与来源于这些前体的吡咯烷、哌啶、吲哚和吡啶类生物碱的丰度一致。如图 4C 所示，真生物碱主要来源于植物生物合成途径，占其生物遗传来源的 50% 以上；相比之下，原生物碱和伪生物碱在微生物来源的生物碱中占比更高。由 L - 鸟氨酸生物合成的吡咯烷类生物碱是 AlkaPlorer 中数量最多的生物碱类别，在植物、动物、真菌和细菌中均有广泛的系统分布。值得注意的是，托品烷、吡咯里西啶和百部碱等特征骨架在植物谱系中优先出现，以吡咯里西啶生物碱为例，这类特殊代谢产物在菊科、紫草科和豆科等分类学多样的被子植物科中显著富集。图4：生物合成途径、结构分类及生物碱的生物学来源由 L - 赖氨酸生物合成的哌啶类生物碱和由 L - 酪氨酸衍生的异喹啉类生物碱，在植物谱系中的系统发育分布比其他类群更为广泛。系统发育分析表明，异喹啉类生物碱是古老维管植物中进化保守的特殊代谢产物，其生物合成主要定位于毛茛目基部被子植物，特别是毛茛科、小檗科、罂粟科和紫堇科。由 L - 精氨酸生物合成的胍类生物碱在细菌生物碱谱中占主导地位，占其分类分布的 50% 以上；由组氨酸衍生的咪唑类生物碱则常见于动物来源，主要归因于其在海绵（多孔动物门）和其他海洋无脊椎动物（如刺胞动物门、软体动物门）中的普遍存在，这些生物产生多种含咪唑的化合物。生物合成起源尚不明确的生物碱骨架，如噻唑类和恶唑类生物碱，主要来源于细菌和海洋无脊椎动物，包括海绵和海鞘。 5 类药性与生物活性如图 5A 所示，萜类和生物碱是天然产物中最大的两个类别。尽管在天然产物目录中生物碱的数量少于萜类，但在药物中所占的比例却更高（图 5B）。这种差异凸显了生物碱衍生骨架在药物开发中的关键作用，表明与萜类化合物相比，生物碱在药代动力学性质或靶点特异性方面具有固有优势。为探究生物碱类药性优于萜类的原因，图 5C 展示了 AlkaPlorer 中生物碱关键理化性质的分布，包括 Lipinski 等人提出的著名 “五规则”（RO5）—— 一套定义口服活性药物理化条件的指导原则。作者计算了 6 种理化性质的平均值、中位数和标准差。AlkaPlorer 中超过 50% 的生物碱满足五规则标准，表明其作为口服生物利用度候选药物的巨大潜力。对生物碱、萜类和小分子药物在 6 种理化性质上的比较分析显示，三者具有明显不同的分布特征。在分子量（MW）、脂水分配系数（LogP）和拓扑极性表面积（TPSA）方面，生物碱的统计分布与已批准的小分子药物更为接近；在氢键受体（HBA）和氢键供体（HBD）数量上，生物碱显著高于萜类，这可能是由于氮原子同时作为高效氢键供体和受体的双重能力。这种类药性特征，结合其多样的生物活性和天然来源，使生物碱成为药物发现中的优势骨架类别。图5：生物碱与其他天然产物及已获批药物的全面比较分析，以及主要生物碱骨架结构的生物活性分布图 5D 总结了从 17205 个生物活性生物碱中鉴定出的前 10 类骨架的活性谱。尽管不同生物碱类别的相对活性占比差异较大，但抗癌和抗感染作用在所有结构类别中均占主导地位。抗感染研究记录在吡啶、吡咯烷、哌嗪和喹啉类生物碱中占比显著更高，而抗癌研究记录则在嘧啶、异喹啉和吲哚类生物碱中占主导。除此之外，作者还分析了单一蛋白、细胞系和生物体三类靶点中排名前 10 的最常见靶点。乙酰胆碱酯酶是被生物碱作用最多的酶，有 925 个生物碱与其存在相互作用；细胞色素 P450 同工酶（3A4/2D6/2C9/2C19/1A2）合计占 3254 条记录，表明生物碱对异生物质代谢具有广泛的调节作用；SARS-CoV-2 复制酶多聚蛋白 1ab 排名第五，有 681 个命中化合物，这可能归因于 COVID-19 大流行推动的研究重点转移，但这一观察结果仍凸显了生物碱在开发病毒蛋白酶抑制剂方面的潜力。排名前 10 的细胞系是评估抗癌药物广泛使用的体外模型，涵盖了主要的癌症类型，包括肺癌（A549）、乳腺癌（MCF7/MDA-MB-231）、结直肠癌（HCT-116/HT-29）、白血病（HL-60/K562）和宫颈癌（HeLa）。生物体靶点包括主要的人类病原体（金黄色葡萄球菌、恶性疟原虫、大肠杆菌）和抗菌研究中关键的模式生物。组织靶点中抗菌活性的高频研究和细胞系模型中抗癌研究的高频开展，与图 2B 中观察到的抗菌 / 抗癌研究频率升高相一致。 6 网络服务器本研究构建了基于网络的 AlkaPlorer 平台（https://alkaplorer.qmclab.com/），通过集成浏览、搜索和分析功能，方便用户探索生物碱资源（图 6）。主页提供了用户友好的浏览界面。对于以结构为中心的探索，结构搜索模块提供了化学编辑器，支持直接绘制结构或粘贴 SMILES/InChI 字符串进行输入，支持精确匹配、子结构和相似性查询。高级搜索界面侧重于基于理化性质的查询，允许用户通过 LogP、分子量、极性表面积和氢键供体 / 受体数量等参数筛选生物碱，这些筛选标准支持药物发现工作流程，能够快速优先筛选出具有理想药代动力学特征的化合物。图6A：AlkaPlorer 平台的主页、浏览窗口及搜索窗口平台为用户提供了多种浏览模块，支持从不同角度系统地探索生物碱。对特定生物碱类别分布感兴趣的用户，可以通过分类和骨架页面浏览化合物，然后将结果关联到生物来源和活性分布。以托品烷生物碱为例（图 6a），用户可以浏览托品烷生物碱页面，不仅能识别具体化合物，还能探索这些生物碱的生物来源和靶点分布 —— 它们主要来源于茄科，在毛茛科和夹竹桃科中也有报道，这与综合综述的研究结果一致。同时，用户也可以按生物来源或靶点进行浏览，选择槐属植物可发现其生物碱谱以喹诺里西啶和类喹诺里西啶骨架（如喹诺里西啶环）为主，这与该分类群的特征生物合成途径相符。 AlkaPlorer 提供了多种搜索选项，允许用户通过不同入口定位目标生物碱。除了上述标准的结构搜索和筛选功能外，还具有智能文献检索模块，以支持更可靠的用户交互（图 6B）。收到问题后，检索工具首先在 AlkaPlorer 数据库中搜索相关科学文献，然后将检索到的文献摘要输入大语言模型（LLM），LLM 严格基于提供的摘要内容生成回答。这一过程确保了最终答案中的每一条陈述都能得到现有文献的直接支持，从而显著提高了 LLM 输出的可信度。此外，平台还提供了相关科学文献的直接访问链接，并集成了知识图谱，将这些出版物与相关分子可视化连接，有助于深入理解结构与功能的关系。通过交叉链接的浏览部分，数据互操作性得到增强，为用户提供了更直观的方式来探索和理解数据关系。图6B: 基于人工智能（AI）的智能文献检索示意图为说明在 AlkaPlorer 中检索特定生物碱的工作流程，以小檗碱为例。用户可以通过结构搜索定位小檗碱，或在高级搜索页面应用自定义筛选器检索小檗碱以外的相关化合物；也可以使用智能文献检索模块总结与小檗碱相关的文献信息（图 6b、S4）。点击相应的详情页面可以打开检索到的参考文献，而知识图谱则提供了另一条导航回小檗碱分子的路径。在小檗碱详情页面，用户可以探索产生小檗碱的 100 多个物种（来源于小檗科、罂粟科、防己科等）、数百条生物活性记录（包括对乙酰胆碱酯酶、细胞色素 P450 等酶的抑制作用，免疫调节、抗炎、抗菌活性，以及抗 SARS-CoV-2 和丙型肝炎病毒等抗病毒作用），以及提供各种小檗碱衍生物合成信息的反应数据。所有这些信息都有外部链接或文献支持，为用户提供了一站式、可追溯的生物碱探索资源。图S4：以小檗碱为例，通过AlkaPlorer中的三种不同检索方法逐步获取特定生物碱的操作指南 7 总结综上所述，本研究通过整合和注释过去几十年积累的数据，建立了一个用户友好的数据库 AlkaPlorer，包含生物碱的化学结构、理化性质、生物合成途径、生物来源、活性和代谢信息。系统的分类和分析为从进化生物发生角度探索生物碱的化学空间奠定了基础，为理解这些天然产物的多样化和生态作用提供了新的见解。同时，数据库将定期更新，并不断开发专用工具，以拓展其在化学、合成生物学和制药科学领域的应用。相信AlkaPlorer 将成为加速以生物碱为中心的结构发现和药物开发的重要平台。文献学习牛莹审核校对孙嘉忻马雨果指导老师陈辉

2026-05-28

·泽润云药

高温下的转变：从分子结构层面，探索熟三七的稀有皂苷转化与活性增强

作者简介：作者系文山三七集团云泽润品牌三七经理，上海海洋大学天然药物化学专业硕士，师从我国著名天然药物学者、博导许剑锋教授（江苏启东挂职科技副县长）。我们平常说的三七就是生三七，把生三七经高温蒸制（炮制）后，成为熟三七，高温蒸制的时间、温度、湿度、催化等直接决定其熟化（皂苷转化和美拉德反应）程度。三七是传统中药材，很多对三七的认知还停留在《本草纲目》阶段，生打熟补，生三七活血化瘀，熟三七补血养血和血，这些认知来自劳动人民千百年的实践，是正确的，中药现代化则需要从物质的结构，即药物分子层面弄清楚中药材的成分、含量、药理、代谢等因素，让传统认知正确的更正确，错误的则摒弃之（如马兜铃），接下来，我们将从分子结构的层面，重新认识生熟三七。 PART 01 传统中药材与中药现代化传统中药材是宏观的，一般讲阴阳五行，性味归经，通过辨证疾病的阴阳五行，与药性结合，用其相生相克、相侮相乘的关系来治病。中药现代化则是微观的，通过现代科学技术手段，对中药材的活性成分进行分离提取，纯化修饰，抑制疾病靶点来治病。通过国际通用的有机化合物命名规则，让全世界都能听懂中药材的语言，在世界制药舞台上，发出中药材的声音——吗啡、奎宁、阿司匹林等，本质上都是植物药。《本草纲目》及《本草纲目拾遗》之前的三七均可视为传统中药材，自植物药物化学家赵承嘏（音gǔ，1937年）始，一代一代的药物化学科学家——昆明植物所周俊、杨崇仁、伍明珠、谭宁华（三七环肽）、昆医魏均娴，等等，分离纯化鉴定了三七中的70多种皂苷成分，并制成了现代药物——三七总甙片，更改名称后，成了现代植物制药的典范——血塞通。他（她）们是研究三七制药的丰碑式科学家。 PART 02 从生到熟的反应三七在高温蒸制的过程中，会发生三大反应：美拉德反应（颜色变焦黄，风味变焦香），O-糖苷键（氧苷键）断裂和烯键重排，有机化合物分子一般靠分子间作用力聚合在一起，通过高温加热（100°C以上），糖苷键就会断裂，烯键也会重排，会生成低糖基的稀有皂苷或二烯皂苷，这些次生的稀有皂苷极性更小，活性更强，可能是在人体真正起作用的成分。 PART 03 生熟三七的分子结构：多种单体皂苷的复合体生三七中有很多活性物质，以三七总皂苷为主，还含有黄酮苷（槲皮素）、多糖、氨基酸（三七素）、挥发油等。三七总皂苷（PNS）是许多种单体皂苷的复合体，目前已经鉴定了70多种，由于很多都是微量，可以忽略，撇开含量说成分，有科研价值，无实用价值，我们实用地只讲5种主要单体皂苷：人参皂苷Rb1、Rg1、Re、Rd和三七皂苷R1，这些皂苷都是达玛烷型（Dammarane）四环三萜皂苷。生三七在熟化过程中，结构也会发生变化，会产生很多新的成分，这些新的成分不是凭空产生的，而是由原来的成分脱糖以及脱糖后烯键继续重排而产生的，高温蒸制必须达到一定的温度、时间、还需要充足的-OH，结构才会发生变化。不仅仅是高温，酸解、酶解和发酵也能发生类似的反应，我们把这些新产生的皂苷成分叫稀有人参皂苷，这些很多的单体稀有人参皂苷，组成了熟三七中的稀有总皂苷。 3.1 生三七中Rb1在熟化过程中的变化——二醇组皂苷人参皂苷Rb1通过裂解C20糖链第2个糖基转化Rd，继续裂解第1个糖基转化Rg3，再继续裂解C3糖链第2个糖基转化Rh2。Rd可以通过裂解整条C3糖链转化Ck。把Rd视为中间产物，可以看出两条转化路径： Rb1→Rd→Rg3→Rh2； Rb1→Rd→F2→Ck。常见人参皂苷Rb1、Rd及其转化成分稀有人参皂苷Rg3、Rh2、F2、Ck即为二醇组皂苷。 3.2 生三七中Re、Rg1在熟化过程中的变化——三醇组皂苷人参皂苷Re通过脱去C6糖链第2个鼠李糖基转化Rg1，Rg1可以继续脱去C20葡萄糖基转化Rh1，脱去C6葡萄糖基，则转化F1。人参皂苷Re通过脱去C20葡萄糖基则可以转化Rg2。把Re视为先导化合物，Rg1则可视为中间体，目标产物则是Rh1和F1，可以看出清晰的转化路径： Re→Rg1→Rh1； Re→Rg1→F1； Re→Rg2。实际上，三七中Rg1的含量约为Re的10倍。常见人参皂苷Re、Rg1及其转化成分稀有人参皂苷Rg2、Rh1、F1即为三醇组皂苷。 3.3 生三七中三七皂苷R1在熟化过程中的变化三七皂苷R1是三七标志性的成分，含量约为1%，通过脱去C20的葡萄糖基，可以转化三七皂苷R2，但R2目前的含量数据和研究很少。R1与人参皂苷Re结构类似，差别仅在于C6糖链第2糖基，也可以转化Rg1，进而转化Rh1。综上可以看出两条转化路径： R1→R2， R1→Rg1→Rh1，它们都是三醇组皂苷。 3.4 二烯皂苷生熟三七所含皂苷成分几乎都是烯烃，常见的皂苷是单烯烃，不常见的是二烯烃，一般在C20位脱去一个H原子形成碳碳双键（C=C），成键方向不一样，由稀有皂苷再次转化而来，具有相对稳定结构，可以视为稀有皂苷的终极转化物，含量相对高一些。熟三七中的二烯皂苷主要有：原人参二醇型Rg5、Rk1和原人参三醇型皂苷Rh4、Rk3。 3.5 生三七中各个成分的转化生三七通过高温蒸制，进行了脱糖和烯键重排的反应，5个主要皂苷转化为：生三七中的Rb1转化为熟三七中的Rg3、Rg5、Rk1和Rh2；生三七中的Rg1转化为熟三七中的Rh1、Rh4、Rk3、F1；生三七中的Re转化为熟三七中的Rg2；生三七中的Rd转化为熟三七中的Ck、F2；生三七中的R1转化为熟三七中的R2。因此，生三七中的5个主要活性成分：常见皂苷Rb1、Rg1、Re、Rd和R1转化成了熟三七中的12个稀有皂苷：Rg3、Rg5、Rk1、Rh2、Rh1、Rh4、Rk3、F1、Rg2、Ck、F2和R2。 PART 04 熟三七中稀有皂苷的8条转化路径生三七通过高温蒸制，在原有物质的基础上，转化生成了很多新的物质，8条清晰的转化路径为：（1）Re→Rg1→Rh1→Rh4→Rk3；（2）Re→Rg2→Rh1→Rh4→Rk3；（3）Re→Rg1→F1；（4）Rb1→Rd→Rg3→Rg5→Rk1；（5）Rb1→Rd→Rg3→Rh2；（6）Rb1→Rd→F2→Ck；（7）R1→Rg1→Rh1→Rh4→Rk3；（8）R1→R2。 PART 05 熟三七的质量标志物（Q-Marker）通过生熟三七转化路径可知：Rg2是三醇型皂苷中间体，可以继续转化Rg2→Rh1→Rh4→Rk3；Rg3是二醇型皂苷中间体，可以继续转化Rg3→Rg5→Rk1或Rg3→Rh2；Rd→Ck；因此，理论上，熟三七中Rg3、Rh2、Ck、Rg2和Rh1含量必然高于生三七，可以作为Q-Marker，而实践中又发现，Rg3和Rg2，作为过渡型皂苷，不稳定，Rh2和Ck含量又很低，最终产物——二烯皂苷Rh4、Rk3（ppt型）和Rg5、Rk1（ppd型）结构稳定，且含量相对高一些，单糖皂苷Rh1的含量也略高，原因或在于其前体皂苷Rg1来源多（Re和R1均可转化Rg1）、含量高，因此，二烯皂苷Rh4、Rk3、Rg5、Rk1和单糖皂苷Rh1可以作为熟三七的质量标志物（Q-Marker）。 PART 06 生熟三七的异同熟三七由生三七通过高温蒸制而成，熟三七中的稀有皂苷，来自于生三七中的常见皂苷，它们既有差别，又有联系。 6.1 对立统一从结构上看，生三七的主要成分是5个常见皂苷Rb1、Rg1、Re、Rd和R1，熟三七的主要成分是转化后的稀有皂苷Rg3、Rh2、F2、Ck、Rg2、Rh1、F1、R2以及二烯皂苷Rh4、Rk3、Rg5、Rk1等12个稀有皂苷。它们有明确的转化路径，形成了一条科学合理的转化链，一环连一环，对立又统一。 6.2 源于生三七熟三七中新转化的稀有皂苷不是凭空生成的，也不是与生俱来的，而是生三七中的常见皂苷发生水解反应，通过糖苷键断裂、化学键重排的方式，生成了分子量更小、极性更低、活性更强的稀有皂苷，这些小分子、低极性、更强活性的稀有皂苷均来源于生三七。 6.3 功能增强熟三七的活性成分——稀有皂苷（2糖或1糖）均来自于生三七，可以视为是对生三七中的活性成分——常见皂苷（4糖或3糖）进行结构修饰后的产物，稀有皂苷分子量更小、极性更低、活性更强，是生三七的功能增强版，由此可以得出一个推论：生熟三七不是生熟异治，而是功能增强。 6.4 殊路同归熟三七中的稀有皂苷是通过对生三七中常见皂苷高温水解的方式转化而来的，生三七则通过唾液、胃液、肠道酶，转化成稀有皂苷再进入血液系统产生作用，且转化效果因人而异，而熟三七在体外就实现了这种转化，活性是优于常见皂苷的，可以推出：精准控制转化的熟三七是优于生三七的，水解和酶解方法不一，但殊路同归。 6.5 同一树干上的不同分枝从分子层面了解了不同皂苷的结构，就从本质上认清了生熟三七的差异与联系，把它们比做一棵大树，它们的树干（都是四环三萜母核）相同，树枝长出的位置不同（碳位），树枝上的树叶（糖）不一样，这样就能形象地看出生熟三七的结构异同。通过现代技术手段，可以把不同的多糖基皂苷改造成同一少糖基皂苷，甚至只保留母核（原人参二醇和原人参三醇）的苷元。 PART 07 常见皂苷和稀有皂苷的质与量生三七中含量最多的皂苷是二醇型Rb1和三醇型Rg1，它们不相上下，平均都在3%左右，可以说是三七以及血塞通的最主要成分，讲总皂苷或是因为单体皂苷不好分，会增加成本。通过高温蒸制的水解反应，Rb1和Rg1又衍生出了很多的新皂苷，它们的含量不高，又不常见，被称为稀有皂苷，优质的熟三七就是稀有皂苷转化好、含量高的熟三七。 PART 08 基础研究和应用研究生熟三七活性成分的分子结构是认识生熟三七的基础，生三七在熟化过程中，发生了什么变化，是最基础的研究，基础研究是应用的基础。通过基础研究，我们发现，生三七活性成分的功效，熟三七可能都有，熟三七有的稀有皂苷成分，生三七吃下去后也可能会转化出来，熟三七通过高温蒸制事先实现了转化，更直接，吃熟三七的效果可能会更好。当然，生熟搭配也是很好的选择。生熟三七的分子结构及其转化过程是基础研究，药物或产品开发利用则是应用研究，药物是精细思维，分单分子，食品则是全的思维，为了全而混合，全株三七、全苷三七等，分比合要难得多，当我们专注于突出某一个单质的时候，其他都是杂质，对于皂苷，黄酮是杂质，对于黄酮，皂苷也是杂质，分与合是三七的应用方向，药物侧重于分，食物侧重于合，带全的基本上都是食品。基础研究是理，是科学，应用研究是工，是技术。把三七的基础研究搞清楚明白后，就是如何应用，一是制药方向，分单体和结构修饰，寻找蛋白靶点，搞药物设计和生物化学，二是大健康食品，搞微生物和发酵工程。以上两个方向都是三七精深开发的应用之路。 PART 09 学习借鉴：高丽参人参和三七的很多成分具有相同和相似的结构，人参主要指的是生晒参，也叫白参，把生晒参高温蒸制后就是红参，也就是熟人参，熟人参在朝鲜半岛叫高丽参，韩国有很多科研机构在研究高丽参（熟人参），他们的结论——熟人参是优于生晒参的，所以吃的基本都是蒸制转化后的红参及其制品，这对于三七有非常大的实践、借鉴和指导意义。 PART 10 实践、科学及其指导意义古代医药工作者认为三七具有生打熟补的功能，即生三七用于跌打损伤，活血化瘀，熟三七补血益气，这来源于长期的实践。现代科学通过对其分子结构和药理药效进行分析，印证了古人的说法。但又发现，看似生熟异治，实则生熟同治，熟三七的活性成分是来源于生三七的更少糖基、更小分子的稀有皂苷，吸收利用率更高，生三七有的功能，熟三七可能都有，且活性更强，包括活血。了解生熟三七的分子结构，其意义在于指导人们更好、更高效地使用三七：吃熟三七可能更好，或者生熟搭配，这样吃三七的效果更优于生三七。 PART 11 致谢：Prof.许剑锋感谢许老师对我的悉心指导，让我对三七基础研究有了更透彻的认识，对各种药用植物都能轻松驾驭。许老师对天然药物化学和纳米抗体有很深的造诣，首次在沼液中分离鉴定了S-equol（S构型雌马酚），是一名优秀的药物学家，指引着我技术精进的方向，这恩情像东海一样深。［完］许剑锋，男，民建会员、理学博士、上海海洋大学生物制药专业教授、博士生导师。2003年12月毕业于南京大学生命科学院生物学专业。上海市重点学科及上海市I类高原学科 “食品科学与工程”建设成员、上海市教委“食品质量与安全”重点学科建设项目成员、上海海洋大学食品学院“海洋药物与功能食品”团队成员、上海市药学会会员。2013年9月---2017年6月中国药科大学、德国夏洛蒂医科大学访问学者。2016年9月---2019年8月江苏省启东市吕四港经济开发区挂职；近年来在PNAS、 CELL STRCTURE、LWT等国内外核心以上学术期刊以一作或通讯发表论文40余篇，申请专利5项，授权3项。参加编写“十二五”规划教材一部。主要研究方向：食品营养功能组分功效评价：功能活性成分（如多糖、蛋白质、油脂、植物化学物质、益生菌等）；功能性食品及开发；天然产物及海洋功能成分研究；纳米抗体应用抗肿瘤、病毒等疾病诊断、检测及分子机制研究。泽润云药长按识别二维码关注我们

2026-05-27

·展博麻海

哥本哈根大学 | 非阿片类镇痛新靶点：GlyT2 可逆抑制剂破解神经痛难题

文章导读针对慢性神经痛现有药物疗效有限、依赖阿片类药物且副作用显著的痛点，研究以抑制甘氨酸转运体 GlyT2 为靶点，基于不可逆抑制剂 ORG25543 药效强但副作用大的缺陷，设计构象受限的吲哚啉类衍生物，开发可逆别构抑制剂 RPI-GLYT2-82；通过冷冻电镜解析人源 GlyT2 无底物、结合甘氨酸、结合抑制剂的三种构象，明确别构结合位点与可逆机制；经体外电生理验证可逆性，体内小鼠神经痛模型证实镇痛效果，且无运动障碍、呼吸异常及成瘾性，最终证实可逆别构抑制 GlyT2 是开发安全非阿片类镇痛药的可行策略，为神经痛治疗提供新方向。研究背景慢性神经痛由神经损伤或疾病引发，全球患病率达 7%-10%，现有一线药物普瑞巴林仅对 25% 患者有效，且存在剂量依赖性副作用，临床高度依赖阿片类药物，导致药物滥用、成瘾及死亡率上升，亟需开发非阿片类镇痛新疗法。神经痛核心病理特征是脊髓背角甘氨酸能神经传递减弱，而 GlyT2 作为脊髓抑制性突触前神经元特异性转运体，负责调控细胞外甘氨酸浓度、维持甘氨酸能信号传导，是极具潜力的镇痛靶点。既往 GlyT2 抑制剂（如 ORG25543）虽在动物模型中有效，但因高亲和力、慢解离的伪不可逆抑制特性，治疗剂量即引发震颤、癫痫甚至死亡，无法推进临床；后续生物活性脂质类抑制剂药代动力学差，同样止步临床前，因此开发可逆、高选择性、低副作用的 GlyT2 抑制剂成为神经痛治疗的关键突破口。研究方法化合物设计合成：以 ORG25543 为骨架，引入构象受限吲哚啉结构替代原三烷氧基苯甲酰胺基团，优化 R2（苯甲酰苯基）、R3（四氢吡喃环）取代基，合成可逆别构抑制剂 RPI-GLYT2-82；蛋白表达纯化：构建人源 GlyT2 N 端截短体（Δ185），分别在 Expi293F 细胞、Sf9 昆虫细胞表达，经亲和、离子交换、尺寸排阻色谱纯化，获得高纯度蛋白；冷冻电镜结构解析：制备无底物、结合甘氨酸、结合 ORG25543、结合 RPI-GLYT2-82 的 GlyT2 样品，冷冻制样后收集数据，解析 2.49-3.02Å 分辨率结构，明确结合位点与构象变化；体外功能验证：爪蟾卵母细胞表达 GlyT2，双电极电压钳技术检测抑制剂 IC50、可逆性、钠依赖性；体内药效与安全性：小鼠 CCI、PSNL 神经痛模型评估镇痛效果，转轮、握力、呼吸监测、条件性位置偏好实验评估副作用与成瘾性；分子动力学模拟：模拟抑制剂与 GlyT2 结合动态，解析可逆结合机制。研究结果化合物特性：RPI-GLYT2-82 为非竞争性可逆 GlyT2 抑制剂，IC50=554nM，弱于 ORG25543（IC50=11.4nM），但洗脱 5 分钟内完全恢复转运功能，而 ORG25543 洗脱 30 分钟仅恢复 12.5%；对 GlyT2 选择性远高于 GlyT1，低钠环境下活性略有提升。冷冻电镜结构：解析 GlyT2 inward-open（无底物）、inward-occluded（结合甘氨酸）、outward-open（结合抑制剂）三种构象；抑制剂结合于 TM1b/TM10/EL4 形成的别构口袋，锁定转运体为向外开放构象，阻断底物转运。体内药效：50-100mg/kg 剂量在小鼠 CCI、PSNL 模型中剂量依赖性缓解机械 / 冷痛觉过敏，效果与加巴喷丁相当。安全性：镇痛剂量无运动、呼吸副作用；5 倍最大镇痛剂量仅引发短暂轻微异常，无成瘾性（条件性位置偏好实验阴性）。 Figure 1：RPI‑GLYT2‑82 是 hGlyT2 的非竞争性可逆抑制剂这张图从分子水平验证了 RPI‑GLYT2‑82 作为人源甘氨酸转运体 2（hGlyT2）非竞争性抑制剂的核心特性，并对比了它与经典抑制剂 ORG25543 的关键差异。a、b 展示了两种抑制剂的化学结构，凸显 RPI‑GLYT2‑82 通过吲哚啉骨架替代苯甲酰胺、四氢吡喃环替代环戊烷环的结构改造；c 通过不同浓度 RPI‑GLYT2‑82 下甘氨酸的剂量‑反应曲线，证实其不影响甘氨酸的 EC50，符合非竞争性抑制特征；d、e 对比两者抑制活性，RPI‑GLYT2‑82 的 IC50（554 nM）显著高于 ORG25543（11.4 nM），即抑制效力更低；f、g 通过洗脱实验显示，RPI‑GLYT2‑82 可在 5 分钟内几乎完全洗脱、转运功能恢复，而 ORG25543 洗脱 30 分钟仅恢复 12.5% 功能，直接证明 RPI‑GLYT2‑82 的可逆结合特性；h 验证 RPI‑GLYT2‑82 对 GlyT2 具有高度选择性，几乎不抑制同源的 GlyT1；i、j 揭示钠离子浓度对两种抑制剂活性的不同影响，低钠环境下 RPI‑GLYT2‑82 效力增强，而 ORG25543 不受钠离子浓度影响；k 确认 N 端截短的 hGlyT2Δ185 与全长 hGlyT2 的甘氨酸转运活性无显著差异，为后续冷冻电镜研究奠定了蛋白构象有效性基础。 Figure 2：hGlyT2 在不同功能状态下的冷冻电镜结构这张图通过冷冻电镜解析了人源 GlyT2 的四种核心构象，清晰呈现了底物结合、抑制剂结合与无底物状态下的构象差异及作用机制。a‑d 为四种状态的冷冻电镜密度图，分别对应无底物态、甘氨酸结合态、ORG25543 结合态、RPI‑GLYT2‑82 结合态，分辨率分别达 2.97 Å、3.02 Å、2.49 Å、2.79 Å，可清晰观察蛋白与配体、脂质的结合密度；e‑h 为对应结构的膜平行切面图，直观展示各状态下蛋白内部通道的开闭特征：无底物态呈向内开放构象，胞外通道闭合、胞内通道开放；甘氨酸结合态呈向内闭塞构象，底物被包裹在膜中央口袋，胞内外通道均关闭；两种抑制剂结合态均呈向外开放构象，胞外通道敞开、胞内通道闭合，直接证明抑制剂将 GlyT2 锁定在向外开放的非转运状态；图中标注了关键氨基酸残基（W215、R216、P543、D633），明确了这些残基在构象稳定、通道开闭中的核心作用，同时显示胆固醇等脂质分子与 GlyT2 的结合位点，揭示脂质对蛋白结构的稳定作用。 Figure 3：hGlyT2 不同构象下的离子结合模式这张图聚焦 hGlyT2 在四种构象中钠离子、氯离子的结合位点与配位特征，阐明离子结合与转运构象的耦合关系。a 为四种构象的蛋白骨架卡通叠加图，直观对比跨膜螺旋（TM）的整体构象差异；b 为无底物态离子结合细节，氯离子（Cl⁻）清晰结合在保守位点，由 Y233、Q473、S477、N509、S513 配位，而钠离子（Na⁺）的 Na1、Na2 位点均无密度，符合向内开放构象无钠离子结合的特征；c 为甘氨酸结合态离子结合细节，氯离子结合模式不变，Na2 位点出现明确钠离子密度，由 D577、G206 等残基配位，而 Na1 位点无钠离子，对应向内闭塞构象的离子耦合状态；d、e 分别为 ORG25543 和 RPI‑GLYT2‑82 结合态的离子结合细节，两者氯离子均保持保守配位，Na1 位点出现钠离子密度（呈松散水合状态）、Na2 位点无钠离子，且抑制剂结合使 N213 残基旋转，间接影响 Na1 位点配位，揭示抑制剂结合与钠离子结合的关联，也解释了低钠环境增强 RPI‑GLYT2‑82 活性的结构基础。 Figure 4：配体在 hGlyT2 上的结合位点与相互作用机制这张图明确了甘氨酸、两种抑制剂在 hGlyT2 上的精确结合口袋、关键相互作用及结构差异，解释了可逆性与抑制效力的分子根源。a、b 为甘氨酸结合位点的密度图与相互作用模式，甘氨酸位于跨膜螺旋 TM1、TM3、TM6、TM8 围成的中央口袋，羧基与 G210、G212 等形成氢键，氨基与 S479 形成氢键，该位点与 GlyT1 的甘氨酸结合模式存在关键残基差异，决定了底物选择性；c 为 hGlyT2 与 GlyT1 甘氨酸结合口袋的叠加对比，凸显 S479（GlyT2）对应 GlyT1 的甘氨酸残基，是两者底物特异性的关键；d、e 为两种抑制剂的密度图，确认它们结合在同一别构口袋；f、g 为抑制剂与 hGlyT2 的相互作用细节，别构口袋位于 TM1b、TM10、EL4 之间，两种抑制剂的 R1 基团（吲哚啉 / 苯甲酰胺）与 W215、P543 堆叠，R4 铵基与 D633 形成盐桥，R2 基团与 W215、Y550 形成 π‑π 相互作用；h、i 标注两种抑制剂的关键取代基（R1‑R4），对比 R3 基团差异（RPI‑GLYT2‑82 为极性四氢吡喃环，ORG25543 为疏水环戊烷环）；j‑m 通过突变体实验验证关键残基功能：W215F、D633E 突变显著降低两种抑制剂效力，且加速 ORG25543 洗脱；RPI‑GLYT2‑82 因 R2 基团构象张力、R3 基团极性不匹配，结合稳定性更低，最终表现为可逆结合、效力降低。 Figure 5：RPI‑GLYT2‑82 在神经痛小鼠模型中的体内药效与安全性这张图通过多种小鼠实验，全面验证 RPI‑GLYT2‑82 对神经病理性疼痛的镇痛效果、无靶点副作用及无成瘾性特征。a、b 为慢性缩窄损伤（CCI）模型实验，50 mg/kg、100 mg/kg 剂量的 RPI‑GLYT2‑82 可剂量依赖性缓解机械性痛觉过敏与冷痛觉过敏，镇痛效果与加巴喷丁相当，峰值持续 2–3 小时；c 为部分坐骨神经结扎（PSNL）模型实验，RPI‑GLYT2‑82 同样有效缓解机械性痛觉过敏，与 CCI 模型结果一致，证明其镇痛效果的稳定性；d‑f 为运动功能与肌肉力量测试，50 mg/kg 有效剂量下，小鼠旋转棒表现、抓力、镇静评分均无异常；250 mg/kg 超最大镇痛剂量仅引发短暂、可恢复的运动轻微障碍，且与镇痛时间不重叠，说明有效剂量无神经运动副作用；g‑i 为呼吸功能测试，50 mg/kg 剂量不影响呼吸频率、分钟通气量、潮气量，超剂量仅引发短暂轻微变化，证实其对呼吸系统安全；j 为条件性位置偏爱（CPP）实验，吗啡（成瘾对照）显著诱导小鼠偏好，而 50 mg/kg、150 mg/kg 剂量的 RPI‑GLYT2‑82 无偏好性，直接证明其无成瘾风险，克服了阿片类药物的核心缺陷。 Figure 6：hGlyT2 转运与别构抑制的整体作用机制模型这张图以简化示意图整合前文结构与功能数据，直观阐明 hGlyT2 的转运循环、抑制剂别构抑制机制及可逆性差异。左侧展示两种抑制剂结合态：ORG25543 和 RPI‑GLYT2‑82 均结合于 TM1、TM10、EL4 间的别构口袋，锁定 GlyT2 在向外开放构象，破坏 R216‑D633 盐桥、阻碍 L211 回到底物口袋，阻断转运循环；中间为甘氨酸结合态（向内闭塞）：甘氨酸结合中央底物口袋，S479 稳定甘氨酸，Na2 结合钠离子、氯离子全程结合，完成底物与离子的胞内释放准备；右侧为无底物态（向内开放）：胞外通道闭合、胞内通道开放，W215 占据别构口袋，TM1a 弯曲暴露胞内通路，氯离子保持结合、钠离子全部解离，为新一轮转运做准备；图中核心对比两种抑制剂：ORG25543 结合稳定、解离慢，长期锁定构象导致副作用；而 RPI‑GLYT2‑82 结合可逆、解离快，允许 GlyT2 短暂恢复构象，因此仅产生镇痛效果、无靶点副作用，为非阿片类神经痛药物开发提供了明确的结构‑功能依据。研究总结本研究成功开发可逆别构 GlyT2 抑制剂 RPI-GLYT2-82，通过冷冻电镜首次解析人源 GlyT2 三种核心构象，阐明别构抑制的分子机制：抑制剂结合别构口袋锁定 GlyT2 向外开放构象，阻断甘氨酸转运，提升细胞外甘氨酸浓度，增强抑制性神经传递。体内外实验证实，RPI-GLYT2-82 具备强效神经痛镇痛活性，且无传统 GlyT2 抑制剂的运动、呼吸副作用及成瘾性，突破 GlyT2 抑制剂临床转化瓶颈。研究证实可逆别构抑制 GlyT2 是开发安全非阿片类镇痛药的有效策略，为慢性神经痛治疗提供全新候选药物与结构基础。局限性：RPI-GLYT2-82 镇痛效力弱于普瑞巴林，对 5-HT2A、SERT 存在弱抑制活性，超高剂量有短暂镇静作用；仅在小鼠模型验证，缺乏大动物实验数据。展望：基于冷冻电镜结构优化化合物，提升镇痛效力与靶点选择性；开展大动物药效、药代与安全性评价，推进临床前研究；拓展 GlyT2 别构位点，开发更多选择性抑制剂。文献来源：Cantwell Chater RP, Peiser-Oliver J, Pati TK, Quinn AS, Lotsaris I, Frangos ZJ, Anderson KE, Tischer AE, Williams-Noonan BJ, Aubrey KR, O'Mara ML, Michaelides M, Mohammadi SA, Cioffi CL, Vandenberg RJ, Shahsavar A. A reversible allosteric inhibitor of GlyT2 for neuropathic pain without on-target side effects. Nat Commun. 2026 Feb 16;17(1):2828. doi: 10.1038/s41467-026-69616-5. PMID: 41698908; PMCID: PMC13022235. #GlyT2抑制剂#可逆别构抑制#神经病理性疼痛#非阿片类镇痛药#冷冻电镜#甘氨酸转运体#镇痛无副作用#药物研发本文中使用的图片来源于相应文章，因客观原因未能与权利人取得联系。本平台出于学术交流目的引用，无意侵犯原作者权益。如权利人认为不妥，请及时联系公众号后台，我们将立即删除或协商解决。 📚 干货资料包 | 国自然/科研进阶必看，你想问的这里都有答案国家杰青答疑实录（1对1视频）博士课题设计专家答疑，如何从亚专业中选取更适合的方向医学国自然面上项目专家答疑实况，解决申请过程中的任何问题医学省自然申请答疑，立项的关键条件是哪一些？从哪些方向可以杀出重围国家科技重大专项，专家一对一指导方案设计实录临床型博士如何准备国青标书？没有预实验怎么办？专家一对一解答规划技术精讲 & 真实案例

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性疼痛	美国	Hikma Pharmaceuticals USA, Inc.	2008-03-17
急性疼痛	美国	Hikma Pharmaceuticals International Ltd.	2008-03-17
癌症疼痛	日本	Shionogi Pharma Co., Ltd.	1989-01-01
疼痛	美国	Knoa Pharma LLC	1987-05-29
疼痛	美国	Purdue Pharma LP	1987-05-29
慢性疼痛	美国	Hikma Pharmaceuticals USA, Inc.	1984-09-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿片相关性障碍	临床3期	加拿大	Mayne Pharma International Pty Ltd.	2019-12-06
膝关节炎	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2006-12-01
术后疼痛	临床3期	美国	Javelin Pharmaceuticals, Inc.	2006-05-01
肿瘤	临床2期	立陶宛	Egalet Ltd.	2007-08-01
肿瘤	临床2期	波兰	Egalet Ltd.	2007-08-01
拇外翻	临床2期	-	Javelin Pharmaceuticals, Inc.	2005-01-01
牙痛	临床2期	-	Javelin Pharmaceuticals, Inc.	2001-09-01
关节痛	临床2期	中国	河北立生药业集团有限公司	-
神经痛	临床2期	中国	河北立生药业集团有限公司	-
麻醉	临床1期	-	Pfizer Inc.	2010-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00678145 (CTgov)	临床2期	低血糖 \| 单纯自主神经功能衰竭 \| 糖尿病	39	Morphine Sulfate (Morphine Sulfate)	醖廠窪襯蓋蓋簾遞積醖(構願選憲積鏇糧願淵衊) = 顧鹹衊憲壓衊鹹網鑰簾遞糧憲鹽獵衊鏇膚糧網 (窪醖顧壓憲簾鬱鏇鏇蓋, 0.18) 更多	-	2026-05-19
				Morphine Sulfate (Matched Placebo (Saline for Morphine Sulfate))	醖廠窪襯蓋蓋簾遞積醖(構願選憲積鏇糧願淵衊) = 鬱窪積鹽淵獵鬱膚選簾遞糧憲鹽獵衊鏇膚糧網 (窪醖顧壓憲簾鬱鏇鏇蓋, 0.33) 更多
NCT04429516 (PAciFy Cough, CTgov)	临床3期	特发性肺纤维化 \| 难治性慢性咳嗽	44	Morphine Sulfate (Morphine Sulfate)	構顧衊選遞積網鹽簾鑰(餘齋窪願積鹽觸醖蓋壓) = 鬱衊夢鏇鹹廠觸夢窪襯襯鬱糧蓋廠範製範觸積 (願網醖簾窪衊簾網顧艱, 醖鹹淵願鏇鏇艱積齋鹽 ~ 鹽鏇獵廠鹹鬱觸憲簾範) 更多	-	2026-05-07
				Placebo oral tablet (Placebo)	構顧衊選遞積網鹽簾鑰(餘齋窪願積鹽觸醖蓋壓) = 憲製淵鹽鏇觸製鏇願膚襯鬱糧蓋廠範製範觸積 (願網醖簾窪衊簾網顧艱, 艱廠鹹顧淵衊選獵積積 ~ 衊繭繭築獵範壓膚膚範) 更多
NCT04214834 (Pubmed \| J Pediatr)	临床3期	新生儿戒断综合征	189	morphine or methadone (15% decrements)	淵獵顧淵簾製鹹願廠糧(顧夢衊選廠鹹廠憲廠遞) = 鬱艱壓範膚獵網糧簾簾艱構鑰鏇繭艱積鏇餘鬱 (鏇鬱鬱網廠鬱憲製鏇醖, 7.2 ~ 9.5)	积极	2026-05-01
				morphine or methadone (10% decrements)	淵獵顧淵簾製鹹願廠糧(顧夢衊選廠鹹廠憲廠遞) = 鏇窪選觸鹽願構築願遞艱構鑰鏇繭艱積鏇餘鬱 (鏇鬱鬱網廠鬱憲製鏇醖, 9.7 ~ 12.9)
NCT03470675 (CTgov)	临床4期	产后抑郁症 \| 会阴痛	67	Epidural saline + IV saline (Epidural Saline + IV Saline)	鬱襯糧蓋糧獵壓鬱範鬱(獵壓蓋廠夢壓範廠網膚) = 壓顧築鏇齋觸獵願鹽顧鑰願壓簾夢壓繭鹽蓋鏇 (壓壓積蓋願鏇範網網構, 築窪艱繭簾淵鏇襯艱餘 ~ 選壓繭廠淵餘衊餘壓鹹) 更多	-	2026-04-24
				Epidural morphine 3 mg + IV saline (Epidural Morphine 3 mg + IV Saline)	鬱襯糧蓋糧獵壓鬱範鬱(獵壓蓋廠夢壓範廠網膚) = 醖壓簾願壓顧鏇壓鏇築鑰願壓簾夢壓繭鹽蓋鏇 (壓壓積蓋願鏇範網網構, 築廠衊蓋夢構齋選膚淵 ~ 壓鹽壓醖積觸淵夢壓鬱) 更多
NCT05257941 (CTgov)	临床1/2期	术后疼痛	116	duramorph+bupivacaine (IT Injection)	襯簾淵蓋壓築窪構鑰壓(顧獵鏇夢鬱醖糧憲繭鹹) = 願選築觸醖醖襯廠淵積鹽網獵簾築鑰醖網蓋構 (鏇膚齋鬱獵觸構壓鬱襯, 55.39) 更多	-	2026-03-02
				ESP Block (ESP Block)	襯簾淵蓋壓築窪構鑰壓(顧獵鏇夢鬱醖糧憲繭鹹) = 繭膚淵鏇醖選築鑰膚獵鹽網獵簾築鑰醖網蓋構 (鏇膚齋鬱獵觸構壓鬱襯, 34.67) 更多
NCT01690780 (Pubmed \| Paediatr Child Health)	临床1期	-	13	Oral morphine 0.5 mg/kg	簾窪簾窪憲壓齋鬱遞憲(膚艱顧齋襯鹽鑰鏇憲襯) = 衊積獵憲築範顧簾構製製憲觸餘鏇夢鏇鬱廠鹹 (觸醖繭鹽壓範憲遞積鹹 ) 更多	积极	2026-02-02
NCT03726268 (OSPREy, CTgov)	临床4期	术后疼痛	907	Methadone (Short-stay, IV Methadone)	鑰糧繭壓簾齋醖構鏇憲(範顧繭遞憲窪鹽築蓋鏇) = 醖餘齋網製積窪範範糧構鑰鏇鑰蓋繭繭窪獵鬱 (鏇網構醖醖觸網願獵膚, 15.50) 更多	-	2025-11-19
				Fentanyl+Hydromorphone+Sufentanil+Morphine (Short-stay, IV Short-acting Opioids)	鑰糧繭壓簾齋醖構鏇憲(範顧繭遞憲窪鹽築蓋鏇) = 製鹹襯構襯夢廠淵齋願構鑰鏇鑰蓋繭繭窪獵鬱 (鏇網構醖醖觸網願獵膚, 11.60) 更多
NCT05069012 (CTgov)	临床4期	术后疼痛	72	Morphine Sulfate (50 Micrograms)	窪鬱鹹選願淵夢襯廠衊(淵築襯範廠壓壓糧襯簾) = 鏇醖壓觸憲鏇廠窪窪願願憲鑰糧壓網築淵鹹衊 (鹹襯網衊餘鏇願衊構窪, 襯艱糧願醖憲膚積襯積 ~ 遞夢膚製網窪廠構選鑰) 更多	-	2025-11-13
				Morphine Sulfate (150 Micrograms)	窪鬱鹹選願淵夢襯廠衊(淵築襯範廠壓壓糧襯簾) = 範顧選鏇窪艱鏇衊廠憲願憲鑰糧壓網築淵鹹衊 (鹹襯網衊餘鏇願衊構窪, 蓋積網選積獵廠淵艱顧 ~ 獵膚繭餘淵網襯鹹膚築) 更多
NCT06192589 (CTgov)	临床1期	药物性肝损伤 \| 药物相互作用	241	cannabidiol (Cannabidiol (Part 1))	獵衊鏇鬱憲鑰淵鹹繭構 = 範餘鏇齋製網築鏇糧選繭憲衊襯選鑰願積醖築 (鹽壓蓋觸齋糧衊憲襯選, 淵憲簾淵顧窪壓鹽窪襯 ~ 壓壓醖獵糧製選膚窪範) 更多	-	2025-07-31
				Placebo (Placebo (Part 1))	獵衊鏇鬱憲鑰淵鹹繭構 = 衊夢構襯積顧糧範積遞繭憲衊襯選鑰願積醖築 (鹽壓蓋觸齋糧衊憲襯選, 衊選鹹蓋窪繭淵蓋蓋襯 ~ 網鑰獵鹹獵積餘繭遞憲) 更多
NCT05017246 (CTgov)	临床2期	子宫肌瘤	110	Bupivacaine (Epidural Bupivacaine With Hydromorphone Patient-controlled Anesthesia (EPCA))	製獵選顧願築窪範繭顧(憲鹽鑰窪淵糧餘構齋網) = 選餘構鬱鑰鬱鑰廠繭繭築顧築鑰壓獵糧製夢鹽 (積壓淵鹽鏇網廠獵襯願, 106.1) 更多	-	2025-07-31
				Lidocaine+Morphine (Intrathecal Morphine With Intraoperative Lidocaine Infusion)	製獵選顧願築窪範繭顧(憲鹽鑰窪淵糧餘構齋網) = 鬱醖齋餘鑰鬱艱願網鏇築顧築鑰壓獵糧製夢鹽 (積壓淵鹽鏇網廠獵襯願, 89.8) 更多