Morphine Sulfate

3.10 知识分子 The Intellectual 首都医学科学创新中心资深研究员 首都医科大学公共卫生学院教授   导读 ✚ ● ○ 你好，我是王立铭。 2025年3月，第七十三期《巡山报告》又和你见面了。 从2019年3月《巡山报告》专栏开始，这已经是我为你巡山的第7个年头了。不管对人生还是对生物医学领域来说，6年都算挺长的一段时间，足以让我们观察到很多富有意义的变化。这几年来，我们讨论过的很多话题，都在以各种各样的方式继续演化和展开。我们《巡山报告》本身，可能也是如此。 过去这个月，我在高频率的使用各种AI模型，特别是DeepSeek的深度思考模型和OpenAI的Deep Research功能，确实也感觉在绝大多数时候，AI已经能非常好的理解人类前沿研究的具体进展，也能快速写出让人满意的总结报告。从这个角度来说，我自己倒是需要好好琢磨下未来咱们的《巡山报告》，是不是也需要再做个自我进化，至少应该提供AI暂时还提供不了的信息和洞察吧！ 撰文 | 王立铭  ●                  　●                   　● 言归正传。 这期报告的主题是2025年1月30日刚刚在美国获批的一款止痛药——美国Vertex（福泰）公司开发的Suzetrigine（通用名），曾用名VX-548）。 止痛药物你肯定不陌生。我们发烧时常用的退烧药阿司匹林、布洛芬和对乙酰氨基酚，都是非常常用的止痛药。 顾名思义，止痛药指的就是能够缓解疼痛感觉的药物。从短期缓解牙痛和痛经，到对抗顽固的慢性关节痛和偏头痛，甚至到抵抗常人难以忍受的癌症痛，止痛药在医学上有着非常广阔的使用场景和临床价值。2024年，全球止痛药市场的规模已经超过700亿美元，并且还在持续快速增长 [1]。 与此同时，止痛药却也是一个充满争议和挑战的领域，人们期待更好、更新的止痛药，已经太久太久了。 想要说清楚这个问题，我们得先看看为什么会有疼痛，以及止痛药到底有哪些。 和视觉、听觉类似，痛觉也是一种从外向内的完整感觉系统。人体全身都分布着专门感知各种痛觉信号的痛觉神经元，它们能检测诸如高温、针刺、辣椒等危险信号，并把这些信号通过脊髓传导到大脑，让人体产生相应的反应 [2]。 从进化意义上说，痛觉本身是一种重要的生存警报，能让动物意识到伤害和危险，避免使用受伤的身体部位，避免二次伤害，多多注意休息。 不过，既然现在具体的疾病能更好的被现代医学管控，于是我们很多时候还是宁可把这个生存警报的音量调小一些，让自己过得更舒服一些。而如果痛觉这个警报机制被错误开启或者错误放大，引起难以忍受的疼痛，甚至严重影响身体和心理健康，就更需要医疗手段来加以遏制了。 顺便插句话，因为历史和文化的原因，中国患者对使用止痛药往往非常谨慎乃至抗拒，这可能也是需要正视的一大医学问题。 粗略来说，止痛药有两个最主要的门类： 一个是所谓非甾体类抗炎药（NSAID，non-steroidal anti-inflammatory drugs），布洛芬和阿司匹林都属于这个大类。这类药物的作用机制类似，都是抑制具体疼痛部位的环氧合酶蛋白活性（特别是环氧合酶-2），减少前列腺素（Prostaglandin）的合成。 前列腺素本来是人体正常分泌的一种激素，有各种生物学功能。在人体某个部位受伤或者发炎的时候，前列腺素会大量合成分泌，帮助机体自我修复。但前列腺素有一个很让人挠头的作用，就是会同步让附近负责感知疼痛的痛觉神经元更加敏感，于是难以忍受的疼痛就随之而来 [2]。 NSAID这类药物已经经历了人类世界的长期使用，只要不过量，安全性是非常有保障的。所以，现在它们都被归入非处方药进行管理，我们可以方便的在药店和超市里买到。但它们也有自己的问题。比如，从上面的原理描述就能看出，它们主要的作用是遏制人体外周部位由于发炎和外伤引起的疼痛，对于主要由神经系统本身问题引起的疼痛，比如偏头痛，效果就不尽如人意。 另一大类是阿片类止痛药，代表药物有吗啡、芬太尼、可待因，乃至臭名昭著的海洛因。和NSAID不同，这类药物直接作用在脊髓和大脑中，结合痛觉传导通路上的阿片受体蛋白（特别是阿片mu受体），遏制疼痛信号的传输和痛觉的产生 [4]。 相比NSAID，阿片类止痛药的镇痛效果要强得多，但问题也更加突出：它们往往有更严重的副作用，比如呼吸抑制，而且非常容易引起药物成瘾，过量使用还很容易致命。因此，人们往往只在那些确实难以忍受的剧烈疼痛中，比如癌症痛和手术后的剧烈疼痛期，才使用这些药物改善患者的生存质量。 我想你可能也注意到了，美国总统川普在两任任期中都不断提到美国的芬太尼危机，根源就是阿片类止痛药的滥用和成瘾已经成为威胁美国社会的严重危机之一。 芬太尼是一款强效的阿片类止痛药，光是在2023年一年，美国就有超过74000人死于芬太尼过量使用，这个数字甚至超过了美国因车祸和枪击而死的人数。如果你读过美国副总统万斯的自传《乡下人的悲歌》，你会更直观的感受到阿片类止痛药的滥用对美国底层社会造成的深远伤害。 当然，我要强调一句：问题是真问题，但把这个问题甩锅给中国，指责中国是造成美国芬太尼危机的推手，是无论如何说不通的。和美国相反，中国可能是世界上对阿片类止痛药监管最为严格的国家。究其根源，美国临床实践中对阿片类止痛药的处方太过宽松，对相关药品的市场推广和使用缺乏有效监管，可能才是最重要的原因。 无论如何，开发更新、更安全的止痛药都是公认的重要任务。但在过去二三十年间，这个任务却屡遭挫折。 从监管环境来说，在芬太尼危机的大背景下，各国监管机构对于有潜在成瘾性的止痛药都高度谨慎。这当然是对的，但也会大大增加药物开发的难度和成本。 从科学机制上说，作用于中枢神经系统的止痛药很难完全避免成瘾等副作用，而作用于外周器官的止痛药又缺乏特异性足够好的靶点。 比如，在2017年，美国药监局批准了一款同样作用于阿片u受体但副作用较小的止痛药Olynvx上市。但这款药物仍然有明确的成瘾性，市场接受度不高。2025年初，开发这款药物的公司甚至主动将其退市 [5]。 再比如，美国辉瑞公司曾经开发了一款作用于外周的止痛药Tanezumab。这是一款靶向神经生长因子（NGF, nerve growth factor）的单抗类药物，3期临床试验显示对骨关节炎引起的疼痛有效。但同时它也会引发关节损伤等严重副作用，患者甚至需要做关节置换手术，因此它的上市申请在2021年正式被美国药监局拒绝 [6]。 在接连不断的失败中，钠离子通道Nav家族是少数持续被人们寄予厚望的全新镇痛靶点。 人体中有9个同类型的钠离子通道蛋白，分别被命名为Nav1.1-1.9，其中1.7,1.8,1.9三个蛋白主要分布在和痛觉相关的外周神经系统中，特别是脊髓中传导痛觉的背根神经节 [7]。 更为重要的是，人类遗传学研究也已经发现，如果人体天然携带这三个基因的突变，这些人的痛觉会出现异常 [8]。以Nav1.8为例，如果出现了功能增强的变异，人会对痛觉异常敏感；如果它们出现了失去功能的变异，人则可能会彻底失去痛觉 [9]。 具体而言，Nav1.8的正常功能是让传导痛觉的神经元更加敏感和活跃，能够以很高的频率将痛觉信息从外周器官传入大脑。这就提示我们，可以设计药物靶向Nav1.8这个钠离子通道蛋白，来开发新一代的止痛药。 但靶向Nav蛋白却有一个天生的技术障碍。Nav属于一个庞大的钠离子通道家族，功能广泛多样，结构还高度相似。这样一来，靶向某一个Nav——比如Nav1.8——的药物就很容易同步影响其他通道的功能。这是一个需要通过大量筛选和高超的化学手段加以解决的技术难题。 这期巡山开头我们介绍的这款药物正是一次非常不错的尝试。 福泰公司的科学家们通过大规模的药物筛选和改造，首先得到了一款能比较特异的抑制Nav1.8，但对其他钠离子通道影响较小的药物VX-150(选择性超过了400倍) [10]，并且在早期临床开发中证明了它的镇痛效果。但在后续大规模临床试验中，这款药物因为各种因素表现不佳而没有继续推进。 并不气馁的福泰公司在VX-150的基础上继续改造开发，得到了对Nav1.8抑制效果更强（增强了约50倍），对其他钠离子通道影响更小的药物分子VX-548（选择性超过了31000倍） [11]。 2023年8月，VX-548的两项2期临床试验结果发表 [12]。这次发表的数据包含303名患者入组的腹壁整形手术试验，以及274名患者入组的拇囊炎切除手术试验的结果。在这些急性疼痛的患者中，口服VX-548都能快速缓解疼痛，效果大大好于安慰剂组。 值得注意的是，在拇囊炎这个临床研究中，起码在用药几个小时的时间窗口里，VX-548的镇痛效果看起来仍然比不上阿片类止痛药，但考虑到后者的成瘾性危险，这种差异也许也是可以接受的。 基于这些研究数据，2025年初，美国药监局批准了这款药物正式上市，用于治疗成年人的中度和重度急性疼痛。就像咱们在开头说的那样，这是20多年来第一款全新机制的止痛药上市。 同时，福泰公司还在积极探索这款药物在各种疼痛适应症中的表现，特别是慢性疼痛。要知道，相比急性疼痛，慢性疼痛的患者人群更大、更缺乏安全有效的药物。 但就在2024年12月，福泰公布了这款药物在坐骨神经痛的2期临床数据 [13]。这个数据就没有那么亮眼了：VX-548仍然能有效的缓解疼痛，但效果和安慰剂没有任何区别。它在糖尿病周围神经病变引起的疼痛中效果也不算惊艳 [14]。也就是说，福泰这款新药未来能走多远，可能还得继续观察。 当然，我们也需要看到的是，不管是福泰公司自己，还是领域内其他的生物技术公司，都被它的首次成功大大激励了。毕竟，这是20多年来止痛药开发屡遭挫折之后的第一缕曙光。不管是开发靶向Nav1.8的下一代药物，还是转头继续死磕Nav1.7和1.9这两个同样看起来有充分科学依据的疼痛靶点，都是非常值得的探索和尝试。 从这个角度说，这款新药的上市不是止痛药市场的胜利终点，反而是向着真正的胜利吹响了冲锋的号角。我们也许可以期待，在不远的将来，更新、更好、更安全的止痛药，将会持续走向临床。 好，这就是本月《巡山报告》的全部内容。我是王立铭，下个月，我继续为你巡山。  参考文献：（上下滑动可浏览）  [1] https://www.marketresearchfuture.com/reports/painkiller-market-19188 [2] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6121522/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19203472/ [4] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/192551 [5] https://www.investing.com/news/sec-filings/trevena-discontinues-olinvyk-injection-sales-93CH-3815044 [6] https://www.pharmaceutical-technology.com/news/fda-pfizer-tanezumab-safety/ [7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39418835/ [8] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7227775/ [9]https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1216080109；https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36140801/ [10] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8346919/ [11]https://link.springer.com/article/10.1007/s40122-024-00697-0；https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39322410/ [12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209870 [13] https://investors.vrtx.com/static-files/0149bf23-3d32-41b5-8ca8-ec22c65f968d [14] https://investors.vrtx.com/static-files/1eeed94f-d3fe-42f6-9557-2e71475afc35 亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！   请戳上图卡片添加星标 关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END