Sotagliflozin

点击“蓝字”关注我们 编者按 在1型糖尿病（T1D）的长期管理中，心血管疾病和肾脏损害是决定患者预后的关键因素。然而，与2型糖尿病相比，该领域的高质量机制研究和心血管结局证据长期相对不足。已成为2型糖尿病管理领域的明星药物GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂等，它们在T1D中的研究进展如何呢？在2025年美国肾脏病学会（ASN）年会上，多项令人振奋的研究发表，本文汇集四项最新研究，希望为临床医生理解前沿机制、识别潜在获益人群并优化T1D的整体管理提供参考。 研究一：T1D合并糖尿病肾病患者中 SGLT2 抑制剂的多模态肾脏作用机制 【TH-PO1205】Multimodal Kidney Mechanisms of SGLT2 Inhibition in Patients with Type 1 Diabetes ∨ SGLT2 抑制剂可延缓慢性肾脏病进展，但在 T1D患者中的肾脏内作用机制仍不明确。华盛顿大学的Ye Ji Choi等对此进行了探索。 本研究为ATTEMPT试验的预设辅助研究（样本量N=98），纳入肾功能正常的T1D青少年患者，在基线和达格列净或安慰剂治疗16周后，采集配对肾活检样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），并完成多参数肾脏磁共振成像（BOLD R2*序列）检测。采用负二项混合模型（NBMM）分析转录组学效应，纳入治疗、随访时间及其交互作用作为固定效应，同时考虑受试者内相关性，假发现率（FDR）<0.05为差异有统计学意义。在每种细胞类型中，校正治疗效应后，将转录本变化与碘海醇估算肾小球滤过率（mGFR）、糖化血红蛋白（HbA1c）及血糖在目标范围内的时间（TIR）变化进行回归分析。通过独立的T1D青少年外部队列及健康对照队列，验证达格列净应答转录本是否向健康对照水平偏移。 结果显示，如既往发表数据所示，达格列净可降低肾小球滤过率（GFR）、HbA1c，并延长血糖在目标范围内的时间（TIR）。磁共振成像显示全肾R2*值升高（P=0.03），与糖尿病髓质高氧状态逆转一致（P<0.001）。27份肾活检样本的单细胞RNA测序（约21.4万个细胞）显示，与安慰剂组相比，达格列净组肾单位各节段（尤其是近曲小管PT、髓袢升支粗段TAL、内皮细胞EC、间质细胞IC及足细胞POD）的转录本发生显著改变（q<0.001）。拟时序分析显示，近曲小管从易应激状态向更健康状态转变。在外部T1D队列中，约55%的共有显著达格列净应答转录本向健康对照水平偏移。 结论： SGLT2 抑制通过多种协同肾脏机制发挥作用，包括代谢重编程、血管稳态维持、氧代谢改善及酸碱平衡调节，为其肾脏保护作用机制提供了多模态的因果证据。 研究二：T1D患者中司美格鲁肽的心血管风险预测模型研究 【TH-PO1208】Cardiovascular Risk Prediction Modelling with Semaglutide in Patients with Type 1 Diabetes ∨ 司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，已证实可改善2型糖尿病患者的血糖控制、降低体重并减少心血管事件。在T1D患者中，司美格鲁肽同样能降低高血糖和体重，但其对心血管结局的影响仍不明确。由于该人群中尚无心血管结局试验数据，经验证的风险预测模型可为评估其潜在心血管效应提供参考。因此，多伦多大学健康网络的Massimo Nardone等开展研究，旨在评估司美格鲁肽对T1D患者10年预估心血管风险的影响，假设司美格鲁肽可降低预测风险。 本研究为一项双盲、随机、交叉试验（临床试验注册号：NCT05205928）的二次分析，该试验评估了每周皮下注射司美格鲁肽（15周内滴定至每周1.0 mg）联合自动化胰岛素给药方案在T1D成人患者中的效果。纳入22例受试者（年龄46±13岁，体重指数32.5±5.4 kg/m2，女性占54%），收集其病史、人口统计学及生化指标数据，采用两种经验证的模型估算10年首次致命性和非致命性心血管事件风险：斯滕奥T1D风险评估工具（ST1RE）和苏格兰糖尿病研究网络（SDRN）风险模型。分别计算基线时及司美格鲁肽或安慰剂治疗15周后的风险值，采用配对样本t检验分析每种干预措施下心血管风险较基线的百分比变化。 结果显示，基线时10年心血管风险中位数约为12%（ST1RE模型：12.4%[四分位数范围8.5, 20.8]；SDRN模型：11.5%[四分位数范围4.3, 18.5]）。通过ST1RE模型分析，司美格鲁肽组和安慰剂组心血管风险较基线的中位数变化分别为-17.0%[-23.2, -6.5]和-5.1%[-20.0,-1.3]（安慰剂校正差异[PAD]：-4.1%[-9.5, -1.4]；P=0.07）。通过SDRN模型分析，两组风险较基线的中位数变化分别为-10.7%[-25.3, -0.8]和-9.5%[-20.5, -2.9]（安慰剂校正差异[PAD]：0.4%[-7.6, 6.8]；P=0.78）。 结论： 在基线心血管风险为低至中度的T1D患者中，司美格鲁肽未显著降低其10年预估心血管风险。然而，观察到的风险下降趋势提示其潜在获益，且两种预测模型得出的效应幅度存在差异。更大样本量的数据分析将有助于明确司美格鲁肽对T1D患者心血管风险的潜在影响。 研究三：达格列净治疗后T1D青少年患者尿蛋白质组学变化与更健康肾脏表型的关联 【TH-PO1207】Urinary Proteomic Changes Associated with a Healthier Kidney Phenotype After Dapagliflozin Therapy in Adolescent Patients with Type 1 Diabetes ∨ 背景：在青少年人群中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可通过减轻高血糖和超滤过，发挥心肾代谢保护作用。华盛顿大学医学院的Hailey E. Hampson等探讨了达格列净对T1D青少年患者血浆和尿液蛋白质组的影响。 研究数据来源于随机对照试验“SGLT2i治疗青少年T1D高血糖与超滤过试验（ATTEMPT）”。纳入该试验中接受每日5 mg达格列净或安慰剂治疗16周的T1D青少年患者，采用SomaScan平台对治疗前后的蛋白质进行定量分析（血浆：1.1万种蛋白面板，尿液：7000种蛋白面板）。SomaScan相对荧光单位经标准化后进行log2转换，对每种蛋白拟合线性混合模型，纳入治疗、随访时间及其交互作用作为固定效应，并设置受试者随机截距。采用假发现率（FDR）<0.05控制多重检验误差。 共纳入97例受试者，年龄16.0±2.3岁，男性占47%，T1D病程7.3±4.2年，HbA1c 7.7%±0.8%，BMI 25.0±5.7 kg/m2。尿液蛋白质混合效应分析显示，与安慰剂组相比，达格列净组有12种参与能量代谢或上皮修复的蛋白表达升高，74种与肾小管损伤、纤维化及炎症相关的蛋白表达降低。尿表皮生长因子（EGF，一种肾脏保护因子）表达升高，而生长分化因子15（GDF15，一种肾小管应激标志物）表达显著下降。促纤维化及损伤相关标志物（包括金属蛋白酶组织抑制剂2[TIMP2]、基质金属蛋白酶7[MMP7]以及胰岛素样生长因子结合蛋白2/5[IGFBP2/5]）在达格列净组的尿液中均显著降低。 结论： 达格列净治疗可使T1D青少年患者的尿蛋白质组特征向“肾小管损伤与纤维化减轻”方向良性转变，同时增强上皮修复及肾脏保护相关的尿液标志物表达，凸显了SGLT2i的肾脏特异性作用。这些发现为SGLT2抑制对T1D青少年患者的肾脏保护潜力提供了分子层面的证据，并表明尿液蛋白质组学是检测早期肾脏特异性治疗效应的敏感工具。 研究四：索格列净在T1D患者中的心血管风险预测模型研究：inTandem1-3试验分析 【TH-OR077】Cardiovascular Risk Prediction Modelling with Sotagliflozin in Type 1 Diabetes: Analysis of inTandem 1-3 Trials ∨ 钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂可降低2型糖尿病患者的心血管风险，但该获益是否延伸至T1D患者尚不明确。为明确SGLT抑制对T1D患者的潜在获益， 温哥华英属哥伦比亚大学医学院的Vikas Sridhar等采用苏格兰糖尿病研究网络（SDRN）风险预测模型，评估了双重SGLT1&2抑制剂索格列净治疗对T1D患者心血管疾病（CVD）风险的影响。 本研究为患者水平分析，数据来源于inTandem 1~3试验的汇总样本，共纳入2829例T1D患者。提取受试者的病史、人口统计学及生化指标数据，在基线和治疗24周时采用SDRN风险预测模型估算10年心血管疾病风险。计算心血管疾病预估风险较基线的百分比变化和绝对变化，采用双向重复测量方差分析（ANOVA）比较索格列净组（汇总200 mg和400 mg剂量）与安慰剂组的风险降低情况。因变量为风险较基线的对数转换后相对（绝对）变化值，治疗方案和随访时间为固定效应，对数转换后的基线风险值为协变量。根据基线心血管疾病风险（<10%、10%~20%、≥20%）及基于KDIGO定义的基线慢性肾脏病（CKD）风险进行亚组分析。 基线时SDRN风险评分约为11%。治疗24周后，与安慰剂组相比，索格列净组显著降低10年心血管疾病预估风险。安慰剂校正后的相对风险较基线变化为-7.0%（95%CI：-8.4~-5.5；P<0.0001），安慰剂校正后的绝对风险较基线变化为-0.9%（95%CI：-1.2~-0.7；P<0.0001）。在不同基线心血管疾病风险和慢性肾脏病风险亚组中，结果保持一致，且基线高心血管疾病风险和高慢性肾脏病风险患者的风险降低幅度更大（图1）。 图1. 根据基线心血管疾病风险（<10%、10%~20%、≥20%）及基于KDIGO定义的基线CKD风险进行的亚组分析 结论： 索格列净可改善心肾低风险T1D患者的预估心血管疾病风险。本研究在大规模低风险T1D队列中证实了索格列净的预估心血管风险获益，提示需进一步研究SGLT抑制剂对T1D患者硬性心血管终点的影响，尤其是在高风险队列中。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《心肾代谢时讯》编辑部）

在现代药物研发中，“一日一次、低剂量、高安全性”常被视为口服药物设计的理想目标。 然而，Jnana Therapeutics的Dean G Brown近期发表于《药物化学杂志》的综述文章通过对2020至2024年间美国FDA批准的104种小分子口服药物进行系统性分析，揭示出现实中药物的真实面貌远比我们想象中更加多样与复杂。 该研究从剂量方案、药代动力学特性、安全性特征、代谢行为及化学结构等多个维度展开剖析，为药物研发者提供了超越传统教条的宝贵视角与数据支持。 剂量方案：并非所有药物都一日一次 在剂量方案方面，尽管一日一次（QD）仍是主流，占所分析药物的67%，但仍有28%的药物采用一日两次（BID）给药，4%采用一日三次（TID），甚至有一种药物托沃拉非尼（Tovorafenib）采用每周一次的方案。 这一数据清晰地表明，并非所有成功的口服药物都必须满足QD给药的苛刻标准。 2020-2024FDA批准获批药物剂量方案统计 进一步分析发现，首创药物（FIC）与孤儿药（Orphan）中采用BID或TID方案的比例显著更高。具体而言，50%的首创药物采用BID/TID方案，而非首创药物中这一比例仅为19%；在孤儿药中，BID/TID比例为41%，而非孤儿药中仅为20%。 获批首创药物或孤儿药剂量方案统计 这一现象反映出在治疗需求迫切、患者群体有限或机制全新的疾病领域中，临床更倾向于接受更频繁的给药方案以换取疗效的突破。 剂量分析还显示，首创药物的中位日剂量为200毫克，显著高于非首创药物的122毫克；孤儿药的中位日剂量同样为200毫克，远高于非孤儿药的50毫克。 这些数据说明，在特定临床背景下，较高的剂量与较频繁的服药方式仍具有其合理性与可接受性。 药代动力学：高蛋白结合与高清除率并存 对药物代谢动力学参数的深入分析进一步揭示了现代口服药物的多样性特征。这些药物的中位血药浓度峰值（Cmax）为500 ng/mL，中位药时曲线下面积（AUC）为3769 ng·h/mL，中位分布容积为235 L，中位清除率为19 L/h，中位半衰期为14.8小时。这些参数为早期药物研发中的目标设定提供了有价值的参考基准。 表. 获批药物人体的药代动力学性质 特别引人注目的是血浆蛋白结合率的数据：高达58%的药物血浆蛋白结合率超过95%，其中29%更超过99%。尽管高蛋白结合在传统观点中可能被视为限制因素，但现实中并未阻碍这些药物的成功上市。 获批药物, 组合物及活性代谢物的人血浆蛋白结合率统计 更有若干药物展现出“非典型”药代行为，如沙诺美林（Xanomeline）的口服生物利用度仅为1%，清除率高达1950 L/h；奥扎莫德（Ozanimod）和加奈索酮（Ganaxolone）的清除率也分别达到192 L/h与430 L/h。 另一个值得关注的例子是索格列净（Sotagliflozin），其清除率为300 L/h。这些案例共同提示，即使某些药代参数偏离传统理想范围，只要在目标疾病中展现出足够疗效与可控的安全性，药物仍可能获得监管机构的批准。 安全警示：黑框警告与禁忌症不容忽视 在安全性方面，分析显示有22%的药物附带有黑框警告，42%列有禁忌症，16%存在QT间期延长相关警示。若按治疗领域细分，神经科学类药物中带有黑框警告的比例为28%，心血管药物、自身免疫药物和肾脏疾病药物中也占有较高比例，而肿瘤药物中这一比例为14%。 带有黑框警告的药物在各治疗领域中的占比 常见的黑框警告内容涵盖心血管风险、胚胎-胎儿毒性、自杀倾向及严重感染等。这一现象并不令人意外，因为这些领域往往作用机制新颖、靶点复杂，风险-获益比的评估标准也不同于常见慢性病药物。 与此同时，药物-药物相互作用（DDI）也是临床使用中需高度关注的问题。其中，CYP3A4是最常涉及的代谢酶，62种药物提示与其诱导剂存在相互作用，48种提示与抑制剂合用需谨慎，30种药物自身是CYP3A4的底物。 获批药物的主要代谢酶 此外，P-gp和BCRP等转运蛋白相关的DDI也较为常见，分别涉及22种和12种药物。尽管广泛的DDI可能限制部分药物的使用场景，但在缺乏替代疗法的疾病中，此类风险仍可通过临床监测与管理得以控制。 活性代谢物：隐藏在体内的“第二战场” 活性代谢物的普遍存在是另一个值得深入探讨的议题。在所分析的104种药物中，至少有14种会在体内转化为具有药理活性的代谢产物。 其中，N-脱烷基化是常见的代谢路径，如司美替尼（Selumetinib）通过CYP3A4代谢生成N-去甲基司美替尼，尽管其在血浆中的水平不足母药的10%，但其药理活性更强，贡献了21-35%的总药理活性； 瑞普替尼（Ripretinib）在CYP3A4、CYP2C8和CYP2D6作用下失去N-甲基生成DP-5439，其活性与母药相当；莫博赛替尼（Mobocertinib）和英菲格拉替尼（Infigratinib）也通过类似途径生成多个活性代谢物。 N脱烷基生成活性产物的药物实例 非N-脱烷基化途径同样值得关注。菲啶硝唑（Fexinidazole）通过硫原子的单氧化和双氧化生成M1和M2两个活性代谢物，其AUC值分别是母药的11倍和34倍； 阿伐可泮（Avacopan）通过对位芳香甲基的CYP介导羟基化生成活性代谢物；阿布昔替尼（Abrocitinib）在丙基侧链上发生氧化生成两个活性代谢物。 原型药物及它们的活性代谢产物 非典型化学结构：挑战传统认知 从药物化学的角度来看，本综述中出现的多种“非典型”化学结构也挑战了传统药物化学中的某些教条认知。 例如，来那卡帕韦（Lenacapavir）分子中的炔烃结构，帕罗瓦罗汀（Palovarotene）中的苯乙烯片段，以及若干药物中出现的N–O键（如吉维诺司他（Givinostat）中的羟肟酸）、芳香溴、硝基（尼夫替尼（Nifurtimox）、奥匹卡朋（Opicapone））及N-氧化物（菲啶硝唑、阿里莫洛）等，在过去可能被视为具有代谢不稳定性或化学反应性风险的结构。 获批分子中存在的传统分子设计中不受欢迎的结构片段 然而，它们在实际应用中仍成功获批，说明任何官能团的安全性都与其所处的整体化学环境密切相关，不应被孤立判断。特别值得注意的是，某些官能团如硝基在尼夫替尼中本身就是其抗寄生虫作用机制的核心部分。 设计原则：打破教条，拥抱多样性 综合以上分析，作者提出两项核心建议： 其一，应避免制定过于僵化的候选药物标准，以免将那些具有一定非典型特性、却可能为患者带来重大收益的化合物过早淘汰。现实中，高剂量（39%的药物日剂量超过300毫克）、高蛋白结合、低口服生物利用度、复杂代谢特征乃至一定的安全性风险，都未阻止这些药物最终成功上市。 其二，药物化学家应掌握基本的人体药代预测与剂量估算方法，包括异速缩放（如从大鼠到人的清除率推算）、体外-体内外推（如基于肝微粒体数据预测体内清除率）、目标受体覆盖分析（如IC50、IC75、IC90对应的游离药物浓度）等，从而能够在项目早期对化合物的开发潜力做出科学评估，而非依赖于“这永远成不了药”的直觉判断。 如今，一些公开可用的计算工具如Molmatinf的“药物化学工具箱”等PK预测工具，也为早期评估提供了便利。 结论：多样性是创新的土壤 总而言之，这篇综述通过对近年获批口服药物的全景式分析，深刻揭示出成功药物的特征具有显著的多样性，无法用单一标准简单界定。在104种药物中，42种为首创药物，59种为孤儿药，凸显了小分子药物在解决未满足临床需求中的持续创新潜力。 对药物研发者而言，这份分析既是一面镜子，反射出现实中药物的真实面貌；也是一把钥匙，鼓励我们在坚持科学原则的同时，保持结构的开放性与思维的批判性，避免被过于僵化的教条所束缚。 正如作者所言，在未来的药物发现之旅中，我们或许应当少问“这能成为药吗？”，而多思考“为什么不能？”，以此推动更多真正改变患者生命的创新疗法走向临床。 点击下方“阅读原文”获取文章来源。 封面图片: renejix.com 我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：YYSL1101），拉您进群！ 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标