Zibotentan

随着全球药品监管环境不断演变，各大监管机构持续出台新政策、发布指导文件并推动行业创新。本文以美国FDA、欧洲EMA、英国MHRA、国际ICH、PDA及ISPE为主线，系统梳理过去一周最新药事新闻与监管动态，为业内人士提供专业资讯参考。 美国FDA 最新政策与创新举措 01 1. FDA批准首批Farxiga（达格列净）仿制药 FDA正式批准阿斯利康Farxiga（达格列净）多家仿制药上市，用于降低2型糖尿病患者心衰住院风险。仿制药与原研药FARXIGA拥有相同的禁忌症、警告和注意事项。 Farxiga（达格列净）为SGLT2抑制剂，适用于2型糖尿病、心力衰竭及慢性肾病等慢性病。其专利将于2025年2月到期，阿斯利康通过开发复方药物如与高血压药物baxdrostat、zibotentan及肾病药物balcinrenone的联合治疗，积极构建新的竞争壁垒。 图：FDA正式批准阿斯利康Farxiga（达格列净）多家仿制药上市 https://www.fda.gov/drugs/drug-alerts-and-statements/fda-approves-first-generic-dapagliflozin-tablets 2. FDA发布新安全报告格式切换通知 FDA宣布自2026年10月1日起，药品、疫苗、生物制品不良事件安全报告（ICSR）将采用ICH E2B(R3)标准，停止接受旧版E2B(R2)格式。 图：FDA发布新安全报告格式切换通知 https://www.federalregister.gov/documents/2026/04/06/2026-06660/electronic-submission-of-postmarketing-individual-case-safety-reports-to-the-food-and-drug 3. FDA推动细胞与基因治疗儿科领域创新 FDA与再生医学联盟（ARM）联合召开会议，聚焦儿科细胞与基因治疗临床试验的挑战与解决方案。FDA强调电子健康记录、可穿戴器械、人工智能等新技术有助于弥补传统证据空白，推动罕见病疗效终点创新。 FDA生物制品评估与研究中心（CBER）儿科副主任指出，FDA已批准33种细胞和基因疗法，其中逾半用于儿童。新技术如电子健康记录、可穿戴器械和数字健康工具，以及人工智能，使科学家能够弥合传统临床证据空白，优化数据分析与安全性评估。 图：FDA推动细胞与基因治疗儿科领域创新 https://www.fda.gov/news-events/advancing-pediatric-cell-and-gene-therapy-clinical-trials-scientific-ethical-regulatory-and 4. FDA 2027财年预算案重点解析 2026年4月，美国FDA向国会提交2027财年预算方案，总额达72亿美元。其中包括33亿美元拨款以及39亿美元用户费，较2026年增长3.3%。此次预算重点覆盖新临床试验通知路径、罕见儿科疾病优先审评凭证（PRV）计划永久化、顾问委员会改革、扩展互认框架等，旨在提升美国公共健康水平与全球竞争力： 临床试验加速路径 预算提案提出加速新药临床试验，允许企业基于现有动物外数据开展一期研究，降低中小企业准入门槛。该提案为美国进行IND研究的制造商创建可选加速路径，采用临床前数据及非动物替代检测方法。该路径对小型生物技术公司尤为重要，当前模式推动中国和澳大利亚早期临床活动增长。 FDA永久授权罕见儿科疾病优先审评凭证计划 预算案将永久授权罕见儿科疾病（RPD）优先审查凭证（PRV）项目，使审查时间由10个月缩短至6个月，促进新活性成分、用于治疗严重罕见儿科疾病的创新药品更快上市。该项目目前每四年需重新授权。 FDA扩展互认框架至生物研究监控 预算案提议扩展相互承认框架至生物研究监测，授权FDA认可外国监管机构的GCP/GLP检查报告，以促进全球监管协作。  图：FDA提交2027财年预算案 https://www.fda.gov/media/191778/download 欧盟EMA 监管科学研究与医疗器械安全 02 1. EMA推动监管科学研究转化 EMA监管科学转化组建议扩大评估与支持外部资助项目能力，建立正式监管反思框架，提升学术与产业联盟成果在监管程序中的应用与可见度。小组与学术、行业合作伙伴交流，提出帮助项目实现实际应用的建议，促进监管科学成果在实际工作中落地。 该小组建议EMA建立规范化、公开监管反思框架，利用欧洲监管科学研究平台支持需求分析及满足。建议还包括提升监管机构支持联盟产出的可见度，并跟踪成果在上市许可申请中的应用情况。 图：EMA推动监管科学研究转化 https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/report-ema-industry-standing-group-focus-group-regulatory-science-research-translation_en.pdf 2. 更新医疗器械中断评估指导 欧盟委员会发布新版指导，明确医疗器械供应中断需报告的条件。企业须判断中断是否对患者或公共健康构成威胁。欧盟法规要求企业报告器械与诊断供应中断或停产，如风险合理可预见。 委员会发布决策树图，帮助制造商评估是否需通知相关部门。决策树显示多数情况下无需通知，但建议制造商及时与医疗机构沟通。如库存充足，则无需通知直至供应恢复或有替代器械。若供应中断可能导致迫在眉睫的死亡风险、严重健康恶化或危及生命状况，且无替代器械，则必须通知。 图：欧盟更新医疗器械中断评估指导 https://health.ec.europa.eu/document/download/b431b10f-8512-4f47-9191-e1b84b2f9a27_en?filename=mdr_qna-article10a_mdr-ivdr_en.pdf 英国MHRA AI监管与国际合作 03 1. MHRA获得资金扩展AI医疗器械监管沙盒 英国MHRA获360万英镑资金，扩展AI项目，致力于人工智能医疗器械监管沙盒（AIaMD）建设。沙盒试点于2024年启动，旨在深入理解AIaMD在医疗环境中的监管挑战。MHRA与合作伙伴在受监督模拟环境中评估真实AIaMD产品，项目第二阶段获得卫生与社会护理部资金支持至2029年。 多年度资金有助于长期模型测试和更雄心的监管创新。MHRA计划在夏季发布第二阶段报告，并利用试点成果设计第三阶段方案，预计今年公布详细信息并征集申请。 图：MHRA获得资金扩展AI医疗器械监管沙盒 https://www.gov.uk/government/news/mhra-expands-ai-airlock-programme-with-a-36-million-funding-boost-over-three-years 2. MHRA与FDA加强医疗器械监管合作 英国MHRA与美国FDA加强合作，加速医疗器械上市。双方将通过互认机制、减少企业重复、简化审批流程，促进患者更快获新医疗技术。公告强化美英药品合作伙伴关系，取消英国药品出口关税，鼓励企业在英推出新疗法。 MHRA标识，美英监管合作提升英国生命科学全球领导地位，减少创新者重复工作，保持严格安全标准。双方将制定改进与协调医疗器械法规方案，探索未来互认机制，简化审批流程，促进新技术早日惠及患者。 图：MHRA与FDA加强医疗器械监管合作 https://www.gov.uk/government/news/uk-and-us-deepen-regulatory-cooperation-on-medical-devices-building-on-wider-pharmaceutical-partnership 美国PDA TR-56修订版生物药物开发GMP路线图 04 美国注射剂协会PDA发布第56号技术报告（2026年修订版），全面更新生物药物物质开发最佳实践。TR-56自2012年发布以来，已成为应对早期到晚期开发复杂性的基础参考。新版指南针对复杂监管及开发环境，提供阶段性、科学性指导，旨在减少延误、故障及不符合GMP的风险。 新版TR-56提出适应GMP标准的质量管理体系（QMS），覆盖临床前、临床及商业化准备阶段。指南强调各阶段内容适配，避免过早引入商业期望，帮助企业合理配置资源、加快早期进展。指南实例展示ICH成员对临床药物制造和工艺验证的普遍期望，强调研发和毒性测试等上游活动对患者安全及后续制造、监管成功的重要性。 图：美国PDA修订生物药物开发GMP路线图 https://www.pda.org/about-pda/press-releases/press-release-detail/pda-publishes-revised-technical-report-no.-56-a-clear-phase-appropriate-roadmap-for-gmp-compliant-development-of-biological-drug-substances 美国ISPE 数字验证与AI治理行业趋势 05 国际制药工程协会ISPE发表数字验证与AI治理最新行业分析文章，指出AI已成为日常工具，行业正由静态系统验证转向动态学习系统治理。Pharma 4.0理念落地，验证体系聚焦数据流、集成、API与实时互动，治理成熟度成为2026年核心竞争力。 文章强调2026年数字验证与2021年相比，工具更智能、系统更加互联，AI已广泛应用。Pharma 4.0™已成为现实，行业需适应新运营模式与指导。 图：ISPE探讨数字验证与AI治理 https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/ispeak/digital-validation-2026-what-changed-what-didnt 国际ICH 发布M15模型驱动药物开发指导与培训模块 06 ICH发布统一指南ICH M15：模型驱动药物开发一般原则培训模块。M15指南今年1月正式发布。ICH M15指南涵盖MIDD一般原则与最佳实践，统一文档标准、模型开发、数据分析、模型评估及应用期望。新培训模块由M15专家组制作，概述指南关键原则、目标与范围，并介绍MIDD证据评估、模型评估及报告与提交流程。未来将开发更多培训材料和评估表示例。 图：ICH发布M15模型驱动药物开发指导与培训模块 https://www.ich.org/news/training-module-issued-ich-guideline-m15-model-informed-drug-development 结    语 综观全球药品监管和行业机构最新动态，各项政策与新闻不仅反映行业创新步伐，更凸显监管环境复杂性与前瞻性。 FDA、EMA、MHRA、ICH、PDA、ISPE等机构在临床试验、药品安全、质量管理、数字化转型等领域持续推动变革，助力行业高质量发展。 END 来源：蒲公英Biopharma 声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Camp。 系列文章推荐阅读 蒲公英《新药法条例89条逐条解读》系列文章 FDA警告信解读系列文章 生物制药行业年度总结类文章 新版药典解读系列文章

阿尔茨海默病（AD）作为全球高发的神经退行性疾病，其病因复杂且发病机制尚未完全阐明。近年来，脑血流量（CBF）异常在 AD 发病进程中的作用受到广泛关注，研究证实早期脑血流灌注异常可显著增加 AD 发病风险，且贯穿疾病全程。本文结合最新研究成果，系统综述 CBF 与 AD 的相关性，包括 AD 不同阶段 CBF 的改变特征、CBF 异常的核心病理机制（血 - 脑屏障受损、氧化应激、神经炎症等）、脑血流灌注的影像学评估技术，重点探讨 CBF 调控在 AD 药物开发中的启示，涵盖靶向血管机制的药物研发、非药物干预策略及临床转化前景，最后分析当前研究存在的问题并展望未来方向，为 AD 的早期预防、诊断及治疗提供新的思路与靶点。一、引言 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以认知功能进行性减退、学习记忆缺陷为核心特征的中枢神经系统退行性疾病，严重威胁中老年人群的健康与生存质量。据统计，2020 年中国 60 岁以上人群中 AD 患者达 983 万例，预计到 2050 年将增至 2800 万例，年治疗费用高达 18871.8 亿美元，已成为全球性公共卫生难题。AD 的发病机制复杂，传统研究主要聚焦于 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau 蛋白过度磷酸化等核心病理特征，但近年来越来越多的证据表明，脑血管功能损伤在 AD 发病中扮演着关键角色，其中脑血流量（cerebral blood flow, CBF）异常被证实是 AD 早期重要的生理改变，甚至可能先于 Aβ 沉积和 Tau 蛋白病理聚集。 保持正常的脑灌注是维持神经元功能的基础，脑细胞对 CBF 高度依赖，CBF 降低会导致脑部氧气和营养供应不足，引发葡萄糖代谢下降、神经元能量障碍，最终导致神经元变性死亡和认知功能减退。研究发现，AD 患者在临床症状出现前的较长时期内已存在脑血管结构与功能损伤，早期 CBF 灌注异常与认知功能受损程度呈显著相关，且可作为预测 AD 发生、发展的重要生物学指标。随着脑血流灌注成像技术的飞速发展，动脉自旋标记（ASL）、正电子发射型计算机断层显像（PET）等技术为 CBF 的精准评估提供了有力工具，进一步推动了 CBF 与 AD 相关性的研究。 基于 CBF 异常在 AD 发病中的核心作用，靶向调控脑血流灌注已成为 AD 治疗的潜在新方向。本文系统梳理 AD 不同阶段 CBF 的改变特征、CBF 异常的病理机制、影像学评估方法，重点探讨其对 AD 药物开发的启示，包括靶向血管机制的药物研发、非药物干预策略及临床转化前景，旨在为 AD 的早期干预和治疗提供新的理论依据与实践思路。二、AD 不同阶段脑血流量（CBF）的改变特征 AD 是一个从无症状阶段逐步演变为认知障碍（CI）甚至痴呆的连续疾病谱系，CBF 的改变在这一进程中呈现出进行性、区域性的特征，且与 Aβ 病理负荷、认知功能状态密切相关。2.1 临床前 AD 阶段 临床前 AD 阶段主要指 Aβ 阳性但认知功能正常的人群（Aβ+ CN），此阶段虽无明显临床症状，但脑血管功能已出现隐匿性损伤。研究发现，Aβ+ CN 组较 Aβ 阴性的认知正常者（Aβ- CN）在双侧前扣带和旁扣带脑回、左侧顶下缘角回、左侧颞中回及左侧颞下回等区域的 CBF 显著降低，这些脑区多为默认模式网络（DMN）的核心区域，与认知功能调控密切相关。这一发现提示，Aβ 病理可能在认知障碍临床表现出现前即已引发脑血管功能障碍，CBF 异常可作为 AD 前临床阶段的潜在生物学标志物，为 AD 的早期筛查提供重要依据。 在 AD 动物模型中也观察到类似的早期 CBF 改变。APP/PS1 双转基因 AD 小鼠在 2 个月和 3.5 个月时（仅出现 Aβ 积累但无行为障碍，相当于 AD 早期阶段），内嗅皮层和海马已出现明显的 CBF 低灌注表现，而额顶叶皮层和丘脑的 CBF 相对增加，这种区域性灌注差异可能反映了大脑对早期病理损伤的代偿性反应。幼龄 3xTgAD 小鼠同样出现 CBF 降低，且随着月龄增长，CBF 反应受损程度可达 30%~40%，与 Aβ 低聚物沉积、Tau 病理进展密切相关。2.2 轻度认知障碍（MCI）阶段 MCI 是 AD 的前驱阶段，介于正常衰老与 AD 之间，此阶段 CBF 异常进一步加重且范围扩大。研究表明，MCI 患者在海马、中颞叶、腹侧纹状体、前额叶皮质和小脑中表现出广泛的 CBF 减少模式，其中海马和小脑的 CBF 减少是认知正常人群向 MCI 转化的重要预测指标，而尾状核的 CBF 增加可能与疾病进展过程中的代偿机制相关。 采用 ASL 成像技术观察发现，主观认知障碍组海马和下顶叶的高灌注可能反映了早期神经血管失调，MCI 患者需要更高的 CBF 来维持认知功能。此外，MCI 患者额叶中回、颞下回、顶叶下回、枕叶中下回和海马的 CBF 明显下降，且关键脑区（左侧颞顶叶及壳核）的 CBF 减低与画钟试验检查下降程度呈显著正相关，提示 CBF 异常与认知功能损伤密切相关。2.3 AD 痴呆阶段 随着疾病进展至 AD 痴呆阶段，CBF 低灌注模式更加显著且广泛，涉及额叶、颞叶、顶叶、海马等多个与认知功能相关的核心脑区。研究证实，AD 患者额叶、颞叶、颞顶交界及海马区的 CBF 显著降低，且 CBF 降低程度与认知功能受损程度呈正相关，MMSE 评分越低，CBF 下降越明显。 与 Aβ+ CN 组相比，Aβ 阳性的认知障碍者（Aβ+ CI 组）在右侧眶部额中回及左侧颞中回区域的 CBF 进一步降低，且在所有差异脑区的 CBF 均显著低于 Aβ- CN 组。在 AD 动物模型中，PS19 小鼠随着月龄增加，静息皮质 CBF 依次减少 5%~10%，同时伴随额叶皮层、海马、内嗅皮层和纹状体 Tau 蛋白病理增加和空间学习能力减退，提示 CBF 持续下降与疾病进展密切相关。2.4 脑血流网络的改变特征 AD 对大脑的影响不仅局限于局部脑区，还会通过脑网络连接重组扰动大规模的功能整合。基于 CBF 值构建的脑血流网络分析显示，随着 Aβ 病理进展及认知功能下降，脑血流网络模式发生显著改变。Aβ+ CI 组较 Aβ- CN 组小世界属性和局部效率显著增加，全局效率显著降低；Aβ+ CI 组较 Aβ+ CN 组全局效率也显著降低。 小世界属性的增加反映了重组后的网络更有利于信息分离整合及快速传播，可能是大脑在病理损伤下的一种代偿性机制；而全局效率的降低表明脑网络信息整合能力下降，与认知障碍密切相关。这种网络重构模式提示，AD 不仅是局部脑区的损伤，更是大脑整体功能网络的失调，脑血流网络分析可为 AD 的病理机制研究提供新的视角。三、AD 中 CBF 异常的核心病理机制 AD 中 CBF 异常的发生机制复杂，涉及血 - 脑屏障（BBB）受损、氧化应激、神经炎症、血管结构改变等多个病理过程，这些机制相互交织，形成恶性循环，共同推动 CBF 下降和疾病进展。3.1 血 - 脑屏障（BBB）受损 BBB 是维持中枢神经系统内环境稳态的重要生理屏障，由血管内皮细胞、紧密连接复合物、毛细血管基底膜、周细胞及星形胶质细胞终足构成神经血管单元（NVU）。BBB 通过限制血液中毒性物质进入脑组织，同时介导 Aβ 等代谢产物的转运清除，在维持脑功能中发挥关键作用。 AD 中，BBB 受损是导致 CBF 异常的重要原因之一。脑低灌注可提高 BBB 通透性，促进基质金属蛋白酶 9（MMP-9）表达上调，损伤血管内皮细胞，导致晚期糖基化终产物受体（RAGE）活性上升，脂蛋白受体相关蛋白 - 1（LRP-1）活性降低，进而使 Aβ“流入” 增加、“流出” 减少，外周消除受阻，加剧脑中 Aβ 沉积。同时，慢性脑灌注不足还会抑制内皮细胞中 MFSD2a 和葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）的表达，GLUT1 减少会加速 Aβ 积累、CBF 降低及 BBB 完整性破坏，形成恶性循环。 载脂蛋白 E（ApoE）基因多态性与 BBB 功能密切相关，ApoE4 亚型被发现在超过 50% 的 AD 患者中表达，携带 ApoE4 等位基因的患者脑内血管数目减少、CBF 降低、周细胞覆盖率下降、BBB 通透性增加，呈现出更严重的脑血管病变及认知功能减退。此外，慢性脑低灌注下，大鼠脑内血管内皮生长因子（VEGF）表达水平上升，微血管数量增多，内皮细胞通透性增加，与 BBB 破坏具有时间上的一致性，进一步加重 CBF 异常。3.2 氧化应激 氧化应激是指氧化与抗氧化系统失衡导致的级联反应，特征为蛋白质氧化、脂质过氧化及活性氧类（ROS）、活性氮类（RNS）自由基显著升高，在 AD 的 CBF 异常中发挥重要作用。 脑低灌注时，血管内皮细胞、神经元及神经胶质细胞合成、储存和释放 ROS，同时刺激某些血管活性物质产生，连续形成的 ROS 能诱导神经细胞凋亡，参与 AD 发病。研究发现，AD 早期的 CBF 减少是由 Aβ 诱发的脑周细胞介导的脑毛细血管床收缩所致，Aβ 产生的 ROS 引起内皮素 - 1 释放，激活脑周细胞内皮素 A 受体，导致脑周细胞收缩，减少脑灌注；而 CBF 下降引发的缺氧，反向又会促进 Aβ 产生并导致记忆功能障碍，形成氧化应激与 CBF 下降的恶性循环。 此外，ROS 还可损伤血管内皮细胞的结构和功能，导致血管舒张功能障碍，进一步加重脑低灌注。氧化应激还能激活多种促炎信号通路，诱发神经炎症，间接影响 CBF。3.3 神经炎症 神经炎症是 AD 病理进程的关键驱动因素，与 CBF 异常密切相关。当中枢神经系统受到脑缺血损伤刺激后，小胶质细胞被激活，极化分为促炎的 M1 型和抗炎的 M2 型，M1 型小胶质细胞释放白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α 等促炎因子，引发炎症级联反应，加重脑损伤。 研究发现，脑低灌注可诱导小胶质细胞极化为 M1 型，使皮质、海马 CA1、CA3 区促炎因子表达显著升高，导致神经元变性、脑白质损伤，最终导致认知障碍。同时，暴露于 TNF-α 或 IL-1β 会导致脑周细胞标记物 PDGFRβ 下调，使脑周细胞基本功能丧失，BBB 受损，进一步降低 CBF。此外，IL-1β 在缺血状态下可促进内皮素 - 1 释放，引起 CBF 进一步降低，形成神经炎症与 CBF 异常的恶性循环。3.4 血管结构与功能异常 随着年龄增长，脑血管床普遍存在血管萎缩、微血管分支减少、毛细血管床密度下降等结构改变，是 CBF 显著减少的主要原因之一。约 90% 的 AD 患者出现微血管狭窄甚至闭塞，尤其是 Aβ 斑块累积区域，部分血管因缺乏内皮细胞而塌陷形成弦血管，弦血管与内皮细胞死亡、脑低灌注、BBB 破坏密切相关，是认知障碍的早期迹象。 周细胞作为包裹在毛细血管内皮细胞周围的细胞，具有收缩和调节血流的能力，在维持 BBB 结构和功能完整性、保护神经元和认知功能方面起重要作用。AD 患者大脑组织切片中可见毛细血管被周细胞挤压，导致 CBF 减少，其减少程度与 AD 相关的 CBF 下降相当。通过敲除 AD 转基因小鼠 PDGFRβ 基因构建周细胞缺失模型，发现小鼠脑中神经血管和毛细血管密度减少、局部 CBF 降低、海马和皮质淀粉样斑块数量增加。此外，周细胞具有吞噬功能，受损时清除能力减弱，会加剧 AD 转基因小鼠脑内 Aβ 及脑白质内血源性纤维蛋白的沉积，导致树突棘消失和认知功能障碍。 中性粒细胞粘附也是导致 CBF 异常的重要因素。AD 小鼠的血管数字模型显示，中性粒细胞粘附减少会阻塞部分毛细血管，这种堵塞效应被层层放大后，会导致大脑血供减少，造成神经细胞死亡，最终引发记忆和认知功能下降。研究发现，通过中性粒细胞特异性蛋白抗 Ly6G 抗体靶向抑制中性粒细胞粘附后，AD 小鼠的 CBF 可恢复约 17%，认知功能测试也有显著改善。四、AD 脑血流灌注的影像学评估技术 随着现代影像技术的飞速发展，多种影像学方法已被广泛用于 AD 患者 CBF 的评估，为 AD 的早期诊断、病情监测提供了客观依据。这些技术各具优势，可从不同角度反映脑血流动力学改变、脑侧支循环代偿及脑血流储备能力。4.1 动脉自旋标记（ASL）成像 ASL 是一种基于磁共振成像（MRI）的无创脑灌注成像技术，利用内源性动脉血水质子作为示踪剂，无需注射外源性对比剂，具有无电离辐射、高度可重复性的优势，已成为评价 CBF 的主要技术。ASL 可通过测量动脉血自旋标记后脑组织的信号变化，定量计算局部 CBF 值，精准反映脑灌注状态。 研究发现，ASL 可有效检测 AD 早期额叶、颞叶、颞顶交界及海马区的 CBF 降低，且能区分不同认知状态人群的 CBF 差异。在不同程度认知障碍患者中，ASL 观察到海马和顶叶下部的脑血流增加，主观认知障碍组海马和下顶叶高灌注可能反映了早期神经血管失调。此外，ASL 结合图论分析可构建脑血流网络，评估网络全局属性（如小世界属性、全局效率）和节点属性的改变，为 AD 神经生物学机制的探索提供更全面的信息。4.2 经颅多普勒超声（TCD） TCD 通过检测颅内血管血流速度变化，评估脑血流动力学状态，其诊断脑供血动脉狭窄或闭塞及评估侧支循环的优势已得到临床循证医学的充分肯定。研究应用 TCD 检查比较 AD 患者与认知正常组颅内动脉的平均血流速度（Vm）和搏动指数（PI），发现 AD 组均表现出不同程度的 Vm 降低和 PI 升高，提示 AD 患者大脑中构成 Willis 环的所有动脉段广泛存在血流动力学改变，无法通过建立侧支循环来补偿减少的脑灌注量。此外，TCD 显示脑供血动脉血流速度的减慢程度与 MMSE 评分具有相关性，可作为评估 AD 病情严重程度的辅助指标。4.3 单光子发射计算机断层成像（SPECT）与正电子发射型计算机断层显像（PET） SPECT 和 PET 通过放射性核素成像，可同时反映脑功能、颅内代谢及灌注情况，对 AD 的早期诊断和临床研究具有重要价值。采用 SPECT 技术发现，AD 早期额叶中回、颞下回、顶叶下回、枕叶中下回和海马的 CBF 明显下降，且关键脑区（左侧颞顶叶及壳核）的 CBF 减低与画钟试验检查下降程度明显呈正相关。 PET 显像可提供更精准的灌注信息，动态扫描更能反映疾病的严重程度。应用 PET-CT 扫描发现，遗忘型 MCI 组双侧顶叶、左额叶联合皮层和双侧前运动皮层 CBF 降低，而双侧小脑 CBF 升高；轻度 AD 组双侧顶枕联合皮层、双侧前运动皮层、左侧颞叶和额叶联合皮层、左侧边缘叶 CBF 下降。近年来，PET 结合 MRI 的多模式成像能从大脑结构、功能方面对 AD 患者进行全面评估，研究发现低灌注累及的分水岭区域与 AD 患者皮质萎缩部位分布相一致，进一步证实了 CBF 异常与脑结构损伤的相关性。4.4 光学相干断层扫描血管造影术（OCTA） 越来越多的证据表明，AD 患者的视网膜也会受到 AD 病理影响，视交叉的前部可见大量 Aβ 沉积，甚至视网膜淀粉样斑块比大脑中更早被检测到，并随疾病进展而积累。OCTA 通过对视网膜和脉络膜灌注微血管成像，可观察 AD 患者眼底血管变化，为 AD 的早期诊断提供了一种无创、便捷的筛查方法。OCTA 能检测到 AD 患者视网膜微血管密度降低、血流灌注减少，且这些改变与大脑 CBF 异常具有相关性，有望成为 AD 早期筛查的潜在影像学指标。五、CBF 异常对 AD 药物开发的启示 基于 CBF 异常在 AD 发病中的核心作用，靶向调控脑血流灌注已成为 AD 治疗的新方向，为药物开发提供了多个潜在靶点，包括血管内皮功能、周细胞活性、BBB 完整性、氧化应激、神经炎症等。同时，非药物干预策略也显示出改善脑血流灌注、延缓 AD 进展的潜力。5.1 靶向血管机制的药物研发5.1.1 内皮素受体拮抗剂 内皮素 - 1（ET-1）是一种强效血管收缩剂，AD 中 Aβ 诱导产生的 ROS 可促进 ET-1 释放，激活周细胞内皮素 A 受体，导致毛细血管收缩和 CBF 下降。因此，抑制内皮素受体成为改善 AD 脑灌注的重要靶点。Zibotentan 是一种高度选择性的内皮素 A 受体拮抗剂，研究发现其可维持主动脉和颈动脉内皮功能，预防 Aβ 诱发的毛细血管收缩，有助于维持 AD 早期的 CBF。此外，C 型利钠肽（CNP）可通过阻断内源性 Ca²⁺释放，激活肌球蛋白轻链磷酸酶，逆转 ET 介导的毛细血管收缩，为 AD 治疗提供了新的候选药物。5.1.2 钙通道拮抗剂 电压门控钙通道参与周细胞收缩和血管张力调节，抑制钙通道可放松周细胞，改善脑灌注。降压药物尼伐地平（nilvadipine）对 AD 患者的脑血流有正面影响，一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验发现，尼伐地平可降低与记忆、学习相关最为密切的海马区的血压，增加其 CBF，而其他区域 CBF 增加不显著，提示其对 AD 相关脑区具有选择性保护作用。钙通道拮抗剂可能通过改善脑血流灌注、减少 Aβ 沉积和 Tau 蛋白磷酸化，发挥神经保护作用，为 AD 治疗提供了新的思路。5.1.3 抗凝药物 AD 患者脑中存在纤维蛋白异常沉积，可导致毛细血管堵塞、CBF 下降。口服抗凝剂达比加群可通过抑制凝血酶和脑中纤维蛋白的异常沉积，保护血流量，同时在控制神经炎症、维持 BBB 完整性、促进 Aβ 清除方面也可能发挥作用。研究发现，达比加群可延缓 AD 小鼠的病程，为 AD 治疗提供了新的方向。此外，抑制中性粒细胞粘附的药物（如抗 Ly6G 抗体）可减少 AD 小鼠的毛细血管停滞，增加 CBF，也有望成为 AD 治疗的潜在靶点。5.1.4 中药活性成分 中药活性成分具有多靶点、多途径的作用特点，部分成分已被证实可同时改善 CBF 和 AD 核心病理。黄连素（小檗碱）处理的实验组小鼠学习记忆能力得到明显提升，同时影响脑血流量的恢复和减少 Aβ 的积累，其机制可能与调节肠道菌群、改善血管内皮功能、抑制神经炎症有关。此外，姜黄素、红景天苷等中药活性成分也被证实具有改善氧化应激、抑制神经炎症、调节血管功能的作用，有望开发为改善 AD 脑灌注的候选药物。5.1.5 他汀类药物 他汀类药物主要用于降脂治疗，但其也具有改善血管功能、抑制炎症反应、调节脑微血管灌注的作用。研究表明，他汀类药物可通过改善血管内皮功能、减轻氧化应激和神经炎症，改善 AD 模型小鼠的认知功能和脑血流灌注。然而，部分回顾性研究并不支持他汀类药物对认知功能障碍有预防作用，其疗效仍存在争议，需要更多大样本、长期随访的临床试验来证实。5.2 非药物干预策略5.2.1 有氧运动 有氧运动是改善脑血流灌注、延缓 AD 进展的有效非药物干预手段。研究发现，有氧训练可改善 MCI 患者的心肺健康和记忆功能，其效果与增加前扣带皮层和相邻前额叶皮层的 CBF 有关，而相应后扣带回皮层的脑血流减少，提示有氧锻炼可能通过脑内 AD 敏感区域的血流再分配和神经活动调节发挥作用。对 MCI 患者行有氧运动 1 年后发现，患者峰值摄氧量增加，颈动脉硬化指数降低，伴随脑血流量的增加，情景记忆和执行功能明显改善。由于运动训练的方式和强度不同，其产生的效果亦存在差异，摸索适合 AD 高危人群的运动方案至关重要。5.2.2 高压氧治疗（HBOT） 高压氧治疗通过增加脑部供氧能力，促进侧支循环的建立，可使 5xFAD 小鼠和出现显著记忆减退的老年患者的 CBF 得以恢复，并伴随淀粉样前体蛋白改变、Aβ 的降解和清除增加以及行为改善。HBOT 可通过改善脑低灌注、减轻氧化应激和神经炎症，为 AD 治疗提供了一种物理干预手段，但其临床疗效和最佳治疗方案仍需进一步探索。5.2.3 血管介入治疗 对于存在明确脑血管狭窄的 AD 患者，血管介入治疗可能成为改善脑血流灌注的重要手段。支架植入术通过改善脑血流灌注，可抑制小胶质细胞吞噬功能，减少腔隙性梗死发生，达到保护神经纤维连接的作用，降低认知功能受损风险。然而，血管介入治疗在 AD 患者中的应用仍处于探索阶段，需要严格筛选适应症，评估其安全性和有效性。5.3 临床转化前景与挑战 靶向 CBF 调控的 AD 治疗策略具有广阔的临床转化前景，尤其是在 AD 早期阶段，通过改善脑血流灌注可延缓甚至逆转神经元损伤，阻止疾病进展。早期干预的关键在于利用 ASL 等无创影像学技术筛选出 CBF 异常的高危人群，针对不同的病理机制选择合适的干预手段，实现精准治疗。 然而，靶向 CBF 调控的 AD 药物开发仍面临诸多挑战：首先，CBF 异常的机制复杂，涉及血管、神经、炎症等多个层面，单一靶点药物可能难以达到理想疗效，需要开发多靶点药物或联合治疗方案；其次，AD 患者的 CBF 异常具有显著的个体差异，受年龄、性别、合并症等多种因素影响，需要建立个体化治疗方案；此外，脑血流灌注的评估方法仍需进一步标准化，以确保临床试验中疗效评价的客观性和准确性。六、当前研究存在的问题与展望6.1 存在的问题 尽管 CBF 与 AD 的相关性研究取得了显著进展，但仍存在一些亟待解决的关键问题： 首先，CBF 异常与 AD 核心病理的因果关系尚不明确。目前仍不清楚 CBF 异常是 AD 发病的始动因素，还是与老化进程有关的共患病因，亦或是 Aβ 沉积、Tau 蛋白病理的继发性结果。明确这一因果关系对于制定针对性的干预策略至关重要。 其次，CBF 异常的影响因素复杂，除 AD 病理外，年龄、高血压、糖尿病、脑血管疾病等多种因素均可导致 CBF 改变，如何区分 AD 特异性 CBF 异常与其他因素引起的 CBF 改变，是当前研究的难点之一。 第三，现有研究多为横断面设计，缺乏长期纵向随访数据，无法明确 CBF 异常的动态变化规律及其与 AD 进展的关系。此外，研究样本量相对较小，且存在异质性，影响了研究结果的可靠性和推广性。 第四，靶向 CBF 调控的药物研发仍处于早期阶段，多数药物仍停留在动物实验或小样本临床试验阶段，缺乏大样本、多中心、长期随访的 Ⅲ 期临床试验来证实其疗效和安全性。6.2 未来展望 针对当前研究存在的问题，未来的研究应注重以下几个方面： 一是加强纵向研究，明确 CBF 异常与 AD 核心病理的因果关系。通过对认知正常人群进行长期随访，结合 ASL 等影像学技术和 Aβ、Tau 蛋白生物标志物检测，追踪 CBF 异常与 AD 病理进展、认知功能下降的动态关系，明确 CBF 异常是否为 AD 的始动因素。 二是开发更精准的 CBF 评估技术，提高 AD 早期诊断的准确性。结合多模态影像学技术（如 ASL+PET+MRI），整合 CBF、脑结构、Aβ 沉积、Tau 蛋白病理等多方面信息，构建 AD 早期诊断的综合模型，提高诊断的特异性和敏感性。 三是开展多靶点药物研发，改善 AD 脑血流灌注和核心病理。基于 CBF 异常的多机制特点，开发同时靶向血管内皮功能、周细胞活性、氧化应激、神经炎症等多个靶点的药物，或联合使用不同机制的药物，实现协同增效。 四是推进个体化治疗，根据患者的 CBF 异常模式、病理特征、基因背景等制定个性化干预方案。例如，对于存在明确脑血管狭窄的患者，可考虑血管介入治疗；对于周细胞功能障碍为主的患者，可选择钙通道拮抗剂或内皮素受体拮抗剂。 五是加强非药物干预与药物治疗的联合应用。有氧运动、高压氧治疗等非药物干预手段可改善脑血流灌注，与药物治疗联合使用可能产生协同作用，延缓 AD 进展，提高治疗效果。七、结论 脑血流量（CBF）异常是 AD 发病机制的重要环节，在 AD 临床前阶段即已出现，随疾病进展呈进行性加重，且与认知功能减退密切相关。CBF 异常的核心病理机制包括血 - 脑屏障受损、氧化应激、神经炎症、血管结构与功能异常等，这些机制相互交织形成恶性循环，推动 AD 进展。现代脑血流灌注成像技术为 CBF 的精准评估提供了有力工具，为 AD 的早期诊断和病情监测提供了客观依据。 基于 CBF 异常在 AD 发病中的核心作用，靶向调控脑血流灌注已成为 AD 治疗的潜在新方向，为药物开发提供了多个重要靶点，包括内皮素受体、钙通道、凝血酶、周细胞等。同时，有氧运动、高压氧治疗等非药物干预策略也显示出改善脑血流灌注、延缓 AD 进展的潜力。尽管目前靶向 CBF 调控的 AD 治疗仍面临诸多挑战，但随着研究的深入，相信通过多学科交叉合作，将为 AD 的早期预防和治疗提供新的有效方案，最终减轻 AD 带来的社会和家庭负担。