A Phase I, Randomized, Open-label, Single-dose, Four-period, Four-treatment, Cross-over Study to Assess the Pharmacokinetics of Zibotentan in Healthy Non-Asian and Japanese Participants

This study aim to assess the Pharmacokinetics of Zibotentan in Healthy Non-Asian and Japanese Participants.

开始日期2024-12-05

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

NCT06269484

/ Completed临床2期

A Multicentre, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety of Zibotentan/Dapagliflozin in Combination Compared to Zibotentan Monotherapy, Zibotentan/Dapagliflozin and Zibotentan Monotherapy Compared to Placebo in Participants With Cirrhosis

This is a Phase IIb multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study to evaluate the safety of zibotentan/dapagliflozin in combination as compared to zibotentan monotherapy as well as zibotentan/dapagliflozin and zibotentan monotherapy as compared to placebo in patients with cirrhosis.

开始日期2024-02-15

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT05516498

/ Terminated临床2期

A Two Part Phase IIa/b Multicentre, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group Dose-ranging Study to Assess Efficacy, Safety, and Tolerability of the Combination of Zibotentan and Dapagliflozin, and Dapagliflozin Monotherapy Versus Placebo in Participants With Cirrhosis With Features of Portal Hypertension

This is a two part Phase IIa/b multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group dose-ranging study to assess the efficacy, safety, and tolerability of the combination of zibotentan and dapagliflozin, and dapagliflozin monotherapy versus placebo in participants with cirrhosis with features of portal hypertension.

开始日期2022-10-31

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

100 项与齐泊腾坦相关的临床结果

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100 项与齐泊腾坦相关的转化医学

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128

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2026-08-01·Journal of Clinical Hypertension

Endothelin Receptor Antagonists in Resistant Hypertension and Proteinuric Kidney Disease: Receptor Strategy and Volume Management

Review

作者: Goldman, Corey Keith ; Goldman, Jesse M.

ABSTRACT:

This narrative review examines how endothelin receptor antagonists (ERAs) can be used at the intersection of difficult‐to‐control hypertension, chronic kidney disease (CKD), and albuminuria or proteinuria. For clinicians, the central question is not receptor selectivity alone, but whether a specific agent, indication, dose, background therapy, and monitoring plan can deliver meaningful blood‐pressure or kidney benefit without unacceptable fluid retention. Pulmonary arterial hypertension established the pharmacology and major safety liabilities of the class; the current implementation questions for hypertension and kidney specialists arise in systemic hypertension and proteinuric kidney disease. Aprocitentan is the first and only ERA approved for hypertension; in PRECISION, the approved 12.5‐mg once‐daily dose reduced placebo‐corrected 24‐h ambulatory systolic blood pressure by 4.2 mm Hg, with reductions of 4.2 to 5.9 mm Hg across the studied doses. In IgA nephropathy (IgAN), sparsentan reduces proteinuria and slows estimated glomerular filtration rate (eGFR) decline. Atrasentan has an established antiproteinuric effect and a favorable eGFR slope, although the prespecified week‐136 eGFR contrast in the final ALIGN analysis did not reach statistical significance. Zibotentan plus dapagliflozin remains investigational. Across these settings, successful ERA use depends on careful patient selection, indication‐specific interpretation of the evidence, optimized diuretic and cardiorenal therapy, and early surveillance for edema, anemia, liver‐test abnormalities, and pregnancy risk, with treatment interruption or discontinuation when clinically significant volume expansion or other serious safety signals occur.

2026-07-01·AMERICAN HEART JOURNAL

Exercise treadmill testing for efficacy evaluation in randomized, controlled trials

Article

作者: Kaski, Juan Carlos ; Welsh, Paul ; Padmanabhan, Sandosh ; Galasko, Gavin ; Oliveira, Joana Maria Gomes ; Arnold, Jayanth Ranjit ; Ambery, Philip ; McConnachie, Alex ; Al-Lamee, Rasha ; Ford, Thomas J ; Morrow, Andrew ; Hoole, Stephen ; Clesham, Gerald ; Abraham, George R ; Weir, Robin A ; Perera, Divaka ; Berry, Colin ; Ferreira, Vanessa ; Spyridopoulos, Ioakim ; Sinha, Aish ; Sattar, Naveed ; Rakhit, Roby ; Kotecha, Ashish ; Greenwood, John P ; Young, Robin ; Davenport, Anthony

Exercise treadmill testing measures functional capacity and inducible myocardial ischemia and has historically served as an endpoint in phase 2 trials. The Precision Medicine with Zibotentan in Microvascular Angina trial evaluated the selective endothelin-A receptor antagonist zibotentan as a potential disease-modifying therapy for microvascular angina. The trial had a randomized, double-blind, cross-over design and the primary outcome was exercise duration. Compared with placebo, zibotentan at a dose of 10-mg daily for 12-weeks did not improve exercise duration or angina symptoms. In this prespecified analysis, exercise duration was compared across four sequential study visits and the factors associated with within-trial changes were evaluated. Exercise test duration increased progressively in all participants during sequential trial phases, independent of treatment with either zibotentan or placebo. This improvement in exercise duration was associated with female sex (interaction p-value = .0213; effect estimate [95% confidence interval]) 34.95 [13.99, 55.78] seconds, P = .002). In conclusion, the exercise test has limitations as an objective endpoint of efficacy in randomized trials. PRIZE; https://clinicaltrials.gov/study/NCT04097314 Clinicaltrials.gov Registration: NCT04097314.

2026-05-01·BRITISH JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY

Effects of zibotentan and dapagliflozin combined in patients with compensated cirrhosis: A randomized placebo‐controlled exploratory study

Article

作者: Garcia‐Pagan, Juan Carlos ; Henricson, Emilia ; Persson, Kevin ; Fortea, José Ignacio ; Ambery, Phil ; Rockey, Don C. ; Berzigotti, Annalisa ; Berglind, Niklas ; Alvarado‐Tapias, Edilmar ; Lin, Min ; Schattenberg, Jörn M. ; Petryszyn, Pawel ; Oscarsson, Jan ; De Gottardi, Andrea ; Mandorfer, Mattias ; Martínez, Agustin Albillos ; Bosch, Jaime ; Berning, Marco ; Mercier, Anne‐Kristina ; Gluud, Lise Lotte

Aims:

Endothelin A (ET A ) receptor antagonists may reduce cirrhosis‐associated portal hypertension (PH). They are associated with fluid retention, which might be mitigated by sodium–glucose co‐transporter 2 inhibitors (SGLT2is). Efficacy, safety and tolerability of combining the selective ET A receptor antagonist zibotentan and the selective SGLT2i dapagliflozin were investigated.

Methods:

Patients with compensated cirrhosis (Child‐Pugh A) were randomized 1:1 to zibotentan 2.5 mg plus dapagliflozin 10 mg (zibo/dapa) or placebo in a 6‐week parallel, double‐blind Phase II study. The absolute change in hepatic venous pressure gradient (HVPG) from baseline to week 6 was evaluated in the full analysis set using analysis of covariance.

Results:

In 28 participants (n = 14 per group), median age was 64 years (range: 37–78), common causes of cirrhosis were metabolic dysfunction‐associated steatotic (46%) or alcohol‐associated liver disease (39%), and 46% were receiving stable doses of non‐selective beta‐blockers. Baseline HVPG was 6.5–19 mmHg, and 16/28 had clinically significant portal hypertension. Absolute change in HVPG at week 6 was not different between groups (1.02 mmHg [90% CI −0.31, 2.35]). There was a trend towards decreased HVPG in patients with baseline HVPG ≥12 mmHg receiving zibo/dapa. Systolic and diastolic blood pressure were also reduced by zibo/dapa vs . placebo. Three mild adverse events (peripheral oedema) were reported (zibotentan/dapagliflozin, n = 2; placebo, n = 1). No serious adverse events or drug‐induced liver injuries were observed.

Conclusions:

Combined zibo/dapa was well tolerated and had a good safety profile in patients with compensated cirrhosis, but had no conclusive effect on HVPG.

项与齐泊腾坦相关的新闻（医药）

2026-09-24

·PRNewswire

Chronic Kidney Disease Market: 5 Emerging Therapies to Watch as the Treatment Landscape Expected to Evolve by 2036 | DelveInsight

A diversified late-stage pipeline encompassing endothelin receptor antagonists, aldosterone synthase inhibitors such as lorundrostat, APOL1 inhibitors including MZE829, and cell therapy approaches such as rilparencel is poised to intensify competition, with each modality addressing mechanisms that complement the established SGLT2 inhibitor/MRA backbone. The CKD market expansion is further expected to be supported by rising diagnosis rates, earlier screening based on UACR and eGFR, and broader adoption of combination therapies. LAS VEGAS, Sept. 24, 2026 /PRNewswire/ -- Treatment of chronic kidney disease (CKD) focuses on slowing disease progression toward kidney failure, reducing cardiovascular risk, and addressing complications such as anemia and mineral bone disorders. SGLT2 inhibitors, non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs), and emerging aldosterone synthase inhibitor combinations are increasingly replacing single-agent RAS blockade, driven by their improved renal and cardiovascular outcomes. Approved therapies in the CKD market include empagliflozin (JARDIANCE) (Boehringer Ingelheim and Eli Lilly), finerenone (KERENDIA) (Bayer), dapagliflozin (FARXIGA/FORXIGA) (AstraZeneca), among others. Find out more about what is the latest treatment for chronic kidney disease @ The pharmaceutical companies involved in the emerging pipeline include AstraZeneca (zibotentan/dapagliflozin), Boehringer Ingelheim (vicadrostat + empagliflozin), Mineralys Therapeutics (lorundrostat), ProKidney (rilparencel), Disc Medicine (DISC-0974), and others. Aparna Thakur, Project Manager of Forecasting & Analytics at DelveInsight, said that Rilparencel and MZE829 represent potential disease-modifying and precision-genetic opportunities, respectively, with the potential to achieve premium positioning in advanced and APOL1-driven CKD if pivotal data continue to be positive. Thakur further added that DISC-0974 could establish a new anemia-focused revenue segment within the broader CKD market, with limited direct competition from therapies primarily targeting SGLT2i- and MRA-focused mechanisms. Although SGLT2 inhibitors, non-steroidal MRAs, and RAS blockade have been approved, a significant proportion of CKD patients continue to progress to kidney failure, while the disease remains substantially underdiagnosed. This highlights the need for more effective therapies to slow or halt disease progression, alongside improved strategies for early detection and diagnosis. Reflecting the growing disease burden and significant unmet medical needs, the chronic kidney disease market across the seven major markets, comprising the United States, EU4 (Germany, France, Italy, and Spain), the United Kingdom, and Japan, was valued at approximately USD 5 billion in 2025. The market is projected to expand at a significant CAGR during the forecast period through 2036, driven by the increasing prevalence of CKD, rising awareness and diagnosis, advances in disease management, and the introduction of novel therapies targeting disease progression and associated complications. Below, we highlight 5 promising emerging therapies poised to reshape the future of the chronic kidney disease market. AstraZeneca's Zibotentan/Dapagliflozin Endothelin receptor antagonist/SGLT2 inhibitor Zibotentan/Dapagliflozin, developed by AstraZeneca, is an investigational oral combination therapy being studied in adults with CKD. The therapy combines zibotentan, an endothelin receptor antagonist, with dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, with the goal of improving kidney outcomes by targeting complementary mechanisms involved in CKD progression. Following encouraging Phase IIb ZENITH-CKD results, which demonstrated up to a 52.5% reduction in urine protein markers, enrollment in the Phase III ZENITH High Proteinuria trial was completed in late 2024, with topline results anticipated in 2027. Boehringer Ingelheim's Vicadrostat (BI 690517) + Empagliflozin Aldosterone synthase inhibitor/SGLT2 inhibitor Vicadrostat + empagliflozin, developed by Boehringer Ingelheim, is an investigational combination therapy being studied in adults with CKD. In a Phase II CKD trial conducted in 2023, the combination demonstrated promising results, with full data showing a significant reduction of up to 39.5% in excessive urinary protein levels (albuminuria) compared with placebo. The vicadrostat and empagliflozin combination may provide a new treatment option for people living with CKD. Discover more about the chronic kidney disease treatment market @ Chronic Kidney Disease Drugs Market ProKidney's Rilparencel Stabilizes eGFR decline ProKidney is developing rilparencel, an investigational cell therapy product designed to preserve kidney function by stabilizing estimated glomerular filtration rate (eGFR) in patients with advanced CKD. The company is developing rilparencel with the potential to delay or prevent the need for dialysis. Rilparencel is a percutaneous, minimally invasive injectable product prepared from the patient's own kidney cells. As rilparencel is prepared from the patient's own cells, immunosuppressive therapy to prevent rejection is not required. To date, clinical studies suggest that rilparencel treatment in patients with advanced CKD and diabetes may positively impact kidney function by stabilizing eGFR or attenuating the rate of eGFR decline. Mineralys Therapeutics' Lorundrostat Aldosterone synthase inhibitor Lorundrostat, developed by Mineralys Therapeutics, is an investigational oral aldosterone synthase inhibitor being studied in adults with CKD. The therapy selectively inhibits aldosterone production, targeting hormonal pathways implicated in the progression of CKD. In January 2026, Mineralys Therapeutics provided a corporate update outlining recent and anticipated clinical and regulatory milestones for Lorundrostat in CKD and related conditions. In November 2025, Mineralys Therapeutics reported data on Lorundrostat in CKD and hypertension at ASN Kidney Week 2025, organized by the American Society of Nephrology. In June 2025, Mineralys Therapeutics announced positive topline results from the Phase II EXPLORE-CKD trial evaluating Lorundrostat in patients with CKD and albuminuria. To know more about what new drug approvals have there been for chronic kidney disease treatment in the US recently, visit @ Chronic Kidney Disease Medications Disc Medicine's DISC-0974 DISC-0974 is an investigational anti-hemojuvelin (HJV) monoclonal antibody designed to suppress hepcidin production and enhance iron levels for the treatment of anemia of inflammation. DISC-0974 was in-licensed from AbbVie and is being evaluated in multiple clinical studies. Disc completed a Phase 1 clinical study in healthy volunteers and has advanced the program into development for multiple forms of anemia of inflammation. The company has initiated a Phase 1b/2 study in patients with anemia of myelofibrosis (MF) and a Phase 2 study in patients with anemia of inflammatory bowel disease (IBD). Download the report to understand the top chronic kidney disease drugs manufacturer @ Chronic Kidney Disease Drugs Supplier Source: Chronic Kidney Disease Market Report Chronic Kidney Disease Market Insights, Epidemiology, and Market Forecast – 2036 report delivers an in-depth understanding of the disease, historical and forecasted epidemiology, as well as the market trends, market drivers, market barriers, and key CKD companies, including Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Bayer, AstraZeneca, Mineralys Therapeutics, ProKidney, Maze Therapeutics, Regeneron Pharmaceuticals, Disc Medicine, and others. Related Reports Chronic Kidney Disease Clinical Trial Analysis Chronic Kidney Disease Pipeline Insight – 2026 report provides comprehensive insights about the pipeline landscape, pipeline drug profiles, including clinical and non-clinical stage products, and the key CKD companies, including Novo Nordisk, Prokidney, Kibow Pharma, XORTX Therapeutics, Lisata Therapeutics, Unicycive Therapeutics, Novo Nordisk, Bayer, AstraZeneca, Roche, MC2 Therapeutics, Allena Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, SCOHIA PHARMA, Regeneron Pharmaceuticals, UnicoCell Biomed, OccuRx, Disc Medicine, Shandong Suncadia Medicine, Sarfez Pharmaceuticals, Rege Nephro, Orgenesis, Healx, Benevolent, and others. Anemia in Chronic Kidney Disease Market Anemia in Chronic Kidney Disease Market Insights, Epidemiology, and Market Forecast – 2036 report delivers an in-depth understanding of the disease, historical and forecasted epidemiology, as well as the market trends, market drivers, market barriers, and key anemia in chronic kidney disease companies, including Jiangsu HengRui Medicine, Shenyang Sunshine Pharmaceutical, Biocad, Xenetic Biosciences, Chiasma, Liminal BioSciences, Acceleron Pharma, Celgene Corporation, and others. Moderate and Severe Chronic Kidney Disease Market Moderate and Severe Chronic Kidney Disease Market Insights, Epidemiology, and Market Forecast – 2036 report delivers an in-depth understanding of the disease, historical and forecasted epidemiology, as well as the market trends, market drivers, market barriers, and key moderate and severe chronic kidney disease companies, including Kibow Pharma, Bayer, Roche, Caladrius Biosciences, UnicoCell Biomed, Pharmicell, Scohia Pharma, Unicycive Therapeutics, and others. End-Stage Renal Disease Market End-Stage Renal Disease Market Insight, Epidemiology, and Market Forecast – 2036 report delivers an in-depth understanding of market trends, market drivers, market barriers, and key ESRD companies, including Medtronic PLC, B. Braun SE, Asahi Kasei Medical Co. Ltd, Cantel Medical (STERIS), Nikkiso Co. Ltd, Nipro Corporation, Fresenius SE & Co. KGaA , and others. About DelveInsight DelveInsight is a leading Business Consultant and Market Research firm focused exclusively on life sciences. It supports pharma companies by providing comprehensive end-to-end solutions to improve their performance. Get hassle-free access to all the healthcare and pharma market research reports through our subscription-based platform PharmDelve . Contact Us Shruti Thakur [email protected] +14699457679 SOURCE DelveInsight Business Research, LLP 21% more press release views with Request a Demo

临床结果临床2期细胞疗法临床1期

2026-08-28

·药不止于药

超越 SGLT2 抑制剂：糖尿病肾病治疗正在进入“多通路联合”时代

分享语 SGLT2 抑制剂改变了糖尿病肾病的治疗格局，却没有消除疾病进展。糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）的治疗并不缺少新药名。真正缺少的，是一套判断这些药物应该放在什么位置、与谁联合、证据走到了哪一步的框架。 Ni 等发表于 Expert Opinion on Pharmacotherapy 的综述，将问题聚焦在一个临床上无法回避的事实：在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断和 SGLT2 抑制剂已经显著降低肾脏与心血管事件之后，DKD 患者仍然承担着可观的残余风险。继续只盯住血糖或肾小球内压，已经不足以解释，也不足以阻止疾病进展。作者从 DKD 的病理生理出发，把现有四大治疗支柱、下一代药物以及联合治疗重新放回同一条证据链中。先看结论第一，在作者提出的框架中，DKD 治疗已经从 RAAS 阻断加 SGLT2 抑制剂，扩展为 RAAS 抑制剂、SGLT2 抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂和 GLP-1 受体激动剂四个互补支柱。第二，下一代药物确实能在标准治疗背景上进一步降低尿白蛋白/肌酐比（UACR），但大部分证据仍早于硬肾结局。第三，未来竞争的不只是单药效力，而是谁能安全地进入早期联合方案，并把替代终点改善转化为肾衰竭和心血管事件减少。本文所说的“硬肾结局”，通常指肾衰竭、持续且达到预设幅度的肾小球滤过率下降或肾脏死亡等临床事件。不同试验的复合终点定义并不完全相同，因此下文的风险降幅不用于药物间的横向强弱比较。SGLT2 抑制剂之后，为什么仍要寻找新机制？ DKD 不是单一路径导致的疾病。慢性高血糖一方面增加近端小管对葡萄糖和钠的重吸收，削弱管球反馈，使肾小球内压升高；另一方面激活 RAAS、氧化应激、晚期糖基化终产物及多条炎症信号。内皮素-1 上调、免疫细胞募集和转化生长因子 β1（TGF-β1）等促纤维化因子又把这些损伤连接起来，最终表现为足细胞丢失、系膜扩张、肾小球基底膜增厚和小管间质纤维化。这也解释了为什么 SGLT2 抑制剂虽然具有里程碑意义，却不可能单独覆盖所有风险。文章援引的证据显示，在 RAAS 阻断基础上，SGLT2 抑制剂可使终末期肾病风险下降约 30%–34%、慢性肾脏病（CKD）进展风险下降约 38%。这个幅度足够重要，但并不等于风险归零。残余风险的本质，是仍有多条疾病通路在继续运转。图 1 从慢性高血糖到残余风险的多通路地图四大支柱中，真正完成“结局升级”的是 GLP-1RA 与 nsMRA 在作者的框架中，RAAS 抑制剂、SGLT2 抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）和胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA），已经构成 DKD 现代治疗的四大支柱。这里最值得关注的变化，是后两类药物的肾脏证据已经不再局限于白蛋白尿。 Finerenone 的关键证据来自 FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD 和预设汇总分析 FIDELITY。在优化 RAAS 阻断背景下，作者概括其使复合肾脏结局下降 23%、复合心血管结局下降 14%、心衰住院下降 22%。这些结果支持盐皮质激素受体相关通路不仅影响白蛋白尿，也与可被药物改变的临床事件风险有关。 GLP-1RA 的证据演进则更具代表性。早期心血管结局试验中的肾脏获益，很多由新发大量白蛋白尿减少所驱动；FLOW 首次以专门肾脏结局试验的形式，把 semaglutide 推进了一步。在 3533 名 2 型糖尿病（T2D）合并 CKD 患者中，semaglutide 使主要肾脏疾病复合终点下降 24%。这个复合终点包含肾衰竭、估算肾小球滤过率（eGFR）较基线持续下降至少 50%，以及肾脏或心血管原因死亡。Semaglutide 还使 eGFR 年下降速度的组间差异改善 1.16 mL/min/1.73 m²/年，使主要不良心血管事件（MACE）下降 18%、全因死亡下降 20%。更重要的是，这些结果发生在超过 95% 使用 RAAS 阻断、15.6% 使用 SGLT2 抑制剂的现代背景治疗上。因此，GLP-1RA 对 DKD 的意义已经不能只概括为“减重和降糖带来的间接获益”。不过，作者同样保持了边界：人体中的直接肾保护机制仍未完全界定。肾内血流动力学、脂肪组织、炎症纤维化信号和内皮功能可能共同参与，但部分证据仍来自临床前研究或机制性试验。图 2 证据成熟度阶梯下一代疗法很多，但成熟度并不相同双重与三重受体激动剂：肾脏信号已经出现，专门试验仍是缺口 Tirzepatide 同时激动 GLP-1 与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体。在 SURPASS-4 的事后肾脏分析中，它相较 insulin glargine 使复合肾脏结局下降约 42%（HR 0.58，95% CI 0.43–0.80），eGFR 年下降速度为 −1.4 对 −3.6 mL/min/1.73 m²。但这个复合终点主要由新发大量白蛋白尿减少所驱动，而且研究本身不是专门的肾脏结局试验。三重受体激动剂 retatrutide 的证据更早：2 期研究的事后分析显示 T2D 患者 UACR 下降，eGFR 尚未出现显著变化。对这类药物，最准确的说法是“存在肾保护方向”，而不是“已经证明预防肾衰竭”。醛固酮合酶抑制剂：从阻断受体，前移到减少醛固酮生成 NsMRA 阻断的是醛固酮下游的盐皮质激素受体信号，醛固酮合酶抑制剂则直接减少醛固酮生成，理论上可能同时削弱受体依赖和非依赖效应。 Vicadrostat 在 2 期研究中使 UACR 较安慰剂下降约 30%–40%，且在 empagliflozin 背景治疗下仍有信号。Baxdrostat 在 CKD 合并未控制高血压患者中使 UACR 较安慰剂下降约 55%，但高钾血症发生率约为 40%，安慰剂组为 5%。这组结果把开发问题说得很清楚：药效并不是唯一门槛，能否在多药叠加时维持安全窗口同样关键。内皮素通路：有效性已有验证，容量管理决定能否回到临床中心内皮素-1 通过内皮素 A 型受体（ETA）促进血管收缩、肾小球高压、足细胞损伤、炎症与纤维化；内皮素 B 型受体（ETB）则与血管舒张和排钠有关。因此，保留 ETB、选择性阻断 ETA，是较有吸引力的策略。 SONAR 中，选择性 ETA 拮抗剂 atrasentan 使主要肾脏复合结局下降 35%。但研究先筛选 UACR 下降至少 30%、且没有明显液体潴留或肌酐急升的反应者，内皮素受体拮抗剂本身的液体潴留和水肿风险也始终存在。因此，这项结果支持通路价值，却不宜直接外推到未经筛选的全部 DKD 人群。 ZENITH-CKD 提供了一个值得关注的组合思路：1.5 mg zibotentan 联合 dapagliflozin 较 dapagliflozin 单药进一步降低 UACR 33.7%，提示 SGLT2 抑制剂可能缓冲部分容量副作用。不过，该试验纳入的是更广泛的白蛋白尿型 CKD 人群，并非 DKD 专门试验；原文 Table 1 所列液体潴留仍为 18%（1.5 mg 组合）、9%（0.25 mg 组合）和 8%（dapagliflozin 加安慰剂），长期净获益仍需要更大结局研究回答。可溶性鸟苷酸环化酶激活剂：同一通路中，“如何激活”可能比“是否激活”更重要 DKD 中一氧化氮（NO）生物利用度下降，内皮保护信号受损。Avenciguat 和 runcaciguat 可以在不依赖内源性 NO 的情况下直接激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）。在 CKD 研究中，avenciguat 3 mg、每日 3 次时，晨尿 UACR 的安慰剂校正降幅为 23.4%；runcaciguat 的符合方案分析显示，在未使用和使用 SGLT2 抑制剂的两个糖尿病 CKD 分层中，安慰剂校正 UACR 分别下降 45.2% 和 48.1%。两项研究均报告可逆性 eGFR 下降，符合降低肾小球内压的药理特征；这些结果不应写成 DKD 专门结局证据。与此形成对照的是，依赖 NO 的 sGC 刺激剂 praliciguat 未显著降低 DKD 患者 UACR。这个差异提示，在内源性 NO 已经严重不足的病理环境中，药物对通路的进入方式可能决定疗效。但目前它仍是机制解释，尚不是定论。直接抗炎：靶点成立，肾脏硬结局还没有跟上炎症在这篇综述中不是附属机制，而是残余风险的重要来源。NLRP3–IL-1β–IL-6、CCL2–CCR2 和 JAK–STAT 都有临床药理信号。 CANTOS 的 CKD 事后分析提示 canakinumab 可能降低复发性心血管事件，却没有显示 CKD 进展获益；这也不是一项 DKD 专门试验。Ziltivekimab 能显著降低炎症与血栓相关标志物，其临床结局仍在验证。这一段尤其需要校准数字。原综述称 CCL2 抑制剂 NOX-E36 在 12 周使白蛋白尿下降 30%，但原始 2 期研究中，治疗组较基线下降 29%，与安慰剂相比仅下降 15%，差异未达统计学显著；更大的 32% 差异来自事后排除重大方案违背等患者后的分析。相比之下，CCR2 抑制剂 CCX140-B 5 mg 较安慰剂降低 UACR 约 16%，JAK1/2 抑制剂 baricitinib 4 mg 较安慰剂降低 41%。这说明炎症是可调节的，但“降低炎症指标”与“阻止肾功能衰竭”之间，仍缺少决定性桥梁。最关键的变化不是多一个药，而是从逐次加药转向早期组合文章最鲜明的专家观点，是 DKD 应像射血分数降低型心衰一样，摆脱漫长的逐次升级。在传统门诊路径中，每次复诊只增加或调整一种药，完成三到四类心肾保护治疗可能需要 12–24 个月。对持续暴露于高风险的患者而言，这段时间本身就是损失。作者因此提出，对较高风险患者，应争取在约 6 个月内快速引入关键治疗。综述介绍的 GOLD-STANDARD 试验被设计用于检验这种结构化早期引入方案的可行性与依从性；在结果公布前，“6 个月”应被理解为待验证的实施目标，而不是已经证实优于常规照护的固定处方路径。这一主张并非没有药效依据。CONFIDENCE 中，finerenone 与 empagliflozin 联合，较 finerenone 单药额外降低 UACR 29%，较 empagliflozin 单药额外降低 32%；MIRO-CKD 和 ZENITH-CKD 也观察到在 SGLT2 抑制剂上叠加不同通路药物的额外降白蛋白尿效应。不过，后两项研究纳入的是更广泛的白蛋白尿型 CKD 人群，不应被包装成 DKD 专门组合试验。图 3 组合治疗的三组随机试验证据真实世界研究还提示 SGLT2 抑制剂与 GLP-1RA 联合可能进一步减少 MACE 和严重肾脏事件，但观察性结果仍可能受到治疗选择和残余混杂影响。但证据层级必须分开：随机组合试验目前最直接支持的是 UACR 的额外下降；真实世界结果可能受治疗选择和残余混杂影响；“三联治疗可延长约 5.5 年无肾脏事件生存”的结果来自基于随机试验数据的模型估算，不是对患者进行长期三联随机比较所得。所以，早期联合值得推进，却不等于无差别叠加。理想组合需要回答四个问题：机制是否互补，获益能否累加，风险是否相互抵消或放大，患者能否在现实照护中长期完成治疗。图 4 12–24 个月逐次升级 vs 6 个月快速组合我认为，这篇文章最值得关注的是“证据翻译”而不是“管线扩张” 这篇综述的表面主题是 emerging therapies，真正的内核却是如何把机制、替代终点和临床结局接起来。第一，未来新药不应只证明能降低 UACR，还应证明这种变化能转化为更慢的 eGFR 下降、更少的肾衰竭和更低的心血管风险。第二，任何新类别都不再是在“空白背景”中开发。它需要与 RAAS 抑制剂、SGLT2 抑制剂、nsMRA、GLP-1RA 中的一种或多种共同使用，因此药物相互作用、血钾、容量状态、初始 eGFR 下降和长期依从性，会直接决定它是否具有真实世界价值。第三，DKD 的异质性会越来越重要。约三分之一的糖尿病患者可在没有白蛋白尿的情况下出现进展性 CKD，这类患者在既往试验中代表不足。1 型糖尿病、透析、肾移植和晚期 CKD 人群同样缺乏充分数据。FINE-ONE 在 1 型糖尿病合并 CKD 成人中观察到 finerenone 6 个月降低 UACR 约 25%，这是值得关注的早期信号，但仍不是长期肾脏结局证明。如果未来仍只用 UACR 选择患者和判断反应，一部分疾病机制可能继续被遗漏。作者提出以炎症、肾小管损伤、内皮功能障碍、纤维化标志物及多组学进行分层。这个方向的意义，不是让每位患者都接受更多药，而是让组合治疗从“多”走向“准”。图 5 现有证据覆盖谁、遗漏谁三句话带走 DKD 的残余风险来自多条并行通路，单一机制很难完成全部保护。 Finerenone 与 semaglutide 已拥有较成熟的结局证据；多数下一代疗法仍处在 UACR 或机制信号向硬结局过渡的阶段。未来的核心竞争，是哪种联合方案能在现代背景治疗上实现可验证、可监测、可长期实施的净心肾获益。原文信息与图源说明 Ni H, Piggott S, Festa MC, Faruque L, Cherney DZI. Emerging therapies for diabetic kidney disease: beyond SGLT2 inhibitors. Expert Opinion on Pharmacotherapy. Accepted author version posted online 24 Aug 2026.DOI: 10.1080/14656566.2026.2723583. 原文 Figure 1 由作者使用 BioRender.com 制作。本文如采用重新设计的机制图，应标注：“原创总结示意图；依据 Ni 等（2026）Figure 1 及正文第 2、4 节重绘，不替代原始研究图。”若直接转载原图，发布前需核对期刊的图像使用条款。利益披露：原文披露 DZI Cherney 曾接受多家药企的顾问/讲者费用及临床试验运营经费；作者声明资助方未参与研究设计、数据分析、发表决定或文稿准备。本文仅用于医学与药物研发信息交流，不替代个体化诊疗决策。

临床1期AACR会议临床结果临床终止临床研究

2026-07-10

·wukong的小筑

技术观察：AstraZeneca MIDD

AstraZeneca MIDD 十年观察 2026-07-10 摘要本文从技术观察的视角，梳理AstraZeneca（AZ）在过去十年间MIDD（Model-Informed Drug Development，模型引导的药物开发）实践的学术文献，尝试理解其发展与沿革。AZ的MIDD工作覆盖了从传统小分子PK/PBPK到大分子TMDD建模，从QSP系统药理学到ML/LLM融合的广泛领域。通过一系列标志性项目——osimertinib的PBPK-DDI、Cemdisiran的核酸药物PKPD、AZD8233的FDA MIDD试点、Dato-DXd的ADC建模——AZ展示了MIDD方法在不同药物类型和开发阶段的适用性与价值。2026年ICH M15指南的正式生效，为全行业MIDD实践提供了统一的证据评估框架。一、PBPK体系建设与小分子PK/PD建模1.1 以监管需求为锚点的PBPK体系 AZ的PBPK建模工作围绕药物-药物相互作用（DDI）预测和特殊人群剂量调整展开，与行业主流的监管需求高度一致。PBPK模型在监管提交中的应用约70%指向CYP酶和转运体介导的DDI预测[1]。 Osimertinib（Tagrisso）的PBPK-DDI工作是这一领域的典型案例。2018年，Pilla Reddy等人在CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology发表了基于Simcyp平台构建的osimertinib PBPK模型，成功预测了与itraconazole和rifampicin的DDI，预测偏差在1.7倍以内，并基于模型结果提出了与强CYP3A诱导剂联用时的160 mg QD剂量调整建议，直接写入了药品标签[2]。这一案例确立了"PBPK建模→监管标签"的标准化路径。 Acalabrutinib（Calquence）的PBPK工作拓展了方法论的边界。2019年发表的acalabrutinib及其活性代谢物ACP-5862的PBPK模型，引入了"总活性组分"（total active components）的概念——当同时考虑母药和代谢物的暴露变化时，CYP3A调节剂对acalabrutinib的DDI影响显著降低。这一分析框架直接影响了FDA对该药的剂量推荐[3]。后续PopPK建模进一步识别了PPI合并使用对acalabrutinib生物利用度的36%降低效应[4]，形成了PBPK与PopPK方法相互补充的范例。 AZ建立了多平台PBPK协作体系：Simcyp用于监管目的的DDI评估，GastroPlus用于药剂学场景的生物药剂学建模，GI-Sim作为内部开发平台用于早期决策。这种多平台互补策略为后续PBBM（生理药代生物药剂学建模）的兴起奠定了基础。1.2 PopPK/ExR与药物开发流程的整合 PopPK与暴露-反应（ExR）建模深度嵌入AZ核心产品线的开发流程。Osimertinib的PopPK模型从2017年初版（AURA/AURA2数据，748例）到后续纳入AURA3和FLAURA数据的更新版，确认80 mg QD固定剂量无需根据体重、种族、吸烟状态调整[5]。Durvalumab（Imfinzi）在血液恶性肿瘤中的PopPK分析揭示了时间依赖性清除特征，以及白蛋白、IgG、sPD-L1作为暴露协变量的临床意义[6]。 Selumetinib（MEK抑制剂）的母药-代谢物联合PopPK模型跨越10项I期研究346例受试者，系统表征了食物效应、制剂差异和DDI对PK的影响[7]。这些工作体现了从FIH到注册研究的全周期覆盖模式。1.3 QSP系统药理学的早期探索 AZ在QSP（定量系统药理学）领域的探索始于吸入药物的肺部处置研究。2016年Boger等人发表的系统药理学模型，将区域沉积、溶解和粘液纤毛清除整合为机制性框架，首次定量解析了缓慢颗粒溶解与缓慢药物-受体解离是实现肺部靶向性的关键决定因素[8]。这项工作为后续呼吸领域PBBM吸入建模的拓展奠定了基础。 2019年，Helmlinger等人发表了AZ QSP团队的标志性综述，以心血管-代谢-肿瘤三大治疗领域的应用案例展示了QSP模型构建的工作流：从抗糖尿病药物新适应症机制假设生成，到SGLT2抑制剂类药物的疗效-安全性差异化论证，再到免疫肿瘤药物组合的理性选择[9]。同年，Bradshaw等人代表包括AZ在内的11家制药企业发表了QSP在药物发现中应用的行业联合视角[10]，AZ的Rhys DO Jones作为联合作者参与。1.4 核酸药物MIDD的早期实践：Cemdisiran 2021年发表在Clinical Pharmacokinetics上的Cemdisiran PKPD研究，是核酸药物MIDD的早期公开案例。Cemdisiran是一种GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联的RNAi治疗药物，靶向肝脏补体C5蛋白。该研究在健康受试者和阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者中系统评价了Cemdisiran的PK/PD特征，建立的PKPD模型成功关联了皮下给药后的肝脏靶点暴露与血清C5蛋白降低的药效指标，直接支持了后续III期试验的剂量选择[11]。这一工作证明传统PKPD框架经过适当扩展后可以适用于核酸药物这一全新药物类型，为后续ASO项目的MIDD全流程应用积累了经验。二、大分子建模与方法论拓展2.1 TMDD建模与大分子药物开发随着AZ在抗体药物管线上的扩展，靶点介导的药物处置（TMDD）模型成为大分子MIDD的重要组成部分。Tremelimumab（抗CTLA-4抗体）联合durvalumab和化疗在POSEIDON III期研究中为转移性NSCLC患者提供了抗肿瘤获益。其PopPK分析覆盖了1605例患者、6项研究的跨肿瘤类型数据，识别出线性清除与时间依赖性清除共存的二室模型，为固定剂量方案提供了依据[12]。 Nirsevimab是一种延长半衰期的RSV预防用单抗。一项汇总分析整合了2b期试验、III期MELODY试验和II-III期MEDLEY试验的数据，通过PopPK+ExR联合建模将疗效外推至先天性心脏病和慢性肺病等高危婴幼儿群体，证明了同一剂量方案在不同风险人群中的适用性，直接支持了该药的监管审批和临床使用指南制定（Lancet Child Adolesc Health, 2023; 被引275次）。 TMDD建模的应用反映了MIDD方法从"描述性PK"向"机制性PK"的拓展——模型不仅拟合浓度-时间数据，还刻画靶点结合、内化、降解等生物学过程对药物处置的影响。2.2 行业联合建模与特殊人群PBPK 2021年，AZ作为IQ联盟（创新与质量国际联盟）成员参与了迄今规模最大的PBPK跨行业验证工作——汇集19家制药企业的29个化合物、106项肾脏和肝脏损伤临床研究arms，系统评估了PBPK模型在器官损伤人群中的预测性能。该论文发表于Clinical Pharmacology & Therapeutics（被引122次），成为PBPK方向被引最高的文献之一[13]。这类跨企业合作体现了PBPK建模的一个特点：模型的可靠性依赖于生理参数库的质量，单一企业的数据不足以支撑特殊人群模型的全面验证。2.3 ML与传统MIDD方法的比较研究 2022年AZ发表的ML vs PBPK vs PopPK DDI预测对比研究，是机器学习方法与机制性建模的系统性比较。这项工作的核心发现是：不同方法在不同场景下各有适用性，ML在数据密集场景下可能提供更准确的预测，而PBPK在数据稀疏和外推场景下具有机制性优势。这一"互补而非替代"的结论，为后续ML+PBPK的融合策略提供了基础。2.4 MBMA的应用场景 MBMA（基于模型的荟萃分析）是一种利用published汇总数据结合内部数据进行定量综合的方法，可用于优化剂量、与历史外部对照比较疗效、以及benefit-risk评估等关键药物开发决策。2022年发表在Pharmaceutical Research上的综述（被引45次）系统梳理了MBMA的方法学框架。AZ在PCSK9抑制剂领域利用MBMA实现了不同药物间LDL-C降低效果的定量比较，为AZD8233的剂量选择提供了外部参照。三、AZD8233与FDA MIDD试点项目3.1 ASO药物的MIDD全流程实践 AZD8233（AZD6087）是靶向PCSK9的反义寡核苷酸（ASO），其MIDD实践构成了AZ利用FDA MIDD试点项目的典型案例。2020年2月，AZ团队向FDA提交了MIDD会议请求，聚焦于利用MIDD方法进行剂量选择；4月提交的简报书展示了基于PCSK9建模的剂量选择模拟[14]。这一案例的技术亮点在于"竞争数据利用"策略：团队利用evolocumab（mAb）和inclisiran（siRNA）两类PCSK9抑制剂的公开临床数据，建立了PCSK9→LDL-C的定量关系模型，推演出需要90%的PCSK9抑制才能实现≥70%的LDL-C降低这一目标，从而为SAD研究的剂量范围选择提供了定量依据。ETESIAN IIb期研究最终证实AZD8233可使LDL-C降低达79%——这一结果直接受益于MIDD驱动的剂量优化。3.2 ZENITH项目的MIDD全流程应用 ZENITH试验（zibotentan/dapagliflozin联合用于CKD）是MIDD全流程应用的另一个案例。该项目的MIDD策略从FIH贯穿至III期试验设计，PopPK/ExR分析在肾功能分层基础上实现了0.25 mg/0.75 mg的差异化低剂量策略，比传统前列腺癌剂量低13—40倍[15]。研究者指出，如果没有低剂量臂数据和MIDD支持性分析，项目很可能在IIb期后终止。四、QSP平台化与前沿应用4.1 spQSP-IO平台与免疫肿瘤学 2021年发表的spQSP-IO（空间定量系统药理学-免疫肿瘤）平台是AZ在QSP领域的技术旗舰之一。该平台将肿瘤微环境中的空间异质性——T细胞浸润梯度、免疫抑制区等——纳入定量框架，使免疫治疗组合的理性筛选从"试错"转向"预测"。2023年发表在mAbs（IF 7.0）上的研究系统总结了T细胞衔接疗法（TCE）的临床剂量优化策略。TCE分子通过in trans相互作用形成合成免疫突触的独特机制，导致暴露-疗效-毒性之间形成复杂且相互关联的关系，对于治疗窗口狭窄的TCE药物，剂量方案设计面临特殊挑战[16]。4.2 QSP在精准医学中的应用拓展 2023年发表在NPJ Precision Oncology（IF 7.6）上的研究，将免疫基因组数据整合入QSP模型以生成数据引导的虚拟患者群体，用于预测晚期NSCLC对PD-L1抑制治疗的响应。该模型参数化了此前发表的癌症-免疫循环QSP框架，通过模拟虚拟患者在不同治疗方案下的肿瘤动力学，为biomarker筛选和联合治疗方案设计提供了定量工具[17]。 QSP在神经退行性疾病领域也有应用。2022年发表在CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology（被引47次）上的研究，从系统药理学角度梳理了阿尔茨海默病和帕金森病的疾病标志物，为这些反复遭遇开发失败的疾病领域提供了机制性建模的思路。五、PBPK在新模态药物领域的拓展5.1 PROTAC的PBPK建模 PROTAC的双功能分子结构（E3连接酶配体-连接子-靶蛋白配体）使其分子量通常超过Lipinski五规则的理化边界，"钩效应"（hook effect）和协同性结合等独特动力学特征需要新的建模策略。2023年IQ联盟降解剂DMPK/ADME工作组对18家制药企业的调研，系统梳理了异双功能蛋白降解剂在靶点介导药物处置、组织分布和代谢途径鉴定方面的共同挑战（Drug Metab Dispos, 2023; 被引55次）。2025年的综述进一步总结了降解剂从发现到临床的ADME/PK优化策略（Expert Opin Drug Discov, 2025; 被引18次）。2026年出现了PROTAC的PBPK建模公开案例。5.2 吸入给药的PBBM建模 PBBM（生理药代生物药剂学建模）在吸入蛋白肺沉积建模中的应用，将早期的系统药理学框架推向了新的高度。从Fluticasone propionate的小分子吸入PK到蛋白质药物的肺部沉积预测，AZ在吸入领域保持了持续的MIDD技术积累。5.3 基因治疗的PBPK/QSP整合 AAV介导的基因治疗有望实现蛋白治疗基因的长期表达，但载体的组织趋向性、免疫原性和转基因表达动力学构成了传统PK框架无法覆盖的建模挑战。2021年发表在Advanced Drug Delivery Reviews（IF 13.1，被引66次）上的综述系统梳理了AAV递送的进展与局限，论证了建立定量PK/PD模型以预测不同血清型、剂量和给药途径下转基因表达时间进程的必要性[18]。六、ML/LLM与MIDD的融合6.1 ML驱动PopPK自动化 2025年发表在Communications Medicine上的研究展示了基于pyDarwin优化算法的PopPK自动化建模方法。该方法提出了针对外给药药物的通用模型搜索空间，利用Stochastic Gates实现自动协变量筛选和模型选择，可在"开箱即用"的条件下处理多种药物类型，有望将传统需要数周的PopPK模型构建周期缩短至数天。6.2 LLM在QSP建模中的应用大语言模型被引入QSP模型的文献综述、参数初值估计和模型代码生成环节。QSP建模的一个挑战在于跨学科知识的整合效率——LLM的介入有可能降低QSP模型的启动成本。6.3 ML与机制性建模的融合策略系统性综述指出，ML方法在监管相关建模工作流中的整合正在增长，但尚未获得作为独立方法学的正式监管认可[19]。AZ的实践显示，ML用于加速和优化传统方法，而PBPK/QSP的机制性框架提供可解释性和外推能力。七、ADC药代建模：Dato-DXd的实践7.1 三重动力学的建模挑战 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd/Datroway）是AZ与第一三共合作开发的TROP2靶向ADC。2026年发表在Journal of Clinical Pharmacology上的ExR分析，针对既往接受过内分泌治疗和化疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，系统评估了总抗体（total Ab）、抗体偶联DXd（AC-DXd）和游离DXd（unconjugated DXd）三个分析物的暴露-疗效与暴露-安全性关系[20]。ADC建模的技术挑战在于其"三重动力学"特征：抗体组分的TMDD动力学、连接子裂解的时变释放动力学、以及载药的系统暴露-毒性关系。7.2 剂量优化与监管批准 Dato-DXd的MIDD工作成功实现了6 mg/kg Q3W剂量的监管批准，并支持了2026年一线三阴性乳腺癌适应症的扩展[21]。八、Virtual Twin与精准给药8.1 个体化剂量优化 2026年出现的Virtual Twin-PBPK精准给药工作，将PBPK模型与个体患者特征结合，实现了"虚拟孪生"层面的剂量个性化。这一方向与Certara的Virtual Twin™概念相呼应——通过QSP/PBPK模型创建个体患者的数字副本，在不同给药方案下模拟疗效和安全性结局，推荐最优剂量[22]。8.2 从群体决策到个体决策 MIPD（Model-Informed Precision Dosing，模型引导的精准给药）方向的发展，标志着MIDD从"开发阶段的一次性建模"向"治疗全程的持续建模与剂量优化"的拓展。当PBPK/QSP模型能够基于个体患者的实时检测数据动态更新并推荐剂量时，MIDD的应用场景从研发工具延伸至临床决策支持。九、ICH M15与行业标准化9.1 全球统一的评估框架 2026年1月正式生效的ICH M15指南，在全球主要监管辖区建立了MIDD证据的统一评估框架——涵盖关注问题（QOI）、使用背景（COU）、模型影响、决策后果、模型风险等核心要素[23]。FDA已于2026年6月3日实施，欧盟计划于2026年7月23日实施[24]。9.2 MIDD价值的定量证据 Certara的分析指出，MIDD在每项开发计划中可平均节省500万美元和10个月开发时间[25]。AZ自身的一项回顾性Portfolio分析（Drug Disc Today, 2025）显示，在2007—2019年间进入临床开发的化合物中，83%的化合物药物暴露-反应预测偏差在3倍以内；拥有全面非临床PK/PD数据包的项目在临床概念验证（PoM）阶段的成功率达85%，而仅有基础数据包的项目成功率为33%。十、结语回顾AZ在MIDD领域的十年实践，可以看到一条清晰的技术演进线索：方法学层面，从传统的小分子PBPK-DDI和PopPK/ExR，拓展到大分子的TMDD建模、QSP系统药理学、ML/LLM融合方法，每一种方法的引入都是为了解决特定药物类型或开发阶段的建模需求。应用领域层面，从最初聚焦于DDI预测和特殊人群剂量调整，拓展到ASO、ADC、基因治疗、PROTAC、吸入蛋白等新模态药物的MIDD实践，以及从群体剂量优化到个体化精准给药的转变。 AZ在2020年即利用FDA MIDD试点项目推动AZD8233的开发，是较早拥抱监管MIDD流程的大型制药企业之一。随着ICH M15在全球监管体系的落地，AZ长期积累的MIDD实践将有更清晰的监管沟通路径。 MIDD方法没有"最优解"，只有"最适配解"。AZ的实践展示了如何针对不同药物类型和开发需求，选择和组合最适合的建模方法，从而实现从研发到监管的全流程决策支持。参考文献 [1] PMC12528282. PBPK modeling applications in regulatory submissions. [2] Pilla Reddy et al., 2018. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. [3] Zhou et al., 2019. Acalabrutinib PBPK model. PMC6656940. [4] PopPK analysis of acalabrutinib. PMC9290582. [5] Brown et al., 2017. Osimertinib PopPK. PMC5427226. [6] Durvalumab PopPK analysis. PMC7007418. [7] Patel et al., 2017. Selumetinib PopPK. PMC5736843. [8] Boger et al., 2016. PSP4. Inhalation QSP model. [9] Helmlinger et al., 2019. QSP review. PSP4. [10] Bradshaw et al., 2019. QSP in drug discovery. PMC6875708. [11] Cemdisiran PKPD model. Clin Pharmacokinet, 2021. [12] He et al., 2023. Tremelimumab PopPK. CPT. [13] Industry PBPK hepatic/renal model. Clin Pharmacol Ther, 2022. [14] Baron et al., 2022. AZD8233 MIDD. [15] Mercier et al., 2024. ZENITH trial. CPT. [16] T-cell engager dose optimization. mAbs, 2023. [17] QSP virtual patients. NPJ Precis Oncol, 2025. [18] AAV gene delivery PBPK/QSP. Adv Drug Deliv Rev. [19] Dermawan et al., 2025. ML-MIDD review. PMID:42198236. [20] Dato-DXd ExR analysis. J Clin Pharmacol, 2026. [21] AstraZeneca, 2026. Datroway approval. [22] Certara Virtual Twin white paper. [23] ICH M15 Guideline, 2026. [24] ICH guidelines implementation. [25] Certara MIDD value analysis. © 2026 | 技术观察

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D07741	齐泊腾坦	-	DB06629

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	阿根廷	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	捷克	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	芬兰	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	匈牙利	AstraZeneca PLC	2008-01-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05516498 (ZEAL, CTgov)	临床2期	纤维化 \| 门静脉高血压 \| 肝硬化	205	Zibo+Dapa (Part A Zibo/Dapa 2.5 mg/10 mg)	艱鏇遞憲製窪鹹繭製窪(憲鏇醖廠製製夢顧夢蓋) = 窪憲蓋獵獵願鹽壓衊網壓襯選淵窪壓糧淵蓋鑰 (顧鏇廠艱網願繭繭襯築, 襯獵蓋網簾簾淵簾襯夢 ~ 鹽鏇製鑰願顧選積網衊) 更多	-	2026-09-25
				placebo+zibotentan+dapagliflozin (Part A Placebo)	艱鏇遞憲製窪鹹繭製窪(憲鏇醖廠製製夢顧夢蓋) = 膚獵襯廠選艱築廠廠餘壓襯選淵窪壓糧淵蓋鑰 (顧鏇廠艱網願繭繭襯築, 鏇繭鹹鏇願膚壓選選築 ~ 築齋醖積簾積襯積衊簾) 更多
NCT06269484 (ZEAL UNLOCK, CTgov)	临床2期	纤维化 \| 肝硬化 \| 代偿期肝硬化	73	Zibo+Dapa (Zibo/Dapa)	壓築餘觸構壓製願製蓋 = 膚襯淵鬱蓋夢壓鹽獵憲窪願鑰築鑰鬱廠艱簾製 (膚齋夢築鏇襯廠製鏇遞, 夢襯淵鏇選構選艱襯製 ~ 願鏇網齋衊醖淵構鏇鏇) 更多	-	2026-01-20
				placebo+Zibotentan (Zibo)	壓築餘觸構壓製願製蓋 = 構選膚夢齋衊窪遞夢醖窪願鑰築鑰鬱廠艱簾製 (膚齋夢築鏇襯廠製鏇遞, 淵鬱夢廠醖窪糧網選鑰 ~ 鏇築壓觸齋憲製壓鏇選) 更多
NCT04724837 (ZENITH-CKD, ASN2025) 人工标引	临床2期	慢性肾病	368	Dapagliflozin 10 mg	蓋簾餘築襯鏇壓製窪夢(簾繭餘窪廠積簾衊構網) = 顧鏇憲顧膚艱築鏇簾糧遞鏇簾製構構醖餘廠壓 (築築簾鏇蓋膚繭簾蓋簾, -9.54， ~ 0.44) 更多	积极	2025-11-08
				Zibotentan (0.25 mg or 1.5 mg) + Dapagliflozin 10 mg	蓋簾餘築襯鏇壓製窪夢(簾繭餘窪廠積簾衊構網) = 壓蓋願鑰鑰顧顧窪糧襯遞鏇簾製構構醖餘廠壓 (築築簾鏇蓋膚繭簾蓋簾, -17.17， ~ 9.45) 更多
AASLD2025	临床2期	纤维化	73	Zibotentan+Dapagliflozin	願糧獵鏇觸積網顧網網(憲憲構齋築齋觸遞網範) = the most common being headache 艱蓋窪網範獵鹹糧構糧 (膚廠夢網鏇夢製糧觸積 ) 更多	积极	2025-11-07
NCT06087835 \| NCT04724837 (ZENITH-CKD, Pubmed \| J Am Soc Nephrol)	N/A	蛋白尿 \| 慢性肾病	508	Zibotentan 0.25 mg	構選構醖繭夢壓窪簾窪(簾鏇選簾糧餘顧餘遞築) = 壓鹽蓋顧鏇鹽簾窪窪選襯築鏇餘鹽膚淵獵鬱鹹 (鏇鏇憲膚構遞鬱鑰蓋艱, 0.26 ~ 0.45)	积极	2024-10-01
				Zibotentan 1.5 mg	構選構醖繭夢壓窪簾窪(簾鏇選簾糧餘顧餘遞築) = 獵餘選醖廠積糧廠鏇鬱襯築鏇餘鹽膚淵獵鬱鹹 (鏇鏇憲膚構遞鬱鑰蓋艱, 0.26 ~ 0.45)
NCT04724837 (ZENITH-CKD, CTgov)	临床2期	慢性肾病	542	Placebo+Dapagliflozin	顧鏇製選鏇窪構衊獵顧(膚齋憲鹽齋顧餘窪觸簾) = 鹽鏇簾衊網淵壓遞齋網鏇夢製願簾淵顧構淵廠 (觸齋糧衊蓋鑰鹹憲壓鑰, 1.090) 更多	-	2024-07-30
NCT04724837 (ZENITH-CKD, ASN2023) 人工标引	临床2期	慢性肾病	447	Zibotentan 0.25 mg+dapagliflozin 10 mg	顧簾艱遞醖襯齋鏇憲醖(襯糧網顧廠獵顧鬱淵夢) = 廠網窪遞膚廠繭願繭遞淵鑰蓋淵鏇簾齋窪觸積 (觸齋顧積製膚艱淵糧顧, -38.4% ~ -13.6%) 更多	积极	2023-11-03
				Zibotentan 1.5 mg+dapagliflozin 10 mg	顧簾艱遞醖襯齋鏇憲醖(襯糧網顧廠獵顧鬱淵夢) = 壓遞淵鹹顧積網鑰艱構淵鑰蓋淵鏇簾齋窪觸積 (觸齋顧積製膚艱淵糧顧, -42.5% ~ -23.5%) 更多
NCT04724837 (ZENITH-CKD, ASN2023)	临床2期	慢性肾病	447	0.25 mg/10 mg zibotentan/dapagliflozin	願製夢膚選鑰獵觸齋蓋(鑰鹹繭簾積遞廠鏇壓積) = 衊衊範範鹽築膚獵餘製鏇衊鬱壓鑰網製築鬱顧 (鹹齋鏇淵網糧襯遞製遞, -38.4 ~ -13.6) 更多	积极	2023-11-03
				1.5 mg/10 mg zibotentan/dapagliflozin	願製夢膚選鑰獵觸齋蓋(鑰鹹繭簾積遞廠鏇壓積) = 淵鏇鏇鏇積壓鏇鬱膚觸鏇衊鬱壓鑰網製築鬱顧 (鹹齋鏇淵網糧襯遞製遞, -42.5 ~ -23.5) 更多
NCT04724837 (ZENITH-CKD, Pubmed \| Lancet)	临床2期	慢性肾病	449	Zibotentan 1.5 mg plus dapagliflozin 10 mg	簾鬱鏇壓襯簾艱繭繭窪(淵獵觸網鬱壓醖遞網窪) = Fluid-retention events were observed in 33 (18%) of 179 participants in the zibotentan 1.5 mg plus dapagliflozin group, eight (9%) of 91 in the zibotentan 0.25 mg plus dapagliflozin group, and 14 (8%) of 177 in the dapagliflozin plus placebo group. 願壓齋衊醖衊鬱選鏇壓 (範醖鬱夢遞積憲蓋鬱範 )	积极	2023-11-01
				Zibotentan 0.25 mg plus dapagliflozin 10 mg
NCT00617669 (ENTHUSE M1C, ASCO_GU 12021 \| ASCO_GU 22021) 人工标引	临床3期	前列腺癌	466	zibotentan+docetaxel (lean)	構獵鑰醖襯艱廠衊糧窪(觸築網餘選憲窪衊膚廠) = 齋膚蓋淵繭壓餘遞鏇鹹窪觸範齋繭糧餘襯膚獵 (積範淵艱壓繭遞衊構築 ) 更多	积极	2021-02-20
				zibotentan+docetaxel (overweight)	構獵鑰醖襯艱廠衊糧窪(觸築網餘選憲窪衊膚廠) = 觸遞顧顧蓋簾繭網醖願窪觸範齋繭糧餘襯膚獵 (積範淵艱壓繭遞衊構築 ) 更多