A Multicentre, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety of Zibotentan/Dapagliflozin in Combination Compared to Zibotentan Monotherapy, Zibotentan/Dapagliflozin and Zibotentan Monotherapy Compared to Placebo in Participants With Cirrhosis

This is a Phase IIb multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study to evaluate the safety of zibotentan/dapagliflozin in combination as compared to zibotentan monotherapy as well as zibotentan/dapagliflozin and zibotentan monotherapy as compared to placebo in patients with cirrhosis.

开始日期2024-02-15

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

EUCTR2021-006577-30-AT / Not yet recruiting临床2期

A Two Part Phase IIa/b Multicentre, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group Dose-ranging Study to Assess Efficacy, Safety, and Tolerability of the Combination of Zibotentan and Dapagliflozin, and Dapagliflozin Monotherapy Versus Placebo in Participants with Cirrhosis with Features of Portal Hypertension - ZEAL

开始日期2022-11-04

申办/合作机构

AstraZeneca AB

NCT05570305 / Enrolling by invitation临床2期IIT

A Study to Assess the Effects of the Endothelin Receptor Antagonist Zibotentan and the SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes and Elevated Albuminuria: a Randomized Double Blind Cross-Over Trial

The aim of this study is to test the hypothesis that the effects on albuminuria of combination treatment with the endothelin receptor antagonist zibotentan and SGLT2i dapagliflozin are complimentary and additive while the fluid retaining effects of zibotentan can be mitigated by dapagliflozin.

开始日期2022-10-06

申办/合作机构

University Medical Center Groningen

[+1]

100 项与齐泊腾坦相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与齐泊腾坦相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与齐泊腾坦相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与齐泊腾坦相关的文献（医药）

2024-02-28·Nephrology Dialysis Transplantation

Efficacy and safety of zibotentan and dapagliflozin in patients with chronic kidney disease: study design and baseline characteristics of the ZENITH-CKD trial

Article

作者: Mercier, Anne-Kristina ; Wijkmark, Emma ; Heerspink, Hiddo J L ; Althage, Magnus ; Ambery, Philip ; Dwyer, Jamie P ; Sunnåker, Mikael ; Law, Gordon ; Turton, Michelle ; Ahlström, Christine ; Greasley, Peter J ; Wheeler, David C ; Lin, Min

ABSTRACT:

Background:

Sodium–glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2is) are part of the standard of care for patients with chronic kidney disease (CKD), both with and without type 2 diabetes. Endothelin A (ETA) receptor antagonists have also been shown to slow progression of CKD. Differing mechanisms of action of SGLT2 and ETA receptor antagonists may enhance efficacy. We outline a study to evaluate the effect of combination zibotentan/dapagliflozin versus dapagliflozin alone on albuminuria and estimated glomerular filtration rate (eGFR).

Methods:

We are conducting a double-blind, active-controlled, Phase 2b study to evaluate the efficacy and safety of ETA receptor antagonist zibotentan and SGLT2i dapagliflozin in a planned 415 adults with CKD (Zibotentan and Dapagliflozin for the Treatment of CKD; ZENITH-CKD). Participants are being randomized (1:2:2) to zibotentan 0.25 mg/dapagliflozin 10 mg once daily (QD), zibotentan 1.5 mg/dapagliflozin 10 mg QD and dapagliflozin 10 mg QD alone, for 12 weeks followed by a 2-week off-treatment wash-out period. The primary endpoint is the change in log-transformed urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) from baseline to Week 12. Other outcomes include change in blood pressure from baseline to Week 12 and change in eGFR the study. The incidence of adverse events will be monitored. Study protocol–defined events of special interest include changes in fluid-related measures (weight gain or B-type natriuretic peptide).

Results:

A total of 447 patients were randomized and received treatment in placebo/dapagliflozin (n = 177), zibotentan 0.25 mg/dapagliflozin (n = 91) and zibotentan 1.5 mg/dapagliflozin (n = 179). The mean age was 62.8 years, 30.9% were female and 68.2% were white. At baseline, the mean eGFR of the enrolled population was 46.7 mL/min/1.73 m2 and the geometric mean UACR was 538.3 mg/g.

Conclusion:

This study evaluates the UACR-lowering efficacy and safety of zibotentan with dapagliflozin as a potential new treatment for CKD. The study will provide information about an effective and safe zibotentan dose to be further investigated in a Phase 3 clinical outcome trial.

Clinical Trial Registration Number:

NCT04724837

2023-12-21·PNAS Nexus

Conversion of raltegravir carrying a 1,3,4-oxadiazole ring to a hydrolysis product upon pH changes decreases its antiviral activity

Article

作者: Nakata, Hirotomo ; Sugiura, Masaharu ; Okumura, Mayu ; Nakamura, Tomofumi ; Hirotsu, Tatsunori ; Takamune, Nobutoki ; Yasunaga, Junichiro

Abstract:

Raltegravir (RAL), a human immunodeficiency virus (HIV)-1 integrase inhibitor, has been administered as part of antiretroviral therapy. Studies in patients with HIV-1 have shown high variability in the pharmacokinetics of RAL, and in healthy volunteers, coadministration of proton-pump inhibitors has been shown to increase the plasma RAL concentrations. Here, we found that RAL containing a 1,3,4-oxadiazole ring is converted to a hydrolysis product (H-RAL) with a cleaved 1,3,4-oxadiazole ring at pH 1.0 and 13.0 conditions in vitro, thereby reducing the anti-HIV activity of the drug. The inclusion of cyclodextrins (beta-cyclodextrin [βCD], random methyl-βCD [RAM-βCD], and hydroxypropyl-βCD [HP-βCD]) can protect RAL from pH-induced changes. The conversion of RAL to H-RAL was detected by using various mass spectrometry analyses. The chromatogram of H-RAL increased in a time-dependent manner similar to another 1,3,4-oxadiazole-containing drug, zibotentan, using high-performance liquid chromatography. Oral bioavailability and target protein interactions of H-RAL were predicted to be lower than those of RAL. Moreover, H-RAL exhibited significantly reduced anti-HIV-1 activity, whereas combinations with βCD, RAM-βCD, and HP-βCD attenuated this effect in cell-based assays. These findings suggest that βCDs can potentially protect against the conversion of RAL to H-RAL under acidic conditions in the stomach, thereby preserving the anti-HIV-1 effect of RAL. Although clinical trials are needed for evaluation, we anticipate that protective devices such as βCDs may improve the pharmacokinetics of RAL, leading to better treatment outcomes, including reduced dosing, long-term anti-HIV-1 activity, and deeper HIV-1 suppression.

2023-09-29·Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association

The sodium glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin ameliorates the fluid-retaining effect of the endothelin A receptor antagonist zibotentan.

Article

作者: Hansen, Pernille B L ; Greasley, Peter J ; Kohan, Donald E ; van Zuydam, Natalie ; Heerspink, Hiddo J L ; Veenit, Vandana ; Menzies, Robert I ; Ahlström, Christine ; Skritic, Stanko

BACKGROUND:

Endothelin A receptor antagonists (ETARA) slow chronic kidney disease (CKD) progression but their use is limited due to fluid retention and associated clinical risks. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i) cause osmotic diuresis and improve clinical outcomes in CKD and heart failure. We hypothesized that co-administration of the SGLT2i dapagliflozin with the ETARA zibotentan would mitigate the fluid retention risk using hematocrit (Hct) and bodyweight as proxies for fluid retention.

METHODS:

Experiments were performed in 4% salt fed WKY rats. First, we determined the effect of zibotentan (30, 100 or 300 mg/kg/day) on Hct and bodyweight. Second, we assessed the effect of zibotentan (30 or 100 mg/kg/day) alone or in combination with dapagliflozin (3 mg/kg/day) on Hct and bodyweight.

RESULTS:

Hct at Day 7 was lower in zibotentan versus vehicle groups [zibotentan 30 mg/kg/day, 43% (standard error 1); 100 mg/kg/day, 42% (1); and 300 mg/kg/day, 42% (1); vs vehicle, 46% (1); P < .05], while bodyweight was numerically higher in all zibotentan groups compared with vehicle. Combining zibotentan with dapagliflozin for 7 days prevented the change in Hct [zibotentan 100 mg/kg/day and dapagliflozin, 45% (1); vs vehicle 46% (1); P = .44] and prevented the zibotentan-driven increase in bodyweight (zibotentan 100 mg/kg/day + dapagliflozin 3 mg/kg/day = -3.65 g baseline corrected bodyweight change; P = .15).

CONCLUSIONS:

Combining ETARA with SGLT2i prevents ETARA-induced fluid retention, supporting clinical studies to assess the efficacy and safety of combining zibotentan and dapagliflozin in individuals with CKD.

项与齐泊腾坦相关的新闻（医药）

2024-05-13

·梅斯医学

CIC 2024 | 张运院士：冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识2023版

自2017年，中华医学会心血管病学分会基础研究学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组以及动脉粥样硬化和冠心病学组编写了国际上第一部“冠状动脉微血管疾病（CMVD）诊断和治疗的中国专家共识”以来，国际上关于CMVD的共识文件迅速增加，例如2019年，AHA发表了MINOCA诊断和治疗的科学声明，指出微血管性心绞痛、微血管痉挛和冠脉慢血流是MINOCA的重要病因。2020年，欧洲经皮心血管介入协会(EAPCI)和ESC联合发布了冠状动脉非阻塞性心肌缺血(INOCA)的共识性文件，提出CMVD和/或心外膜下冠脉痉挛是INOCA 的主要病因。2020年，ESC发表了心血管疾病中冠状动脉微血管功能异常的立场文件，将微血管性心绞痛归纳为慢性冠脉综合征的重要类型，提出了相应的诊断和治疗策略。尽管部分文件对CMVD的诊断和治疗提出了初步建议，但并未提供推荐分类和证据等级。2023版中国专家共识总结CMVD近年进展，更新旧版共识中过时的观点，规范CMVD诊断和治疗，以及凝练科学问题和研究方向。近日，在2024长安国际心血管病论坛（CIC2024）上，来自山东大学齐鲁医院的张运院士对《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识（2023版）》进行详细解读，该共识提出了新的CMVD分类，，推荐诊断途径、标准及治疗策略。本文梳理重点内容，以分享各位同道。CMVD的定义冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease,CMVD)是指在动脉粥样硬化性和非动脉粥样硬化性致病因素的作用下，冠状前小动脉、小动脉和毛细血管的结构和功能异常所导致的急性和慢性心肌缺血的临床综合征。CMVD的临床分型心肌缺血相关的CMVD：冠状动脉阻塞性心肌缺血(IOCA)相关的CMVD冠状动脉非阻塞性心肌缺血(INOCA)相关的CMVD心肌梗死相关的CMVD：冠状动脉阻塞性心肌梗死(MIOCA)相关的CMVD冠状动脉非阻塞性心肌梗死(MINOCA)相关的CMVD血运重建相关的CMVD：急诊PCI相关的CMVD择期PCI手术相关的CMVDCABG相关的CMVD非动脉粥样硬化心脏病相关的CMVD：合并心肌肥厚的CMVD不合并心肌肥厚的CMVD冠状动脉血流的调节机制冠脉血流量是指心脏冠状动脉血液在单位时间内的流量。影响冠脉血流量大小的主要因素是心肌的活动。此外，神经和激素对冠状动脉血流量也具有一定的调节作用。调节冠脉血流量的因素主要有物理因素、代谢因素、神经体液因素和自身调节。其中最重要的是代谢因素，即心肌本身的代谢水平。不同冠脉节段的血管舒缩受不同机制调节：血流介导的血管扩张：主要发生在心外膜下冠状动脉和前小动脉；冠脉血流自动调节：机制可能为前小动脉远端的肌源性反应，即冠脉灌注压上升时前小动脉收缩，反之则扩张；心肌耗氧量：心肌耗氧量增加时，冠脉阻力血管可充分扩张以满足心肌的需求，称为功能性充血，NO、前列环素、内皮素等参与调节；心肌代谢产物：当心肌缺血缺氧时，代谢产物的堆积首先使冠状小>动脉扩张，冠脉阻力和前小动脉的压力下降，触发冠脉的肌源性反应，血管进一步扩张，触发血流介导的血管扩张，使心外膜下的冠脉和较大的前小动脉扩张(级联式反应)。冠脉血流储备1974年Gould 首次提出冠脉血流储备(CFR)的概念。CFR是指冠脉接近最大程度扩张时，冠脉血流量(coronary bloodflow，CBF)或心肌血流量(myocardⅡal blood flow，MBF)与静息状态下相应指标的比值，是测量冠脉储备功能的整体指标。CFR受到4个因素的影响：静息状态的冠脉血流量(静息状态血流量增大可使CFR降低)、单位体积心肌内阻力血管的横截面积(管壁增厚可使CFR降低)、冠脉血管外的压力(室壁张力增加可使CFR降低)和冠脉灌注压(血压下降可使CFR降低)。CMVD的发病机制CMVD发病机制较为复杂，在疾病发展进程中受诸多因素影响。新共识在此方面新增了冠脉血流的调节机制、微血管阻塞，同时对冠脉微循环结构和功能异常方面的机制进行了更新。1、冠状动脉微血管结构异常：遗传因素(RAAS、过氧化物酶体增殖物激活受体及内皮素等基因的多态性)；血流动力学因素(持续血压升高引起的剪切力变化)；神经体液机制(高血压状态下RAAS激活、细胞因子、黏附分子及内皮素等高表达以及炎性细胞积聚)。2、冠状动脉微血管阻塞(microvascular obstruction,MVO)3、冠状动脉微血管功能异常：内皮依赖性血管舒张异常非内皮依赖性血管舒张异常微血管痉挛心脏交感神经元功能障碍评价冠脉微血管功能的血管活性药物通过检测冠脉微血管对血管扩张剂的反应来评估其功能，常用指标是CFR。1、内皮非依赖型血管扩张剂：主要作用于血管平滑肌细胞腺苷：静注剂量140μg/Kg/min，冠脉内注射剂量2-16μg/Kg/min，注射时间1.5-6分钟。常见的副作用有AVB、SAB、支气管痉挛。半衰期仅10秒，副作用可很快消失。双嘧达莫：通过抑制腺苷降解而发挥作用，药理作用类似于腺苷。静注剂量0.56-0.84 mg/Kg。应用腺苷或双嘧达莫后CFR<2.5提示冠脉微血管舒张功能异常，临床上推荐CFR<2.0作为判断微血管功能障碍的临界值。2、内皮依赖型血管扩张剂：主要作用于血管内皮细胞乙酰胆碱的双重性：刺激内皮细胞释放NO扩张血管，结合毒碱样乙酰胆碱受体刺激平滑肌细胞收缩血管。内皮功能正常时，乙酰胆碱的扩血管作用占主导地位，但如出现内皮功能异常乙酰胆碱的缩血管作用占优势，从而导致血管痉挛。用法和用量：乙酰胆碱稀释后冠脉内递增式注射，注射1分钟后行冠脉造影，利用定量造影法测量冠脉内径以明确有痉挛，同时观察心绞痛症状和心电图变化。如注射后未见心外膜下冠脉痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T改变，可诊断为CMVD，同时应立即冠脉内注射硝酸甘油或尼可地尔以对抗冠脉微血管痉挛。瑞加诺生：选择性激活腺苷A2A受体使冠脉扩张，增加冠脉血流量，具有选择性扩张冠脉和起效迅速的特点。用法和用量：10秒内一次性固定剂量弹丸式快速静脉注射给药，0.4 mg/5 ml。尼可地尔：硝酸酯类和腺苷三磷酸敏感性钾通道开放剂，激活细胞内的鸟苷酸环化酶，松弛血管平滑肌，兼具舒张心外膜动脉及冠脉微血管的功能。用法和用量：冠脉内弹丸式注射2~4 mg，作用效果及维持心肌最大充血状态的持续时间存在一定的剂量依赖性。CMVD的诊断CMVD的临床表现多样、机制复杂，且常规药物疗效有限，因此早期检出CMVD具有十分重要的临床意义。新共识更新了评价冠脉微血管功能的相关内容，指出诊断流程，同时整理了各亚类疾病的临床表现和诊断标准。临床评价冠状动脉微血管功能的检查主要包括：血管活性药物试验、无创伤性诊断技术和创伤性诊断技术等三类：血管活性药物试验：除了腺苷、双嘧达莫、乙酰胆碱，共识新增了腺苷A2A受体选择性激动剂Regadenoson和尼可地尔。无创伤性诊断技术：经胸超声冠脉血流显像（TTDE）、心肌声学造影（MCE）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）、正电子发射型计算机断层显像（PET）、心脏磁共振成像（CMR）、CT灌注扫描（CTP）。 1）经胸多普勒超声(TTDE)：测量LAD近端分支的血流速度，诊断标准CFVR<2 2）心肌声学造影(MCE)：检测负荷后与负荷前的心肌血流量(MBF)，诊断标准CFR<2 3）单光子发射断层扫描(SPECT)：检测负荷后与负荷前的心肌血流量(MBF)，诊断标准CFR<2 4）正电子发射断层扫描(PET)：检测负荷后与负荷前MBF，诊断标准CFR<2 5）心脏核磁共振(CMR)：测量负荷后与负荷前MBF，计算心肌灌注储备指数(MPRI)，诊断标准MPRI<2 6）CT灌注显像(CTP)：诊断标准心肌灌注储备MPR<2诊断CMVD无创性技术的推荐创伤性诊断技术：冠脉造影、冠脉内温度-压力测量、冠脉内多普勒流速测量、冠脉痉挛诱导试验。 1）选择性冠状动脉造影(CAG)：TIMI血流分级：诊断标准TIMI分级≤2TIMI血流计帧法(TFC)：诊断标准TFC>25帧TIMI心肌显影分级(TMBG)，分为0-3级心肌显影密度分级(MBG)，分为0-3级TIMI心肌灌注帧数(TMPFC)：我国学者提出 2）温度稀释法：弹丸注射温度稀释法：诊断标准微血管阻力指数(IMR)>25连续温度稀释法：诊断标准微血管阻力储备(MRR)<2.1 3）冠状动脉内多普勒流速法：CFR<2.5,充血性微血管阻力(HMR)>1.7 mmHg/cm/s诊断CMVD有创技术的推荐图：CMVD诊断流程图CMVD的临床表现和诊断标准(一)心肌缺血相关的CMVD（1）INOCA相关的CMVD：也称原发性稳定性微血管心绞痛(MVA)临床表现：持续心肌缺血的症状，冠脉血流储备较低或有微血管痉挛的实验室证据，但没有心外膜冠脉的阻塞性病变。主要症状是劳力性胸痛，与严重冠脉狭窄患者的胸痛很难区分。以下特征提示CMVD：女性常见，大多数发生在绝经后；大多数患者经历分娩引起的胸痛，极少数在休息时出现胸痛；胸痛单次发作持续时间较长，50%以上发作持续10 min以上，停止运动后不适持续数分钟；硝酸甘油对胸痛无效，甚至使胸痛加重。诊断标准：典型的心肌缺血临床症状；具有至少一项心肌缺血的客观证据(心电图ST段压低、心肌负荷SPECT示可逆性心肌灌注缺损、多普勒超声检测CFR减低(<2.0)、CMR检测MPRI减低(<2.0)、PET检查发现有心肌缺血的代谢性证据；冠脉造影正常、管壁不规则或管腔狭窄≤50%；如临床高度疑诊CMVD但CFR≥2.0，可在严密监护下冠脉内注射乙酰胆碱进行负荷试验，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变可确诊CMVD；排除非心源性胸痛和其他心脏病如变异性心绞痛、心肌病、心肌炎或心脏瓣膜病。（2）IOCA相关的CMVD临床表现：CMVD和心外膜冠脉阻塞性病变共同导致心绞痛症状；患者可能经历长时间的心绞痛发作；触发心绞痛的体力活动闽值具有高度变异性；舌下含服硝酸甘油无效；心绞痛的严重程度往往超过冠脉狭窄程度所预期的程度。诊断标准：典型的心肌缺血症状；PCI成功后早期负荷试验仍呈阳性；解除心外膜冠脉狭窄病变后，CFR<2.0或冠脉内乙酰胆碱激发试验后心外膜下冠脉无痉挛但出现典型心绞痛和心电图缺血型ST-T改变；择期 PCI患者，TIMI血流分级<3级和(或)TMPG<3级；PCI 后出院前 SPECT 显像显示心肌局部无灌注区或CMR显像显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。(二)心肌梗死相关的CMVD（1）MINOCA相关的CMVD临床表现：休息或清晨时反复出现胸痛，以及轻度体力活动诱发的胸痛，可能持续1~2小时，硝酸甘油无效，胸痛发作时或动态心电图可记录到缺血和动态ST-T变化诊断标准；NSTEMI的临床表现；CMVD的实验室证据：CFR<2.0或CFR≥2.0但冠脉微血管痉挛试验阳性排除心外膜下阻塞性和痉挛性冠脉病变、一过性冠脉血栓形成、心肌病变或其他心血管疾病。（2）MIOCA相关的CMVD临床表现：成功PCI后发生CMVD相关的心绞痛，并伴有左室重构、心功能减退和心血管事件。诊断标准：具有冠脉阻塞性病变；CMVD的实验室证据；成功PCI后无创评估：SPECT显示心肌局部无灌注区，MRI显示心肌灌注缺损或延迟钆强化；成功PCI后有创评估：TIMI血流分级0-2级和/或TMBG 0-2级；IMR>40。(三)血运重建相关的CMVD（1）急诊PCI相关的CMVD临床表现：在接受直接PCI治疗的STEMI患者中，MVO的发生率为5%~50%。诊断标准：PCI术后TIMI血流分级0~2级；PCI术后TIMI心肌灌注分级0~2级；PCI术后90分钟心电图ST段抬高回落<50%；出院前SPECT显示局部心肌无灌注区，MRI显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。（2）择期介入治疗相关的CMVD临床表现：PCI术后肌钙蛋白升高，心绞痛复发，发生MACE、死亡、MI和再次PCI的风险增加。诊断标准：成功PCI后仍有心绞痛症状；PCI术后冠脉内多普勒超声测量CFR<2.0；PCI术后即刻测量IMR≥25；CMR显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。（3）CABG相关的CMVD临床表现：CABG术后反复发生心绞痛，在大多数情况下应考虑合并CMVD；心脏移植受者的异体冠脉血管病变中CMVD也很常见，它独立于心外膜冠状动脉病变，且与死亡风险有关。诊断标准：CABG术后反复发生心绞痛；实验室检查：CFR<2.0；CMR显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。(四)非动脉粥样硬化心脏病相关的CMVD（1）合并心肌肥厚的CMVDHCM、Fabry病、心脏淀粉样变、主动脉瓣狭窄等原发病表现；CMVD的实验室证据。（2）不合并心肌肥厚的CMVD应激性心肌病、扩张型心肌病、 HFpEF、糖尿病心肌病等原发病表现；CMVD的实验室证据。CMVD治疗策略和药物(一)INOCA相关CMVD的治疗控制危险因素：高血压、高脂血症、糖尿病、血栓栓塞。改善生活方式：戒烟、减轻体重、运动、心脏康复、避免应激。CMVD分层治疗：微血管心绞痛(MVA)的治疗血管痉挛型心绞痛(VSA)的治疗MVA合并VSA的治疗MVA和VSA的鉴别：行有创压力导丝的冠脉功能检测和乙酰胆碱负荷的内皮功能试验。MVA的诊断标准：腺苷负荷试验中冠脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR<2.0，IMR25，HMR ≥1.9；乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄<90%。VSA的诊断标准：腺苷负荷试验，冠脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR≥2.0，IMR<25，HMR <1.9；乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄≥90%。MVA合并VSA的诊断标准：腺苷负荷试验中冠脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR<2.0，IM≥25，HMR≥1.9；乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄≥290%。MVA的治疗推荐(Ⅰ-Ⅱa)β受体阻滞剂(Ⅰ,A)：高选择性β1受体抑制剂奈必洛尔，可增加NO释放而扩张冠脉，减轻心绞痛症状。卡维地洛同时具有α和β受体阻滞作用，对微血管病变有益。CCB(Ⅰ,B)：复合型L型和T型CCB咪拉地尔，可减少冠脉慢血流患者的心绞痛发作频率；氨氯地平或贝尼地平减轻MVA症状。尼可地尔(Ⅱa,B)：有效扩张冠脉微血管，对MVA效果较好。雷诺嗪(Ⅱa,B)：显著减少MVA患者心绞痛症状，增加运动耐量。曲美他嗪(Ⅱa,B)：显著增加INOCA合并微血管病变患者的运动耐量。ACEI/ARB(Ⅱa,B)：改善CMVD患者的心绞痛症状、提高CFR。伊伐布雷定(Ⅱa,B)：能够减轻INOCA患者的MVA症。中药 (Ⅱa,B)：通心络改善血管内皮功能；麝香保心丸增加CFR，降低IMR。MVA的治疗推荐(Ⅱb)内皮素受体拮抗剂(Ⅱb,B)：内皮素受体拮抗齐泊腾坦可改善CMVD患者的血管内皮功能。三环类药物(Ⅱb,B)：阿米替林、丙咪嗪或去甲丙咪嗪。非药物治疗(Ⅱb,B)：脊髓电刺激或增强型体外反搏。VSA的治疗推荐(Ⅱa-Ⅱb)CCB(Ⅱa,B)：VSA的药物治疗首选CCB对于冠脉痉严重者，CCB的剂量需要加倍。硝酸酯类(Ⅱa,B)：长效硝酸酯类单独或与CCB合用可缓解因VSA导致的顽固性心绞痛。尼可地尔(Ⅱa,C)：通过开放ATP敏感钾离子通道，扩张微血管。Rho激酶抑制剂(Ⅱb,B)：法舒地尔可抑制乙酰胆碱诱发的微血管痉挛，减少VSA发作。VSA的治疗推荐(Ⅱb-Ⅲ )磷酸二酯酶抑制剂(PDE)(Ⅱb,B)：PDE3抑制剂西洛他唑可抑制腺苷降解而发挥抗血小板、抗炎和扩张血管的作用，可缓解自发性VSA或麦角碱诱发的VSA以及CCB和硝酸酯无法缓解的顽固性心绞痛。PDE5抑制剂西地那非可改善冠心病患者内皮依赖性的血管舒张功能，改善CFR、缓解心绞痛。β受体阻滞剂(Ⅲ,C)：VSA患者应避免使用β受体阻滞剂，尤其是非选择性β受体阻滞剂(如普萘洛尔等)。MVA合并VSA的治疗推荐CCB(Ⅱa,B)：推荐氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓尼可地尔(Ⅱa,B)曲美他嗪(Ⅱa,B)ACEI或ARB (Ⅱa,B)他汀类药物(Ⅱa,C)(二)IOCA相关CMVD的治疗推荐改善生活方式：健康饮食、戒烟、体育锻炼、心脏康复治疗、控制体重、避免应和心理疏导等。抗动脉粥样硬化治疗CMVD的分层治疗及冠脉血运重建治疗(三)MINOCA相关CMVD的治疗推荐MINOCA相关CMVD的二级预防(四)MIQCA相关CMVD 的治疗推荐(五)STEMI介入治疗成功后CMVD的治疗(六)非动脉粥样硬化心脏病相关的CMVD的治疗（1）合并心肌肥厚的CMVD原发病治疗：高血压性心肌肥厚：ACEI/ARB(Ⅰ,A)，CCB(Ⅱa,B)肥厚型心肌病：室间隔切除或化学消融术(Ⅰa,B)主动脉瓣狭窄：主动脉瓣置换术(Ⅰ,A)CMVD治疗：ACEI/ARB(Ⅰ, A)，β受体阻滞剂(Ⅰ,A)，CCB(Ⅱb,B)（2）不合并心肌肥厚的CMVDACEI/ARB(Ⅰ,A)，β受体阻滞剂(Ⅰ,A)，别嘌呤醇(Ⅰb,B)问题和展望目前对CMVD发病机制的认识是基于AS动物模型和血管细胞的发现，CMVD动物模型的建立和微血管内皮细胞的培养是深入了解CMVD发病机制的基础。CMVD在不同人群和种族以及不常见病因的患者(如心肌病患者)中的流行病学数据缺乏。因此，需要在这些人群中加强流行病学研究。同时，未来发展无创性成像技术来评估整个左心室微血管的结构和功能非常必要。目前评估CMVD患者药物疗效的随机临床试验均使用替代终点(主要是CFR)，而使用硬终点如心血管死亡率的临床试验应是未来的发展方向。本文整理自山东大学齐鲁医院的张运院士CIC大会上发言撰文 | 阿拉斯加宝编辑 | 阿拉斯加宝● 热议！拒绝饿肚子下班！“关爱不是空话，请科室、带教老师给我们点饭！”华西刘进曾建议，规培生每年补贴10万！从吃饭开始，能做到吗？● 重磅！医德医风考核低于80分，不得申报高级职称、不得晋升！检举同事属实，每次加2分！重庆市出了新政策● 警惕这种氨基酸！Nature子刊：中山大学最新，这一“必需氨基酸”吃太多，恐加速肿瘤生长，抑制抗癌疗效！版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」立刻下载梅斯医学APP！

AHA会议

2024-03-22

·CPHI制药在线

新型降压药获FDA批准，系30年来新机制！

关注并星标CPHI制药在线 3月19日，瑞士制药公司Idorsia开发的创新药物Aprocitentan（阿普昔腾坦片，商品名Tryvio）正式获FDA批准上市，用于治疗难治性高血压患者。这一里程碑式的进展，标志着医学界在高血压治疗领域取得了重大突破。针对难治性高血压，30年来第一个新机制降压药高血压是心脑血管疾病相关死亡的重要危险因素。目前常用的降压药有6大类，分别是：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、噻嗪类/噻嗪样利尿剂、β受体阻滞剂（BB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），分别有特定的作用机制。尽管这些药物在降压方面疗效显著，但仍有部分成人高血压患者控压效果不理想，这部分患者即为难治性高血压。患有难治性高血压的患者，靶器官损害风险增加、预后差，需要更加重视。 Aprocitentan是一款新型口服双重内皮素A/B受体（ETA/ETB）拮抗剂，由Idorsia公司开发。Aprocitentan可有效抑制内皮素-1（ET-1）与ETA和ETB的结合。Aprocitentan是马昔腾坦的活性代谢产物，但具有更长的半衰期（48h vs 14h）。 FDA此次批准Aprocitentan上市主要基于III期PRECISION研究。该研究是一项多中心、盲法、随机III期临床试验，主要和关键次要终点分别是收缩压从基线到第4周和第40周的变化， 24 h动态血压变化等。研究分为4个部分连续进行：第1部分是为期4周的双盲期，其中704 例患者按 1:1:1 的比例随机接受 Aprocitentan 12.5 mg QD（1天1次）、Aprocitentan 25 mg QD 和安慰剂治疗；第2部分是为期32周（第4~第36周）的单盲研究，所有患者接受 Aprocitentan 25 mg QD 治疗；第3部分是为期12周（第36~第48周）的随机、双盲、安慰剂控制撤退期，患者按1:1重新随机分配至 Aprocitentan 25 mg QD 或安慰剂治疗；第 4 部分是所有患者停用Aprocitentan观察4周。结果显示，第4周时，接受Aprocitentan 12.5 mg、Aprocitentan 25 mg和安慰剂治疗的坐位收缩压（SiSBP）相比，降低幅度显著大于安慰剂组。具体而言，相较于安慰剂组，Aprocitentan 12.5 mg 和 Aprocitentan 25 mg 两组SiSBP分别下降 3.8 mmHg（P = 0.0042）和 3.7 mmHg（P = 0.0046）。在第36~40周期间，接受Aprocitentan治疗的患者的SiSBP较安慰剂组持续降低，差异为-5.8mmHg（p<0.0001），维持时间长达48周。研究中最常见的不良反应为轻中度水肿或液体潴留，接受 Aprocitentan 12.5 mg、25 mg 和安慰剂的患者中发生率分别为 9.1%、18.4% 和 2.1%。结果表明，在难治性高血压患者中，Aprocitentan耐受性良好，在4 周内的降压效果优于安慰剂，而且降压效果在持续服用40周期间保持稳定。在递交Aprocitentan上市申请时，Idorsia的CEO表示，高血压领域已经30多年来无创新机制产品上市，而Aprocitentan将是一种以全新机制治疗难治性高血压的药物。另外，Aprocitentan除具潜力抑制内皮素通路外，其与其他药物产生药物间相互作用的机率低，这些特征都让Aprocitentan有潜力成为治疗顽固性高血压患者的药物。 ET受体拮抗剂研发现状内皮素（ET）是一种强效肽类血管收缩剂，1988年由日本科学家Yanagisawa及其同事发现。ET由血管内皮细胞分泌，家族中共有3个成员：ET-1、ET-2和ET-3。这些ET各长21个氨基酸，链内有两个二硫键限制其整体结构。人体共有两种类型的ET受体：ETA 型受体（ETA）与 ET-1 和 ET-2 的结合亲和力高于与 ET-3 的结合亲和力；ETB 型受体（ETB）与这三种异肽的结合亲和力相当。其中ET-1及其受体ETA作为病原因素和诱发因子在心血管疾病中被广泛研究，具有强效收缩血管作用。ETA主要分布于平滑肌细胞，介导血管平滑肌细胞增殖、纤维化、炎症反应、血管收缩等效应，与心血管病的发生密切相关。选择性阻断ETA能够阻断由内皮素引起的血管收缩，发挥降压作用。目前，多家公司正在布局ETA或ETB受体选择性拮抗剂或双重拮抗剂。其中以ETA拮抗剂最为广泛，适应症涵盖肾病、心血管疾病等。阿斯利康的zibotentan，这是一款小分子ETA选择性拮抗剂，拟与达格列净组成联合疗法，用于治疗慢性肾脏病和肝硬化。诺华收购的ETA小分子拮抗剂atrasentan目前处于III期临床阶段，拟用于治疗IgA肾病和蛋白尿性肾小球疾病。诺华计划今年向FDA提交申请，以期atrasentan在美国加速批准。在国内，智康弘义研发的ETA小分子拮抗剂SC0062，正在开展针对IgA肾病和糖尿病肾脏病的II期临床研究。在先前I期健康志愿者的临床研究结果表明，SC0062在展现出了良好的安全性、药代动力学和药效学特征。信立泰研发的小分子ETA拮抗剂已获批临床，适应症为轻、中度原发性高血压。目前，顽固性高血压是典型的未满足临床需求，在全球超过10亿高血压患者中，顽固性高血压患者的发病率为10-12%。他们尽管接受了至少3种以上不同种类的抗血压药物联用，血压仍然得不到控制。长期不受控的高血压可能对心脏与血管造成伤害，进而增加患者发生心脏病、肾衰竭、血管性痴呆与脑卒中的风险。此次Aprocitentan的获批上市，为这类顽固性高血压患者提供了全新机制的降压药物。参考来源： 1. https://www.msdmanuals.cn/home/heart-and-blood-vessel-disorders/high-blood-pressure/high-blood-pressure 2. https://ir.travere.com/news-releases/news-release-details/retrophin-announces-corporate-name-change-travere-therapeutics 3.Vignon-Zellweger N,Heiden S,Miyauchi T,et al.Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems[J].Life sciences,2012,91(13-14):490-500.【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果上市批准临床3期临床成功

2024-02-20

·BioSpace

AstraZeneca Looks to Differentiate in Kidney Disease Space Despite Setback: GlobalData

Pictured: AstraZeneca building/iStock, Sundry Photography AstraZeneca announced in its recent quarterly update that it discontinued a Phase IIb trial for its investigational drug tozorakimab for the treatment of diabetic kidney disease due to efficacy. However, a new report from analytics firm GlobalData is bullish on the potential prospects of the pharma’s pipeline drug zibotentan, if it gets approval. Despite removing tozorakimab from its Phase II pipeline for diabetic kidney disease (DKD), zibotentan could be “an optimal treatment of choice” for patients and “of high value” for physicians trying to find treatments for the disease. “According to key opinion leaders (KOLs) interviewed by GlobalData, unmet needs in the kidney disease space include next-generation therapies with alternate mechanisms of action and enhanced clinical pro ” Kajal Jaddoo, senior pharma analyst at GlobalData, said in a statement. Tozorakimab, which acts by blocking endothelin receptors and binds to the ET-A receptor, made it to a Phase IIb DKD study in 2019, with GlobalData stating that there was evidence that increased inflammation is associated with deterioration in renal function. The trial’s hypothesis was that the drug may be “beneficial” for DKD patients on standard of care (SOC) who have inflammation as well. But that promise was not realized. “AstraZeneca has a strong commercial position and is well known in both the metabolic and cardiovascular markets. KOLs further emphasized that until further clinical data solidifies the superior or non-inferior safety and efficacy of monoclonal antibodies in combination with SOC, physicians will not substantially change their prescribing patterns,” Jaddoo said. Zibotentan acts by blocking growth receptors called endothelin receptors, binding selectively to the ET-A receptor and inhibiting endothelin-mediated mechanisms that promote cell proliferation, according to GlobalData. However, zibotentan has not seen success in other verticals, such as cancer. In 2010, zibotentan failed to improve survival in a late-phase trial in prostate cancer, while a year later a Phase III study in prostate cancer was stopped as it was unlikely to reach the endpoints of overall and progression-free survival. Still, in 2023, a combination of zibotentan and dapagliflozin showed statistically significant results in the urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) to asses albuminuria, with the UACR difference being down over 33% and earning a p-value of p<0.001. AstraZeneca saw a 90% plummet in its COVID-19 business in 2023 but still managed to secure 6% in total growth for the year and an 8% growth rate in the fourth quarter of last year. Areas such as cardiovascular, rare disease, oncology, and metabolism were significant growth factors for the pharma and executives are confident the company is poised for more growth in 2024. Tyler Patchen is a staff writer at BioSpace. You can reach him at tyler.patchen@biospace.com. Follow him on LinkedIn.

临床2期临床3期临床结果

100 项与齐泊腾坦相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D07741	齐泊腾坦	-	DB06629

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	阿根廷	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	捷克	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	芬兰	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2008-01-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	匈牙利	AstraZeneca PLC	2008-01-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04724837 (ZENITH-CKD, ASN2023) 人工标引	临床2期	慢性肾病	447	Zibotentan 0.25 mg+dapagliflozin 10 mg	網壓鑰築鏇夢鏇鬱餘繭(夢糧襯選憲鏇鬱鏇簾醖) = 鹽鬱蓋願觸壓襯衊蓋壓壓窪鹽獵鏇淵積簾獵選 (觸廠糧鹽鏇憲遞構鹹繭, -38.4% ~ -13.6%) 更多	积极	2023-11-03
				Zibotentan 1.5 mg+dapagliflozin 10 mg	網壓鑰築鏇夢鏇鬱餘繭(夢糧襯選憲鏇鬱鏇簾醖) = 獵鏇餘膚醖選製製艱蓋壓窪鹽獵鏇淵積簾獵選 (觸廠糧鹽鏇憲遞構鹹繭, -42.5% ~ -23.5%) 更多
NCT00617669 (ENTHUSE M1C, ASCO_GU2021) 人工标引	临床3期	前列腺癌	466	zibotentan+docetaxel (lean)	願遞鬱鏇淵築衊網獵艱(糧夢廠獵構選選夢鏇襯) = 糧鏇艱糧膚獵觸蓋築鑰壓積鏇遞膚顧獵醖襯艱 (鹹艱窪顧網製襯築構顧 ) 更多	积极	2021-02-20
				zibotentan+docetaxel (overweight)	願遞鬱鏇淵築衊網獵艱(糧夢廠獵構選選夢鏇襯) = 繭夢繭壓淵觸鏇醖廠糧壓積鏇遞膚顧獵醖襯艱 (鹹艱窪顧網製襯築構顧 ) 更多
NCT00929162 (AGO-OVAR 2.14, Pubmed \| Obstet Gynecol Surv)	临床2期	铂敏感性卵巢癌二线	120	Zibotentan 10mg	餘遞膚選艱願顧範餘餘(網淵壓鏇獵窪餘積蓋網) = 鑰觸窪鏇遞夢齋憲憲淵觸淵鹽衊壓願選餘壓壓 (願廠壓壓淵網齋鑰蓋構 )	不佳	2013-07-01
				Placebo	餘遞膚選艱願顧範餘餘(網淵壓鏇獵窪餘積蓋網) = 顧廠鹹顧築簾築膚觸鹽觸淵鹽衊壓願選餘壓壓 (願廠壓壓淵網齋鑰蓋構 )
NCT00626548 (Pubmed \| Prostate Cancer Prostatic Dis) 人工标引	临床3期	去势抵抗性前列腺癌	1,421	zibotentan	構壓餘鬱願築構衊餘糧(齋鹹積壓鏇網艱醖製艱): HR = 1.13 (95% CI, 0.73 ~ 1.76), P-Value = 0.589 更多	不佳	2013-06-01
				Placebo
NCT00617669 (ENTHUSE M1C, Pubmed \| J Urol) 人工标引	临床3期	转移性去势抵抗性前列腺癌	1,052	docetaxel+zibotentan	淵鬱築夢積壓淵蓋窪網(網憲選廠鬱顧餘築夢鏇) = There was no difference in OS for patients receiving docetaxel-zibotentan compared with those receiving docetaxel-placebo 構齋醖願選網鹹醖網鹽 (選簾簾鬱願鏇窪憲顧憲 ) 更多	不佳	2013-05-10
				docetaxel+Placebo
NCT01119118 (CTgov)	临床2期	前列腺癌转移	6	ZD4054	簾膚範構遞築憲鹹選鹹(淵窪衊襯遞膚鬱蓋獵鑰) = 範鹹壓襯網壓鹽積鏇蓋願網膚糧鹹鬱憲願製簾 (襯淵蓋構艱窪艱壓願鏇, 淵觸膚範選齋觸襯淵醖 ~ 願願構窪憲鹹觸網鏇壓) 更多	-	2013-04-29
ISRCTN73199181 (FOLFERA, ASCO_GI2013)	临床2期	转移性结直肠癌	111	FOLFIRI + Zibotentan	築顧糧餘獵鑰範鹽夢觸(遞鹽簾艱蓋繭選餘獵餘) = 網顧構鑰襯築壓製遞艱鬱觸製網範獵憲艱窪淵 (獵襯糧醖鏇壓糧蓋衊窪 )	不佳	2013-02-01
				FOLFIRI + Placebo	築顧糧餘獵鑰範鹽夢觸(遞鹽簾艱蓋繭選餘獵餘) = 構獵鏇網製顧鹹鏇鬱願鬱觸製網範獵憲艱窪淵 (獵襯糧醖鏇壓糧蓋衊窪 )
NCT00090363 (CTgov)	临床2期	前列腺癌 \| 骨转移癌 \| 疼痛	447	Placebo (Placebo)	願獵選製繭網鹹齋構製(構齋廠淵壓憲選繭窪願) = 餘襯壓顧襯遞鬱繭顧衊餘觸鏇構廠醖艱齋齋構 (糧願鏇窪簾膚衊餘願淵, 艱範網醖範壓衊觸廠築 ~ 築鹽鑰獵餘顧餘艱艱窪) 更多	-	2012-09-03
				ZD4054 10 mg (ZD4054 10 mg)	願獵選製繭網鹹齋構製(構齋廠淵壓憲選繭窪願) = 夢襯鹽遞網壓糧窪鹹餘餘觸鏇構廠醖艱齋齋構 (糧願鏇窪簾膚衊餘願淵, 壓鬱窪蓋壓範獵繭壓壓 ~ 壓鹹鹹鑰築鹽構襯壓遞) 更多
NCT00055471 (CTgov)	临床2期	前列腺癌转移 \| 肿瘤转移	22	ZD4054 10 mg (ZD4054 10 mg)	鑰壓顧糧膚網蓋觸獵衊(鹽淵蓋蓋顧鹹製淵壓製) = 醖夢願艱醖壓築簾顧齋廠襯鹽構遞繭糧選憲襯 (觸淵鹹鑰範選鹽鏇網膚, 艱鬱衊遞膚築鏇鹽鹽齋 ~ 艱顧廠鬱餘觸遞顧構壓) 更多	-	2012-08-31
				ZD4054 15 mg (ZD4054 15 mg)	鑰壓顧糧膚網蓋觸獵衊(鹽淵蓋蓋顧鹹製淵壓製) = 衊齋膚蓋繭衊築構選鬱廠襯鹽構遞繭糧選憲襯 (觸淵鹹鑰範選鹽鏇網膚, 衊鑰製願齋窪糧窪繭鏇 ~ 衊憲夢鹹窪蓋廠築網築) 更多
NCT00929162 (CTgov)	临床2期	铂敏感性卵巢癌	120	Carboplatin+ZD4054+Paclitaxel (ZD4054+Paclitaxel+Carboplatin)	醖衊繭壓齋餘繭齋壓壓(網顧獵繭窪襯顧構鑰齋) = 廠艱製蓋鹹鑰衊憲壓繭製餘襯艱餘齋膚艱鑰壓 (夢鬱鬱膚簾壓夢積壓製, 鹽顧顧餘憲觸餘憲鑰選 ~ 醖膚壓齋繭鏇壓鏇廠壓) 更多	-	2012-06-06
				Placebo+Carboplatin+Paclitaxel (Placebo+Paclitaxel+Carboplatin)	醖衊繭壓齋餘繭齋壓壓(網顧獵繭窪襯顧構鑰齋) = 遞衊願憲膚鬱廠觸醖顧製餘襯艱餘齋膚艱鑰壓 (夢鬱鬱膚簾壓夢積壓製, 齋鬱憲壓壓窪範鏇築鑰 ~ 觸積齋製簾膚襯齋醖構) 更多