Zibotentan

慢性肾脏病（CKD）是全球公共卫生领域的重大挑战，其发病率逐年上升，已成为威胁人类健康的重大疾病之一。蛋白尿作为CKD进展的关键标志，不仅可导致进行性肾损伤1，还与心血管疾病及其他并发症的发生密切相关2。因此，有效控制蛋白尿对于延缓CKD进展、改善患者预后具有重要意义。 在2025年美国肾脏病学会（ASN）年会上，来自全球的肾脏病领域专家齐聚一堂，共同探讨了肾病领域的最新进展。大会发布了多篇具有里程碑意义的摘要，涵盖了CKD的疾病负担、新型治疗策略等多个方面。两大创新药物——Balcinrenone（新型选择性盐皮质激素受体拮抗剂，MRA） 和 Zibotentan（选择性内皮素受体A拮抗剂，ETA）与达格列净（钠-葡萄糖转运体蛋白2抑制剂，SGLT2i）的联合治疗研究尤为引人注目，其中Balcinrenone与达格列净联用的MIRO-CKD研究入选本届ASN突破性临床研究进展，研究数据同步在《Lancet》（影响因子：88.5）发表3-5。本文将系统解读这些突破性研究，探讨SGLT2i联合治疗为CKD患者带来的多重获益。 SGLT2i与MRA联用可显著降低CKD患者蛋白尿水平，且耐受性良好 MIRO-CKD研究：Balcinrenone与达格列净联用可显著降低CKD患者蛋白尿水平，且耐受性良好 盐皮质激素受体（MR）可在人体的多种组织中表达，MR过度激活可诱导氧化应激、血管炎症和纤维化，从而促进心脏、血管和肾脏的病理生理变化。Balcinrenone作为一种新型选择性非甾体MRA，可在不影响尿电解质排泄（提示高钾血症风险较低）的前提下提供心肾保护。而SGLT2i则可通过增加远端肾小管钠氯浓度（提升管腔负电位以刺激钾排泄）及适度升高醛固酮水平，从而降低发生严重高钾血症的风险。基于上述互补机制，Balcinrenone与达格列净的联合治疗有望在增强疗效的同时，进一步减少高钾血症相关不良反应3。 MIRO-CKD是一项国际多中心、随机、双盲、阳性药物对照、剂量探索的2b期研究，旨在评估Balcinrenone和达格列净固定剂量组合在CKD 3期和4期且伴有蛋白尿患者中的疗效、安全性及耐受性3。共324例CKD患者按1:1:1的比例随机分配至Balcinrenone 15mg +达格列净10mg组、Balcinrenone 40mg +达格列净10mg组或安慰剂+达格列净10mg组（图1），持续12周，随后进行8周的洗脱期。主要终点为从基线到第12周UACR的变化3,4。 图1. MIRO-CKD研究发布现场照片 结果显示，被随机分组的324例患者的平均年龄为64.6岁[标准差（SD）12.4]，其中34%为女性。基线时，182例（56.2%）患者正在使用SGLT2i，88例（27.2%）患者正在使用血管紧张素转换酶抑制（ACEi），194例（59.9%）患者正在使用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。此外，183例（56.5%）患者患有2型糖尿病（T2DM）。基线时的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）分别为132.6 mmHg（SD 6.6）和76.2 mmHg（SD 10.8）。患者群体因处于CKD 3期或4期且伴有蛋白尿（平均估算肾小球滤过率[eGFR]为42.2 mL/min/1.73 m²[SD 10.4]，中位尿白蛋白/肌酐比值[UACR]为365.5 mg/g）而面临较高的CKD进展风险3,4。 在CKD患者中，Balcinrenone与达格列净联合治疗在降低蛋白尿水平方面优于达格列净单药治疗（图2），该结果在所有预先设定的亚组中均保持一致，包括伴有和不伴有T2DM的患者，以及基线时是否使用SGLT2i的患者3-5： 安慰剂+达格列净10mg组UACR从基线到第12周的几何平均百分比变化为-1.9%（90% CI -11.6至-8.9）。 第12周时，Balcinrenone 15mg+达格列净10mg组UACR百分比变化相对于安慰剂+达格列净10 mg组的差异为-22.8%（90% CI -33.3至-10.7；p=0.0038）。 第12周时，Balcinrenone 40mg+达格列净10mg组中，UACR百分比变化相对于安慰剂+达格列净10 mg组的差异为-32.8%（90% CI -42.0至-22.1；p<0.0001）。 图2. 各治疗组从基线到第12周UACR的变化 在第12周时，Balcinrenone+达格列净10mg组中UACR从基线降低至少30%或50%的患者比例高于安慰剂+达格列净10mg组（图3）。 图3. 从基线到第12周， 各治疗组UACR降低至少30%或50%的患者比例 Balcinrenone与达格列净联用耐受性良好，对血钾的影响较小。与安慰剂+达格列净10mg组相比，Balcinrenone 15mg+达格列净10mg组校正后血钾变化为0.07 mmol/L（95% CI -0.03至0.17；p=0.16），Balcinrenone 40mg+达格列净10mg组校正后血钾变化为0.10 mmol/L（0.00至0.20；p=0.046）。血钾浓度在Balcinrenone 40 mg联合达格列净10 mg组停药后4周内恢复至基线水平（图4）。研究者报告的高钾血症不良事件数量在三个治疗组间相似，Balcinrenone 15mg +达格列净10mg组、Balcinrenone 40mg +达格列净10mg组和安慰剂+达格列净10mg组的发生率分别为6%、7%和5%3-5。 图4. 各治疗组从基线到第12周血钾水平的变化 MRA已被证明在减缓T2DM所致CKD进展和降低CKD相关临床结局方面有效，而SGLT2i在伴或不伴T2DM的CKD患者中均表现出类似益处。由于它们在针对CKD进展的关键病理生理方面具有不同的作用机制，因此有充分的理由将这两种药物联用以增强肾脏保护，特别是对于蛋白尿水平较高且临床结局风险较高的患者3,4。 SGLT2i与ERA联用可为CKD患者带来多重获益，且耐受性良好 ZENITH-HP研究：大量蛋白尿的CKD患者中GDMT的应用仍存在不足 既往已有研究显示，大量蛋白尿（UACR >700 mg/g）可造成CKD患者eGFR迅速恶化，且心肾事件发生风险升高。为应对这一临床挑战，ZENITH-大量蛋白尿研究（ZENITH-HP）旨在评估Zibotentan联合达格列净在该类患者中对eGFR的保护作用6。 本研究基于美国医疗索赔数据库，纳入2022年1月1日至2022年6月30日期间首次出现UACR>700 mg/g或尿蛋白/肌酐比值（UPCR）>1000 mg/g的大量蛋白尿的CKD患者，并排除eGFR<20或≥90 mL/min/1.73 m²、1型糖尿病、肾移植、未接受肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗、近期心力衰竭住院或透析患者，对符合ZENITH-HP试验关键入选标准的8534例患者进行最长2年随访，主要结局指标包括eGFR斜率、进展至肾衰竭的风险、因心力衰竭或CKD住院，以及发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的风险。 结果显示，共8534例患者（平均年龄：72岁；男性占58%）符合ZENITH-HP的UACR或UPCR入选标准。其中85%的患者患有T2DM，26%患有心力衰竭（HF），15%曾有心肌梗死病史。分别有46%和55%的患者使用ACEi或ARB，仅7%的患者使用SGLT2i（图5）。索引日期时的UACR和UPCR中位数分别为1361 mg/g和2040 mg/g。eGFR中位数为44 mL/min/1.73 m²。eGFR年均下降值为4.7mL/min/1.73 m²/年（中位数3.9）。 图5. ZENITH-HP研究入选患者基线特征 索引日期后第1年，进展至肾衰竭的风险为3.8%（95% CI 3.4–4.3），第2年为10.6%（9.9–11.3）。2年内因心力衰竭或慢性肾脏病住院的风险为34.3%（33.2–35.4）；2年内因ASCVD住院风险为10.7%（10.0–11.5）（图6）。 图6. 随时间变化的住院、进展至肾衰竭及全因死亡风险的累积发生率 本研究证实符合ZENITH-HP关键入选标准的大量蛋白尿的CKD患者，对指南指导的药物治疗（GDMT）的应用存在明显不足，且存在显著的CKD进展及心血管事件风险，强调了优化GDMT的重要性及开发新的治疗方案的必要性。 ZODIAC研究：Zibotentan与达格列净联用可显著降低CKD患者蛋白尿水平，减少液体潴留事件 内皮素受体拮抗剂（ERA）可降低蛋白尿水平，但可能引起液体潴留，限制了其在CKD患者中广泛应用。SGLT2i不仅能降低CKD患者蛋白尿水平水平，而且具有利尿作用，为患者提供心肾保护7。两者联合使用是否能为CKD患者带来获益呢？此次ASN大会上发表的ZODIAC研究对此进行了探讨（图7）。 图7. ZODIAC研究发布现场照片 ZODIAC研究7是一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，旨在评估在CKD患者中， Zibotentan与达格列净联合使用的疗效与安全性。研究纳入27例成人CKD患者（eGFR≥30 mL/min/1.73m²，UACR100-3500 mg/g）。患者在三个为期4周的治疗期内，随机接受安慰剂、Zibotentan 1.5mg/天、达格列净 10mg/天以及它们的联合治疗，每个治疗期之间间隔4周的洗脱期（图8）。主要终点是每个治疗期结束时UACR相对于基线的百分比变化。次要终点包括N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、体重、生物阻抗法测量的液体量以及不良事件的变化。 图8. ZODIAC研究发布现场照片：研究设计 结果显示，被随机分组的27例CKD患者的平均年龄为63岁，其中11%为女性，UACR中位数为304 mg/g，平均eGFR 为71 mL/min/1.73m²。治疗结束时，Zibotentan /达格列净联合治疗可更大程度地降低UACR水平：与安慰剂相比降低了48.9%（95%CI: -73.5, -1.8; p=0.04），与Zibotentan单药相比降低20.6%（95%CI: -53.4, 35.3; p=0.39），与达格列净单药相比降低37.7%（95%CI: -65.4, 12.2; p=0.11）。 Zibotentan单药治疗可导致液体潴留，而达格列净的利尿作用恰好可抵消此效应，使得联合治疗的安全性更高，疗效更佳。 Zibotentan单药组观察到6例液体潴留的不良事件，安慰剂组1例，达格列净单药组或联合治疗组均未观察到（表1）。 表1. 治疗4周后的疗效 Zibotentan/达格列净联合治疗可降低CKD患者蛋白尿水平，减轻液体潴留，并且耐受性良好。这些发现支持SGLT2i/ERA联合治疗可作为一种有前景的肾脏保护策略。 ZENITH-CKD事后分析：SGLT2i联合ERA治疗可显著改善CKD患者血脂谱 CKD患者常伴有甘油三酯与低密度脂蛋白（LDL）水平升高，以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低。此外，由于脂蛋白a（Lp(a)）的分解代谢受损，CKD患者肾功能障碍会导致Lp(a)水平升高。这些血脂异常情况以及其他因素，是心血管疾病发病率和死亡率升高的重要原因8。已证实ERA对肾脏具有有益作用，并可改变血脂谱。ZENITH-CKD研究结果显示，Zibotentan与达格列净联合使用可降低CKD患者的蛋白尿水平，但联合疗法对脂质生物标志物的影响尚未完全明确。 ZENITH-CKD研究是一项在慢性肾脏病成人患者（eGFR ≥20 mL/min/1.73m²；UACR 150-5000 mg/g）中进行的随机、双盲、多中心研究。本分析是对ZENITH-CKD研究进行的事后分析9，患者被随机分配接受达格列净10mg单药治疗（n=148）或Zibotentan（0.25mg或1.5mg）联合达格列净10mg治疗（n=220），为期12周。旨在评估治疗结束时，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）、Lp(a)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）以及LDL-C/ApoB比值相对于基线的变化。由于未观察到剂量依赖性效应，Zibotentan各剂量组的数据被合并分析。 结果显示，ZENITH-CKD研究中患者平均年龄63岁，28%为女性，60%患有2型糖尿病。UACR中位数为565 mg/g，平均eGFR为48 mL/min/1.73m²。各组基线时的脂质生物标志物水平相似（表2）。 与达格列净单药治疗相比，Zibotentan/达格列净联合治疗显著降低了PCSK9（-8.74%；90% CI: -12.40, -4.92）、Lp(a)（-8.20%；90% CI: -13.92, -2.10）和ApoB（-7.36%；90% CI: -10.63, -3.97）。LDL-C虽有所降低，但未达到统计学显著性，而LDL-C/ApoB比值则观察到数值上的增加（表2）。 表2. 基线水平、相对于基线的变化以及与达格列净相比的差异 在慢性肾脏病患者中，与达格列净单药治疗相比，Zibotentan/达格列净联合治疗可改善CKD患者血脂谱，显著降低PCSK9、Lp(a)和ApoB水平。这些发现提示Zibotentan/达格列净联合治疗在降低蛋白尿水平之外，还存在潜在的心血管获益。 总  结 2025年ASN年会上，肾病治疗领域的两大新药Balcinrenone和Zibotentan发布多篇研究成果，与SGLT2i联用均具有良好的疗效和安全性，标志着CKD管理迈入了新篇章。MIRO-CKD研究证实，新型选择性MRA药物Balcinrenone与SGLT2i达格列净联用，相比于单用达格列净，进一步显著降低CKD患者蛋白尿水平达32.8%，且耐受性良好，对血钾影响小。ZENITH-HP研究显示，大量蛋白尿的CKD患者对现有GDMT方案应用不足，面临显著的肾衰竭和心血管事件风险。ZODIAC研究揭示，新型ERA药物Zibotentan与达格列净联用能降低蛋白尿水平48.9%，并减轻液体潴留，同时还能改善CKD患者血脂谱，有潜在的心血管获益。这些联合治疗策略有望推动CKD管理向更高效、更安全的方向发展，最终改善患者预后及生活质量。 知识点小调研： 正确答案：ABCD 点击显示答案 参考文献： 1.Abbate M, et al. How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Soc Nephrol. 2006 Nov;17(11):2974-84.. 2.Currie G, Delles C. Proteinuria and its relation to cardiovascular disease. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2013 Dec 21;7:13-24. 3.Mark PB, et al. Efficacy and safety of Balcinrenone and dapagliflozin for CKD: design and baseline characteristics of the MIRO-CKD trial. Nephrol Dial Transplant. 2025 Jul 7:gfaf119. 4.Hiddo J. L. Heerspink, et al. Efficacy and safety of balcinrenone in combination with dapagliflozin on albuminuria in participants with CKD.2025ASN. 5.Hiddo J. L,  et al. Balcinrenone in combination with dapagliflozin compared with dapagliflozin alone in patients with chronic kidney disease and albuminuria: a randomised, active-controlled double-blind, phase 2b clinical trial. The Lancet, Volume 0, Issue 0 6.Hiddo J. L. Heerspink, et al. Risk of CKD Progression in a Real-World Population Eligible for the ZENITH-High Proteinuria Trial. Abstract: SA-PO1189.2025ASN. 7.Wasehuus, Victor, et al. Effects of Zibotentan and Dapagliflozin Combination Therapy on Albuminuria and Fluid Parameters in CKD: Results from the ZODIAC Trial. Abstract: FR-OR020.2025ASN. 8.Mehta A. Managing dyslipidaemia in patients with chronic kidney disease. Indian Heart J. 2024 Mar;76 Suppl 1(Suppl 1):S90-S92. 9.Wasehuus, Victor, et al. Impact of Zibotentan and Dapagliflozin Combination Therapy on Lipid Biomarkers in Individuals with CKD. Abstract: SA-PO1162.2025ASN.  撰写：李佳莹 审校：李佳莹 排版：Zelda 执行：Zelda 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。