ESO-T01(EsoBiotec)

摘要：CAR-T 疗法早已是癌症治疗领域的 “明星技术”，但传统体外 CAR-T 的天价费用、冗长流程和复杂操作，让多数患者望而却步。如今，in vivo CAR-T（体内 CAR-T）技术横空出世，无需抽血分离细胞，直接通过载体将 CAR 基因 “送” 到体内 T 细胞中，让人体成为 “生物工厂” 原位改造抗癌细胞。本文将用通俗语言拆解这项技术的原理、核心优势、临床进展和未来前景，带大家看清免疫治疗从 “定制化” 走向 “全民化” 的关键一步。 加入我们，一起来读书 扫码登记，符合要求者， 方可加入我们读书会！ 小编微信号：drugtime510 记得注明读书学习 一、传统 CAR-T 的 “甜蜜烦恼”：疗效惊艳却难以普及 2017 年，诺华的 Kymriah 和吉利德的 Yescarta 相继获批，CAR-T 疗法正式登上癌症治疗舞台，为复发难治性血液瘤患者带来了治愈希望。其核心逻辑很简单：把患者体内的 T 细胞（免疫系统 “士兵”）抽出来，在体外通过基因编辑装上 “CAR 导航系统”，让它们能精准识别并杀死癌细胞，再回输到患者体内作战。 但这套 “体外改造” 流程，藏着不少难以解决的问题。首先是流程繁琐周期长，从采集血液、分离 T 细胞、基因修饰到扩增回输，整个过程要 2-4 周，很多病情进展快的患者根本等不起。其次是成本高昂，全球已上市的 CAR-T 产品价格普遍在 37 万美元以上，国内产品也多在百万元级别，即便纳入医保，患者自付压力仍很大。 更关键的是适用人群有限，传统 CAR-T 需要患者自身 T 细胞状态良好，高龄、体弱或多次化疗后 T 细胞功能差的患者，根本无法进行治疗。此外，治疗前的 “淋巴耗竭化疗” 预处理，还会增加感染风险，让不少患者望而却步。 图1 CAR-T细胞治疗流程示意图 二、体内 CAR-T 的核心突破：把 “细胞工厂” 搬回患者体内 为了解决传统 CAR-T 的痛点，科学家们想到了一个更直接的方案：既然体外改造这么麻烦，能不能直接在患者体内完成 T 细胞的 “升级”？这就是体内 CAR-T 的核心思路。 简单说，体内 CAR-T 省去了 “抽血 - 改造 - 回输” 的全部体外步骤，直接将携带 CAR 基因的 “递送载体” 通过静脉注射等方式送入患者体内。这些载体就像 “基因快递”，精准找到体内的 T 细胞后，将 CAR 基因送入其中，让 T 细胞在体内原位变成能识别癌细胞的 CAR-T 细胞，全程无需任何体外操作。 图2 In vivo CAR-T细胞治疗流程示意图和传统体外 CAR-T 相比，体内 CAR-T 的优势堪称 “革命性”： 流程极大简化：从 2-4 周的复杂流程缩短到单次注射，患者当天就能完成治疗； 成本大幅降低：无需个性化定制和专业实验室扩增，规模化生产后成本预计能降低 50%-90%； 适用人群更广：不需要患者提供健康 T 细胞，高龄、体弱患者也能耐受，且无需淋巴耗竭预处理； 安全性更高：CAR-T 细胞在体内逐步生成，避免了大量细胞集中回输引发的剧烈免疫反应，细胞因子释放综合征（CRS）风险显著降低。 表1 体内CAR-T和体外CAR-T的对比 三、两大核心 “快递”：病毒载体与 LNP 载体的技术比拼 要让 CAR 基因精准、高效、安全地送到 T 细胞里，“递送载体” 是关键。目前主流的载体主要分为两大类，就像两种不同风格的 “基因快递车”，各有优劣。1. 慢病毒载体（LV）：持久稳定的 “常驻快递” 慢病毒载体是在改造后的慢病毒基础上制成的，它的核心优势是能将 CAR 基因稳定整合到 T 细胞的基因组中，让 CAR-T 细胞长期表达 CAR 蛋白，一次治疗就能实现长期抗癌效果。 为了让慢病毒只找 T 细胞，科学家做了 “精准导航” 改造：一方面通过基因突变消除它对其他细胞的感染能力，另一方面在表面装上针对 T 细胞特异性标志物（如 CD3、CD8）的 “识别器”，确保只对 T 细胞进行基因编辑。目前 Umoja、EsoBiotec 等公司的核心管线都采用这种载体，部分产品已进入临床 Ⅰ 期。 但慢病毒载体也有短板，比如生产工艺复杂、成本较高，且存在极微弱的基因插入突变风险，需要严格的安全性监测。 图3. AAV与慢病毒的结构对比 2. 脂质纳米颗粒载体（LNP）：安全灵活的 “临时快递” LNP 载体大家其实不陌生，新冠 mRNA 疫苗用的就是这种技术。它由可生物降解的脂质材料制成，能包裹着 CAR-mRNA 进入体内，精准递送到 T 细胞后释放 mRNA，指导 T 细胞合成 CAR 蛋白。 LNP 载体的最大优势是安全性高，mRNA 不会整合到基因组中，不存在插入突变风险，且生产工艺相对简单，适合规模化生产。但它的短板是表达时间短，mRNA 在细胞内会逐渐降解，CAR 蛋白只能表达数天到数周，可能需要多次给药维持疗效。不过科学家正在通过环状 RNA 等技术优化，延长其表达时间。 图4. 脂质纳米颗粒LNP/聚合物及其包被的mRNA 这两种载体没有绝对的优劣之分，慢病毒载体适合需要长期疗效的场景，LNP 载体则在安全性和成本上更有优势，目前都有企业在积极推进临床。四、临床进展大突破：从实验室走向患者的关键一步 虽然体内 CAR-T 目前还没有产品获批上市，但临床进展已经让人眼前一亮。截至 2025 年底，全球已有超过 30 项体内 CAR-T 临床试验登记在案，覆盖血液瘤、实体瘤和自身免疫疾病等多个领域。 在血液瘤领域，EsoBiotec 的 ESO-T01（被阿斯利康以 10 亿美元收购）在首批 4 例多发性骨髓瘤患者中，2 例达到完全缓解，2 例达到部分缓解，体内生成的 CAR-T 细胞能浸润到骨髓、肿瘤组织等多个部位，验证了技术可行性。Kelonia 的 KLN-1010 在治疗复发难治性多发性骨髓瘤时，所有患者治疗后 1 个月均达到微小残留病灶阴性，且缓解程度持续加深。 在自身免疫疾病领域，虹信生物的 HN2301 为系统性红斑狼疮患者带来了新希望。临床数据显示，单次输注后 6 小时，患者外周血 CAR-T 细胞比例就达到 10%，中剂量组多次输注后更是超过 60%，同时实现了 B 细胞完全耗竭，患者疾病活动指数显著下降。 国内企业也不甘落后，传奇生物的 LVIVO-TAVEC100、济因生物的 JY231 等管线已进入临床阶段，虹信生物、星锐医药等企业的产品也在 IIT 研究中取得积极数据，中国在体内 CAR-T 领域已形成与国际同步的研发格局。 表2：全球部分基于慢病毒载体的 in vivo CAR-T 在研管线 表3：全球部分基于 LNP-RNA 的 in vivo CAR-T 在研管线 表4. 全球CAR-T竞争格局 五、未来展望：还有哪些难题需要攻克？ 体内 CAR-T 虽然前景广阔，但要成为普及性疗法，还有几个关键难题需要解决。首先是递送效率和靶向性，目前载体还无法 100% 精准找到 T 细胞，部分载体可能会 “误伤” 其他细胞，需要进一步优化导航系统。 其次是实体瘤治疗挑战，实体瘤有致密的肿瘤微环境和抗原异质性，CAR-T 细胞很难穿透并精准识别癌细胞，这也是目前体内 CAR-T 研发的重点方向，科学家正在通过联合治疗、双靶点设计等方式寻找突破。 另外，长期安全性和疗效持久性也需要更长时间的临床数据验证，比如慢病毒载体的长期基因安全性、LNP 载体的重复给药效果等，这些都需要在后续临床试验中持续观察。 不过随着技术的快速迭代，这些难题正在逐步被攻克。可以预见，未来 3-5 年，体内 CAR-T 有望迎来首款产品获批，届时癌症治疗将真正进入 “即食型” 时代 —— 无需复杂操作，无需漫长等待，打一针就能激活体内抗癌免疫力，让精准免疫治疗走进更多普通患者家庭。 图5. In vivo CAR-T 从概念验证到临床转化的关键里程碑 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

自 2017 年 Novartis 的 Kymriah 和 Kite Pharma 的 Yescarta 获批上市，CAR-T 细胞疗法彻底重塑了 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局。当前主流的体外（ex vivo）CAR-T 制备流程繁复，需经历细胞采集、基因修饰与扩增等步骤，不仅生产周期长、成本高，还高度依赖个体化细胞来源，在可扩展性、可及性及全球部署方面受限明显。 为突破这一瓶颈，体内（in vivo）CAR-T 细胞工程策略应运而生。该技术通过病毒载体或非病毒纳米递送系统，将 CAR 基因直接导入患者体内 T 细胞，使其在生理环境中原位编程、扩增并发挥功能。相较于传统体外模式，体内 CAR-T 大幅简化制造链条，无需或减少体外加工步骤，推动 “即用型” 免疫治疗发展，在临床可扩展性、成本控制和普惠性上实现根本性提升。 加入我们，一起来读书 扫码登记，符合要求者， 方可加入我们读书会！ 小编微信号：drugtime510 记得注明读书学习 一、In Vivo 相较 Ex Vivo 技术路径的核心优势（一）体外 CAR-T 的核心挑战 传统体外 CAR-T 流程依赖体外采集、扩增与回输，操作繁琐且周期长，制约规模化生产与全球可及性；患者需接受淋巴耗竭预处理，不仅增加化疗毒性，还限制高龄或体弱患者使用；仅针对单一 T 细胞群体改造，免疫反应缺乏全面性与持久性；“清空 — 重建” 模式易产生免疫空窗期，提升感染风险与疗效不确定性。（二）体内 CAR-T 的显著优势 体内 CAR-T 无需体外采集与扩增，操作流程大幅简化，生产可扩展性与全球可及性显著提升；部分平台可减少或避免淋巴耗竭预处理，降低化疗毒性，拓宽适用人群；能同步或序贯改造多类内源免疫细胞，激活更全面的免疫反应，实现对肿瘤或病灶的持久控制；以 “激活宿主免疫” 为核心，规避传统模式的免疫空窗期。 在递送层面，mRNA 或可控载体策略支持剂量可调与表达时长可控：LNP-mRNA 实现瞬时表达以满足快速反应需求，整合型慢病毒或基因编辑策略则可达成长期 CAR 表达，精准匹配不同适应症对疗效、安全性及暴露窗口的要求。 图 1： 体外（Ex vivo）CAR-T 细胞治疗与体内（In vivo）CAR-T 细胞治疗二、In Vivo CAR-T 核心技术平台 基因递送载体是体内 CAR-T 细胞生成的核心，其选择与设计直接决定治疗的靶向特异性、基因工程效率及整体安全性。目前主流递送载体平台包括慢病毒载体（LVs）和脂质纳米颗粒载体（LNP）。 图 2. 基于病毒载体递送平台和脂质纳米颗粒载体递送平台示意图 （一）慢病毒载体递送平台：实现长期稳定表达 图 3. 病毒载体递送系统的作用机制 作用机制：以 Umoja anti-CD3 scFv 慢病毒载体为例，载体表面的 anti-CD3 scFv 特异性结合 T 细胞表面 CD3 分子，通过受体介导的内吞作用进入细胞；在 Cocal 糖蛋白介导下，病毒包膜与内体膜融合，释放 RNA 并逆转录为双链 DNA，整合至宿主基因组，驱动 CAR 蛋白稳定表达，赋予 T 细胞特异性抗原识别与杀伤功能。 核心挑战：存在脱靶转导与天然趋向性问题，靶向精度不足；随机整合可能引发基因毒性；免疫原性高，限制重复给药；大规模 GMP 生产难度大，需保障批次一致性、载体滴度及稳定性。 前沿突破：通过 VSV-G 关键残基突变或副黏病毒假型化提升靶向精度；在 CAR 构建体中整合 T 细胞激活与共刺激信号，增强抗肿瘤效力；采用 T 细胞特异性启动子与安全开关，结合优化载体骨架，降低脱靶风险与免疫原性。 图 4. LVs 的靶向重定向策略（二）脂质纳米颗粒载体递送平台：实现瞬时灵活表达 图 5. 靶向型脂质纳米颗粒载体递送系统的作用机制 作用机制：以靶向 CD5 脂质纳米颗粒载体（tLNP）为例，tLNP 通过表面偶联抗体识别 T 细胞表面 CD5 分子，经受体介导的内吞作用进入细胞；内体酸化诱导脂质质子化，破坏内体膜结构，使 mRNA 逃逸至胞质并直接翻译为 CAR 蛋白，赋予 T 细胞特定抗原识别与效应功能。 核心挑战：生物分布呈肝脏富集特性，向淋巴器官或循环 T 细胞的递送效率有限；mRNA 表达短暂，难以满足长期免疫监视需求；内体逃逸效率低，偶联抗体可能引发免疫原性；复杂 LNP 制备的批次一致性与长期稳定性面临技术和监管挑战。 前沿突破：开发靶向性 LNP（tLNP）与选择性器官靶向 LNP（SORT-LNP），规避肝脏富集；通过环状 RNA、基因编辑技术延长表达时长，优化密码子增强 mRNA 稳定性；采用小片段靶向分子替代全长抗体，降低免疫原性并简化生产。 图 6. tLNPs 的靶向重定向策略及 CAR 基因递送示意图三、临床进展：从实验室走向临床 目前全球尚无体内 CAR-T 产品获批上市，该技术正处于从概念验证向早期临床开发的关键过渡期。自 2017 年首次完成概念性验证以来，已构建起从基础机制、递送技术到临床探索的完整发展轨迹。 临床前研究聚焦病毒与非病毒载体的系统优化，持续改良定向递送效率、靶细胞特异性、表达调控及安全性等关键参数。随着技术迭代，临床研发加速推进，截至 2025 年底，全球已登记超过 30 项体内 CAR-T 临床试验，病毒载体与非病毒载体平台均已公布首批人体临床数据。 图 7. In vivo CAR-T 从概念验证到临床转化的关键里程碑（一）病毒载体驱动的临床进展 多家企业形成多靶点、多策略竞争格局：Interius BioTherapeutics 的 INT2104 在动物实验中表现显著，已进入 I 期临床试验；Umoja Biopharma 的 UB-VV100、UB-VV111 等候选药物相继推进临床；Genocury 的 JY231 在难治性 DLBCL 患者中实现完全缓解；EsoBiotec 的 ESO-T01 在首批受试者中获得 100% 客观缓解率，髓外病灶清除效果突出。（二）LNP 载体驱动的临床进展 基于 LNP 的体内 CAR 技术已拓展至血液肿瘤、实体瘤及自身免疫疾病领域：Myeloid Therapeutics 的 MT-302、MT-303 针对实体瘤，验证了体内快速诱导免疫效应的可行性；Capstan Therapeutics 的 CPTX2309 进入健康受试者 I 期安全性研究；Shenzhen MagicRNA 的 HN2301 在系统性红斑狼疮患者中表现出良好耐受性，为自身免疫疾病治疗提供了有力证据。病毒载体驱动的in vivo CAR-T平台临床进展 基于工程化病毒载体的in vivo CAR-T技术正加速从临床前迈向临床验证，行业呈现多靶点、多策略并行的竞争格局，核心企业进展如下： 1.Interius BioTherapeutics：INT2104已进入首次人体临床试验（NCT06539338），在人源化小鼠中实现显著肿瘤清除，食蟹猴中B细胞去除率≥75%；下一代候选药INT2106聚焦自身免疫性疾病，彰显平台多领域拓展潜力。 2.Umoja Biopharma：依托Vivovec改造慢病毒载体平台，UB-VV111（增强T细胞活化扩增）获FDA批准进入临床，UB-VV400同步推进临床；UB-VV100在人源化小鼠中实现高效B细胞清除，犬模型中展现主要免疫组织转导特性。 3.Genocury：JY231在1例难治性DLBCL患者中实现35天完全缓解（CR），验证了体内CAR-T的临床可行性，但仍依赖单采与淋巴清除，未完全脱离体外流程。 4.Kelonia Therapeutics：BCMA靶向药物KLN-1010（基于iGPS™平台）进入I期临床（NCT07075185），在小鼠及食蟹猴模型中表现出良好安全性与显著靶向清除效果。 5.EsoBiotec：ESO-T01平台通过多重工程化（包膜突变、T细胞靶向等）实现高T细胞选择性与免疫逃逸；首批4名受试者客观缓解率100%（2例CR、2例PR），体内扩增持续性接近商业化产品，髓外病灶清除表现突出，具突破性潜力。基于LNP的体内CAR-T平台进展 基于LNP的体内CAR技术正快速拓展应用边界，覆盖血液肿瘤、实体瘤及自身免疫疾病，可实现多类免疫细胞原位工程化，展现出广泛发展潜力。 核心企业及项目进展如下： 1.Myeloid Therapeutics：旗下MT-302（TROP2-CAR）、MT-303（GPC3-CAR）为首批实体瘤靶向体内CAR-髓系细胞候选药，通过mRNA-LNP重编程髓系细胞表达CD89，早期研究证实可快速诱导循环髓系细胞表达CAR，实现肿瘤组织共定位并激活免疫信号，验证了体内快速诱导免疫效应的可行性。 2.Capstan Therapeutics：CPTX2309在非人灵长类动物中展现显著记忆B细胞清除能力及B细胞稳态恢复效果，目前已进入健康受试者I期安全性研究。 3.Immorna：JCXH-213可向T细胞、NK细胞及巨噬细胞同步递送CAR mRNA，实现多免疫细胞协同抗肿瘤，首例受试者已完成给药，彰显多效应细胞联合工程化潜力。 4.深圳MagicRNA：HN2301（靶向CD8的LNP-CD19 CAR mRNA产品）在难治性系统性红斑狼疮患者中耐受性良好，可显著降低疾病活动度，且无高等级CRS或ICANS，为该技术在自身免疫疾病领域的临床应用提供关键证据。 此外，Orna、赛诺菲（Sanofi）等多家企业亦在推进LNP或LNP/VLP平台，靶向CD19、BCMA、GPC3等多种抗原，覆盖三大疾病领域，进一步印证了该技术平台的广泛可扩展性。四、未来展望：开启免疫治疗新篇章 体内 CAR-T 技术是免疫治疗发展的关键转折点，标志着该领域正从高度个体化向广泛可及、从复杂工艺向简化流程、从专科化应用向多适应证扩展转型。相较于传统体外 CAR-T，其不仅降低成本、提升可及性，更为肿瘤、自身免疫及感染性疾病等提供了精准干预新工具。 尽管递送效率、剂量优化和药代动力学仍是核心挑战，但随着病毒与非病毒平台技术的持续迭代，这些障碍有望逐步克服。未来，体内 CAR-T 在肿瘤学及自身免疫疾病领域的广泛应用，将为患者提供更安全、高效且可及的个性化免疫治疗方案。 参考文献： [1] Huang Y, Cao R, et al. In vivo CAR‑T cell therapy: new breakthroughs for cell‑based tumor immunotherapy. Hum Vaccin Immunother. 2025;21(1):2558403. doi:10.1080/21645515.2025.2558403. [2] Bot A, Scharenberg A, et al. In vivo chimeric antigen receptor (CAR)‑T cell therapy. Nat Rev Drug Discov. 2025 Sep 30:online ahead of print. doi:10.1038/s41573-025-01291-5. [3] Xu J, Chen Z, et al. In vivo CAR cell therapy: from bench to bedside. J Hematol Oncol. 2025;18:105. doi:10.1186/s13045-025-01759-2. [4] Rurik JG, Tombácz I, et al. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science. 2022;375(6576):91–96. doi:10.1126/science.abm0594. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。