ESO-T01(EsoBiotec)

过去数十年，恶性肿瘤的治疗模式主要依赖手术、放疗与化疗等传统手段，而这些策略在提高患者总体生存期方面仍存在不足。CAR-T疗法的出现，为利用患者自身免疫系统实现精准肿瘤清除提供了全新的治疗范式。通过对T细胞进行基因工程改造，使其获得特异性识别肿瘤抗原的能力。然而，传统自体CAR-T采用定制化疗法，需要冗长复杂的体外制备流程，导致成本高昂、周期漫长，极大限制了其广泛应用。 新一代in vivo CAR-T技术，突破传统体外制备的复杂流程，通过将携带CAR基因的载体直接递送至患者体内，利用人体自身作为“生物工厂”，原位改造T细胞，使其获得精准识别并清除肿瘤的能力。这一“体内锻造”策略旨在将CAR-T疗法从高度定制化的个体产品，转变为一种可规模化生产的通用现货型治疗手段。本文将从其发展背景、递送系统、市场格局及临床进展等多个维度，系统阐述in vivo CAR-T这一新兴的细胞疗法。 一 In vivo CAR-T疗法的背景 嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell，CAR-T）疗法通过体外改造患者T细胞，赋予其特异性靶向并清除肿瘤细胞的能力，为部分患者带来了长期生存的希望。截至目前，全球共有13款CAR-T细胞药物获批。然而，传统体外CAR-T疗法的制备流程采用以患者为单位的生产模式，需经历采集患者外周血、分离T细胞、T细胞激活、CAR基因转导、CAR-T细胞扩增、质量检测、回输等多个步骤，整个生产周期长达2–4周。这导致其制造效率低、成本高昂，难以规模化与标准化，严重制约了患者的可及性与该疗法的商业化推广。 图1 CAR-T细胞治疗流程示意图 图片来源：Med Oncol. 2023, 21;40(5):155. 表1 获批上市的CAR-T细胞疗法药物汇总 在这一背景下，为了简化生产流程，降低生产成本，必须从源头重塑CAR-T的生产模式。基于此，in vivo CAR-T技术应势而起，其核心在于利用递送载体，将编码CAR的遗传物质直接导入体内的T细胞。完成递送后，载体中的CAR基因经翻译表达于T细胞膜表面，形成可识别特定肿瘤抗原的CAR。经此过程，原始T细胞在体内被“编辑”为具备肿瘤特异性识别与杀伤能力的CAR-T细胞。与传统体外模式相比，in vivo CAR-T不再需要细胞采集、分离、扩增和回输等繁琐且成本昂贵的步骤。这不仅大幅简化了制造流程、降低了成本、缩短患者治疗等待时间，更有望显著提升该疗法的可及性与商业化前景。 图2 In vivo CAR-T细胞治疗流程示意图 图片来源：Hum Vaccin Immunother. 2025, 21(1):2558403. 此外，in vivo CAR-T相较于传统的CAR-T疗法安全性有所提升。传统CAR-T治疗前通常要求患者接受放疗或者化疗，进行清淋，以清除体内原有的免疫抑制细胞，从而为外源性CAR-T细胞的扩增和持久生存创造空间。然而，这一过程往往伴随感染风险升高、机体负担加重等副作用。相比之下，in vivo CAR-T无需依赖化疗预处理，即可在体内直接诱导T细胞转化，不仅降低了清淋相关的不良反应风险，也显著扩大了潜在受益人群。另一方面，传统CAR-T细胞在回输后易诱发严重的细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS），导致高热、低血压等危及生命的免疫反应。而初步研究显示，in vivo CAR-T由于其体内逐步生成和扩增的特点，可能引发的免疫激活反应相对温和，有望降低CRS的发生风险，从而进一步提升治疗的安全性与耐受性。 表2 体内CAR-T和体外CAR-T的对比 综上所述，in vivo CAR-T不仅有望提升CAR-T疗法的安全性和可及性，也为细胞治疗从个性化定制向标准化、规模化应用提供了可行路径。 二 In vivo CAR-T的核心技术 将in vivo CAR-T技术从概念验证推向规模化临床应用的进程中，其核心挑战与发展关键在于：实现CAR基因向体内T细胞精准、高效且安全的递送。在这一过程中，递送载体是决定in vivo CAR-T技术可行性与最终疗效的核心技术，也是不同产品技术路线形成差异化竞争力的关键抓手。当前，体内基因递送载体按照其来源和性质主要分为病毒载体与非病毒载体两大类。 （一）病毒载体 在自然界中，病毒因其高效的感染与基因表达能力，被视作理想的基因递送载体。然而，未经改造的病毒具有广泛的感染性和潜在致病性，若直接应用，将导致组织非特异性感染并引发安全风险。因此，用于in vivo CAR-T的病毒载体通常需要经过多层次的工程化重构，以确保其在人体应用中的有效性与安全性。在in vivo CAR-T技术中，常用的病毒载体为慢病毒载体（Lentiviral Vector，LV）和腺相关病毒（Adeno-associated Virus，AAV）载体。 图3 In vivo CAR-T常见的病毒载体 图片来源：EBioMedicine. 2024,8(106):105266. 1. LV LV是以人类免疫缺陷Ⅰ型病毒（Human Immunodeficiency Virus Type 1, HIV-1）为基础改造的基因治疗载体，其毒性基因已经被剔除并被外源性目的基因所取代，常通过水疱性口炎病毒糖蛋白（Vesicular Stomatitis Virus Glycoprotein，VSV-G）进行假型化，以赋予其广泛的宿主细胞感染能力。 VSV-G通过与细胞表面的低密度脂蛋白受体（Low Density Lipoprotein Receptor，LDL-R）结合，介导慢病毒与细胞膜的融合并启动入侵过程。进入细胞后，慢病毒携带的RNA基因组在细胞质中经逆转录酶作用转录为双链DNA，并逐步组装成前病毒整合复合体。在整合酶的催化下，该复合体被转运至细胞核内，并将慢病毒DNA稳定整合入宿主基因组。完成整合后，外源DNA受宿主转录机制驱动表达，转录生成的mRNA再输出至细胞质中翻译为目的蛋白，或加工形成功能性小RNA，实现长期且稳定的基因表达。 图4 慢病毒转导示意图 图片来源：PeerJ. 2022, 12:10:e13704. 然而LDL-R并非特异表达于T细胞，而是在多种组织和细胞类型中普遍存在。因此，为了实现LV对T细胞的的特异性递送，需要对其进行“去靶向”和“重靶向”的工程化修饰。 “去靶向”指通过分子工程手段削弱或消除慢病毒与天然受体（如LDL-R）的结合能力，从而避免其在体内随机感染非T细胞组织。目前主要策略包括： （1）删除或突变包膜蛋白关键结合域，例如对VSV-G的受体结合区域进行定点突变，使其无法再与LDL-R结合，同时保留pH触发的膜融合功能。例如，EsoBiotech在包膜蛋白第331位将异亮氨酸替换为谷氨酸，Interius Biotherapeutics则在第182位将异亮氨酸替换为谷氨酸，在第214位将苏氨酸替换为天冬酰胺，并在第352位将苏氨酸替换为丙氨酸。 （2）使用“不可感染”假型包膜，用不具备天然受体识别能力的膜蛋白替代VSV-G，从而使病毒丧失广谱感染性。比如Umoja Biopharma采用了Cocal-V-G假型蛋白、Oxford采用的NiV GM△34+F△22体系。 （3）屏蔽天然结合位点，在包膜蛋白上引入糖基化位点或屏蔽肽，阻断其与非目标细胞的相互作用。 完成“去靶向”后，慢病毒通过“重靶向”，使其包膜上表达针对T细胞特异性配体或抗体片段，如在病毒包膜上融合抗CD3、抗CD4或抗CD8的单链抗体（single chain Fragment variable，scFv），使LV通过抗原-受体相互作用精准附着并进入T细胞。 研究者通常会引入共刺激因子模块，以提升目标T细胞的活性、增殖潜能以及后续生成CAR-T细胞的持久性。例如，Kelonia Therapeutics的iGPS®平台，通过在病毒颗粒表面表达CD80、CD86等共刺激分子，模拟抗原呈递细胞的功能，激活T细胞，促进CAR基因的转导和表达。 此外，部分研究机构和企业开始在慢病毒包膜上进一步引入趋化因子配体模块，赋予病毒“主动招募T细胞”的功能。常见做法是在包膜结构中融合T细胞相关趋化因子，如CCL19、CCL21、CXCL12等。 依托去靶向、重靶向、趋化因子导航与共刺激调节等多层级工程化设计，慢病毒载体实现了从天然广谱感染系统向高特异性、高效率、高持久性的T细胞递送平台的系统性“进化”，进一步推动了多样化技术平台的发展与管线的推进。 表3 部分布局慢病毒载体公司的技术平台及代表性管线 2. AAV载体 AAV是一类单链线状DNA的缺陷型病毒。其基因组DNA小于5 kb，无包膜，外形为裸露的20面体颗粒。 AAV基因转导过程可分为多个关键步骤。首先，AAV通过受体介导的内吞作用进入宿主细胞。进入细胞后，AAV被包裹于内体中，并在内体酸化环境下经历衣壳的pH依赖性构象变化，暴露出与膜融合或膜破裂相关的结构域，使其得以突破内体屏障，将单链DNA基因组释放到细胞质中。AAV基因组进一步通过核孔复合物被递送至细胞核。随后，AAV基因在适配的启动子驱动下进行转录，实现蛋白表达，从而完成基因递送功能。 图5 AAV转导示意图 图片来源：Viruses. 2025, 17(2):239. AAV载体是利用天然AAV，通过去除致病基因，经过基因工程改造后产生的一种可供人工转基因的载体。为了提升AAV载体靶向T细胞递送能力，科学家们提出了一系列工程化改造策略。 首先，根据目标细胞类型选择合适的血清型，作为AAV载体的基础骨架。进一步在AAV衣壳蛋白中插入具有识别能力的蛋白片段（如scFv），赋予AAV对T细胞特定表面标志物（如CD3、CD8）的识别能力。进一步在基因表达层面采用T细胞特异性或偏好性启动子驱动CAR表达，使病毒即便进入非靶细胞，也难以启动转录。 此外，给药方式本身也影响AAV载体的体内生物分布。通过淋巴结注射、脾脏注射或瘤内给药等局部给药策略，可提高病毒在目标免疫微环境中的有效浓度，减少全身扩散，从空间层面进一步增强靶向性。 尽管通过衣壳工程、启动子优化及给药策略等多维度改造，AAV载体的T细胞靶向能力和体内转导效率有所提升，但是其低载荷容量、天然靶向性不足、以及对T细胞的转导效率偏低，使其尚未成为in vivo CAR-T递送中主流的载体。 表4 部分布局AAV载体的公司的代表管线和技术平台 （二）非病毒载体 在in vivo CAR-T的基因递送体系中，非病毒载体形式多样，包括聚合物纳米颗粒、脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNP）、环状RNA载体、仿生递送载体等多种技术路线。得益于LNP载体在新冠mRNA疫苗中的成功，使其成为in vivo CAR-T中使用最为广泛的一类非病毒载体。 LNP是一种纳米级核酸递送体系，通常由四类关键脂质成分构成：电离脂质、胆固醇、聚乙二醇（Polyethylene Glycol, PEG）脂质以及中性辅助脂质。这些组分协同作用，使LNP能够在体内稳定、高效地包封并递送基因至目标细胞。以下内容将重点聚焦LNP载体的作用机制与靶向工程化改造策略。 图6 LNP的结构示意图 图片来源：Curr Med Sci. 2021, 41(6):1037-1051. LNP主要是通过以下途径发挥作用：首先，LNP通过内吞被目标细胞摄取，并被包裹在内吞形成的膜性囊泡（内涵体）中。随着内涵体在细胞内逐渐成熟，其内部pH从中性下降至弱酸性（约pH 5.5–6.0）。在这一酸化过程中，LNP的电离脂质发生质子化带正电，增强其与带负电的内体膜的相互作用，诱导膜结构改变，导致内涵体膜破裂。通过这一过程，LNP将所携带的mRNA成功释放至细胞质中。随后，mRNA在细胞质中被核糖体翻译为蛋白，进一步启动相应的生物学功能。 图7 基于LNP的mRNA转染示意图 图片来源：Front Immunol. 2022, 13:1029069. 在in vivo CAR-T技术中，为实现对T细胞的高效靶向递送，常通过对LNP载体通过多种表面修饰策略进行工程化改造。目前常用的策略包括在LNP表面引入特异性抗体，从而实现对特定T细胞亚群的精准识别与结合。例如，通过偶联抗CD3、CD5或CD8等抗体或其片段，LNP能够特异性识别并结合相应T细胞表面受体。Capstan Therapeutics的代表性管线CPTX2309即采用靶向CD8的抗体修饰策略，可将编码抗CD19 CAR的mRNA定向递送至CD8+ T细胞。另一方面，适配体修饰也展现出良好的靶向潜力，如AtomBio研究团队将适配体Apt62偶联至LNP表面，利用其三维结构特异性识别CD4分子，从而将mRNA精准递送至CD4+ T细胞。 随着LNP靶向递送技术的持续进步，LNP载体在in vivo CAR-T领域的推进显著加快，多家企业已布局并推动相关产品管线进入临床阶段。 表5 部分布局LNP载体的公司及其代表管线 （三）LV与LNP载体技术特性对比 在in vivo CAR-T技术体系中，递送载体是决定疗效、安全性的核心变量。目前应用最广的LV与LNP载体，分别代表着“病毒递送”与“非病毒递送”两条技术路径。接下来对这两种载体系统的核心技术特性进行对比。 表6 LV与LNP载体技术特性对比 总体来看，LV依托成熟的病毒工程技术，具有高转导效率、基因整合稳定性等优势，已成为多家领先企业的核心布局手段；而LNP在in vivo CAR-T领域作为新兴非病毒载体，则凭借其安全性、生产便利性等，展现出潜在的优势。两类载体各有利弊，选择何种递送策略不仅取决于疗效与安全性，还受到生产可行性、产业化速度及商业模式的综合影响。因此，在in vivo CAR-T的研发与商业化实践中，对两者进行合理取舍与优化，将是未来技术路线设计的关键。 三 代表企业临床进展 （一）EsoBiotech（AstraZeneca） EsoBiotech是一家专注于体内细胞疗法的生物科技公司，其核心技术平台为Engineered Nanobody Lentiviral（ENABL）。该平台利用经改造的LV，直接在患者体内对免疫细胞进行基因工程化改造，以治疗癌症与自身免疫性疾病。基于此平台，该公司与普瑞金合作开发了in vivo CAR-T产品ESO-T01。该产品采用抗B细胞成熟抗原（B-cell Maturation Antigen, BCMA）的纳米抗体、在病毒包膜上过表达CD47蛋白等修饰策略，实现对多发性骨髓瘤患者体内T细胞的精准改造，目前处于临床Ⅰ期阶段。 图8 ESO-T01的设计思路 图片来源：Lancet. 2025, 19;406(10500):228-231. 在今年被3月份被阿斯利康收购后，7月份通过《柳叶刀》杂志首次报告了ESO-T01在4例多发性骨髓瘤患者中的完整临床数据。数据显示，ESO-T01在首批4例患者中均观察到明确疗效，其中2例达到完全缓解（Complete Response, CR），另外2例出现部分缓解（Partial Response, PR）。体内生成的CAR-T细胞在给药后4–8天即开始检出，并于10–17天达到峰值，同时能浸润至骨髓、肿瘤组织及脑脊液等多部位。ESO-T01展现出in vivo CAR-T技术的早期临床潜力，为ENaBL平台的进一步推进奠定了基础。 （二）Kelonia Therapeutics Kelonia Therapeutics是一家专注于体内CAR-T疗法研发的临床阶段生物技术公司。2025年11月5日，宣布与强生达成深度战略合作，双方将依托Kelonia自主研发的体内基因定位系统（iGPS®）平台，联合开发下一代体内CAR-T细胞疗法。 iGPS®是一种基于LV的体内基因递送技术平台。公司基于该平台开发的in vivo CAR-T候选药物KLN-1010，目前已进入临床Ⅰ期研究，其靶点为BCMA，主要用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤患者。KLN-1010在病毒包膜上共同表达经工程化改造的VSV-G与抗CD3抗体，使载体能够通过识别T细胞表面的CD3分子进入细胞，从而实现T细胞的选择性转导。 在近期公布的ASH 2025摘要中，Kelonia披露了KLN-1010在前三例患者中的临床研究数据。数据显示，所有患者在治疗后1个月即达到微小残留病灶阴性，其中随访时间最长的患者在3个月时仍维持该状态。从疗效评估来看，所有患者在第1个月时均达到PR，且随着治疗时间延长，缓解程度进一步加深，于第3个月出现非常良好的部分缓解。截至目前，所有患者均维持缓解，未观察到疾病进展。 这些临床数据不仅验证了in vivo CAR-T疗法在临床中的可行性与潜在优势，也从侧面体现出iGPS®平台技术价值。这或许正是强生选择与Kelonia深度合作，布局体内CAR-T的重要原因之一。 （三）虹信生物 虹信生物是一家专注于核酸药物递送和RNA创新药物研发的高新技术企业，其工程化细胞靶向递送平台（Engineered Cell Targeted LNP，EnC-LNP），突破mRNA肝外及非APC靶向递送难题，可将mRNA、siRNA等载荷精准递送至免疫细胞、中枢神经细胞及肿瘤细胞。其首款in vivo CAR-T产品HN230基于该平台开发，目前已进入Ⅰ期临床研究。该产品的核心组成包括自主研发的可离子化氨基脂质（ILB-3132）、人源化CD8靶向抗体片段以及编码抗CD19 CAR的mRNA。 图9 HN2301的结构示意图及作用机制图 图片来源：N Engl J Med. 2025, 16;393(15):1542-1544. 今年9月，虹信生物在新英格兰医学杂志上，首次公布了HN2301针对系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）病人的临床试验研究数据。数据显示，单次输注6小时后，外周血CAR-T细胞比例峰值达到10%；中剂量组（4mg）经多次输注后，该比例更超过60%。同时伴随快速、深度的B细胞清除：首次输注6小时后B细胞即降至给药前10%，中剂量患者可实现B细胞完全耗竭（<1个/μL），并持续7–10天。患者抗dsDNA抗体水平显著下降，补体水平在2–3个月内恢复正常，SLE活动指数-2000（SLE Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2000）评分也明显改善（如一名患者从22分降至2分）。HN2301首次在人体证明了体内CAR-T疗法治疗难治性SLE的可行性，具有重大的临床意义。 四 In vivo CAR-T市场现状 随着in vivo CAR-T技术从概念验证迈向早期临床，全球产业界对该领域的关注度持续升温，越来越多的企业将in vivo CAR-T视为下一代细胞治疗的重要突破方向。 （一）收购与合作 为缩短研发周期，获取核心平台技术，在这一新兴赛道中抢占战略制高点，多家跨国药企在2025年内密集出手，通过收购方式快速进入或深化in vivo CAR-T领域。2025年3月，阿斯利康以10亿美元收购EsoBiotech；6月，艾伯维以21亿美元收购Capstan Therapeutics；8月，吉利德科学旗下Kite制药以3.5亿美元收购Interius BioTherapeutics；10月，BMS宣布以15亿美元收购Orbital Therapeutics。此类大型交易的集中出现，进一步印证了全球MNC对in vivo CAR-T技术前景的高度认可。 表7 2025年in vivo CAR-T公司收购事件 除了资本层面的收购动作之外，2025年中国企业与海外生物技术公司在in vivo CAR-T领域中的跨境合作也明显升温。1月，先博生物与Orna Therapeutics, Inc在2023年1月首次合作的基础上进一步扩大合作范围，正式将BCMA纳入双方共同推进的体内CAR-T开发靶点。5月，原启生物与Umoja Biopharma围绕其VivoVec平台开展从工艺到结构设计的合作；11月，诺纳生物与体内细胞疗法领军企业Umoja Biopharma在2024年9月首次合作的基础上进一步深化战略合作伙伴关系，携手推进多款体内CAR-T细胞疗法的研发。10月，普瑞金生物与Kite就体内原位编辑疗法领域达成合作，合作总金额高达16.4亿美元。 表8 2025年国内in vivo CAR-T公司对外合作事件 （二）融资 在跨国合作持续增多的背景下，国内企业对in vivo CAR-T技术体系的布局亦进入加速阶段，围绕in vivo CAR-T技术相关的融资事件频发。仅在2025年8月至11月期间，就有至少五家公司完成融资，轮次覆盖从早期的种子/天使轮到成长期的B轮，显示出资本市场对整个产业链条，从技术萌芽到平台扩张的全面信心与强力支持。 表9 2025年国内布局in vivo CAR-T公司的部分融资事件 这些企业致力于构建独特的技术平台，以突破现有递送瓶颈。例如，元码智药的CellectLNP平台，实现环状mRNA高效递送至肝外组织，并精准靶向T细胞，确保CAR-T细胞在体内的高效生成。星锐医药的组织特异性脂质纳米颗粒（TS-LNP）平台与细胞选择性脂质纳米颗粒（CS-LNP）平台，形成“组织-细胞”二级靶向体系。这表明，打造精准、高效且安全的递送系统，不仅是构建公司技术壁垒的关键，更是赢得资本青睐的敲门砖。 此外，从表9企业的技术布局来看，LNP已成为in vivo CAR-T领域最受资本欢迎的载体系统，反映出市场对其安全性与产业化前景的高度认可。 综上所述，打造具备可靶向性、可工程化、可商业化的in vivo CAR-T技术，正在成为全球创新药产业新一轮战略竞争焦点。 五 小结与展望 In vivo CAR-T技术代表了细胞治疗的重要发展方向，通过在体内直接生成CAR-T细胞，有望简化治疗流程、降低成本，并进一步拓展传统ex vivo CAR-T的适用范围。目前，多家企业基于LV或LNP等载体在血液瘤领域取得了关键进展。然而，目前该技术仍面临递送效率、靶向特异性、免疫原性、安全性、体内扩增与持久性等多重挑战。 未来的发展需要在多个层面实现突破：优化载体设计以提高对T细胞靶向性，构建安全可控的基因表达系统，建立适应in vivo模式的新型质量与安全评价体系，并探索实体瘤治疗策略。随着这些核心技术与临床路径的逐步完善，in vivo CAR-T有望在未来成为引领细胞治疗范式变革的关键力量，为血液瘤、实体瘤以及自身免疫疾病患者提供更加便捷和精准的治疗选择。 参考文献 1. Bui T A, Mei H, Sang R, et al. Advancements and challenges in developing in vivo CAR T cell therapies for cancer treatment[J]. EBioMedicine, 2024, 106. 2. Yew C H T, Gurumoorthy N, Nordin F, et al. Integrase deficient lentiviral vector: prospects for safe clinical applications[J]. PeerJ, 2022, 10: e13704. 3. Zwi-Dantsis L, Mohamed S, Massaro G, et al. Adeno-associated virus vectors: principles, practices, and prospects in gene therapy[J]. Viruses, 2025, 17(2): 239. 4. Forchette L, Sebastian W, Liu T. A comprehensive review of COVID-19 virology, vaccines, variants, and therapeutics[J]. Current medical science, 2021, 41(6): 1037-1051. 5. Miao L, Zhang Y, Huang L. mRNA vaccine for cancer immunotherapy[J]. Molecular cancer, 2021, 20(1): 41. 6. Xu J, Liu L, Parone P, et al. In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma[J]. The Lancet, 2025, 406(10500):228-231. 7. Wang Q, Xiao Z X, Zheng X, et al. in vivo CD19 CAR T-cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus[J]. New England Journal of Medicine, 2025, 393(15): 1542-1544. 8. Faeq M H, Al-Haideri M, Mohammad T A M, et al. CAR-modified immune cells as a rapidly fevolving approach in the context of cancer immunotherapies[J]. Medical Oncology, 2023, 40(5): 155. 9. Huang Y, Cao R, Wang S, et al. In vivo CAR-T cell therapy: new breakthroughs for cell-based tumor immunotherapy[J]. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 2025, 21(1): 2558403. ☆ END ☆ 作者简介 洪悦 上海交通大学药学硕士，主要从事变构小分子的设计与合成。2025年加入康橙投资，负责创新药领域股权投资。 公司简介 上海康橙投资管理股份有限公司（简称“康橙投资”）成立于2014年，是私募新规实施后第一批在中国证券投资基金业协会完成基金管理人登记的私募股权投资机构，管理人登记编号为P1008717。  自2016年以来，公司逐步聚焦于生命健康领域的战略投资，成功组建了以多位医学博士为核心的投资团队并建立了首席科学家制度，创始团队成员具备平均15年以上产业或资本市场从业经验。公司致力于打造涵盖产业研究、股权投资、并购基金、上市公司战略投资的“康橙生命健康精品投资机构”。 版权声明 1.本公众号版权为康橙投资所有，未经书面许可，任何机构和个人不得为商业目的以任何形式翻版、复制和发布。如引用须注明出处为“康橙投资”，且不得对本公众号所载内容进行有悖原意的引用、删节和修改。如有违反，本公司将保留向其追究法律责任的权利。 2.本公众号所载内容仅供参考之用，不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请。在任何情况下，本公众号所载内容均不构成对任何个人的投资建议。本公司及雇员对投资者使用本公众号所载内容而造成的一切后果不承担任何法律责任。 3.本公众号所载部分内容源于公开资料，已标明出处，本公司对这些信息的准确性、完整性或可靠性不作任何保证。如对内容、版权有问题，请联系： company@kangchengcapital.com。

2025年11月24日，Kelonia官宣，其研发的KLN-1010 管线1期首批临床结果，将以口头报告形式在2025年美国血液学会（ASH）年会上公布。作为一款体内CAR-T 疗法，KLN-1010无需单采制备流程，可在人体内部直接生成抗 B 细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞，专门用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。该临床试验名为inMMyCAR（试验编号NCT07075185），于2025 年8月19日完成首例患者给药，仅时隔三个多月便迎来首批临床结果的正式披露。 此次ASH口头报告的题目为Minimal residual disease (MRD)-negative outcomes following a novel, in vivo gene therapy generating anti–B-cell maturation antigen (BCMA) chimeric antigen receptor (CAR)-T cells in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): Preliminary results from inMMyCAR, the first-in-human Phase 1 study of KLN - 1010，其披露的摘要聚焦首批3名受试患者的疗效和安全性，整体表现亮眼。治疗后1个月，所有患者均达到微小残留病灶（MRD）阴性标准，检测灵敏度达 10⁻⁵或 10⁻⁶；其中随访时间最长的首例患者，该MRD阴性状态（10⁻⁶灵敏度）持续至治疗后3个月。依据IMWG评估标准，3名患者治疗1个月时均实现部分缓解，且截至结果披露时均维持缓解状态，无复发情况出现。KLN-1010 1期临床试验核心细节 该1期临床试验对入组患者设定了明确标准：需确诊为具有可测量病灶的RRMM，具备良好的器官及骨髓功能；且既往接受过至少3线治疗，治疗方案需包含一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫调节药物（IMID）以及一种抗CD38单克隆抗体。试验采用3+3剂量爬坡设计，剂量递增方式为半对数递增。 首批入组的3名患者年龄介于61-72岁，患病时长7.9-9.4年，均携带高危细胞遗传学特征，且有3-4线既往治疗史。其中2名患者对PI、IMID及抗CD38疗法均存在耐药性；值得注意的是，所有患者此前均未接受过BCMA靶向治疗，且无髓外受累情况。安全性表现 3名患者在治疗过程中均出现了治疗相关不良事件，这类不良事件主要集中在药物输注阶段和CAR-T细胞扩增阶段。输注相关反应方面，2名患者在输注后30-60分钟内出现症状，且均在6-48小时内缓解；鉴于首例患者出现该反应，后续2名患者均预防性使用托珠单抗，有效保障了治疗安全。 在CAR-T细胞扩增期间，2名患者出现2级细胞因子释放综合征（CRS），但未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征，也无帕金森病、颅神经麻痹等迟发性神经毒性反应。血液学毒性方面，仅1名患者在治疗第15天出现持续1天的3级贫血，另1名患者在第1天和第15天出现3-4级中性粒细胞减少；整个治疗首月，无患者出现≥3级血小板减少、≥3级血液毒性及治疗引发的感染，安全性整体可控。CAR- T细胞动力学特征 该疗法的一大突破在于无需进行预处理化疗，仍实现了CAR-T细胞的高效扩增。3名患者的绝对淋巴细胞计数（ALC）峰值出现在治疗第13-18天，数值分别为 2.3×10⁹/L、7.37×10⁹/L 和 43.1×10⁹/L。治疗第15天检测显示，CAR阳性细胞占 CD3+淋巴细胞的比例分别为35%、22%和72%，其中两个样本的基因组DNA载体转导拷贝数更是达到51647拷贝/μg 和 65873拷贝/μg。 对于ALC数值最高的患者，其出现的淋巴细胞增多症经地塞米松治疗后迅速缓解，且未产生明显临床不良后果。治疗3个月后，研究人员仍能从患者的骨髓和外周血中检测到CAR-T细胞，且这些细胞以记忆表型为主，为长期维持治疗效果提供了潜在支撑。KLN-1010与ESO-T01的多维度对比 KLN-1010与ESO-T01是目前公开数据中仅有的两款采用慢病毒载体技术的体内 CAR-T产品，均用于RRMM治疗。其中ESO-T01由EsoBiotec公司研发，该公司于 2025年3月被阿斯利康以最高10亿美元总价收购，成为巨头布局体内CAR-T赛道的核心抓手，其相关临床数据已发表于《柳叶刀》期刊。需特别提示，两款疗法目前公开的临床数据均基于小样本试验，解读时需保持审慎。 体内CAR-T疗法凭借 “无需单采、体内直接生成CAR-T细胞” 的特性，已成为多发性骨髓瘤治疗领域的研发焦点。当前该领域形成慢病毒载体与RNA递送两大技术路线，其中慢病毒载体可将CAR基因永久整合至宿主 T 细胞基因组，实现CAR蛋白的持久表达，是临床转化的重要方向，这也为两款疗法的对比提供了核心技术背景。以下从多维度展开具体对比：基线特征：治疗难度基准差异显著 两款疗法的入组患者虽均为RRMM群体，但疾病严重程度和治疗背景差异明显，直接影响疗效与安全性的对比参照标准，具体数据如下： KLN-1010（n = 3） ESO-T01（n = 4） 关键差异分析 年龄范围 61 - 72 岁（中位约 66.5 岁） 51 - 76 岁（中位约 63.5 岁） 年龄覆盖区间相近，均适配老年患者群体，无显著差异 疾病病史 7.9 - 9.4 年 6.2 - 8.8 年（2025 年 8 月补充披露） 病程相近，患者疾病累积损伤程度相当，提升了基线难度的可比性 细胞遗传学风险 全部为高危 2 例高危，2 例标危 KLN - 1010 入组群体预后天然更差，治疗难度相对更高 既往治疗线数 3 - 4 线 4 - 12 线（中位线数 6 线） ESO - T01 患者属多线治疗失败的 “超级难治” 群体，治疗挑战更极端 关键疗法难治性 2 例对 PI、IMID、抗 CD38 疗法难治 全部对上述三类疗法难治，且 3 例接受过 BCMA 靶向治疗 ESO - T01 患者对标准疗法及 BCMA 靶向治疗均耐药，治疗选择空间更窄 髓外受累情况 无 2 例存在髓外病变（含 1 例脑脊液受累） 髓外病变是 MM 不良预后因素，ESO - T01 患者基线更复杂，也凸显其应对特殊病灶的潜力 疗效表现：差异化优势适配不同患者 两款疗法均以MRD阴性率、缓解深度及持续时间为核心疗效指标，因患者基线差异呈现出互补性优势： 缓解深度 KLN-1010起效更均衡，ESO-T01擅解复杂病灶。KLN-1010实现100% MRD阴性率，起效一致性突出，适配无髓外病变的高危 RRMM患者；ESO-T01虽MRD阴性率为75%，但取得多项突破性疗效 ——4例患者均实现客观缓解，其中2例达严格意义完全缓解、1例达非常好的部分缓解，更关键的是其成功实现2例髓外病变（含脑脊液受累）患者病灶完全消退，而这类病灶正是传统CAR-T 疗法的治疗难点。此外，ESO-T01 对复发患者的二次给药也能实现缓解，验证了其在复发病例中的应用价值。 缓解持续性 短期稳定，长期数据待完善。KLN-1010 目前最长随访期3个月，3例患者均维持缓解；ESO-T01最长随访14个月，3例MRD阴性患者中2例维持缓解至14个月，1例复发后经二次给药恢复缓解。ESO-T01的二次给药有效为复发患者提供了新的治疗思路，而 KLN-1010的长期疗效则需更长周期的随访数据支撑。安全性：均规避严重毒副反应，管理策略各有侧重 传统CAR-T疗法面临的严重CRS和神经毒性等痛点，在两款体内CAR-T疗法中均得到有效规避，具体安全性差异如下表所示： 安全性指标 KLN - 1010 ESO - T01 CRS 发生率及分级 2/3 例（66.7%），均为 2 级 3/4 例（75%），含 1 例 2 级、2 例 1 级 ICANS 及神经毒性 无相关不良反应 无 ICANS，1 例出现 1 级周围神经病变（与疗法关联性待确认） 输注相关反应 2/3 例出现反应，后续患者预防性使用托珠单抗 1/4 例出现 1 级反应，2 小时内缓解，无需特殊处理 血液学毒性 仅短暂出现轻度贫血和中性粒细胞减少，无严重血小板减少 2 例 3 级中性粒细胞减少，1 例 3 级血小板减少，均为暂时性 整体来看，两款疗法均无重度、持续性血液毒性，KLN-1010的预防用药方案为临床提供了可借鉴的安全管理经验，ESO-T01则以更低的输注相关反应发生率展现出良好的安全性基础。CAR- T细胞动力学：扩增与存续性差异凸显技术特点 扩增效率 KLN-1010无预处理仍达高效扩增。KLN-1010在未进行预处理化疗的情况下，CAR 阳性细胞占CD3+淋巴细胞比例最高达72%；而ESO-T01部分患者需接受低剂量环磷酰胺预处理，其CAR 阳性细胞占比最高为45%。KLN-1010 的这一表现打破了 “预处理提升CAR-T扩增效率” 的传统认知，这得益于其慢病毒载体经工程化包膜设计后，对T细胞的靶向结合与转导效率大幅提升，为降低患者治疗负担提供了技术支撑。ESO-T01则实现了髓外病灶区域CAR-T细胞浸润，体现出独特的跨屏障迁移能力。 细胞存续性 均实现长期存续，表型特征各有侧重。KLN-1010 治疗3个月后仍可检测到CAR-T 细胞，且以记忆表型为主，该表型有助于长期维持治疗效果；ESO-T01治疗6个月后，3例患者外周血中可检测到CAR-T 细胞，且以效应记忆T细胞为主。两者的长期存续特性，均源于慢病毒载体介导的CAR基因基因组整合技术，为疗效持久性提供了保障。总结与行业展望 KLN-1010 与ESO-T01作为慢病毒载体介导的体内CAR-T 疗法代表，凭借无需单采、安全性优、缓解效果显著等核心优势，为RRMM治疗带来了全新突破，且形成了差异化的临床定位：KLN-1010聚焦高危、未接受BCMA靶向治疗的RRMM患者，其100% MRD 阴性率和无预处理扩增的特点，使其具备成为BCMA靶向治疗一线选择的潜力，且其技术平台已获得强生、安斯泰来等巨头认可，商业化前景广阔；ESO-T01则专注于多线治疗失败、伴髓外病变等复杂难治性RRMM患者，为传统 CAR- T疗法束手无策的末线患者提供了新选择，阿斯利康收购后已启动Ⅱ期临床筹备，计划扩大髓外病变患者入组比例。 随着2025年ASH年会KLN-1010更多临床数据的披露，以ESO-T01Ⅱ期临床试验的推进，慢病毒载体介导的体内CAR-T疗法的载体优化方向、患者分层标准将进一步清晰。目前 KLN-1010 背后的强生、安斯泰来联盟，与ESO-T01所属的阿斯利康，已形成针对不同病情RRMM患者的差异化竞争格局。未来，慢病毒载体平台在疗效持久性上的优势将进一步凸显，与脂质纳米颗粒等非病毒载体形成 “长效 - 安全” 的互补生态，共同推动多发性骨髓瘤治疗领域的变革。 信息来源： https://keloniatx.com/kelonia-therapeutics-announces-late-breaking-oral-presentation-of-first-in-human-data-from-in-vivo-bcma-car-t-therapy-at-the-american-society-of-hematology-ash-2025-annual-meeting/ 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！