Bermekimab

Chestnut Studying       摘要  Interleukin-1 (IL-1) was the first interleukin identified as a potent proinflammatory and multifunctional molecule involved in innate immune responses against microbes, as well as in conditions of tissue injury associated with infections and sterile conditions. IL-1 is part of a large system, the IL-1 system, comprising a family of ligands that act as agonists, receptor antagonists, and anti-inflammatory cytokines, as well as a family of receptors that includes signaling receptor complexes, decoy receptors and negative regulators. All the members of the IL-1 system are involved in inflammatory diseases, innate and adaptive immune responses, conditions associated with dysmetabolism, and cancer by affecting both the tumor microenvironment and cancer cells. The deregulated or excessive activation of several pathways associated with the IL-1 system may lead to detrimental inflammatory or immune reactions, including autoinflammatory, autoimmune, infectious and degenerative diseases. The negative regulation of the IL-1 system mediated by antagonists, decoy receptors, scavengers, and dominant-negative molecules plays nonredundant roles in controlling these conditions. Owing to the central role of IL-1 in the pathogenesis of inflammation-driven diseases, IL-1 blocking agents are approved for clinical use in several inflammatory conditions, and inhibitory agents for other members of the family are under development. Here, the complexity of the IL-1 system, the involvement of its different members in inflammation-driven diseases, and the therapeutic approaches to target members of pathways associated with these conditions are presented and discussed. 白细胞介素-1（IL-1）是最早被发现的具有强效促炎作用的多功能分子，参与针对微生物的先天免疫反应，同时在感染及无菌状态下的组织损伤过程中发挥作用。IL-1隶属于庞大的IL-1系统，该系统包含作为激动剂、受体拮抗剂及抗炎细胞因子的配体家族，以及包含信号受体复合体、诱饵受体和负调节因子的受体家族。该系统所有成员均通过影响肿瘤微环境和癌细胞，参与炎症性疾病、先天与适应性免疫反应、代谢紊乱相关病症及癌症进程。IL-1系统相关通路的失调或过度激活可能引发有害的炎症或免疫反应，包括自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病及退行性疾病。通过拮抗剂、诱饵受体、清除剂及显性负性分子介导的IL-1系统负向调控，在控制上述病理状态中发挥着不可替代的作用。鉴于IL-1在炎症驱动性疾病发病机制中的核心地位，多种IL-1阻断剂已获批用于多种炎症性疾病的临床治疗，而针对该家族其他成员的抑制剂也正处于研发阶段。本文阐述并探讨了IL-1系统的复杂性、其不同成员在炎症驱动疾病中的作用，以及针对相关通路成员的治疗策略。  前言      白细胞介素-1（IL-1）是1980年代首个被发现的白细胞介素，作为强效促炎分子，它参与机体对微生物的先天免疫反应，并参与组织损伤过程。基于序列同源性和基因研究，随后又鉴定出若干其他IL-1相关配体与受体，统称为IL-1系统。目前，IL-1系统包含庞大而复杂的配体与受体家族，这些分子不仅参与宿主对感染和炎症的应答，还调控先天性与适应性淋巴细胞的激活。 IL-1家族配体包含7种激动剂（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、β和γ）、3种受体拮抗剂（IL-1Ra、IL-36Ra和IL-38）以及一种抗炎细胞因子（IL-37）（图1）。IL-1受体（ILR）家族成员包含11种分子：IL-1R1、IL-1R2、IL-1R3（IL-1RAcP）、IL-1R4（ST2）、IL-1R5（IL-18Rα）、IL-1R6（IL-1Rrp2，IL-36R）、 IL-1R7（IL-18Rβ）、IL-1R8（亦称SIGIRR和TIR8）、IL-1R9（TIGIRR-2）及IL-1R10 （TIGIRR-1）]（基于序列编号的新命名法及括号内标注的旧称在文献及本文中并用）（图1）。受体分子的结构包含由三个免疫球蛋白样结构域组成的细胞外部分，以及细胞内的TIR结构域（最初是Toll/IL-1抵抗性的缩写，现在代表Toll/IL-1R结构域），该结构域对于通过MyD88适配体进行信号传导至关重要，并与Toll样受体（TLRs）共享。当与配体（IL-1家族细胞因子、微生物配体或特定危险信号）结合时，TIR结构域会激活保守的信号级联反应，促使NF-κB转运至细胞核，并激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）如p38、 c-Jun N端激酶（JNKs）和细胞外信号调节激酶（ERKs），从而放大先天免疫与炎症反应。     白细胞介素-1系统包含负调节分子及抗炎细胞因子，这些分子维持着先天免疫与适应性免疫的放大效应与失控性炎症之间的平衡。事实上，IL-1系统的失调或过度激活参与了严重有害的局部或全身性炎症反应、自身免疫及过敏反应的发病机制，这些反应涉及从感染、急性组织损伤到心血管疾病及癌症等多种病症。      目前多种IL-1阻断剂已获批用于多种炎症性疾病的临床治疗，对这些疾病产生了巨大影响，而针对该家族其他成员的抑制剂也正在研发中。  IL-1      在人类中，IL1A和IL1B基因位于2号染色体上相邻位置。IL-1α和IL-1β均以前体蛋白形式转录和翻译，这些前体蛋白不含经典信号肽，需经蛋白水解加工才能生成成熟形式，即前体蛋白的C端区域。     尽管IL-1α和IL-1β结合于同一膜受体IL-1R1，但二者在细胞表达、调控机制及生物学功能方面存在显著差异。IL-1β主要由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）、B细胞、中性粒细胞和自然杀伤（NK）细胞产生，通常在微生物产物通过TLR、补体蛋白或其他细胞因子刺激后产生。相比之下，IL-1α在非免疫细胞（包括内皮细胞、角质形成细胞、成纤维细胞、血小板、上皮细胞和星形胶质细胞）中持续表达。髓系细胞虽能产生IL-1α，但通常需外部刺激。     IL-1β的成熟与释放需经NLRP3炎症小体将非活性前体前Caspase-1转化为Caspase-1。当中性粒细胞受到ATP、nigericin、血清淀粉样蛋白A或肺炎链球菌产生的肺炎溶血素等炎症小体激活剂刺激时，会分泌大量活性IL-1β。caspase-1介导的前体IL-1β向生物活性IL-1β的转化可在胞浆或分泌性溶酶体内发生。活化后的IL-1β通过多种途径离开细胞，包括溶酶体胞吐作用、质膜微囊泡外排，以及经转运蛋白或含外泌体的多囊泡体输出[7]。此外，Caspase-1 还能裂解 Gasdermin D，产生 N 端 Gasdermin 片段，这些片段通过寡聚化形成膜孔，从而促进成熟 IL-1β 从细胞内释放。最终，IL-1β 前体可由死亡细胞释放至细胞外空间，并在多种细胞外蛋白水解酶作用下转化为活性形式。这些酶包括中性粒细胞蛋白酶-3、基质金属蛋白酶9（MMP9）、弹性蛋白酶、颗粒酶B和肥大细胞凝血酶原酶。     与IL-1β前体不同，IL-1α前体具有生物活性，在坏死性细胞死亡后释放至细胞外空间，作为“警报素”启动无菌性炎症。其促炎潜力可通过中性粒细胞弹性蛋白酶、凝血酶等蛋白酶的切割进一步放大。IL-1α的另一特征在于，当其发生糖基化修饰时，可通过类凝集素相互作用与特定细胞的质膜结合，从而以旁分泌方式向邻近细胞传递信号。     IL-1R复合物的激活会启动信号级联反应，驱动参与炎症反应的广泛基因表达，包括细胞因子、趋化因子和黏附分子，从而放大炎症反应（图2）。此外，IL-1还具有多种全身性效应：作为内源性致热原诱发发热，促进白细胞迁移；激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，最终促进皮质醇释放以调节炎症反应。IL-1促进IL-6的产生，后者在肝脏中触发急性期反应，通过诱导C反应蛋白和补体成分等蛋白质增强体液免疫，并通过α1-抗胰蛋白酶等分子参与组织损伤的控制。     IL-1α具有独特特征。在其N端前体域（即前体片段）中，核定位信号使前体IL-1α能够转运至细胞核，并通过与染色质、转录因子及其他调控蛋白的相互作用来调节基因表达。这一特殊性使IL-1α与IL-33、IL-37同属“双功能”细胞因子类别，既能结合核染色质，又能与细胞表面受体结合。在细胞凋亡过程中，胞浆中的IL-1α转运至细胞核，与染色质紧密结合，从而抑制其引发炎症反应的能力。相反地，在坏死过程中，IL-1α释放至胞浆环境，从而能够进入细胞外空间并启动炎症反应。钙蛋白酶、NK细胞产生的颗粒酶B或中性粒细胞弹性蛋白酶等酶类通过蛋白水解切割去除其核定位结构域，生成无法继续滞留于细胞核的成熟型IL-1α，使其能够被分泌至细胞外。 IL-18     与IL-1β不同，IL-18的前体在多种细胞类型中持续表达，包括单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞。此外，大量前体IL-18储存在皮肤、肺部及整个胃肠道等上皮屏障组织中。经Caspase-1激活后，前体被裂解为成熟的IL-18并分泌至细胞外，作为促炎介质发挥关键作用。此外，IL-18前体可从死亡细胞中释放，并在细胞外经蛋白酶-3等酶作用裂解为活性形式.     与IL-1α类似，IL-18可结合细胞膜，尤其在M-CSF分化的巨噬细胞中表现显著。IL-18通过与IL-18Rα/IL-18Rβ受体复合物结合启动信号级联反应，最终诱导NF-κB核转位。     从结构上看，IL-18前体基因及其编码基因与IL-37高度相似，后者同样利用IL-18Rα受体，表明这些细胞因子存在密切关联。功能上，IL-18主要被描述为强效的Ⅰ型免疫应答诱导剂及强效的IFNγ诱导因子（图2）。IL-18的活性受IL-18结合蛋白（IL-18BP）调控，该蛋白作为诱饵受体发挥作用，阻止IL-18与信号受体结合。 IL-33     IL-33是一种30 kDa的蛋白质，由N端结构域（含染色质结合主题，赋予其作为染色质相关因子的功能）和C端区域（含18 kDa的细胞因子样活性结构域，其构象与IL-1相似）组成。连接两域的蛋白酶传感器区含有多种蛋白酶的切割位点，包括中性粒细胞蛋白酶（猫肽酶G）和肥大细胞蛋白酶（凝乳酶或色氨酸蛋白酶），以及过敏原蛋白酶。这些酶的切割会释放成熟的IL-33，从而引发Ⅱ型免疫反应和炎症。     IL-33在多种与细胞核相关的基质细胞和实质细胞中以构成性方式表达。特别是内皮细胞、黏膜上皮细胞、角质形成细胞、成纤维细胞及成纤维网状细胞是多个器官中IL-33的主要构成性来源，其表达调控在人类和小鼠之间存在差异。IL-33在细胞核内的定位对调节血清中IL-33的释放及其引发的2型免疫反应（包括嗜酸性粒细胞增多）和全身性炎症至关重要。然而，核定位与IL-33表达细胞中的转录调控或细胞自主效应无关，尽管不同研究结果存在差异。核内恒定储存的IL-33可能在损伤、坏死性细胞死亡或焦亡、寄生虫或病毒感染、过敏原暴露或细胞因子刺激后通过非常规机制释放，此时其作为报警素发挥作用，引发类似IL-1α诱导的无菌性炎症。相反，凋亡相关Caspase 3和7会降解IL-33。释放后的完整30 kDa蛋白即具活性；但与其他IL-1家族成员类似，钙蛋白酶及中性粒细胞丝氨酸蛋白酶——猫蛋白酶G和弹性蛋白酶——可在细胞外切割IL-33，生成超活性的成熟形式。     成熟的IL-33通过IL-1R4（ST2）受体发挥信号作用，该受体与辅助蛋白IL-1R3（IL-1AcP）结合，诱导MyD88依赖性信号传导，并激活多种MAPK和NF-κB通路。ST2表达于多种参与Ⅱ型免疫应答的先天及适应性免疫细胞，尤其包括Th2辅助T细胞、Ⅱ型先天性淋巴细胞（ILC2）、Ⅱ型CD8⁺细胞毒性T细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞及替代激活的M2型巨噬细胞。ST2/IL-1AcP信号通路可诱导2型细胞因子（如IL-5、IL-13和IL-4）的表达，这些因子在感染和组织修复过程中负责激活具有保护作用的2型炎症反应，同时也参与有害的过敏反应、慢性阻塞性肺病（COPD）及纤维化（图2）。IL-33亦可与可溶性ST2和IL-1RAcP结合——这两种蛋白在炎症或创伤状态下产生，从而抑制IL-33依赖性炎症及Ⅱ型免疫反应。这构成了IL-33活性重要的负反馈调控机制。此外，IL-33信号活性还受IL-1R8调控——该受体抑制ST2与IL-1RAcP二聚化（详见下文），同时受泛素-蛋白酶体系统调控——该系统可降解ST2。     通过诱导Ⅱ型细胞因子，IL-33促进嗜酸性粒细胞成熟与嗜酸性粒细胞增多，在寄生虫感染和过敏反应中发挥关键作用。此外，IL-33可激活与葡萄糖及脂质代谢相关的信号通路，包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及缺氧诱导因子1α（HIF1α），从而促进Ⅱ型淋巴细胞活性。在巨噬细胞中，IL-33诱导影响线粒体呼吸链的代谢重编程，导致衣康酸产量增加及转录因子GATA3表达上调。该通路促进M2型巨噬细胞的功能活性与分化倾向，从而实现炎症消退与组织修复[24]。ST2由调节性T细胞（Tregs）表达，包括肠道等非淋巴组织中的Tregs。在这些细胞中，IL-33通过诱导IL-13和氨基调节素表达，促进增殖、调节功能及组织修复。     IL-33同时促进先天免疫和炎症反应。例如，IL-33可增强巨噬细胞中LPS依赖性细胞因子和趋化因子的产生，通过抑制CXCR2下调促进髓系造血和中性粒细胞募集，上调中性粒细胞中CR3表达从而增强白色念珠菌吞噬与杀伤能力，并通过激活痛觉神经元参与炎症相关疼痛。在临床前研究及人类预后和基因关联研究中，IL-33驱动的2型免疫通常与肿瘤促进相关。IL-33通过表观遗传重编程维持Treg介导的免疫抑制，并促进M2样巨噬细胞极化及TGF-β生成，从而增强肿瘤免疫逃逸。然而IL-33亦可通过激活树突状细胞和增强适应性免疫应答支持抗肿瘤免疫。     综上所述，这些研究表明IL-33通过直接或间接影响先天性与适应性淋巴细胞（ILC2细胞、Th2细胞及Treg细胞）以及包括巨噬细胞和肥大细胞在内的髓系细胞，参与多种与Ⅱ型免疫应答相关的病理状态，包括过敏、感染、炎症及癌症。 IL-36     IL-36家族包括IL-36α（IL-1F6）、IL-36β（IL-1F8）和IL-36γ（IL-1F9），以及作为受体拮抗剂的IL-36Ra（IL-1F5）。编码IL-36的基因位于2号染色体上，与编码IL-1和IL-1Ra的基因共同构成基因簇。IL-36家族成员以前体形式产生，当其N端在所有IL-1家族成员中保守的A-X-Asp主题水平被裂解后，即获得完整功能活性。该裂解过程由中性粒细胞或上皮细胞（包括猫肽G、弹性蛋白酶、蛋白酶-3和猫肽S）以及细菌和真菌来源的蛋白酶介导。在促炎刺激（如TNFα、IL-17A、IL-22、IL-1β及微生物成分）作用下，角质形成细胞、支气管上皮细胞、胶质细胞、单核细胞/巨噬细胞、T淋巴细胞和γδT细胞成为IL-36的主要细胞来源。     IL-36受体由IL-1R6（IL-1Rrp2）和IL-1R3（IL-1RAcP）组成，其激活的信号通路可导致NF-κB、MAPK、Erk1/2及JNK通路活化，进而诱导炎症细胞因子、趋化因子和共刺激分子的表达。IL-36Ra作为受体拮抗剂（类似于IL-1Ra），通过与IL-36R结合阻断IL-1RAcP的招募。IL-1Rrp2在多种细胞类型（特别是基底状态或炎症刺激后的角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞和白细胞）中表达。     IL-36细胞因子由皮肤和肺部上皮细胞大量产生，参与这些组织的先天免疫及急性或慢性炎症反应。特别是IL-36细胞因子参与银屑病及其他中性粒细胞性炎症性皮肤病（如特应性皮炎、脓疱性汗腺炎和自身免疫性大疱性疾病），这些疾病依赖于IL-36诱导的IL-23、IL-17和IL-22。类似地，IL36Ra基因多态性或IL-36受体缺陷（DITRA）——一种罕见的常染色体隐性自身炎症性疾病——与银屑病样皮炎相关。除皮肤疾病外，炎症性肠病、类风湿关节炎、银屑病关节炎及肺部炎症中均观察到IL-36/IL-36R轴异常激活。通过诱导IL-22，IL-36能促进肠黏膜炎症消退与黏膜创面愈合。但在慢性肠道炎症中，IL-36依赖性成纤维细胞活化却会加剧肠道炎症进展和纤维化。     IL-36γ还通过NF-κB和mTOR依赖的表观遗传组蛋白修饰参与单核细胞训练免疫（见下文），从而增强细胞因子反应和代谢活性。该过程由IL-36Ra或IL-38（见下文）触发，二者通过竞争IL-1R6受体实现。     因此，IL-36细胞因子虽与IL-1具有若干共同特性，但在皮肤、肠道和肺等特定组织中，其作为先天免疫和炎症的独特放大器发挥着独特作用。 IL-37     已报道的IL-37（IL-1F7）存在五种剪接变体，其中IL-37b是最完整且研究最充分的同工型。IL-37基因已在人类中鉴定出，但在小鼠中未被发现，尽管重组人IL-37和转基因人IL-37b在小鼠中具有功能性。     IL-37的表达可由炎症刺激（如IL-1β或TLR配体）及抗炎细胞因子TGF-β诱导。IL-37通过IL-18Rα与IL-1R8的复合体传递信号，在先天免疫细胞中激活抗炎反应并抑制炎性细胞因子产生。此外，IL-37与细胞核相关联，通过与TGF-β激活的抗炎激酶SMAD3共定位发挥转录调控作用。更进一步，IL-37a通过独立于IL-1R8的机制发挥核因子作用，通过增加PPAR-γ表达实现调控。其功能活性包括：抑制树突状细胞依赖性T细胞反应、诱导调节性T细胞（Tregs）、通过IL-1R8抑制自然杀伤细胞（NK细胞）功能，从而成为先天性和适应性免疫的双重抑制因子。在表达全长IL-37b异构体的转基因小鼠（IL-37Tg）或重组IL-37治疗的临床前研究中，该细胞因子在多种感染性或非感染性条件下（包括LPS挑战、肺曲霉菌病、 结肠炎、心肌缺血、肝损伤、肥胖诱导的炎症与胰岛素抵抗、过敏性气道炎症及关节炎。     IL37基因与IL1B基因紧密相邻，位于同一拓扑关联域内，这一特征使其受到AMANZI（一种对抗炎症的主控非编码RNA）的双向调控——该长链非编码RNA在炎症条件下与IL1B共同转录，并激活IL37表达。反过来，IL-37通过负调控IL-1B转录，以细胞自主方式抑制炎症反应。     人类遗传学研究印证了临床前证据。例如，IL37纯合性功能缺失突变与婴儿期炎症性肠病相关，而IL37基因变异则与训练免疫功能障碍相关。 IL-38     IL38基因位于染色体区域，该区域还包含编码IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）和IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）的基因。具有主要抗炎活性的IL-38蛋白与IL-1Ra和IL-36Ra具有高度同源性（>40%），其结构与IL-1Ra相似，表明这些调节分子之间存在进化联系。皮肤基底上皮细胞和扁桃体增殖性B细胞是主要的IL-38产生细胞。IL-38前体由152个氨基酸组成，不含信号肽或caspase-1共识裂解位点。IL-38前体具有促炎活性并促进促炎细胞因子的产生，而成熟分子（例如在凋亡细胞中）经N端裂解后则具有抗炎生物活性。     研究表明IL-38可与IL-1R家族的三个成员相互作用，包括IL-1R6（IL-1Rrp2）、IL-1R1及IL-1R9（IL1RAPL1）。通过与IL-1R6（IL-1Rrp2）结合，IL-38可能作为IL-36R的部分受体拮抗剂；而与另外两个候选受体IL-1R1和IL-1R9（IL1RAPL1）结合时，则会抑制下游信号通路。例如，在白色念珠菌刺激下，IL-38可负向调控人类记忆T细胞的IL-17和IL-22分泌，但其效力低于IL-1Ra。目前尚未报道过晶体化的IL-38信号复合物。然而，基于IL-38的序列特征及其抗炎活性（抑制Th17）与剂量无关的发现，研究者提出假说：IL-38并非IL-36R的受体拮抗剂，而是通过招募信号受体发挥抗炎细胞因子功能，其作用机制类似于IL-37。     在炎症、自身免疫或代谢性疾病动物模型中的临床前研究表明，IL-38的主要功能是负向调节炎症反应。人类遗传关联研究支持这一观点，证实IL-38影响包括代谢综合征、银屑病关节炎和强直性脊柱炎在内的多种炎症性疾病。此外，在癌症前临床模型中，IL-38被证实可抑制抗肿瘤进程并维持免疫抑制状态。事实上，通过抗体介导靶向IL-38可重新激活肿瘤微环境中的免疫刺激机制，从而产生抗癌效应。     患者急性炎症状态下血浆IL-38浓度升高，且与疾病严重程度呈负相关，表明IL-38诱导反映了此类病症中负反馈回路的激活。研究证实脓毒症、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病及急性肺部疾病（如流感和COVID-19）、代谢性疾病和心肌梗死等均存在血浆IL-38浓度升高现象。     综合这些研究表明，炎症条件下IL-38的表达与功能体现了一种调控环路，该环路既能抑制炎症（包括与训练免疫增强相关的病症），也可能导致有害的免疫抑制，从而影响感染或癌症期间的免疫防御。  白细胞介素-1系统的负反馈调节      白细胞介素-1（IL-1）系统的负反馈调节在调控潜在有害的炎症反应及促进炎症消退过程中发挥着基础性作用。该调节机制通过多种途径实现，包括具有受体拮抗活性或抗炎功能的配体、诱饵受体、负反馈调节受体，以及可溶性信号受体或辅助蛋白（图1）。     IL-1Ra是首个被发现的IL-1系统主要受体拮抗剂。其与IL-1R1的亲和力高于IL-1本身，且不招募IL-1RAcP。作为分泌型分子，IL-1Ra存在两种胞内异构体，构成细胞死亡时释放的IL-1Ra储库。小鼠IL-1Ra缺陷会导致自发性致死性动脉炎、破坏性关节炎、类银屑病皮肤病变及致癌易感性增加。在人类中，IL-1Ra基因缺陷（DIRA）或功能丧失突变与严重全身性及局部炎症相关，包括脓疱性皮肤病变、血管炎、溶骨性病变及无菌性骨髓炎。重组IL-1Ra（阿那白滞素）已用于临床治疗多种炎症性疾病，包括类风湿性关节炎及冷蛋白相关周期性综合征（CAPS）等自身炎症性疾病，目前正开展多项临床试验（详见下文）。     IL-36Ra是该家族的第二种受体拮抗剂，通过作用于IL-36R抑制IL-36诱导的细胞因子（如IL-23、IL-17和IL-22）产生。该药物是治疗银屑病样皮炎的潜在药物。与IL-1Ra基因缺陷类似，IL-36Ra基因突变（统称为DITRA）相关联的危及生命炎症性疾病，其主要临床特征为重度银屑病。     IL-1R2是首个被发现的诱饵受体。其细胞结合型以高亲和力结合IL-1，但因缺乏TIR结构域而无法传递信号；同时该受体可捕获IL-1RAcP，作为显性负调控因子降低其在信号复合体中的可用性。此外，其可溶性形式的IL-1R2和IL-1RAcP能与前体IL-1β高亲和力结合，阻断其经Caspase-1的加工。最后，研究证实其胞内形式可与前体IL-1α相互作用，在坏死过程中抑制多种酶（钙蛋白酶、颗粒酶B、胰蛋白酶和弹性蛋白酶）对其的裂解与激活。与广泛表达的IL-1R1不同，IL-1R2仅限于少数细胞类型表达，特别是髓系细胞（中性粒细胞、单核细胞、极化M2巨噬细胞和小胶质细胞）、B细胞和调节性T细胞。抗炎信号（包括糖皮质激素、前列腺素及Th2细胞相关细胞因子）可上调IL-1R2表达，而促炎刺激（IFNγ、LPS和TNF）则下调IL-1R2蛋白水平。单细胞RNA测序分析显示，结直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌样本中的肿瘤浸润性Treg细胞高表达IL-1R2，且其表达与其他免疫检查点分子相关。这些结果表明，IL-1R2可能是抑制Treg介导抑制作用的靶点，一项专注于IL-1R2+ Treg与癌症相关成纤维细胞之间交叉谈话的研究也支持了这一观点。在多种炎症性疾病患者中（包括脓毒症重症患者、急性脑膜炎球菌感染患者、创伤患者、早产儿坏死性小肠结肠炎患者以及急性呼吸窘迫综合征患者，如COVID-19患者），均观察到IL-1R2上调及可溶性形式释放，且其表达水平与疾病严重程度相关。在脓毒症患者中，IL-1R2与一类单核细胞簇相关，该簇特征为HLA-DR低表达、TNF分泌受限，同时伴有成熟巨噬细胞共表达及免疫功能障碍特征，这些特征与免疫学标志物和临床参数（如SOFA评分、肌酐水平、生存率）相关，反映感染严重程度。对COVID-19患者进行地塞米松治疗后，免疫抑制性中性粒细胞中的IL-1R2表达上调。     该系统的第二种诱饵分子是IL-18BP，作为可溶性高亲和力IL-18诱饵存在于循环系统中，其摩尔浓度比IL-18高20倍。IL-18BP通过负调控IL-18依赖性IFNγ和Th1反应诱导来限制IL-18活性。IL-18BP可能通过作为可溶性免疫检查点抑制IL-18免疫疗法。IL-18与IL-18BP失衡将导致游离IL-18循环水平升高，从而促进炎症小体过度激活或焦亡相关的IL-18介导疾病（如自身炎症性疾病和巨噬细胞激活综合征）的发生。     IL-1R8（又称TIR8或SIGIRR）是一种具有单Ig结构域和非典型TIR结构域的受体，可负向调控多数IL-1R家族成员或TLR激活的信号通路。该受体在多个器官上皮细胞及淋巴器官中高度表达。其作用机制包括干扰含TIR结构域的适配分子招募，并阻止信号复合体从受体转运，从而抑制NF-κB和JNK通路激活。此外，IL-1R8还影响Th17淋巴细胞及肠上皮细胞中的mTOR激酶活性。最后，IL-1R8与IL-18Rα共同作为IL-37的受体链，对IL-37的抗炎活性至关重要（如前所述）。     IL-1R8在控制感染（如结核病、念珠菌病、铜绿假单胞菌感染）、结肠炎、肾缺血或移植、神经炎症及认知障碍等病理状态中，对有害炎症和免疫反应的调控具有不可替代的作用。IL-1R8通过负反馈机制抑制肠道癌变、慢性淋巴细胞白血病(CLL)及弥漫性大B细胞淋巴瘤中的癌症相关炎症。在特定感染中，如尿路致病性大肠杆菌引起的尿路感染（UTI）或肺炎链球菌引发的肺炎和脓毒症，IL-1R8的调节作用抑制了保护性先天免疫和炎症反应的发展。     IL-1R8介导淋巴细胞对IL-1家族成员的负向调控活性，赋予该分子免疫检查点的特性。事实上，IL-1R8参与调节过敏反应中的IL-33依赖性Th2反应、自身免疫中的IL-1诱导Th17活化，以及IL-18诱导的Th1反应和NK细胞抗肿瘤及抗病毒功能活化。尤其值得注意的是，IL-1R8通过调控IL-18信号传导和IFNγ生成影响NK细胞发育与功能，在临床前模型中对NK细胞介导的肝细胞癌、肺转移、结肠癌肝转移及巨细胞病毒(CMV)感染的控制产生负面影响。在人源性NK细胞中沉默IL-1R8可增强其抗肿瘤功能，表明靶向NK细胞中的IL-1R8具有临床意义。基于乳腺癌细胞表达IL-1R8与先天免疫感知及T细胞反应受损之间的关联，已提出IL-1R8在人类癌症中具有免疫调节作用。  白细胞介素-1家族成员对免疫反应的调控与协调  白细胞介素-1对髓系细胞、训练性先天免疫及紧急髓系造血的影响     髓系细胞（包括单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）是多种细胞因子的知名产生者，其中包含IL-1家族成员。IL-1可在体内外环境中诱导单核细胞自身产生该因子。单核细胞和巨噬细胞依赖Caspase-1激活来加工IL-1，而中性粒细胞则可通过炎症小体依赖和炎症小体独立两种机制加工IL-1。     IL-1β是调控成熟髓系细胞功能活性与存活的关键因子，同时影响骨髓及髓外部位造血前体细胞的命运；因此在炎症反应、紧急造血及训练性先天免疫中发挥核心作用。     尽管免疫记忆传统上被视为适应性免疫的标志，但训练性先天免疫的概念正获得越来越多证据支持。该现象涉及先天免疫细胞的长期功能重编程，从而增强其对后续刺激的反应能力。小鼠实验研究表明，微生物配体或无菌性炎症的初始刺激可训练先天免疫系统，使其获得对抗后续感染的保护能力。训练性先天免疫由代谢与表观遗传适应共同调控，可引发局部细胞扩增、增强髓系造血、优化代谢功能，并在再刺激时显著提升细胞因子及活性氧等效应分子产量（图3）。已证实多种刺激可诱导训练性先天免疫，包括疟原虫Plasmodium falciparum、真菌细胞壁成分β-葡聚糖、代谢物富马酸 可溶性尿酸、卡介苗（BCG）、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）及IL-1β。相反地，抑制先天免疫反应的IL-37可逆转单核细胞中训练免疫相关的免疫代谢及表观遗传改变，从而消除训练性先天免疫赋予宿主的防御与生存优势。类似地，IL-38亦被证实是训练免疫的负调节因子。例如在β-葡聚糖诱导的训练免疫前临床模型中，IL-38通过负调控mTOR信号通路，有效阻止了训练免疫相关的表观遗传及代谢改变。     尽管“训练性先天免疫”概念于2011年首次提出，但早在1984年就有文献报道IL-1β预处理可增强机体对抗致命细菌和真菌感染的保护活性。2018年研究证实IL-1β是β-葡聚糖诱导小鼠训练性先天免疫的关键介质。β-葡聚糖给药可导致造血干细胞与前体细胞（HSPC）群体扩增及髓系造血增强，该现象与HSPC中糖酵解增强相关。由于HSPC不表达β-葡聚糖受体Dectin-1，其扩增与重编程必然通过间接机制实现。通过IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）药理学抑制IL-1β，可阻止β-葡聚糖给药后髓系造血增加。经β-葡聚糖处理的小鼠对肺部结核分枝杆菌感染表现出显著保护作用，该效应与HSPC扩增相关。与IL-1在此过程中的关键作用一致，IL-1R1缺陷小鼠丧失了该保护效应。β-葡聚糖诱导的HSPCs扩增类似于紧急髓系造血反应，且IL-1β已被证实能促进HSPCs增殖与髓系分化。在感染和癌症等病理状态下，高水平的IL-1通过直接加速造血干细胞的分裂和髓系分化驱动紧急造血，从而增加髓系细胞产量以满足需求增长。在人体中，卡介苗接种通过IL-1β依赖性机制诱导单核细胞重编程，从而增强细胞因子产生并抵御实验性病毒感染。类似地，编码IL-1家族成员（包括IL-1β）的基因多态性会影响训练免疫相关的细胞因子产生。此外，IL-1β刺激人造血干细胞可诱导其向髓系细胞增殖方向分化，增强造血干细胞衍生的单核细胞中细胞因子表达，并提高单核细胞衍生的巨噬细胞吞噬能力。     除影响造血干/祖细胞外，IL-1β还能在单核细胞和巨噬细胞等成熟细胞中诱导训练免疫。其机制在于：训练后的单核细胞通过激活AKT/mTOR/HIF-1α信号通路，发生以增强糖酵解为特征的代谢转变。转录因子HIF1α的激活会导致其靶基因（包括IL-1β）的表达。而IL-1β本身又能维持HIF1α的表达和活性，通过表观遗传重编程进一步促进人类单核细胞的训练表型。 中性粒细胞对IL-1介导的免疫和炎症反应的调控     中性粒细胞是细胞因子的意外来源，包括IL-1家族成员。肺炎链球菌产生的孔形成毒素肺炎溶血素会触发中性粒细胞中NLRP3炎症小体的激活，进而导致caspase-1激活和IL-1β分泌。该过程揭示了中性粒细胞作为肺炎链球菌感染小鼠模型中IL-1β主要来源的作用。     近期转录组学研究（包括整体与单细胞RNA测序）揭示了中性粒细胞在稳态与炎症状态下的复杂性与多样性。在中性粒细胞成熟过程中——从主要存在于骨髓的未成熟前中性粒细胞到血液和脾脏中的完全成熟中性粒细胞——IL-1β表达主要见于成熟中性粒细胞。在稳态条件下，中性粒细胞可获得其浸润组织特有的转录特征。例如肺部中性粒细胞呈现升高的IL-1β表达，其转录谱与促血管生成相关。在人体中，由中性粒细胞前体、未成熟中性粒细胞及成熟中性粒细胞组成的异质群体——低密度中性粒细胞（LDNs），其IL-1β基础表达水平低于正常密度成熟中性粒细胞（NDNs）。然而相较于成熟NDNs，LDNs对TLR8配体的IL-1β产生能力显著增强。在癌症和感染等炎症状态下，IL-1β的上调机制在人类和小鼠中性粒细胞中均具有保守性。     除抗菌功能外，中性粒细胞来源的IL-1β对病理性炎症具有重要贡献。这一现象在人类炎症性关节炎、皮肤炎症、结肠炎相关肿瘤发生、自身炎症性骨髓炎及内毒素挑战等实验模型中均有体现。研究还证实肿瘤相关中性粒细胞是肿瘤微环境中IL-1β的主要来源。在结肠炎模型中，中性粒细胞耗竭导致结肠内IL-1β表达显著降低，而移植中性粒细胞足以恢复IL-1β生成，进一步强调了中性粒细胞在IL-1β生成中的关键作用。     此外，中性粒细胞表达IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）及诱饵受体IL-1R2，这些受体可抑制炎症反应并干扰衰老相关分泌表型。对小鼠和人类静息中性粒细胞的基因表达分析显示，IL-1Ra和IL-1R2具有一致的表达模式。在严重感染和脓毒症中，预后不良的患者亚群表现出循环中IL-1R2+未成熟中性粒细胞数量增加，这类细胞具有免疫抑制特性。     除加工前体IL-1β和前体IL-18外，活化的Caspase-1还能触发焦亡——一种促进炎症的溶解性细胞死亡。值得注意的是，与巨噬细胞和树突状细胞不同，中性粒细胞对鼠伤寒沙门氏菌诱导的焦亡具有体外和体内双重抵抗性。这种抗性使中性粒细胞在沙门氏菌感染期间成为重要的IL-1β来源，维持着一条独特的、对Caspase-1驱动的焦亡具有抵抗力的炎性体通路。当暴露于炎性体激活剂（如军团菌）时，中性粒细胞还会表达并释放IL-18，从而激活自然杀伤细胞产生IFNγ，促进免疫应答。 先天性与适应性淋巴细胞的极化     白细胞介素-1（IL-1）家族成员通过影响先天性和适应性淋巴细胞（包括T淋巴细胞和ILC）的发育、激活及极化，在调节免疫应答中发挥关键作用（见图2及上文）。     ILCs构成异质性淋巴细胞群体，主要分为三大亚群：第一组ILCs包含NK细胞及其他产生IFNγ的ILCs； 第二类ILC负责产生Ⅱ型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-9和IL-13）；第三类ILC则分泌IL-17和/或IL-22。这些亚群的分化与功能活性受淋巴组织靶向细胞因子调控，包括γ链（γc）细胞因子（如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，它们共享共同细胞因子受体γc作为受体组分）以及IL-1家族成员。如前所述，IL-18与IL-15协同作为ILC1产生IFNγ的关键驱动因子； IL-33协同IL-25促进ILC2扩增及2型细胞因子（包括IL-5和IL-13）分泌；IL-1β与IL-23共同激活ILC3产生IL-17和IL-22。同样地，IL-18对Th1细胞分化及IFNγ分泌的诱导至关重要，而IL-12通过上调IL-18R表达促进Th1反应。一类独特的Th1细胞亚群因表达CD161且发育源自Th17细胞，被称为“非经典”Th1细胞，其特征为表达IL-1R1。IL-33在支持Th2反应及2型细胞因子（特别是IL-5和IL-13）的产生中发挥核心作用（见上文）。     IL-1是驱动人类对照T细胞分化为Th17细胞的关键因子，并参与Th17驱动型自身免疫性疾病的发生。此外，IL-1在γδT细胞和iNKT细胞中作为IL-17诱导因子发挥作用，尤其在感染应答中。除参与T细胞分化外，IL-1β还能增强抗原特异性T细胞的效应功能并放大记忆应答。     鉴于IL-1家族成员参与淋巴细胞极化过程，其在肿瘤免疫学中的作用尤为关键。IL-18通过诱导NK细胞、ILC1细胞及Th1细胞产生IFNγ，展现出抗肿瘤活性。临床前模型与人类癌症研究均表明，包含IL-18在内的IFNγ相关标志物与预后改善相关。最新研究发现，癌细胞内IL-18经Caspase-3介导的裂解后，会产生截短型非分泌型IL-18，该形式转运至细胞核内促进STAT1磷酸化。此过程进而驱动ISG15的表达与释放，促进NK细胞募集并支持肿瘤抑制。相反，IL-33驱动的Ⅱ型免疫反应与肿瘤进展相关。此外，IL-1通过增强肿瘤侵袭、迁移、血管生成及化疗耐药性等机制，促进促肿瘤性髓系偏向，并在皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌及胃肠癌等多发性实体瘤中支持IL-17依赖性肿瘤进展。  白细胞介素-1及其受体家族成员在免疫病理学中的作用  感染     通过先天免疫细胞组分的模式识别分子感知微生物成分和组织损伤，可激活细胞因子级联反应，从而诱导先天免疫的放大与调控。IL-1是参与其中的主要炎症细胞因子之一，与IL-6和TNF共同通过诱导次级介质的产生（例如IL-6本身、趋化因子、集落刺激因子、内皮细胞黏附分子、前列腺素、一氧化氮 (NO)），这些物质通过招募白细胞、增强效应功能及紧急造血等途径，放大局部与全身性先天免疫反应。该级联反应足以控制大多数感染，在仅具先天免疫的动物物种中尤为有效；但在脊椎动物中，它还驱动针对病原体的适应性免疫反应激活与定向。     在多种感染中，IL-1在此级联反应中发挥不可替代的作用，例如IL-1或IL-1R1缺陷小鼠对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌或真菌感染的易感性增加。在人类中，IL1基因多态性已被证实与幽门螺杆菌、脑膜炎奈瑟菌和结核分枝杆菌感染易感性相关。例如，IL1B rs16944多态性与多种感染易感性相关，包括侵袭性真菌感染和结核病。     平衡的IL-1依赖性炎症对预防有害炎症和免疫病理至关重要，例如在严重细菌或病毒性肺炎中，驱动肺损伤的中性粒细胞是IL-1β的主要来源；或在IL-1系统关键负调节因子（如IL-1R8）缺失的感染模型中亦可得到印证。在人类传染病中，如与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）相关的病毒性呼吸道疾病，IL-1在超炎症反应中起着主要作用。关键实例是COVID-19：SARS-CoV-2激活NLRP3炎症小体后，导致IL-1β和IL-18大量释放，进而引发细胞因子释放综合征，伴随髓系细胞过度激活、Th17反应或IL-18驱动的IFNγ产生及Th1反应。与这些发现一致，多项针对中重症住院COVID-19患者的试验表明：依据炎症负荷标志物指导，早期启动阿那白滞素治疗可显著降低进展为重症呼吸衰竭及死亡的风险。     鉴于IL-1家族驱动的炎症在多种病理中的关键作用，已开发出多种靶向IL-1的疗法，包括阿那白滞素（ 卡那单抗（抗IL-1β单克隆抗体）和利洛塞普（一种可中和IL-1α和IL-1β的可溶性IL-1受体嵌合融合蛋白），这些药物已获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗多种自身炎症性及自身免疫性疾病。阿那白滞素用于治疗多种炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、痛风、特发性心包炎，以及与IL-1分泌失调相关的罕见自身炎症性疾病（详见下文）。在这些患者中，阿那白滞素引发的感染机会性感染极为罕见，即使在结核杆菌感染复发高危人群中亦然，这可能与其短暂的药物半衰期有关。一项涉及逾10000名患者的大型研究——卡那单抗抗炎血栓结局研究（CANTOS）指出，连续4年使用卡那单抗治疗会增加感染风险，包括结核分枝杆菌感染和脓毒症。     除IL-1家族其他成员外，IL-33是寄生虫感染中的关键细胞因子，可驱动ILC2和Th2细胞活化并诱导Ⅱ型细胞因子（特别是IL-13），从而促进肠道线虫排出或控制弓形虫脑炎。在真菌或病毒感染期间，IL-33维持Treg细胞的抑制功能，而IL-1则促进获得Th17表型及抗病原体反应。在脓毒症中，组织损伤期间释放的IL-33通过激活ILC2细胞促进M2样巨噬细胞极化，从而增强IL-10依赖性Treg细胞扩增，进而引发免疫抑制。在病毒感染期间，IL-33通过抗原识别和IL-12刺激诱导CD4+ Th1及CD8+ T细胞短暂表达ST2，促进I型免疫应答，包括IFNγ和TNF的产生。在慢性病毒感染中，IL-33通过表观遗传调控染色质可及性，参与维持表达T细胞因子1（Tcf-1）的CD8+ T细胞干细胞特性及其控制病毒载量功能。     作为先天和适应性淋巴细胞中1型反应和细胞毒性的强效诱导因子，IL-18在感染中发挥重要作用，尤其针对细胞内细菌、真菌、原生动物及病毒感染。IL-18（包括单核细胞-巨噬细胞上表达的膜结合型）与STAT诱导细胞因子（如IL-12和/或IL-15）协同作用，激活NK细胞和T细胞效应功能（如IFNγ产生、细胞毒性和FasL表达），从而增强对微生物感染的抵抗力或促进巨噬细胞的杀菌活性。IL-12和/或IL-15）协同激活NK细胞和T细胞效应功能，如IFNγ分泌、细胞毒性及FasL表达，从而增强抗微生物感染能力或巨噬细胞杀菌活性。另一方面，该通路在包括COVID-19在内的重症感染中可能参与免疫病理及细胞因子释放综合征。     IL-36细胞因子可促进树突状细胞活化，并诱导Th1和Th17细胞极化与增殖，这些细胞与黏膜免疫密切相关，尤其在真菌（白色念珠菌和烟曲霉）或细菌感染中表现显著。在病毒感染中，细胞因子IL-36的作用具有双重性，取决于感染状况和严重程度。其既与诱导Ⅰ型干扰素、炎症细胞因子和趋化因子相关的保护性免疫反应相关，又与促进免疫细胞活化分化、维持黏膜完整性及引发有害炎症级联反应相关。 急性与慢性无菌性炎症性疾病     除在感染中发挥既定作用外，IL-1家族细胞因子还是急性非感染性炎症的核心介质。它们通过响应组织损伤或应激过程中释放的内源性危险信号，参与免疫激活过程，并在心血管、代谢及神经退行性疾病的发病机制中扮演关键角色（图4）。     心肌梗死（MI）是IL-1家族参与急性非感染性炎症的典型案例。心肌梗死时，缺血引发的大规模组织损伤与细胞死亡激活NLRP3炎症小体，导致IL-1β和IL-18的产生，进而促进不良重塑，最终诱发心力衰竭（HF）。心肌梗死后，这些细胞因子的浓度在小鼠和人类的心脏组织及循环系统中均会升高。实验模型显示，IL-1R1缺陷小鼠心肌损伤减轻且梗死后重构更有利，而IL-1Ra缺陷小鼠则出现恶化性重构，这强调了IL-1信号传导在此病理过程中的有害作用。与之一致的是，IL-1Ra、抗IL-1β抗体及IL-1 Trap（一种IL-1拮抗剂）在临床前研究中均展现出保护作用。动物模型结果在临床试验中得到进一步验证：VCU-ART研究显示阿那白滞素治疗可降低心力衰竭新发率及住院率；CANTOS试验则证实IL-1β阻断抗体卡那单抗较安慰剂显著减少心血管事件复发率。IL-18对心肌梗死（MI）也具有临床意义，基因预测显示IL-18抑制与良好心血管预后相关。     缺血性脑卒中是另一种急性无菌性炎症事件，其中IL-1家族细胞因子发挥重要作用。在中脑动脉闭塞（MCAo）诱导的缺血性脑卒中实验模型中，发现IL-1α表达与损伤面积相关。双重缺乏IL-1α和IL-1β的小鼠组织损伤显著减轻；而向大鼠实验性MCAo模型脑室内注射IL-1β阻断抗体或IL-1β拮抗剂阿那白滞素可缩小梗死面积并减轻缺血损伤。值得注意的是，IL-1受体拮抗剂的应用已被证实有助于改善卒中患者的临床预后。     白细胞介素-1家族成员在无菌性炎症介导的病理中的作用远不止于此类急性事件，其更处于驱动多种慢性疾病的慢性炎症核心地位，包括2型糖尿病（T2D）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、动脉粥样硬化及神经退行性疾病（图4）。在这些病理背景下，慢性疾病特有的持续性炎症状态往往由潜在代谢紊乱维持——如肥胖、代谢综合征和高胆固醇血症——这些病理状态持续提供非感染性炎症刺激，显著增加慢性疾病易感性。IL-1家族成员在介导炎症与代谢功能障碍之间的双向交叉调控中发挥核心作用。在分子层面，包括高血糖、非酯化游离脂肪酸（NEFAs）、胆固醇结晶和尿酸在内的代谢应激因子，可直接或间接激活炎性小体，导致Caspase-1依赖性成熟及促炎细胞因子IL-1β和IL-18的释放。此外，脂肪酸还能以炎性体独立的方式诱导IL-1α产生。而IL-1家族细胞因子则形成自我维持的炎症循环，通过破坏葡萄糖和脂质稳态进一步加剧代谢功能障碍。     该循环的典型例证是慢性IL-1介导炎症与2型糖尿病（T2D）发展的关联。生理条件下，食物摄入会诱导巨噬细胞来源的IL-1β生理性升高，从而促进餐后胰岛素分泌。此外，IL-1β通过增强葡萄糖摄入前的副交感神经激活，参与胰岛素释放的头期反应。与之相符的是，IL-1R1基因敲除小鼠比野生型同窝鼠更早出现葡萄糖耐量异常，并在高脂饮食条件下表现出胰岛素分泌障碍。然而，当IL-1β水平持续升高（如肥胖和代谢综合征所见）时，其效应将转为有害，最终促成糖尿病发展。持续高水平的IL-1α和IL-1β通过降低胰岛素受体底物1（IRS-1）磷酸化并破坏其下游通路，导致胰岛素信号传导受损，从而引发胰岛素抵抗。此外，IL-1会阻碍脂肪细胞正常分化，促进炎症性脂肪组织的形成，并直接诱导胰岛β细胞凋亡。研究证实，阿那白滞素治疗能改善2型糖尿病患者的血糖水平和β细胞分泌功能，并降低全身性炎症标志物的表达。除糖代谢紊乱外，慢性升高的IL-1β水平还通过直接促进肝细胞内脂质新生，导致肝脏脂质堆积，从而对脂质代谢产生负面影响。这种失衡加速了非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和肝脂肪变性的发生发展，这两种病症常与肥胖及2型糖尿病相关。值得注意的是，肥胖小鼠接受IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）治疗后，脂肪变性得到改善，肝脏脂质合成基因表达下调。     其他IL-1家族成员在健康与病理状态下均参与代谢调控。例如IL-18对维持代谢平衡至关重要。缺乏IL-18或其受体（IL-18Rα）的小鼠因中枢神经系统食欲调节功能受损而出现过度进食，最终导致肥胖、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及2型糖尿病。此外，IL-18通过IL-18R信号通路直接调控白色脂肪组织的能量代谢，调节胰岛素敏感性；同时经由钠氯共转运蛋白调控棕色脂肪组织的产热作用。类似地，胰岛源性IL-33通过激活驻留性ILC2细胞增强β细胞胰岛素分泌，这些ILC2细胞进而刺激巨噬细胞和树突状细胞产生视黄酸以支持胰岛素分泌。值得注意的是，该IL-33-ILC2-视黄酸轴在肥胖状态下功能失调，可通过外源性IL-33治疗恢复。相反，抗炎因子IL-37通过减轻脂肪组织炎症并提高动物模型中的脂联素水平，可预防肥胖相关胰岛素抵抗。     慢性IL-1介导的炎症在动脉粥样硬化的发生发展中也起着关键作用，该病变是心血管疾病的主要诱因。在此背景下，高脂血症及动脉壁脂蛋白清除障碍导致富含免疫细胞的斑块形成，其中IL-1α、IL-1β和IL-18大量表达，尤其由浸润巨噬细胞产生的这些因子。致动脉粥样硬化刺激物（包括脂质、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）、胆固醇结晶、脂质过氧化产物以及斑块坏死核心中死亡细胞释放的损伤相关信号）能够直接激活NLRP3炎症小体。IL-1一旦激活，便会促进内皮细胞活化及黏附分子上调，从而促进白细胞向斑块募集。此外，它还能刺激血管平滑肌细胞增殖和迁移，这些过程均会加剧斑块生长与不稳定性。更进一步，IL-1β增强基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，这些酶会降解斑块的纤维帽并促使其破裂，最终导致血栓形成。     在实验模型中，IL-1和IL-18的促动脉粥样硬化作用已得到明确验证：缺乏IL-1、IL-1R1或IL-18的小鼠，或接受IL-1β中和抗体及IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）的小鼠，其斑块形成显著减少；相反，接受重组IL-18的小鼠则出现斑块发展加剧。与这些IL-1家族成员相反，IL-33或IL-37在ApoE−/−小鼠中具有抗动脉粥样硬化效应。     值得注意的是，胰岛素抵抗、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化及心血管疾病——这些部分由IL-1β驱动的病症——存在紧密关联。胰岛素抵抗通过促进内皮功能障碍和炎症反应加剧血管损伤；而动脉粥样硬化又会放大全身性炎症反应，进一步损害葡萄糖代谢并加剧胰岛素抵抗。此外，胰岛素抵抗促进肝脏脂质合成，加剧非酒精性脂肪肝并损害脂质代谢。这种慢性炎症循环在代谢综合征中进一步强化——该病症以肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和高血压共存为特征。更重要的是，IL-1是与衰老相关的慢性全身性炎症（即炎症性衰老）的关键介质，其驱动因素包括细胞衰老和免疫系统改变。这种与年龄相关的慢性低度炎症状态，会进一步促进上述代谢性及心血管疾病的发生与恶化。     白细胞介素-1细胞因子家族成员在中枢神经系统（CNS）中亦有表达，参与调控神经可塑性、免疫监视及多种生理功能，同时与神经炎症密切相关。     IL-1在低浓度下可调节神经元活动，调控突触可塑性、睡眠及成人神经发生等生理过程。然而过度激活的IL-1与神经炎症及神经退行性病变相关。例如研究表明，IL-1通过刺激胶质细胞释放神经毒性介质诱导神经元死亡。     在以β淀粉样蛋白（Aβ）肽和过度磷酸化tau蛋白聚集为特征的阿尔茨海默病（AD）中，IL-1家族细胞因子已成为驱动相关慢性炎症状态的关键因素。在AD动物模型中，Aβ斑块周围细胞及患者脑脊液（CSF）中均检测到IL-1β水平升高。体外研究证实Aβ可直接刺激星形胶质细胞释放IL-1β并激活NLRP3炎症小体。与之相符的是，在AD小鼠模型中，通过基因手段敲除NLRP3或Caspase-1可显著增强神经保护作用，减轻空间记忆丧失及其他AD相关症状。相反，IL-1Ra缺陷小鼠在脑内注射人源Aβ肽后，神经元损伤的易感性显著增加。在人类中，IL1A基因多态性导致IL-1α表达增加，并与AD相关。针对IL-1信号通路的治疗进一步证实了IL-1在AD中的病理作用：在AD模型中，使用IL-1受体阻断抗体可显著减轻神经炎症并改善认知功能。研究还发现IL-18在AD中存在调控失衡。血浆IL-18水平升高及外周血单核细胞刺激后IL-18分泌增加与临床严重程度相关，且IL-18在AD脑组织中与Aβ斑块呈共定位分布。尽管存在上述证据，IL-18在AD实验模型中仍通过抑制异常神经传递发挥保护作用。IL-33则呈现神经保护性作用机制：在AD动物模型中，IL-33表达与疾病病理减轻相关；而接受神经保护剂同型牛磺酸治疗的患者血浆中IL-33水平显著升高。     帕金森病（PD）的特征在于黑质多巴胺能神经元选择性丧失，以及细胞质内纤维状α-突触核蛋白（aSyn）的积累形成路易体。研究表明α-Syn可直接激活NLRP3炎症小体。此外，IL-1已被证实直接参与多巴胺能神经元的神经退行性病变，而IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）的给药可减轻小鼠内脂多糖（LPS）诱导的多巴胺能神经退行性病变。     综上所述，这些发现强调了IL-1家族成员在介导多种病理状态下的无菌性急性与慢性炎症过程中所发挥的复杂而核心的作用，凸显其作为心血管、代谢性及神经退行性疾病治疗靶点的潜力。 自身免疫与自身炎症     白细胞介素-1（IL-1）几乎影响所有细胞和组织，在自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的发病机制中起着核心作用。IL-1活性失调或过度活跃可引发局部及全身性炎症反应，导致自身免疫性疾病、自身炎症性疾病以及过敏性疾病。导致IL-1过度释放或IL-1受体拮抗剂调节缺陷的人类基因突变与自身炎症综合征相关，这类疾病常表现为发热、类风湿性关节炎、银屑病样皮肤病变及动脉粥样硬化。其中包括关键炎症小体组分的基因突变。NLRP3的获得性功能突变会导致炎性小体持续激活及IL-1β过度产生，与冷蛋白相关周期性综合征（CAPS）的发病相关。CAPS患者常见头痛、感音神经性耳聋及视乳头水肿等症状，可通过靶向IL-1的治疗有效控制。近期研究提出根据NLRP3突变类型对CAPS患者进行分层，以开展NLRP3变异特异性抑制剂的临床试验[255]。类似地，NLRP1的获得性功能突变会导致NLRP1炎症小体异常激活，与皮肤炎症性疾病及青少年复发性呼吸道乳头状瘤病（JRRP）相关。NLRC4基因的遗传性或体细胞突变亦与多种自身炎症性疾病相关，包括伴婴儿肠炎的自身炎症（AIFEC）及巨噬细胞激活综合征（MAS）。此外，编码吡啶蛋白的地中海热基因（MEFV）突变会导致吡啶炎症小体过度激活，从而引发家族性地中海热（FMF）。除炎症小体直接组分外，上游调控因子的突变同样可诱发类似自身炎症性疾病。例如，脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白1（PSTPIP1）的突变会增强其与嘌呤蛋白的结合，从而促进炎性体过度激活，导致化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮（PAPA）综合征。炎症小体调控相关基因的其他突变同样与免疫介导病理状态相关。这些包括二肽基肽酶9（DPP9）的失活变异——该酶是NLRP1的直接抑制因子 ，以及WD重复域1（WDR1）和细胞周期42（CDC42）基因突变——这些突变改变细胞骨架动态并关联于嘌呤炎症小体异常激活。     白细胞介素-1β（IL-1β）在风湿性疾病中的作用已得到充分证实，这主要归因于髓系细胞向炎症关节的浸润，这些细胞在关节内产生IL-1β。已开发出多种IL-1阻断剂（包括卡那单抗、阿那白滞素和利诺塞普）并获批用于自身炎症性及自身免疫性疾病的临床治疗。卡那单抗获批适应症包括：慢性特发性多发性关节炎（CAPS）、家族性地中海热（FMF）、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TRAPS）、高IgD综合征（HIDS，又称甲羟戊酸激酶缺乏症/MKD）、 成人起病型斯蒂尔病（AOSD）、系统性幼年特发性关节炎（SJIA）及痛风；而阿那白滞素用于治疗CAPS、类风湿性关节炎、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）及COVID-19相关肺炎。利隆赛普获批适应症包括CAPS、DIRA及复发性心包炎。     近期，首例由IL1R1基因常染色体显性突变引发的自身炎症综合征临床病例，在一名患有慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO）的儿科患者中被确诊。该突变破坏了IL-1Ra与IL-1R1之间的相互作用，导致IL-1R1对IL-1Ra的敏感性丧失（LIRSA），同时保留了IL-1α和IL-1β的结合能力。由此引发的IL-1信号传导失控，促使外周髓系细胞大量分泌IL-1β、IL-6、TNF、CXCL8、CXCL1及CXCL3等细胞因子，从而诱发强烈的炎症反应。基于这些发现，研究人员开发出一种新型IL-1抑制剂——融合蛋白，该蛋白可特异性捕获IL-1β和IL-1α而不捕获IL-1Ra。这种名为rilabnacept的抑制剂已被证实能强效抑制体外和体内（包括关节炎模型）的IL-1驱动型炎症。     除IL-1外，IL-1细胞因子家族的其他成员（包括IL-18、IL-36、IL-33和IL-37）也被证实与自身炎症性疾病及自身免疫性疾病相关。IL-18通过caspase-1介导的裂解激活，在炎性小体驱动的自身炎症性疾病中发挥关键作用。除作为1型免疫应答的显著促进因子外，IL-18在IL-23存在时还能促进CD4+ T细胞和γδT细胞产生IL-17，从而参与Th17驱动的自身免疫病理过程。此外，IL-18与IL-3协同作用可刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞，诱导Ⅱ型细胞因子分泌及组胺释放。研究表明IL-18在稳态与炎症状态下均能调控皮肤驻留型ILC2细胞。IL-18抑制在多种炎症性疾病的临床前模型中展现出治疗效益，其作用已被证实与多种人类疾病相关，包括心肌病理、代谢综合征、炎症性肠病及巨噬细胞激活综合征。     如前所述，细胞因子IL-36参与银屑病及其他中性粒细胞性炎症性皮肤病、炎症性肠病、类风湿性关节炎及肺部炎症。IL36Ra基因的遗传多态性或IL-36Ra缺陷与严重银屑病性皮炎相关。     IL-33/ST2轴在过敏反应中发挥关键作用，尤其在哮喘中。哮喘患者支气管黏膜中IL-33表达升高，其水平与疾病严重程度相关。全基因组关联研究表明，编码这些基因的IL33和IL1RL1基因与哮喘易感性相关。位于IL33启动子或增强子区域的相关多态性与IL-33分泌增加及嗜酸性粒细胞增多相关。除经典的Ⅱ型应答参与者（如Th2淋巴细胞、ILC2细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞）外，Ⅱ型CD8+细胞毒性细胞在实验性过敏性气道炎症中，以及患者严重哮喘和哮喘急性发作时，均会响应IL-33产生Ⅱ型细胞因子[279]。遗传学分析还揭示了IL-33驱动的Ⅱ型免疫与肿瘤进展的关联。     长期以来，基于滑膜、滑液及循环系统中IL-33水平与疾病严重程度的相关性，学界推测IL-33与关节炎存在潜在联系。此外，IL33基因的SNP位点已被证实与疾病严重程度相关。临床前研究对IL-33在关节炎中的作用存在矛盾结论。事实上，使用抗ST2抗体抑制IL-33信号传导与直接注射IL-33均被报道可减轻胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠的关节炎症。然而在K/B×N血清转移诱导性关节炎及CIA小鼠模型中，IL-33缺失并未影响疾病严重程度。这些矛盾结果表明，IL-33在关节炎中可能具有双重作用：既作为促炎介质，又作为促进抗炎性Th2偏向性免疫应答的调节因子。  结论      IL-1系统配体与受体被公认为参与任何炎症及先天或适应性免疫反应相关病理的关键因子，其作用范围涵盖宿主对感染的应答、无菌性组织损伤与炎症反应，乃至代谢紊乱、心血管疾病、神经退行性病变及癌症。除以促炎模式激活髓系细胞外，IL-1家族配体还参与先天性与适应性淋巴细胞的激活及极化过程，凸显了IL-1系统介质可能发挥的广泛生物学作用。     关键在于，该系统包含多种负调节分子（包括拮抗剂、诱饵受体和清除剂），能有效抑制IL-1系统介导的过度炎症或免疫激活。这些调节分子为开发靶向IL-1系统的治疗手段提供了方向。如前所述，阻断IL-1通路已彻底改变多种疾病的治疗模式，涵盖从COVID-19等感染相关超炎症状态，到慢性免疫介导性疾病及持续性慢性炎症（后者是动脉粥样硬化和肿瘤进展的推手）。除阿那白滞素、卡那单抗和利洛塞普外，新型抗IL-1生物制剂还包括：针对IL-1β的特异性人源化中和单克隆抗体盖沃基单抗，以及靶向中和IL-1a的全人源单克隆抗体贝美单抗（又称MABp1）。此外，针对NLRP3的靶向治疗展现出广阔前景——该通路影响多种IL-1介导的慢性疾病（包括癌症、心代谢疾病及神经退行性疾病），且口服抑制剂已成功研发。在炎症状态下，使用抗IL-1生物制剂阻断IL-1通常会轻微增加感染频率（尤其病毒性呼吸道感染），极少引发中性粒细胞减少或超敏反应。这些抗IL-1药物的固有局限包括：半衰期问题（阿那白滞素半衰期极短，其他抗IL-1生物制剂则过长）；卡那单抗和贝美单抗仅针对单一激动剂的特异性；以及利洛那单抗缺乏特异性（同时清除激动剂和IL-1受体拮抗剂）。NLRP3抑制剂因特异性增强且半衰期缩短而具有更优安全性，其免疫抑制作用受到限制。此外，新型分子捕获剂Rilabnacept可选择性识别两种激动剂并保留IL-1受体拮抗剂，或将成为有前景的选择性治疗方案。多种阻断IL-1的治疗手段可应对特定患者中常见的耐药现象，这类耐药常由遗传决定因素（包括体细胞突变）引发。持续探索IL-1系统的复杂性，有望优化现有疗法并为炎症性疾病开辟全新治疗策略。 推荐阅读 Cell 综述｜DAMP分子在细胞死亡中的作用机制 Cell Discovery 综述丨Caspase 的结构和分子机制以及在细胞死亡、先天免疫和疾病中的功能 Cell Research 综述丨训练免疫-先天免疫记忆 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