D-2570

进入2024年以来，三家Biotech的多轮融资将酪氨酸激酶2（TYK2）靶点的热度再次点燃。2024年1月，Sudo Biosciences宣布完成了第二次B轮融资，并在2月额外筹集了3000万美元，使这家TYK2开发公司的B轮融资额达到了1.47亿美元。同样在1月份，TYK2公司Myrobalan Therapeutics宣布完成2400万美元的A轮融资，用于开发口服神经修复疗法，包括用于减少神经炎症的TYK2变构抑制剂。2024年3月，一家开发口服疗法的临床阶段生物制药公司Alumis宣布完成2.59亿美元C轮融资。据Fierce Biotech统计，这是2024年迄今为止私营生物技术公司获得的最大融资金额。而此次融资主要用于TYK2抑制剂ESK-001以及A-005的研发。值得一提的是，ESK-001最初由中国创新药企海思科研发。那么，TYK2有何魅力，使得布局药企能够逆势多轮融资？01.难逃黑框警告的JAK抑制剂谈到TYK2，就不得不提JAK。TYK2是JAK家族的一员，由于发现时间早，当时还没有JAK家族的概念，所以并没有按照JAK的命名方式，因此，TYK2成为了整个家族里的“异类”。JAK全称为Janus Kinase，共有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个家族成员。其中JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞。作为JAK-STAT信号通路的核心，JAK家族激酶参与了细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。因此，只要抑制JAK激酶，就可以阻碍相关肿瘤、血液系统疾病、类风湿性关节炎等疾病的发生。进入21世纪以来，JAK激酶家族成为药物研发的热点，也取得了不少成果。2011年11月，全球第一款JAK抑制剂Ruxolitinib（芦可替尼）获FDA批准上市，由Incyte和诺华公司联合开发，用于治疗中高危骨髓纤维化患者。截至目前，全球共有11款JAK抑制剂成功获批上市。全球已获批上市JAK抑制剂来源：药渡数据已获批上市的JAK抑制剂基本分为两代，第一代是非选择性JAK抑制剂，同时靶向2个及以上JAK靶点，在展现出强大疗效的同时，由于脱靶效应较为严重，也引起了包括严重感染、肿瘤在内的多种严重不良反应，因此被FDA给予黑框警告；为了降低不良反应，艾伯维、BMS等相继推出第二代高抑制剂性JAK抑制剂，提高了对JAK1-3中特定一或二个亚型的选择性抑制，相较于第一代JAK抑制剂，其心血管、感染风险等均显著降低，但仍难逃FDA的黑框警告。基于此，针对性的研发选择性更强的JAK抑制剂就成为各大药企迭代的方向。随着2022年9月，BMS的TYK2抑制剂Deucravacitinib（氘可来昔替尼，Sotyktu）获FDA批准上市，成为目前唯一一款不附带任何黑框警告的JAK抑制剂。自此，属于TYK2靶点的想象空间，展开了。02.TYK2为何能逃脱家族宿命？从靶点来说，与JAK1-3家族成员参与更广泛的全身信号通路不同，TYK2几乎只影响免疫相关信号传导，比如仅能介导IL-23、IL-12和I型干扰素等细胞因子，促进IL-17、IL-23等炎症性细胞因子的生成（自免关键通路），对其他细胞因子干扰较小，因此成药安全性高。除了靶点本身的作用机制外，变构抑制剂的出现也助TYK2找到了制胜之道。JAK家族中的四个成员JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2都有同源结构域（JH）组成，其中JH1结构域也称为激酶域，负责与ATP结合，调控JAK激酶活性。此前开发的JAK抑制剂多采用竞争性抑制，即通过与JH1结构域结合，来阻止其与ATP结合，从而抑制JAK激酶活化。由于不同JAK家族成员的JH1结构域高度相似，因此很容易产生脱靶现象，产生毒副作用。与JAK1-3成员不同的是，TYK2具有一个独特的JH2结构域，即调控JH1激酶活性的伪激酶结构域。根据JAK-STAT信号通路机制，JAK家族激酶需要先与ATP结合并磷酸化，才能激活下游的JAK-STAT信号通路传导炎症信号。那么如果有小分子配体结合到TYK2的JH2结构域，就能够使活性结构域的构象发生变化，使其无法和ATP结合。这种机制就是“变构抑制”的起效原理。而且TYK2的JH2结构域十分独特，因此专门针对它的小分子配体不太会像竞争性抑制剂那样脱靶到其他JAK家族成员。BMS的Deucravacitinib即是全球首个TYK2 JH2抑制剂。其通过与TYK2的JH2结合，使TYK2呈非活性构象，进而只阻断TYK2所支配的IL-23、 IL-12和I型干扰素的信号传导，并不会抑制其他的JAK通路，在保持药效的基础上避免了JAK1-3相关的不良反应。03.TYK2抑制剂，大有可为Deucravacitinib于2022年获FDA批准上市后迅速放量，BMS预测其销售峰值有望达到40亿美元。Deucravacitinib给JAK抑制剂的开发带来了革命性的变化。目前，国内外已有多家药企布局TYK2赛道。如武田在2022年12月豪掷60亿美元从Nimbus Therapeutics手中收购一款在研TYK2变构抑制剂TAK-279，首付款就高达40亿美元。去年3月，武田公布了TAK-279在中重度斑块状银屑病患者中的IIb期临床结果：该研究达到其主要和次要终点。目前，TAK-279正在进行一项评估其治疗中至重度斑块状银屑病的疗效、安全性和耐受性的III期临床研究。辉瑞在TYK2抑制剂的研发上选择了双靶点抑制剂来提高疗效。其在研产品Brepocitinib是一款JAK1/TYK2双重抑制剂，可与TYK2和JAK1催化结构域中的活性位点结合。目前，Brepocitinib在研的适应症有十余种。在海外众多药企进行布局的同时，国内也有不少药企跟进。如前面提到的TYK2变构抑制剂ESK-001，原本由本土药企海思科研发。2021年3月，海思科下属子公司FT集团以首付6000万美元，潜在交易1.2亿美元里程碑，将ESK-001所属专利和权益转让给了Alumis公司。今年3月，Alumis公司在美国皮肤病学会 (AAD) 年会上公布了ESK-001用于治疗中重度斑块状银屑病患者的II期临床结果。总体来看，研究达到主要终点和所有关键次要终点，药物安全性良好。诺诚健华在TYK2赛道中研发进度较为靠前。其在研TYK2抑制剂ICP-332在中重度特应性皮炎患者中的II期临床试验已取得积极结果，是目前全球特应性皮炎适应症进度靠前的TYK2抑制剂。此外，诺诚健华还有一款TYK2变构抑制剂ICP-488，适应症为银屑病，目前处于临床I期。国内还有高光制药的TLL-018（JAK1/TYK2抑制剂）、启元生物的QY201（JAK1/TYK2抑制剂）、爱科诺生物的AC-201（JAK1/TYK2抑制剂）、益方生物的D-2570（TYK2抑制剂）、安锐生物的ARTS-011（TYK2抑制剂）等处于II期临床阶段。TYK2抑制剂目前是多种严重炎症和自身免疫性疾病的重点开发方向。据弗若斯特沙利文的数据，到2030年，仅中国自免药物市场规模就达到230亿美元。在这片波澜壮阔的蓝海市场中，没有黑框警告的TYK2抑制剂，将大有可为。参考来源1.各企业公告2.Morris R, Kershaw N J, Babon J J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway[J]. Protein Science, 2018, 27(12): 1984-2009.3.https://www.businesswire.com/news/home/20221213005639/en.4.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/takeda-announces-positive-results-in-phase-2b-study-of-investigational-tak-279.AACR年会透露出的小分子肿瘤学药物前景强生Q1强势开局：营收超200亿美元，Carvykti飙升118%！巴瑞替尼专利攻防，晶型专利迎来无效挑战点击蓝字 关注我们

进入2024年以来，三家Biotech的多轮融资将酪氨酸激酶2（TYK2）靶点的热度再次点燃。2024年1月，Sudo Biosciences宣布完成了第二次B轮融资，并在2月额外筹集了3000万美元，使这家TYK2开发公司的B轮融资额达到了1.47亿美元。同样在1月份，TYK2公司Myrobalan Therapeutics宣布完成2400万美元的A轮融资，用于开发口服神经修复疗法，包括用于减少神经炎症的TYK2变构抑制剂。2024年3月，一家开发口服疗法的临床阶段生物制药公司Alumis宣布完成2.59亿美元C轮融资。据Fierce Biotech统计，这是2024年迄今为止私营生物技术公司获得的最大融资金额。而此次融资主要用于TYK2抑制剂ESK-001以及A-005的研发。值得一提的是，ESK-001最初由中国创新药企海思科研发。那么，TYK2有何魅力，使得布局药企能够逆势多轮融资？01.难逃黑框警告的JAK抑制剂谈到TYK2，就不得不提JAK。TYK2是JAK家族的一员，由于发现时间早，当时还没有JAK家族的概念，所以并没有按照JAK的命名方式，因此，TYK2成为了整个家族里的“异类”。JAK全称为Janus Kinase，共有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个家族成员。其中JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞。作为JAK-STAT信号通路的核心，JAK家族激酶参与了细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。因此，只要抑制JAK激酶，就可以阻碍相关肿瘤、血液系统疾病、类风湿性关节炎等疾病的发生。进入21世纪以来，JAK激酶家族成为药物研发的热点，也取得了不少成果。2011年11月，全球第一款JAK抑制剂Ruxolitinib（芦可替尼）获FDA批准上市，由Incyte和诺华公司联合开发，用于治疗中高危骨髓纤维化患者。截至目前，全球共有11款JAK抑制剂成功获批上市。全球已获批上市JAK抑制剂来源：药渡数据已获批上市的JAK抑制剂基本分为两代，第一代是非选择性JAK抑制剂，同时靶向2个及以上JAK靶点，在展现出强大疗效的同时，由于脱靶效应较为严重，也引起了包括严重感染、肿瘤在内的多种严重不良反应，因此被FDA给予黑框警告；为了降低不良反应，艾伯维、BMS等相继推出第二代高抑制剂性JAK抑制剂，提高了对JAK1-3中特定一或二个亚型的选择性抑制，相较于第一代JAK抑制剂，其心血管、感染风险等均显著降低，但仍难逃FDA的黑框警告。基于此，针对性的研发选择性更强的JAK抑制剂就成为各大药企迭代的方向。随着2022年9月，BMS的TYK2抑制剂Deucravacitinib（氘可来昔替尼，Sotyktu）获FDA批准上市，成为目前唯一一款不附带任何黑框警告的JAK抑制剂。自此，属于TYK2靶点的想象空间，展开了。02.TYK2为何能逃脱家族宿命？从靶点来说，与JAK1-3家族成员参与更广泛的全身信号通路不同，TYK2几乎只影响免疫相关信号传导，比如仅能介导IL-23、IL-12和I型干扰素等细胞因子，促进IL-17、IL-23等炎症性细胞因子的生成（自免关键通路），对其他细胞因子干扰较小，因此成药安全性高。除了靶点本身的作用机制外，变构抑制剂的出现也助TYK2找到了制胜之道。JAK家族中的四个成员JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2都有同源结构域（JH）组成，其中JH1结构域也称为激酶域，负责与ATP结合，调控JAK激酶活性。此前开发的JAK抑制剂多采用竞争性抑制，即通过与JH1结构域结合，来阻止其与ATP结合，从而抑制JAK激酶活化。由于不同JAK家族成员的JH1结构域高度相似，因此很容易产生脱靶现象，产生毒副作用。与JAK1-3成员不同的是，TYK2具有一个独特的JH2结构域，即调控JH1激酶活性的伪激酶结构域。根据JAK-STAT信号通路机制，JAK家族激酶需要先与ATP结合并磷酸化，才能激活下游的JAK-STAT信号通路传导炎症信号。那么如果有小分子配体结合到TYK2的JH2结构域，就能够使活性结构域的构象发生变化，使其无法和ATP结合。这种机制就是“变构抑制”的起效原理。而且TYK2的JH2结构域十分独特，因此专门针对它的小分子配体不太会像竞争性抑制剂那样脱靶到其他JAK家族成员。BMS的Deucravacitinib即是全球首个TYK2 JH2抑制剂。其通过与TYK2的JH2结合，使TYK2呈非活性构象，进而只阻断TYK2所支配的IL-23、 IL-12和I型干扰素的信号传导，并不会抑制其他的JAK通路，在保持药效的基础上避免了JAK1-3相关的不良反应。03.TYK2抑制剂，大有可为Deucravacitinib于2022年获FDA批准上市后迅速放量，BMS预测其销售峰值有望达到40亿美元。Deucravacitinib给JAK抑制剂的开发带来了革命性的变化。目前，国内外已有多家药企布局TYK2赛道。如武田在2022年12月豪掷60亿美元从Nimbus Therapeutics手中收购一款在研TYK2变构抑制剂TAK-279，首付款就高达40亿美元。去年3月，武田公布了TAK-279在中重度斑块状银屑病患者中的IIb期临床结果：该研究达到其主要和次要终点。目前，TAK-279正在进行一项评估其治疗中至重度斑块状银屑病的疗效、安全性和耐受性的III期临床研究。辉瑞在TYK2抑制剂的研发上选择了双靶点抑制剂来提高疗效。其在研产品Brepocitinib是一款JAK1/TYK2双重抑制剂，可与TYK2和JAK1催化结构域中的活性位点结合。目前，Brepocitinib在研的适应症有十余种。在海外众多药企进行布局的同时，国内也有不少药企跟进。如前面提到的TYK2变构抑制剂ESK-001，原本由本土药企海思科研发。2021年3月，海思科下属子公司FT集团以首付6000万美元，潜在交易1.2亿美元里程碑，将ESK-001所属专利和权益转让给了Alumis公司。今年3月，Alumis公司在美国皮肤病学会 (AAD) 年会上公布了ESK-001用于治疗中重度斑块状银屑病患者的II期临床结果。总体来看，研究达到主要终点和所有关键次要终点，药物安全性良好。诺诚健华在TYK2赛道中研发进度较为靠前。其在研TYK2抑制剂ICP-332在中重度特应性皮炎患者中的II期临床试验已取得积极结果，是目前全球特应性皮炎适应症进度靠前的TYK2抑制剂。此外，诺诚健华还有一款TYK2变构抑制剂ICP-488，适应症为银屑病，目前处于临床I期。国内还有高光制药的TLL-018（JAK1/TYK2抑制剂）、启元生物的QY201（JAK1/TYK2抑制剂）、爱科诺生物的AC-201（JAK1/TYK2抑制剂）、益方生物的D-2570（TYK2抑制剂）、安锐生物的ARTS-011（TYK2抑制剂）等处于II期临床阶段。TYK2抑制剂目前是多种严重炎症和自身免疫性疾病的重点开发方向。据弗若斯特沙利文的数据，到2030年，仅中国自免药物市场规模就达到230亿美元。在这片波澜壮阔的蓝海市场中，没有黑框警告的TYK2抑制剂，将大有可为。参考来源1.各企业公告2.Morris R, Kershaw N J, Babon J J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway[J]. Protein Science, 2018, 27(12): 1984-2009.3.https://www.businesswire.com/news/home/20221213005639/en.4.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/takeda-announces-positive-results-in-phase-2b-study-of-investigational-tak-279.