Piperaquine tetraphosphate/Artenimol

本文转自微信公众号“文亮频道”；主理人曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 复盘是学习中很重要的一个环节，哪怕收获一点点，也是今天与昨天的不同。 笔者复盘了2023年4月份CDE老师在长三角的培训问答和5月份在大湾区的培训问答。 内容总计3万多字，包含了原料药工艺相关问题，制剂工艺相关问题，质量分析控制相问题，变更相关问题，以及沟通交流相关问题。 在上一篇文章中我们复盘了原料药工艺和沟通交流相关难点问题（创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点）。 本篇精选制剂工艺常见问题与难点，以飨读者。制剂工艺开发中涉及到的常见关键词有处方工艺、溶出、工艺验证、批量、亚批/子批和规格等。 “我们是在学习中进步”，与同行共勉。 制剂工艺相关问题 问题1:常见IND申报时，要做剂量探索，剂量也没有确定，药物处于研发早期，为了节约研发经费、节约时间、避免浪费，是不是可以采取灵活的制剂形式申报？ 答：这个做法其实是国际通行的。最简单的国际通行做法是国外申请人有直接拿原料药装胶囊。这种做法我们也是接受的。 各公司应根据自己的研发成本和进度考虑，是不是一定要这么做。如果原料药直接装胶囊，将来商业化时，肯定不是这么做，将来还得去做制剂，做完制剂和一些必要的一期临床，还得去做一些必要的安全性实验桥接。如果确实赶时间进度，你要打算这样做，我们审评是不反对的。但公司研发策略是不是一定要这么干，所以大家自己去考虑这个问题。 问题2:美国申请时的验证批是可以上市销售的。中国申请时的验证批，是否有类似的计划？ 答：这个是管理问题，需要有相关的管理部门来回答。 问题3:关于PPQ的问题，我们的药物做全球同步申报，然后想加速上市。但我们这个验证批的方案已经出来，验证的结果还没有出来。根据最新的创新药附条件批准指导原则，可以先交这个验证方案，然后再交验证数据。想确认一下这样的操作现在是不是可以？如果这个是可以的话，注册检验的时候，又要求使用商业批，针对这种情况，怎么办？ 答：其实你第二个问题已经给了你答案了，所以第一个问题我不给你明确的回答。 我们确实是鼓励创新，但是鼓励创新是在我们的程序上，在我们很多的工作机制上。注册管理办法其实有一些明确规定，咱们不管是国产或进口都要按注册管理办的要求。 问题4:问一个新技术范畴的问题，连续化生产可能对于国际上来讲是相对比较成熟的技术，对于创新药的连续化生产，是否需要与审评中心进行沟通？ 答：首先我认为连续化制造是不能叫很成熟，连续化制造是一个系统集成的多种高技术整合在一起的系统的技术。目前FDA可能批准的，也就是不到十款这类药吧。 基于目前的认知，我不认为说连续制造已经发展到了像简单的压片这种技术成熟阶段。我们知道，从物料进料的开始。连续化制造就开始自动，天平要非常精密，因为不需要再通过人工称量。天平需要把精密的数据及时反馈到系统中收集。 我们去年在开专家会的时候，专家跟我们反映，这个天平能够达到这个精度自动测定数据自动反馈的，这个天平还要从国外去购买。所以我想这个过程里面，涉及到非常多的系统反馈，它是一个非常复杂的系统整合。所以我们强烈建议申请者来和我们沟通。今年Q13指南，关于连续制造，现在进入IWG实施培训阶段了。 问题5:关于吸入粉末制剂和无菌冻干制剂，它们关键临床的生产地点和商业化的生产地点不一致，有什么要注意的问题？ 答：针对吸入制剂，关键临床批和商业化生产批的这个场地不一致。首先要进行一个充分的评估，关键临床批和商业批生产厂家不一致，对这个产品的质量会产生哪些影响？包括这个无菌保障水平是不是都符合要求。原则上会建议在关键临床实验开始以后不再进行这些变更。但如果确实需要进行这个相关的变更，需要充分质量对比研究，然后必要的时候，需要进行一个体内桥接研究。最后还是需要根据企业最终提交的资料来进行一个综合的判断。吸入制剂本身是一个相对来说风险比较高的剂型，所以建议企业重点关注相关的变更可能带来的风险，根据变更的指南进行相关的研究。 对于无菌注射和无菌冻干制剂，关注一下这个无菌保障水平是不是符合要求。变更前后，相关的研究是不是充分，然后无菌冻干，也需要按照常规的注射剂变更来进行一个相关的处理。 补充一下，这里面主要还是要有一个风险评估的理念。刚刚提到的无菌注射和无菌冻干，是指简单的这类制剂，而不是复杂的，如脂质体制剂。简单的制剂可能风险会小一些，但整体而言，相对于普通的制剂，吸入制剂这个风险还是比较大的，因为同一个企业，就是换了一个车间，所谓的工艺一样，其实表面上看上去一样，实际上到底一样不一样？需要结合两个产地很多设备和操作因素去评估考虑。像吸入制剂产品，做这个PK的对比，有时是非常难做的，所以对于这种吸入粉末制剂风险高的，我们不建议在关键临床后再进行厂地的变更。 因此二期进三期的沟通非常重要，这个时候申请人可能要把将来商业化的地方考虑清楚，我们会和企业一起沟通，企业做一个决策，避免将来出现这些问题。 近期我们跟其他国家的监管机构也在进行一个相关的探讨，包括欧美日本专家，他们对于这种哪怕是平行的在同一个生产厂区复制一条生产线，采用的设备工艺完全一样的情况下，各国监管机构的要求都不完全统一，但普遍认为，对于这种变更也是需要加强监管的。特别如吸入制剂，这种产品的质量对体内的生物利度影响比较大的剂型，就更需要加强相关的研究和质量控制。 问题6:创新药普通口服固体制剂，在三期临床的批量能否与NDA批量不一致？比如说关键临床生产十万片，后续工艺验证生产20万片，然后也以20万片进行NDA申请，可以吗？ 答：结合工艺去看，建议关键临床批量不低于十万片，除了罕见病用药之外。然后到NDA申报时，批量可以放大，不是不允许放大。我们放大后的研究，就是看工艺是否一致。批量放大势必会造成设备、操作参数的变化，可能过程控制也会有变化。结合药品特性，会造成什么样的影响？不是特别好说。我们在评估时，肯定要做体外溶出对比，我们也会结合BCS分类，还会结合体内的一些数据，比如经常会看一下，如果这个药人体的这个pk做完了，达峰非常快，可能时间30分钟，平均是30到45分钟。那么就是你批量放大以后，或者说变化传递后，能看到一些差异，所以说批量变化是可以的，但是要做详细和深入的研究，而不是简单的对比一个含量，对比一个溶出，溶出曲线的相似度较高也不太够。 分享一个案例，全球排名前五的一家大公司。当时他们跟我说，要把这个厂子从欧洲要转到亚洲的一个国家。他说，大概要花三年的时间，我问到怎么要这么时间？他说要把那个欧洲厂子的设备拆了一个一个的零件全都转到亚洲来，我们再装上。这是后面让我思考一个问题，他们其实是什么都不变，就是变了一个生产厂地，批量不变，它为什么要这么做？其实像设备，包括工艺参数或者一些控制的影响，可能都是在批量放大过程中考虑的，因为毕竟不是说溶出曲线对比后，f2因子在50-100%范围内就一定证明没有风险。 问题7:化学一类新药，是一个常规固体速释制剂，采用的工艺是常见的制粒混合压片。但是由于设备批量的要求，我们计划PPQ批次生产批量12万片，但制粒设备一次只能做到两万片，意味着PPQ批次有6个子批，工艺验证对于子批的数量有没有要求？ 答：比较明确的回答，不太建议去做这么多亚批进行申报上市。 第一、无论是商业批生产，还是工艺验证批生产，我们是接受亚批的概念。我们看过一个日本申报的产品，申报的亚批数更多，大概有10批。但是要看这个亚批到什么规模。 第二、做亚批的必要性有多高。比如说像国外进口的时候，批量会做到几百公斤，40万片，80万片，甚至更大的规模，一个亚批可能也有几十公斤，基于它的设备的能力，也可能就在做到这个水平上，这样去做是可以的。但我刚刚听到你这边提到的这个产品可能不是基于这个设备的能力，而是基于在选择工艺设备时，可能还没充分考虑将来的商业化生产的规划和要求，所以这种情况，我们就不太建议这么去做亚批。当然，我觉得在关键临床实验前，或者关键临床实验中，尽快去做一个变更，设备完全可以有符合要求的。 问题8:新药开发上市的剂型是胶囊制剂，溶出方法使用的是浆法+沉降篮的方式，另一种适应症上市计划开发片剂，使用的是浆法，请问这两种剂型在做溶出方法对比时，需要注意什么？ 答：这个问题属于新药改良，可按上市后变更的相关法规进行研究对比。同时这种情况下，在上市前应该有一个比较充分的研究说明改良新的临床优势。 问题9:制剂在做工艺验证时，切割成不同规格，对于每一个亚批的量有没有一个批量要求，比如十万片的要求？还是加起来预估的批量有十万片就可以了？ 答：从工艺验证的技术审评来讲，也许可以接受。但是工艺验证，我们要换一个角度去理解。在FDA，工艺验证是在批准上市的时候才做，NDA时工艺验证是可以不做，只需要递交工验证方案。但是，在获批之后，上市的前三批是工艺验证批，而且要符合要求才能上市，这个要求是跟批准的工艺验证是完全一致的。 工艺验证在国内有点像高考，过了就上市，没过就不上市。国内做工艺验证时，有很多的想法，包括有包装的分割，有装量形式不同。我认为这个不能完全从技术审评的角度看，还需要达到GMP管理的要求。至少从我个人建议来说，基于有限研究和信息情况下，我还是不太建议在做验证的时候再去简化，去做一些规格批量的切割，再去做这个验证。但如果前面我们做了完整的工艺验证，有了较多的研究之后，在进行技术转移时，转移的批量简化就是另一种考虑。 问题10: 有一个品种是进口品种，面临辅料备案问题。这个品种的辅料在国内没有备案，但都有在USP中有收载，我们按着药典的要求放行检测，是否可以不用备案，也可以进行进口的申报？ 答：按照着原辅包的备案要求进行，这个有法规的规定。 问题11: 工艺验证的三批，在药学研究中越来越靠前，有没有一种考虑，工艺验证的三批是按照获批的工艺进行，也是符合上市的质量标准，那么工艺验证的三批能否进行上市销售，从企业的成本考虑是很大的一个降低。 答：我们确实在一些场合听到了这个呼声，这也是一个实际问题，尤其对一些抗肿瘤药，或者一些就是成本非常高的新药，这个确实是一个很实际的问题。我们也把这个问题带回去，也会通过一些其他适合的途径向相关的这个法律法规制定部门去反馈。 问题12:改良型新药，目前有一些策略是做前药，那么在做前药的时候，是否可以采购已经上市批准的原料药，经过一步合成路线，采用这样一种申报策略是否可行？ 答：改良新做前药，从原料药合成角度，我们不反对，就是采用已经上市的批准或者有登记号，而且状态是A的前药做起，这个是可以这么去做。但是这个类型的改良新，它是否有临床优势，这个临床优势可能是要考虑的问题，而不是为了改良新而改良，这其中投放的研发资源和时间还是挺多的。 上一篇：创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 下一篇：创新药研发中变更相关难点 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界