Comparing Safety and Protective Efficacy of the Whole Plasmodium Falciparum Sporozoite Chemoprophylaxis Vaccine Candidate PfSPZ-CVac and Prime- Target Vaccination With Viral Vectored Vaccine Candidate Regime MVA ME-TRAP/ ChAd63 ME-TRAP in Malaria-naïve, Healthy Adult Volunteers in Germany

This is a single centre, randomized, placebo-controlled phase 1/2 study comparing two malaria vaccine candidates. The first vaccine candidate PfSPZ-CVac (Plasmodium falciparum sporozoites (PfSPZ) challenge administered with a chemoprophylactic antimalarial) will be chemoattenuated in vivo with the antimalarial Pyramax. The second vaccine candidate is prime- target vaccination with viral vectored vaccine candidate regime MVA ME-TRAP (Modified Vaccinia Ankara (MVA) multiple epitope thrombosponin-related adhesion protein (ME-TRAP)) and ChAd63 ME-TRAP (Chimpanzee adenovirus 63 (ChAd63). The safety and protective efficacy of both vaccine candidates will be to assessed by controlled human malaria infection with PfSPZ Challenge strain NF54 administered intravenously by syringe.

开始日期2024-10-01

申办/合作机构

University Hospital Tübingen

[+2]

PACTR202402599048090 / Recruiting临床2期IIT

Efficacy and safety of pyronaridine/artesunate and pyronaridine/artesunate/praziquantel for treatment of uncomplicated Schistosoma haematobium infection in Gabonese adolescents and children

开始日期2023-09-01

申办/合作机构-

NCT05929157 / Not yet recruiting临床1/2期IIT

A Crossover Bioavailability Clinical Trial of Parenteral Pyronaridine and Artesunate

The clinical trial is a Phase I monocentric clinical trial with a two-armed crossover design to evaluate the bioavailability of parenteral Pyronaridine and Artesunate.
Pyronaridine and Artesunate are antimalarial agents with a history of clinical use, and Artesunate has been used clinically in combination with other drugs also. The action of Artesunate is a rapid knock down of the parasites, after which, the drug is quickly cleared as it has a short systemic half-life. Pyronaridine is also rapidly effective in the short term but has a long blood half-life thus providing a more sustained schizonticidal effect.
12 study subjects will be included into the clinical trial after having signed the informed consent, being screened and judged to be eligible. 6 of them (group 1) will, on Day 0, be injected intravenously with 4 mg base/kg of Pyronaridine together with 4 mg/kg of Artesunate. The group 2 (the other 6 subjects) will on the same day (Day 0) be injected intramuscularly with the 4 mg base/kg of Pyronaridine together with 4 mg/kg of Artesunate (into separate sites) 8 weeks later group 1 will be injected intramuscularly with the same amount of Pyronaridine and Artesunate as on Day 0. Group 2 will also get the same amount as on Day 0 but this time the injection will be intravenously for group 2.
The primary objective is to assess the safety and tolerability by measuring (a) the proportion of subjects with adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) throughout the study; (b) the proportion of subjects with solicited AEs 15 days after IMP injection; (c) the proportion of subjects with unsolicited AEs throughout the clinical trial. Further, the pharmacokinetics of both drugs will be determined.

开始日期2023-09-01

申办/合作机构-

100 项与青蒿琥酯/磷酸咯萘啶相关的临床结果

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100 项与青蒿琥酯/磷酸咯萘啶相关的转化医学

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100 项与青蒿琥酯/磷酸咯萘啶相关的专利（医药）

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项与青蒿琥酯/磷酸咯萘啶相关的文献（医药）

2024-11-11·Nucleic Acids Research

Dual decoding of cell types and gene expression in spatial transcriptomics with PANDA

Article

作者: Zhang, Xiao-Fei ; Chen, Luonan ; Wang, Meng-Guo

AbstractSequencing-based spatial transcriptomics technologies have revolutionized our understanding of complex biological systems by enabling transcriptome profiling while preserving spatial context. However, spot-level expression measurements often amalgamate signals from diverse cells, obscuring potential heterogeneity. Existing methods aim to deconvolute spatial transcriptomics data into cell type proportions for each spot using single-cell RNA sequencing references but overlook cell-type-specific gene expression, essential for uncovering intra-type heterogeneity. We present PANDA (ProbAbilistic-based decoNvolution with spot-aDaptive cell type signAtures), a novel method that concurrently deciphers spot-level gene expression into both cell type proportions and cell-type-specific gene expression. PANDA integrates archetypal analysis to capture within-cell-type heterogeneity and dynamically learns cell type signatures for each spot during deconvolution. Simulations demonstrate PANDA’s superior performance. Applied to real spatial transcriptomics data from diverse tissues, including tumor, brain, and developing heart, PANDA reconstructs spatial structures and reveals subtle transcriptional variations within specific cell types, offering a comprehensive understanding of tissue dynamics.

2024-09-04·Antimicrobial Agents and Chemotherapy

Therapeutic efficacy of pyronaridine-artesunate (Pyramax) in treating Plasmodium vivax malaria in the central highlands of Vietnam

Article

作者: Phong, Nguen Chinh ; Van, Nguyen Thi Thanh ; San, Nguyen Ngoc ; Quang, Huynh Hong ; Birrell, Geoffrey W. ; Edgel, Kimberly A. ; Manh, Nguyen Duc ; Edstein, Michael D. ; Martin, Nicholas J. ; Thanh, Nguyen Van ; Chavchich, Marina

ABSTRACT The emergence and spread of chloroquine-resistant Plasmodium vivax have necessitated the assessment of alternative blood schizonticidal drugs. In Vietnam, chloroquine-resistant P. vivax malaria has been reported. In an open-label, single-arm trial, the safety, tolerability, and efficacy of pyronaridine-artesunate (Pyramax, PA) was evaluated in Dak Nong province, Vietnam. A 3-day course of PA was administered to adults and children (≥20 kg) infected with P. vivax . Patients also received primaquine (0.25 mg/kg daily for 14 days). PA was well tolerated with transient asymptomatic increases in liver transaminases. The per-protocol proportion of patients with day 42 PCR-unadjusted adequate clinical and parasitological response was 96.0% (95% CI, 84.9%–99.0%, n = 48/50). The median parasite clearance time was 12 h (range, 12–36 h), with a median fever clearance time of 24 h (range, 12–60 h). Single nucleotide polymorphisms (SNPs) as potential genetic markers of reduced drug susceptibility were analyzed in three putative drug resistance markers, Pvcrt-o , Pvmdr1 , and PvK12 . Insertion at position K10 of the Pvcrt-o gene was found in 74.6% (44/59) of isolates. Pvmdr1 SNPs at Y976F and F1076L were present in 61% (36/59) and 78% (46/59), respectively. Amplification of Pvmdr1 gene (two copies) was found in 5.1% (3/59) of parasite samples. Only 5.1% (3/59) of isolates had mutation 552I of the PvK12 gene. Overall, PA rapidly cleared P. vivax blood asexual stages and was highly efficacious in treating vivax malaria, with no evidence of artemisinin resistance found. PA provides an alternative to chloroquine treatment for vivax malaria in Vietnam. CLINICAL TRIALS This study is registered with the Australian New Zealand Clinical Trials Registry as ACTRN12618001429246 .

2023-09-30·Journal of infection in developing countries

Variation in neutrophil levels and artemisinin-based combination therapy efficacy in West-Africa.

Article

作者: Djimde, Abdoulaye ; Fofana, Bakary ; Djimde, Moussa ; Arama, Charles ; Sirima, Sodiomon B ; Mens, Petra F ; Tshiongo, Japhet Kabalu ; Beavogui, Abdoul Habib ; Sagara, Issaka ; Ouedraogo, Jean Bosco ; Kayentao, Kassoum ; Dicko, Alassane ; Schallig, Henk Dfh

INTRODUCTIONPolymorphonuclear neutrophils (PMN) are involved in pathogen clearance by phagocytosis. However, the role of PMNs in the efficacy of artemisinin-based combination therapy (ACT) is poorly understood.METHODOLOGYIn a prospective longitudinal in vivo study, neutrophil rates were compared with malaria carriage after treatment with different ACTs: Artemether - lumefantrine (AL), Artesunate - amodiaquine (ASAQ), Dihydroartemisinin - piperaquine (DP) or Pyronaridine artesunate (PA). The study cases were classified as having neutropenia, normal neutrophil levels or neutrophilia depending on the level of neutrophils in the blood. This study included 3148 patients and was analyzed using R.RESULTSOn day 7, only four patients in the neutropenia group and treated with AL had a malaria positive blood smear based on microscopy. On day 28, the rate of recurrent parasitemia in the AL arm was significantly higher in neutropenia patients (50.9%) than in patients with normal rates of neutrophils (43.1%) or in those with neutrophilia (6.0%) (p < 0.001). In ASAQ arm, the rate of recurrent Plasmodium falciparum parasitemia was 58.8% in the neutropenia group versus 29.4% in patients with normal rates of neutrophils and 11.8% in patients with neutrophilia (p < 0.001). No patient treated with DP with normal neutrophil counts or neutrophilia was carrying malaria parasites on day 28. Among the 15 patients with parasitemia on day 28 in the PA arm, 11 (73.33%) had neutropenia while 4 (26.67%) had a normal neutrophil count (p < 0.001).CONCLUSIONSPatients with neutropenia had higher rates of recurrent P. falciparum parasitemia after ACT.

项与青蒿琥酯/磷酸咯萘啶相关的新闻（医药）

2024-08-19

·生物制品圈

当前抗体药物偶联物的分析策略

摘要：抗体药物偶联物（ADCs）是一类新型生物治疗药物，由一个细胞毒素通过连接子共价结合到抗体上。配体结合测定（LBA）和液相色谱-质谱（LC-MS）是分析生物基质中 ADCs 的首选技术。本文综述的目的是提供与一系列药代动力学（PK）和抗药物抗体（ADA）评估相关的当前生物分析策略。此外，比较了 LBA 和 LC-MS 平台的优势和局限性。最后，还提供了可能影响所开发分析方法性能的潜在因素。希望本综述能为生物分析科学家提供有价值的见解，以便使用涉及 LBA 和 LC-MS 的综合分析策略进行 ADCs 的生物分析和相关的免疫原性评估。 1.引言抗体药物偶联物（ADCs）由单克隆抗体（mAbs）、细胞毒素有效载荷和连接mAbs与细胞毒素有效载荷的连接子组成。ADC 是一种新型靶向药物，大多数 ADC 针对肿瘤学适应症，将特定抗体的癌症靶向能力与细胞毒素有效载荷的癌症杀伤能力相结合，选择性地杀死癌细胞。它的设计旨在提高化疗的有效性并减少其毒性。自1983年进行的第一次 ADC 疗法人体试验以来，在抗体、连接子和有效载荷技术方面取得了显著进展，与早期产品相比，开发出了具有更好疗效和安全性的 ADC。截至2021年12月，已有14种 ADC 获得 FDA 批准用于临床使用，目前有100多种 ADC 处于不同的临床试验阶段。亲和捕获试剂，如蛋白质 A/G 和目标抗原，以及免疫亲和捕获试剂，如抗人 IgG 和抗独特型抗体，在分析领域中被广泛用于从生物基质中提取感兴趣的分析物。在 ADCs 的生物分析中，配体结合测定（LBA）历史上是主要的测定平台，但亲和捕获或免疫捕获推动了液相色谱-质谱（LC–MS）作为药代动力学（PK）和抗药物抗体（ADA）评估的补充测定技术。由于这些混合测定是配体结合平台和 LC–MS 技术的结合，我们在本文中将它们命名为 LBA-LC–MS 或基于 LBA-LC–MS/MS 的测定。 LBA 和 LC-MS 已成为定量 ADCs 的首选生物分析技术。长期以来，LBA 一直是生物基质中大分子定量的稳健可靠方法选择。与 LBA 相比，LC–MS 一直是小分子定量的首选技术。然而，质谱仪的最新进展以及样品制备技术使得 LC–MS 成为蛋白质治疗药物生物分析的补充技术。因此，已有报道称多种 LBA、LC-MS 和 LBA-LC-MS 分析方法可用于定量测量 ADC 分子。除此之外，药代动力学（PK）和毒代动力学（TK）的生物分析方法应根据相关监管和行业指南进行验证。与其他生物药物一样，ADC 可能会引发抗药物抗体（ADA）反应。评估对 ADC 的免疫反应对于理解 PK、安全性和随时间的疗效很重要。因此，监测和表征针对 ADC 的抗药物抗体（ADA）是监管机构的期望。目前，桥接配体结合测定是免疫原性评估最常用的格式。桥接测定格式的免疫原性测试本质上是定性或半定量的，通常采用分层测定策略，在生物基质样品中筛选、确认和滴定 ADA 水平。与 PK 测定一样，免疫原性测定应遵循当前的监管和行业指南进行生物治疗药物的验证。通常，样品首先用筛选测定进行测试，然后筛选阳性样品用确认性测定进行测试。此后，确认阳性样品进一步通过滴定测定、特定领域测定和中和测定进行测试。同时，过去几年中探索了一种用于免疫原性测试的 LBA-LC–MS/MS 方法。LBA-LC–MS/MS 测定能够提供样品中 ADA 同种型相对浓度，无需使用分层测定策略和设置截止点。尽管 LBA-LC–MS/MS 测定的灵敏度目前与 LBA 相比尚不理想，但 LBA-LC–MS/MS 测定是测量 ADA 水平的补充生物分析技术，并同时提供 ADA 的有用同种型信息。在这篇综述中，我们旨在提供与一系列 PK 和 ADA 评估相关的当前策略。此外，我们比较了 LC-MS 和 LBA 在 PK 和 ADA 测定方面的测定平台的优势和局限性。最后，我们讨论了可能影响所开发测定性能的潜在因素。我们希望这篇综述能为生物分析师提供有价值的见解，使用涉及 LBA 和 LC–MS 的综合分析策略进行 ADCs 的生物分析和相关的免疫原性评估。 2.PK 测定要定量的 ADC 形式由于生物转化，ADC 可以产生不同的体内形式，这可能导致药物与抗体比率（DAR）的变化或有效载荷/连接子的修饰。如果对有效载荷/连接子的修饰可以忽略不计，PK 测定通常配置为测量 ADC（所有 DAR > 0 的 ADC 形式）、总抗体（包括 DAR = 0 的所有形式的 ADC）和释放的有效载荷。理论上，ADC 和总抗体剖面之间的差异表明了药物解离的程度。如果对有效载荷/连接子的修饰显著，需要开发的 PK 测定数量将增加。Myler 等人给出的一个例子是使用六种开发的 PK 测定来测量实体瘤靶向 ADC 的总抗体（T-Ab）、活性-ADC（与活性有效载荷结合的抗体）、总-ADC（与任何有效载荷结合的抗体）、Ab 结合活性有效载荷（结合有效载荷）、Ab 结合有效载荷代谢物（结合-有效载荷代谢物）和未结合活性有效载荷（未结合有效载荷）。Faria 等人给出的另一个例子是使用多重方法来定量总抗体、具有未修饰有效载荷的抗体、具有修饰有效载荷的抗体、释放的修饰有效载荷和释放的未修饰有效载荷。然而，确定不同形式 ADC 的潜在测定列表可以根据需要知道或有特定机制原因时制定。重要的是，结合有效载荷与总抗体的比率是平均 DAR。DAR 是反映有效载荷与抗体结合数量的重要参数，其随时间的变化表明 ADC 解离和其他生物转化过程，包括 ADC 聚集。 3.测定平台 3.1.LBA 平台 LBA 是用于总抗体（Total Ab）和 ADC 测量的首选测定平台，因为它具有足够的灵敏度、良好的精确度和高样本通量。通常使用夹心测定格式，涉及使用捕获和检测试剂，这些试剂专门结合 ADC 的抗体或有效载荷部分。对于总抗体（TAb），通常使用抗原或抗独特型抗体捕获 ADC，并通过结合 ADC 抗体部分的不同表位的另一抗体进行检测。后者包括非阻断型抗独特型抗体或通用的抗人 IgG 试剂（见图 1A）。对于总结合 ADC，通常使用针对有效载荷的抗体捕获 ADC，并通过抗原或抗独特型抗体或针对 mAb 的通用抗体进行检测（见图 1B）。Pei 等人在一项临床前研究中使用了两种酶联免疫吸附测定（ELISA）方法，用于量化由针对滋养层细胞表面抗原 2（TROP-2）的抗体和 MMAE 毒素组成的治疗性 ADC 的 TAb 和 ADC。用于 TAb 的 ELISA 配置了重组 TROP-2 用于捕获，以及辣根过氧化物酶（HRP）标记的小鼠抗人 IgG Fc 用于检测，而用于药物结合 ADC 的 ELISA 配置了小鼠抗毒素抗体用于捕获，以及相同的 HRP 标记的小鼠抗人 IgG Fc 用于检测。如果一个 ADC 的有效载荷在体内生物转化为非活性代谢物，也可以通过使用专一结合活性有效载荷的试剂，通过 LBA 确定活性 ADC 的 PK 轮廓。例如，Myler 等人开发并验证了一种使用 Meso Scale Discovery（MSD）平台对活性 ADC 进行定量的方法。然而，在第二个例子中，LC-MS 方法似乎比 LBA 方法更实用，因为用于检测生物转化有效载荷的特定试剂通常很难生成。图 1. 生物基质中检测 TAb 和 ADC 的 LBA 测定格式。(A) 显示了 TAb 的测定格式，其中测定 1 配置了抗独特型抗体用于捕获和抗 Fc 抗体用于检测；测定 2 配置了药物靶标用于捕获和抗 Fc 抗体用于检测；测定 3 是一种通用测定，配置了一种抗 Fc 抗体用于捕获和另一种抗 Fc 抗体用于检测；(B) 显示了 ADC 的测定格式，其中测定 1 配置了抗毒素抗体用于捕获和抗 Fc 抗体用于检测；测定 2 配置了抗毒素抗体用于捕获和抗独特型抗体用于检测；测定 3 配置了抗毒素抗体用于捕获，生物素标记的药物靶标与 HRP 标记的链霉亲和素用于检测。在动物研究中，使用人源化单克隆抗体（mAbs）制成的 ADCs，可以使用一种通用的 LBA 方法，该方法配置了作为总抗体的捕获和检测试剂的通用抗人免疫球蛋白抗体，用于药代动力学评估（见图 1A3）。在药物开发的早期阶段，当定制的 ELISA 试剂（如重组抗原或抗独特型抗体）很可能不可用时，通用的 ELISA 测定策略特别有用。随后，量化总抗体需要使用一种特选试剂，该试剂专门针对感兴趣的抗体。 3.2.LC-MS 平台 3.2.1.LC-MS/MS LC-MS/MS 通常被视为小分子分析最合适的平台。对于 ADC，它传统上用于小分子未结合有效载荷分析。由于细胞毒素的高疏水性，通常通过从生物基质中沉淀蛋白质（PP）或固相萃取（SPE）或液-液萃取（LLE）分析物，然后通过带有多重反应监测（MRM）模式的 LC-MS/MS 分析来实现循环中解结合有效载荷的定量（见图 2）。此外，LC-MS/MS 平台还允许分析小分子代谢物。图 2. 使用 LC-MS/MS、LBA-LC/MS/MS 和 LBA-LC/HRMS 方法在生物样本中对 ADCs 进行生物分析的工作流程。IS：内标。Anti-ID Ab：抗独特型抗体。然而，由于不同的释放机制，具有不可裂解连接子的 ADC 解结合产生的未结合有效载荷的不同形式与具有可裂解连接子的 ADC 相比较有所不同。对于具有不可裂解连接子的 ADC，可以产生包括游离有效载荷在内的几种含有效载荷形式，这些也可以定量。例如，Kaur 等人在 T-DM1 的 PK 和 TK 研究中定量了 DM1、Lys-mcc-DM1 和 mcc-DM1。 3.2.2.LBA-LC-MS/MS 对于具有可裂解连接子的 ADCs，结合的有效载荷主要通过亲和捕获或免疫捕获 LC-MS/MS 测定进行测量。在捕获的 ADCs 的连接子裂解后分离出小分子，然后对结合的有效载荷进行定量。例如，对于使用对酶敏感的二肽 Val-Cit 连接子的 ADC，可以通过使用组织蛋白酶 B 和木瓜蛋白酶等蛋白酶消化来释放有效载荷。对于具有二硫键连接子的 ADC，使用还原剂二硫苏糖醇（DTT）或三(2-羧乙基)膦（TCEP）进行裂解。免疫亲和捕获涉及使用生物素标记的特定抗独特型抗体或目标抗原，其固定在链霉亲和素包被的珠子或柱子上。然后，生物基质中的 ADC 被捕获，随后进行洗脱步骤。之后，洗脱的 ADC 在连接子位点被溶酶体酶特异性裂解，最后从 ADC 释放的有效载荷可以通过 LC-MS/MS 进行分析（见图 2）。值得注意的是，蛋白质 A 或蛋白质 G 或抗人 IgG 可用于分析结合的有效载荷，特别是在早期开发和非临床研究中。此外，通过非可裂解连接子结合的有效载荷通常通过将体内平均 DAR 值乘以总抗体浓度间接确定。结合有效载荷的测量提供了与抗体结合的细胞毒素有效载荷数量的信息。 LBA-LC-MS/MS 也可用于 TAb 和 ADC 的定量，特别是在适当的 LBA 试剂不可用的早期发现阶段。使用自下而上的 LC-MS 策略用于总抗体和 ADC 的定量确定（见图 2）。对于 TAb 定量，首先通过亲和捕获使用抗独特型抗体或通用捕获试剂如针对 ADC 的 mAb 组分的抗人 IgG，从生物基质中提取 ADC。然后对亲和富集的 ADC 进行变性/还原、烷基化，并用酶消化，随后加入稳定同位素标记的内标，并通过 LC-MS/MS 定量来自互补决定区（CDR）的特征肽段。值得一提的是，稳定同位素标记的抗体作为内标也可以从富集过程的一开始就结合。对于 ADC 定量，通过使用抗有效载荷抗体的免疫捕获富集的样品进行消化，然后使用与总 Ab 定量相同的策略对抗体进行定量。可为 TAb 配置通用的 LBA-LC-MS/MS 方法，使用通用抗人 IgG Fc 抗体从动物血浆中捕获 ADCs，并使用来自抗体部分的恒定区域的特征肽段进行检测。已经选择了几种独特的人类免疫球蛋白框架的 Fc 区域肽段作为动物研究的检测特征肽段。 3.2.3.LBA-LC-HRMS（高分辨率质谱）亲和捕获与基于 HRMS 的完整质量分析相结合，为在完整蛋白质/亚基水平上表征 DAR 提供了一种准确的方法。这涉及将质量谱分解为一系列“零电荷”质量，然后通过整合和加权光谱峰面积或峰强度来计算平均 DAR。此外，这种方法还可以确定不同时间点的 DAR 分布。例如，Kaur 等人展示了使用生物素化的 HER2 固定在链霉亲和素包被的顺磁性珠子上可以捕获所有 DARs。洗涤后，珠子结合的 ADC 形式的所有 DARs 首先使用 PNGase F 去糖基化，然后使用含有 1% 甲酸的水的 30% 乙腈洗脱，用于涉及使用聚合物反相柱（安捷伦 PLRP-S 柱）的 LC-MS 分析。通过电子喷雾电离（ESI）电离分析物，并由在正 TOF（时间飞行）-MS 模式下操作的 Q-Star® XL 质谱仪（AB Sciex）检测。使用 Analyst QS 1.1 软件（Applied Biosystems, Waltham, MA, USA）对原始数据进行去卷积，并获得了每个感兴趣 DAR 的峰面积。计算了 DARs 的相对强度。通过这种方式，亲和捕获 LC-HRMS 方法直接测量了体内的 DARs。此外，这种“自上而下”的策略还使得从生物基质中完整 ADC 的定量（见图 2）和循环中 ADCs 的体内生物转化的特征。 4.LBA 与基于 LC-MS 的 PK 测定对于体内分析，ADCs 在血浆和血清中的定量涉及基于 LBA 或基于 LC-MS 的方法，或两种方法的结合。通常，基于 LBA 的方法比基于 LC-MS 的方法更常用于血浆和血清中 ADCs 的定量。基于 LBA 的方法提供高通量和低设备成本，并已用于几种获批 ADCs 的药代动力学评估。然而，基于 LBA 的方法通常是物种依赖性的，而且大多数情况下，相关方法开发需要专业试剂并且耗时，这是 ADC 开发早期阶段遇到的情况，也是使用通用方法的价值所在。基于 LBA 的方法的另一个特点是它们无法区分具有不同 DAR 值的 ADCs。相比之下，基于 LC-MS 的测定是基质和物种独立的。当结构和生物转化信息尚未准备好，或关键试剂不可用时，更倾向于使用 LC-MS 方法，因为它们的发展不使用专业试剂，耗时更少。此外，由于它们在分子分辨率方面的高特异性，基于 LC-MS 的方法能够直接确定生物样本中的 DARs，有助于表征具有不同 DAR 值的 ADC 形式。然而，应该注意的是，目前没有针对 ADCs 的基于 LBA-LC–MS 的测定的监管指南。 5.ADAs 的检测通常，针对 ADCs 引发的 ADAs 包括那些针对完整 ADCs、连接子、有效载荷和未结合抗体的。应对针对 ADC 的所有 ADAs 进行适当的检测。通常，在 ADA 测定中使用整个 ADC 分子，以识别针对完整 ADC 的任何组分的 ADAs 的特异性。 5.1.测定平台 5.1.1.LBA 平台目前，桥接配体结合测定（Bridging LBA）是免疫原性测试中最常用的格式，其中使用生物素化药物用于捕获 ADAs，使用钌或 HRP 标记的药物甚至地高辛（DIG）标记的药物来检测桥接的 ADA–药物复合物（见图 3A）。在免疫原性测试中使用的其他测定格式包括直接和间接测定格式。直接测定格式涉及使用药物或生物素化药物捕获 ADAs，并使用抗 IgG 物种特异性抗体来检测 ADAs。间接测定格式涉及使用药物特异性 mAb 捕获 ADA 结合和未结合药物，并使用抗 IgG 物种特异性抗体来检测 ADAs（药物必须不含测试物种 Ig Fc）。图 3. 用于总 ADA 检测的桥接测定格式，以及用于领域特异性测试的两种测定格式，即表位竞争方法和表位检测方法。(A) 显示了用于检测针对 ADC 不同部分表位的 ADAs 的典型桥接格式；(B) 显示了用于检测与 ADC 抗体部分反应的 ADAs 的表位竞争方法，该方法基于与图 (A) 所示测定信号相比获得的抑制信号；(C) 显示了用于检测与 ADC 抗体部分反应的 ADAs 的表位检测方法，该方法基于获得的特定结合信号。通常采用分层测定策略来筛选、确认和滴定样本中的 ADA 水平。基于来自相对大量人群（非临床研究 n ≥ 30，临床研究 n ≥ 50）的药物未接触者的响应信号，统计学上建立筛选测定的截止点，并用于确定筛选阳性样本（95% 置信水平）。然后，这些筛选阳性样本经过确认性测定，其中使用竞争格式来确认药物特异性（99% 置信水平）。此后，确认阳性样本通过滴定测定进一步分析。根据彻底的风险评估，确认阳性样本可以进一步表征特定领域特异性，并且在开发后期，中和抗体（NAb）测定可能用于进一步评估 ADAs 的影响。用于领域特异性测试的两种方法，即表位竞争方法和表位检测方法（见图 3）。表位竞争方法能够识别与 ADC 中的连接子/小分子药物的反应性（见图 3B），而表位检测方法对多克隆抗体反应的次要成分敏感（见图 3C）。例如，Hoofring 等人证明，使用替代对照，只有表位检测方法才能检测到次要的抗连接子/毒素或抗 mAb ADA。已经使用了两种测定格式来测量 NAb 活性，基于细胞的生物测定和非基于细胞的竞争性 LBA。选择适当的测定格式应反映治疗作用机制（MoA）。由于 ADCs 的 MoA，基于细胞的 NAb 测定是监管机构首选的方法，用于检测 NAbs 的存在。这些测定使用细胞反应作为测定终点，以检测 NAb 介导的 ADC 生物功能的抑制，并且被认为比 LBA 更反映体内情况。如果由于细胞对基质或药物干扰的敏感性，或相关 MoA 根本不涉及细胞，因此无法成功开发可靠的基于细胞的测定，则认为使用 LBA 是适当的。为了简化非临床研究中的 ADA 测定开发，已经使用了通用 ADA ELISA 来测量小鼠和猕猴研究中人源化抗体治疗药物的免疫原性。这些测定使用抗人恒定区域抗体来捕获药物，并使用抗小鼠或抗猕猴 IgG 物种特异性抗体来检测药物-ADA 复合物。还为三种动物物种的非临床研究开发了通用 ADA 电化学发光（ECL）免疫测定：小鼠、大鼠和猕猴。这些测定的格式是在碳表面板上包被治疗药物以捕获 ADA，然后使用物种特异性抗体进行检测。 5.1.2.LBA-LC-MS/MS 平台直接 LBA-LC-MS/MS 测定格式在直接 LBA-LC-MS/MS 测定格式中（见图 4），ADA 样本首先与生物素化药物预孵化以形成生物素化药物-ADA 复合物，然后被链霉亲和素磁珠捕获。随后，非药物特异性蛋白通过缓冲液洗涤从珠子上去除。结合的 ADAs 通过 pH 2-3 的酸性缓冲液洗脱，然后中和至 pH 8。之后，洗脱的抗体经历 DTT 还原，碘乙酰胺烷基化，并用胰蛋白酶消化以获得 ADA 胰蛋白酶肽段。来自 ADAs 的特征肽段被色谱分离，然后在特定的选择反应监测（SRM）模式下通过测量每个特征肽段进行检测。重要的是，校准曲线样本是用纯化的 Ig 类型或亚类（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgE、IgD、IgA1 和/或 IgA2）在洗脱/中和缓冲液混合物中准备的，然后除了亲和捕获过程外，经过与未知样本相同的样本处理步骤。每个特定 SRM 的签名肽段的 LC-MS 响应与相应完整 Ig 类型浓度成比例，签名肽段与内标的色谱峰面积比用于定量。未知样本中每种 Ig 类型的浓度通过使用建立的校准曲线从其签名肽段响应反算。值得一提的是，洗脱步骤使用酸性缓冲液（pH 3）执行，因为它不会破坏生物素/链霉亲和素相互作用，并且对检测的贡献最小。图 4. 用于 ADA 检测的直接和间接 LBA-LC-MS/MS 测定格式。(A) 显示了用于检测 ADAs 的直接 LBA-LC-MS/MS 测定格式，其中样本与生物素化药物预孵化以形成生物素化药物-ADA 复合物，然后被链霉亲和素磁珠捕获。随后，非药物特异性蛋白通过洗涤从珠子上去除。结合的 ADAs 通过酸性缓冲液洗脱，随后中和。之后，洗脱的抗体经过还原、烷基化，并用胰蛋白酶消化以获得 ADA 胰蛋白酶肽段。来自 ADAs 的特征肽段被色谱分离，然后在特定的选择反应监测（SRM）模式下通过测量每个特征肽段进行检测；(B) 显示了用于检测 ADAs 的间接 LBA-LC-MS/MS 测定格式，其中将过量药物加入血清样本以饱和 ADA 结合位点，随后使用固定在磁珠上的小鼠抗药物单克隆抗体捕获 ADA-药物复合物。之后，直接通过 ADA 的特征肽段测量 ADAs。间接 LBA-LC-MS/MS 测定格式对于间接 LBA-LC-MS/MS 测定格式（见图 4），将过量药物加入血清样本以饱和 ADA 结合位点，随后使用针对药物的小鼠单克隆抗体捕获 ADA-药物复合物。之后，使用针对每种亚型/亚类的通用肽段测量结合的 ADAs 。目前，基于免疫原性测试的 LBA-LC–MS/MS 被视为具有可接受的特异性、足够的药物耐受性和多重检测 ADA 分型能力的半定量测定。由于 LBA-LC–MS/MS 测定提供了样本中 ADA 同种型的相对浓度，因此不需要分层方法。 6.基于 LBA 与基于 LBA-LC-MS/MS 的 ADA 测定 LBA 更常用于检测血浆和血清中的 ADA，但通常受基质影响。无论使用何种格式，LBA 的测定灵敏度都优于基于 LBA-LC-MS/MS 的测定。基于 LBA-LC-MS/MS 的测定是 LBA 的补充，能够提供相对 ADA 水平和同种型信息。LBA-LC–MS/MS 测定可以克服 LBA 难以轻易克服的一些独特挑战，并作为 ADA 阳性样本的确证性测试。直接从 ADA 分子中检测独特的签名肽段可以提高测定的特异性，这可能解决了一些 LBA 的限制。在直接测定格式中，使用高浓度的生物素化药物进行免疫捕获，结合捕获和检测时不受双价结合的独立性，减少了药物和药物靶标的干扰。然而，间接测定格式的免疫捕获效率仍可能受到样本中药物的干扰。值得注意的是，当前的免疫原性测试指南基于 LBA，而没有针对基于 LBA-LC–MS/MS 平台的 ADA 测定的指南。此外，PK 测定中看到的一些其他特征可能也存在于 ADA 测定中（见基于 LBA 与 LC-MS 的 PK 测定部分）。 7.影响测定性能的因素 7.1.PK 测定 7.1.1.DAR 药物给药后，由于解结合或生物转化，体内的 DAR 随时间变化。因此，定量测定中使用的 ADC 标准品可能与体内研究样本中的 ADC 混合物不完全相同，特别是在后期 PK 时间点。如果测定 TAb 和 ADC 的抗体受到 DAR 的影响，那么 TAb 和 ADC 的浓度可能无法代表分析物的真实浓度，从而影响研究数据的解释。 Kaur 等人报告了一项关于抗 STEAP1 ADC 的 LBA 表征的案例研究。该测定使用抗药物 mAb 进行捕获，使用生物素标记的抗 CDR mAb 和链霉亲和素-HRP 进行检测。研究表明，ADC ELISA 没有测量 DAR1。因此，如果样本中存在相对丰度较高的 DAR1，可能会严重低估样本中的 ADC 浓度。Stephan 等人的另一份报告表明，具有不同 DAR 值的 ADC 结合物在总抗体和结合抗体测定中表现不同。因此，无论测定平台如何，都应评估 TAb 和 ADC 测定对体内预期的所有 DAR 的性能。为了防止这种现象发生，应建立对各种 DAR 成分的 ADC 测量均等的 DAR 不敏感测定，从而使测定不会偏向 ADC 的不同 DAR 值。我们曾经为一种靶向 HER2 的 ADC 配置了一种总抗体测定，该 ADC 特异性地结合了 eribulin（DAR = 4）。最初，该测定使用 HER2 作为捕获试剂，使用 HRP 标记的山羊抗人 IgG 作为检测试剂。然后，该测定被用来分析未结合抗体和 TAb。如图 5A 所示，在不同浓度下，未结合抗体的特异性结合信号水平普遍高于 TAb，表明 ADC 上的毒素分子可能对标记抗体的结合造成空间位阻。我们随后将 HRP 标记的检测试剂替换为抗 Fc 的单克隆抗体，修改后的测定对 TAb 和未结合抗体都表现良好，表明结合到抗体的小毒素不影响标记的单克隆抗体与 ADC 的结合（见图 5B）。因此，选择了后者测定进行验证和随后的样本生物分析。图 5. DAR 对 TAb 测定的影响。一个 TAb 测定配置了目标抗原用于捕获和 HRP 标记的多克隆抗体用于检测，但该测定给出的未结合药物抗体的结合信号高于 TAb（见 (A)。另一个 TAb 测定配置了相同的目标抗原用于捕获，但使用 HRP 标记的抗 Fc 单克隆抗体进行检测，该测定给出的未结合药物抗体和 TAb 的结合信号几乎相同（见 (B)。蓝线代表未结合药物的抗体，即裸抗体，红线代表 TAb。 7.1.2. ADA ADA 反应原则上是一种多克隆反应，针对不同的表位，具有多样化的 ADA 浓度和亲和力以及不同的抗体同种型和亚型。ADA 可分为两类，即中和性和结合性 ADA。中和性 ADA 结合到 ADC 的抗体部分的活性位点，而结合性 ADA 结合到 ADC 的其他部分。结合性和中和性 ADA 都有可能影响 PK 测定。中和性 ADA 可能破坏目标抗原或抗独特型抗体的捕获或结合效率，导致 ADCs 的浓度被低估。结合性 ADA 可能与标记的检测试剂竞争，结合到 ADC 上相同的表位，导致响应信号减少。此外，由于相关表位在线性或构象上与目标结合位点非常接近，结合性 ADA 也可能影响目标抗原或抗独特型抗体的捕获或结合效率。 7.1.3. 可溶性靶标或靶标外细胞域当使用目标抗原或抗独特型抗体在 PK 测定中富集或结合 ADC 时，应评估可溶性靶标的干扰。PK 测定检测的是 ADC 的完整形式。如果可溶性靶标有足够的量，它可以与 ADC 结合，这可能破坏固定化抗原或抗独特型抗体的捕获或结合效率，导致 ADCs 的浓度被低估。 7.1.4. 样本准备在基于 LC-MS/MS 的方法中，样本准备和电荷状态可以影响分析物的定量。由于典型的细胞毒素具有很高的疏水性，通常使用 LLE 和 SPE 进行提取。重要的是，应避免与样本准备相关的有效载荷解结合。例如，为了避免解结合，应调整 pH 值以适应酸敏感的连接子，如酸可裂解的水合肼连接子和基于苄基碳酸酯的连接子；可能需要添加蛋白酶抑制剂以避免样本中存在的蛋白酶引起的连接子裂解，并且最好在冰水浴中进行样本提取以最小化解结合。此外，美登素类有效载荷的反应性巯基可能与基质中其他含巯基的分子发生二硫交换，导致释放后形成二聚体。因此，在对这类有效载荷进行 LC-MS 分析之前，通常进行巯基的还原和衍生化。 7.2. ADA 测定 7.2.1. 药物靶标有必要识别和减轻由可溶性药物靶标存在引起的干扰。当药物靶标在血液中浓度足够高时，可能会干扰 ADA 和 NAb 测定的性能，导致 ADA 和 NAb 测定结果出现假阳性或在某些情况下出现假阴性。相关的减轻方法包括使用抗靶标抗体、可溶性受体版本、靶标结合蛋白、凝集素和固定相去除靶标。例如，Wang 等人使用多克隆抗可溶性 B 细胞成熟抗原（sBCMA）抗体作为清除剂，以耗尽浓度是多发性骨髓瘤患者群体中观察到的这种肿瘤相关抗原中位水平四倍的 sBCMA，从而减轻了相关功能性测定中 sBCMA 的干扰，用于检测针对 BCMA-CD3 双特异性抗体的中和抗体。另一个例子是，Dengler 等人通过使用特异性抗体来克服先前检查点抑制剂对免疫原性测定的干扰，这些抗体针对 pembrolizumab 或 nivolumab。 7.2.2. 药物用于检测 ADA 的桥接免疫测定容易受到循环药物的干扰。在桥接测定中，药物分别用不同的标记分子（如生物素和磺标）标记，样本中存在的一些抗药物抗体将在两个标记分子之间形成桥接。当药物在血液中浓度足够高时，可以与标记药物竞争结合 ADAs，降低 ADA 测定的信号，从而导致假阴性结果。值得注意的是，基于细胞的 NAb 测定也容易受到药物干扰。为了克服 ADA 测定中的药物干扰，已经使用了各种减轻方法，包括使用酸解离、亲和捕获洗脱（ACE）、酸解离的固相提取（SPEAD）、珠子提取和热解离（BEHD）、沉淀和酸解离（PandA）、酸解离的珠子提取（BEAD）等。酸解离和固相提取通常被纳入 ADA 测定中，以减少研究样本中发生的药物干扰，并防止低估 ADA 反应。例如，Niu 等人通过将生物素-药物提取与酸解离（BEAD）程序结合到 ECL 直接 ADA 测定中，成功克服了基质和药物干扰。开发的 ADA 测定利用两步酸解离和过量生物素-药物在磁性链霉亲和素珠子上提取总 ADA，然后通过可溶性生物素-药物进一步捕获并在 ECL 半均相直接测定格式中检测。BEAD 程序消除了血清基质和游离药物的干扰，并提高了测定的灵敏度。我们使用与猴子血清样本中吸收的多克隆抗人 IgG 共轭的 Sepharose 珠子从单剂量 PK 研究中收集的猴子血清样本中去除游离药物，并发现 ADA 可以在给药后第 8 天早期检测到，而且，获得了更多 ADA 阳性样本和更高滴度结果（见图 6）。图 6. 通过去除样本中的游离药物减轻药物对桥接测定的干扰。 (A) 显示在不同时间收集的动物（猕猴）样本中药物的浓度；(B) 显示使用 ADA 筛选测定确定的每个样本的信噪比，无论是在有样本预处理步骤的情况下还是在没有样本预处理步骤的情况下。去除样本中的游离药物后，可以更早地检测到 ADA 阳性动物，并具有更高的 ADA 滴度。 7.2.3. 关键试剂的修饰 ADA 方法需要将 ADC 与标签结合以进行捕获和/或检测，这可能对 ADC 有问题，因为标记修饰可能会改变其免疫反应性。ADC 的抗体部分已经进行了一轮（或更多）与小分子药物的结合。如果结合和标记化学都利用赖氨酸残基的氨基，那么双重标记的 ADC 试剂的净正电荷可能会减少。结果，这些试剂的溶解度可能与亲本 mAb 不同，当额外的标签是疏水性的生物素分子或磺标分子时。此外，ADC 的稳定性可能会随着标记修饰而改变。最后，CDRs 内的结合位点可能被修饰，关键试剂检测针对修饰区域的 ADA 的能力可能因高标记水平而受到损害。因此，需要仔细设计测定和选择测定平台及关键试剂，以优化对 ADC 所有组分的 ADAs 的检测。 7.2.4. 预先存在的抗体当预先存在的抗体存在时，可以使用替代定性筛选测定方法来评估 ADA 的数量和质量。在预先存在的抗体存在的情况下，如果抗体的滴度在暴露于 ADC 后增加，那么可以将其报告为治疗增强型，以区分它们与治疗诱导的抗体滴度。例如，增强型 ADA 反应可以定义为比预处理滴度高两个稀释步骤的滴度，当使用二倍稀释来确定滴度时。 7.2.5. 类风湿因子（RF） RF 通常是一种 IgM 抗体，可以结合 IgG 的 Fc 区域，从而在两个标记的 ADC 分子之间形成桥接并产生假阳性反应。然而，可以通过在结合缓冲液中添加阿斯巴甜或 Asp-Phe 或其酰胺衍生物和 CaCl2 来减轻 RF 干扰。添加的阿斯巴甜结合到人类 IgG 抗体的 Fc 上，这将抑制 RF 与 Fc 的反应性。此外，在临床环境中，可以开发一种针对 ADCs 非 Fc 区域而非完整 ADCs 的测定，以绕过 RF 干扰。 8.结论 ADCs 通常是复杂且结构异质的混合物，通常包含由体内不断解离和生物转化产生众多产品相关形式。与此同时，有多种分析平台可用，其中一种由 LBA、LC-MS、LBA-LC-MS 和 HRMS 组成的综合平台对更好地理解 ADCs 的药代动力学、代谢和生物分布特别有用。迄今为止，在药物开发的早期阶段、非临床和临床研究中，已经采用了多种生物分析策略来构建 PK 和 ADA 测定。然而，目前蛋白质水平的富集仅在血浆和血清中表现良好，而不是组织，这限制了生物分析方法仅适用于血浆和血清基质。此外，选择分析的产品相关形式应反映研究目的，相应地，根据它们的分子属性量身定制的生物分析策略以及相应开发的分析方法应能够测量所选的分析物。此外，为每种 ADC 形式采用的生物分析策略应主要基于以下基础，即可用的测定平台、关键试剂、生物基质、研究性质以及测定应用的药物开发阶段。值得注意的是，目前尚无针对基于 LBA-LC–MS/MS 的 PK 和 ADA 测定的监管指南；然而，在此平台上开发的任何测定在受监管的研究中的应用需要在应用前进行验证。最后，随着技术的发展，未来的 ADCs 可能会使用双特异性抗体、双重有效载荷和免疫刺激有效载荷。因此，预计会开发新的分析策略来应对新形式带来的新兴挑战。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物临床研究

2024-04-21

·精准药物

Nat. Comput. Sci. | PBCNet：药物先导化合物优化的人工智能新方法问世！

中国科学院上海药物研究所郑明月课题组提出了一种先导化合物优化的人工智能方法PBCNet（pairwise binding comparison network）。该方法采用孪生图卷积神经网络架构，通过比较一组相似配体的结合模式差异来预测二者之间的相对结合亲和力，可以较好地兼顾计算速度和精度。此外，研究团队还开发了易于操作的图形界面网络计算服务（https://pbcnet.alphama.com.cn/index）。相关研究论文“Computing the relative binding affinity of ligands based on a pairwise binding comparison network”于2023年10月19日于Nature Computational Science在线发表。近年来，人工智能技术已逐渐成为药物研发领域中重要的技术手段之一。基于已知的结构和活性数据，如何引入合理的关系归纳偏置使得AI模型可以更有效地提取其中蕴含的物理化学知识和分子相互作用规律，是开发先导化合物优化方法的关键。在PBCNet中，模型采用了一种孪生网络架构，可以较好地消除不同来源或实验测定条件下结合亲和力数据中存在的系统误差；考虑到分子间非键相互作用往往服从严格的几何先验，模型将原子之间的距离和化学键之间的角度信息编码作为注意力偏置项，有助于分子间相互作用信息的交互；此外，相对于二维拓扑图，模型同时引入距离和角度信息得到三维分子图，可以更全面地描述了蛋白-配体之间的分子结合信息。01、CADD计算机辅助药物设计目标：掌握包括PDB数据库、靶点蛋白、蛋白质-配体、蛋白-配体小分子、蛋白-配体结构、notepad的介绍和使用、分子对接、蛋白-配体对接、虚拟筛选、蛋白-蛋白对接、蛋白-多糖分子对接、蛋白-水合对接、Linux安装、gromacs分子动力学全程实操、溶剂化分子动力学模拟02、AIDD人工智能药物发现与设计目标：本课程让学员了解药物发现的前沿背景，学习人工智能领域的各类常见算法，熟悉工具包的安装与使用，掌握一定的算法编程能力，能够运用计算机方法研究药物相关问题。通过大量的案例讲解和实践操作，具备一定的AIDD模型构建和数据分析能力03、蛋白晶体结构解析目标：让学员了解蛋白质晶体结构解析的原理、方法与技术，学习分子克隆、蛋白表达纯化、蛋白结晶方法、软件安装，蛋白结构数据处理，得到高分辨率的蛋白晶体结构。使学员通过本次课程的学习，很轻松地解析出蛋白晶体结构，并进行晶体结构的精修。04、机器学习代谢组学目标：熟悉代谢组学和机器学习相关硬件和软件；熟悉代谢组学从样本处理到数据分析的全流程；能复现至少1篇CNS或子刊级别的代谢组学文章图片。 05、机器学习微生物组学目标：通过本次培训多个案例的系统讲解让参会学员学会机器学习在微生物组数据分析流程，能够快速运用到自己的科研项目和课题上06、单细胞测序及空间多组学目标：本课程聚焦单细胞测序技术，以 10x 为例，通过讲解单细胞测序技术原理及应⽤，单细胞测序技术的产⽣，数据的质控，分析。通过实例分析深⼊学习基本⽣物信息分析的基本⼯具，常规⽣物信息领域的数据格式解读与分析，单细胞测序数据的分析与出图。经过本课程学习，学员将有能⼒独⽴任何类型的单细胞数据。并将结果应⽤于相应的学术⽂章的发表以及指导实际临床研究。07、深度学习基因组学目标：深入学习与了解深度学习基本框架与逻辑，同时掌握基本的生物信息学软件（Linux、R、python等）的使用，让学员能更好的应对基因组数据，挖掘出超越已有知识的新知识。而构建好的深度学习模型去探求新的研究思路和寻找新的潜在生物学机制，更好的服务于自身的科学研究和探索的过程中。08、CRISPR-Cas9基因编辑技术目标：课程从全局出发，由浅入深，课程通过基础入门+应用案例实操演练的方式，从最初的原理讲解到最后的应用实战，学完本课程你将掌握基因编辑技术的相关原理及其应用，此外可以学到基因编辑系统的优化策略，可以学到如何操作常用的生物学软件。能够快速运用到自己的科研项目和课题上。09、基于R语言MLR3体系的机器学习预测模型与模型可解释学习目标：相对于学习单独算法的R包，应用框架可以让使用者具有触类旁通的能力，快速掌握多种算法的用法，方便基准测试与模型选择。基于体系的学习，有助于进行下游问题的扩展，比如mlr3体系在模型可解释性方案可以与后续与DLAEX体系无缝衔接。# Shopping Guide以下为内容介绍WORK OVERVIEWNO.1CADD计算机辅助药物设计内容可向下滑动第一天导论与基础1. 蛋白质三维结构的预测对于药物发现的重要性1.1 同源建模1.2 从头建模2. 蛋白质（酶/靶点）活性位点在药物发现的重要性3. 药物发现中的关键结构特征（特别是小分子）4. 药物辅助发现常用的计算方法4.1 分子对接4.2 虚拟筛选4.3 分子动力学模拟4.4 其他PDB数据库的介绍1.1 检索蛋白1.2 页面功能及解读1.3 数据的下载1.4 PDB文件格式的解读2. PyMol2.1 软件介绍2.2 基本操作介绍2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示2.4 绘制相互作用图及制作简单动画第二天同源建模1. 同源建模原理介绍1.1 同源建模的功能及使用场景1.2 同源建模的方法2. Swiss-Model 同源建模；2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）2.2 蛋白序列比对2.3 蛋白模板选择2.4 蛋白模型搭建2.5 模型评价（蛋白拉曼图）2.6 蛋白模型优化实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型小分子构建1. ChemDraw软件介绍1.1 小分子结构构建1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算1.3 分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子小分子化合物库2 小分子数据库2.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用2.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用第三天分子对接基础1.1 分子对接原理1.2 分子对接分类1.3 分子对接打分函数2. 常规分子对接实践2.1 对接的执行2.1.1 药物分子配体的准备2.1.2 蛋白受体的准备2.1.3 受体格点计算2.1.3 执行半柔性对接对接结果评价1.2.1 晶体结构构象进行对比1.2.2 能量角度评价对接结果1.2.3 聚类分析评价对接结果1.2.4 最优结合构象的选择2 对接其他方式的实现第四天1 柔性对接1.1 小分子配体优化准备1.2 蛋白受体的准备1.3 柔性残基的定义1.4 蛋白受体格点计算1.5 柔性对接计算及结果评价1.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择2 柔性对接其他方式的实现下午基于受体的药物发现1 虚拟筛选的准备1.1 小分子文件的不同格式1.2 openbabel最实用功能的介绍1.3 小分子不同格式的转化2. 基于对接的虚拟筛选2.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示2.2 靶点蛋白选择、化合物库获取2.3 虚拟筛选2.4 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）第五天上午一些特殊的分子对接1.小分子-小分子对接1.1小分子-小分子相互作用简介1.2小分子结构预处理1.3小分子-小分子对接（糖-小分子为例）1.4对接结果展示与分析2. 蛋白-核酸对接3. 蛋白-蛋白对接下午基于配体的药物发现1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）1.1 小分子构建1.2 创建小分子数据库1.3 小分子加电荷及能量优化1.4 分子活性构象确定及叠合1.5 创建3D-QSAR模型1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建1.7 测试集验证模型1.8 模型参数分析1.9 模型等势图分析1.10 3D-QSAR模型指导药物设计第六天上午1. linux系统介绍2.常用命令介绍3. linux上程序的安装（gromacs）下午MD实践一：溶剂化下蛋白质分子动力学模拟全面熟悉分子动力学模拟的一般流程第七天上午MD实践二：溶剂化下蛋白质-配体的分子动力学模拟掌握处理非标准残基的力场拟合下午分子动力学模拟中的常用分析命令蛋白-配体结合自由能的结算部分模型案例图片NO.2 AIDD人工智能药物发现与设计内容可向下滑动第一天1 人工智能药物发现(AIDD)简介2 机器学习和深度学习在药物发现领域的应用2.1 分子属性预测与优化2.2 虚拟筛选2.3 药物副作用预测与安全性评估2.4 新药分子设计3 工具介绍与安装3.1 Anaconda3/Pycharm 安装3.2 Numpy 基础3.3 Pandas 基础3.4 Matplotlib 基础3.5 Scikit-learn 基础3.6 Pytorch 基础3.7 RDKit 基础第二天1 机器学习简介1.1 机器学习四要素1.2 数据模块1.3 核心和高级 API2 回归算法与应用2.1 线性回归2.2 Lasso 回归2.3 Ridge 回归2.4 ElasticNset 弹性网络3 分类算法与应用3.1 逻辑回归3.2 朴素贝叶斯3.3 KNN3.4 SVC3.5 决策树3.6 随机森林3.7 集成学习4 聚类算法4.1 KMeans4.2 密度聚类 DBSCAN5 降维5.1 奇异值分解 SVD5.2 主成分分析 PCA5.3 非负矩阵分解 NMF6 模型的评估方法和评价指标6.1 超参数优化6.2 交叉验证6.3 评价指标7 特征工程8 机器学习药物发现案例（一）——化合物生物活性分类模型9 机器学习药物发现案例（二）——化合物生物活性回归模型10 机器学习药物发现案例（三）—— 药物副作用预测模型图1. 副作用在药物-药物相似性网络中传播。第三天1 深度学习与药物发现（一）1.1 深度神经网络1.2 正向和反向传播1.3 优化方法1.3.1 梯度下降增加动力1.3.2 自适应学习1.3.3 Adam1.4 损失函数1.4.1 平均绝对误差1.4.2 均方误差损失函数1.4.3 交叉熵损失函数1.5 卷积神经网络1.5.1 卷积层1.5.2 填充和步幅1.5.3 池化层1.5.4 LeNet 网络1.5.5 AlexNet 网络2 深度学习药物发现案例（一）—— 药物-药物相互作用预测模型图 2. 利用药物关联网络特征和深度神经网络识别药物之间潜在相互作用事件。第四天1 深度学习与药物发现（二）1.1 循环神经网络1.2 消息传递神经网络1.3 图卷积神经网络1.4 图注意力神经网络1.5 图采样和聚合2 深度学习药物发现案例（二）—— 药物靶标相互作用预测模型3 深度学习药物发现案例（三）—— 药物重定位模型第五天1 深度学习与药物发现（三）1.1 注意力机制1.2 自注意力模型1.3 多头自注意力模型1.4 交叉注意力模型1.5 Transformer 模型2 深度学习药物发现案例（四）—— 药物-药物相互作用预测模型3 深度学习药物发现案例（五）—— 药物靶标结合亲和力预测模型图 4.将药物和蛋白质信息关联起来的带有注意力区块的AttentionDTA模型NO.3 蛋白晶体结构解析内容可向下滑动第一天蛋白质结晶前准备课程介绍和蛋白质结构功能基本介绍提纯蛋白质,确定浓度、pH值、缓冲液等条件,控制蛋白质稳定性等。1、目的蛋白质信息检索与调查- 利用生物信息学工具搜集目标蛋白质的基因序列、结构域、同源蛋白质的信息- 分析目标蛋白质的理化性质,如分子量、等电点、聚合程度、稳定性等2、质粒制备- 设计引物,克隆目标基因到表达载体- 转化表达宿主,提取重组质粒- 质粒测序等验证目标基因插入3、蛋白质纯化- 选择合适的诱导表达等条件,表达可溶性或不溶性重组蛋白- 裂解菌体,释放重组蛋白质- 蛋白质纯化:亲和层析、离子交换层析、凝胶过滤等层析技术的原理和实践等4、蛋白质不表达和包涵体问题- 分析不表达的原因,优化诱导条件- 改进溶解缓冲液条件,提高蛋白从包涵体中释放5、蛋白质活性鉴定- 进行Western Blot或酶活性实验验证蛋白质活性6、蛋白质结晶前分析- 测定蛋白质的纯度、聚合状态、稳定性等- 优化缓冲液条件,调整蛋白质到适宜的pH和离子浓度等第二天蛋白质结晶与衍射数据收集利用协同结晶筛选获得蛋白质结晶,在同步辐射光源下收集衍射数据。1、蛋白质结晶- 蛋白质结晶的基本原理- 蛋白质结晶的影响因素- 蛋白质结晶的基本方法- 结晶条件筛选策略- 结晶条件筛选策略- 没有晶体或者改善晶体质量的策略- 晶体后处理- 晶体冻存的基本原理和策略2、SSRF（同步辐射光源）的介绍- SSRF简介- SSRF的光源优势- SSRF的实验站介绍3、蛋白质晶体衍射数据收集- X射线结晶学基本原理- 晶体探针和晶体定位- 晶体测试和优化- 衍射数据收集参数设定和收集策略- 衍射数据处理和分析第三天蛋白质晶体结构解析软件安装安装相关计算机程序,如Phenix, XDS, Pymol等用于后续的数据处理与模型建立。1、下载和安装简要介绍2、蛋白质晶体结构解析软件安装- CCP4安装- Phenix安装- Coot安装- PyMol安装- 其他结构解析支持软件安装依次介绍CCP4、Phenix、Coot、PyMol等主要的结构解析软件的下载和安装方法。也可以介绍一些结构解析中需要的其他软件工具的安装。Index、integrate与scale & merge等软件使用和介绍利用软件index及integrate衍射点,scale& merge等处理衍射数据以校正强度。 1、晶体结构学基础知识- 晶体学中的衍射理论基础- 布拉格定律和倒易空间- 晶体的对称性2、蛋白质晶体结构解析流程- 蛋白质的表达与纯化- 蛋白质的结晶- X射线晶体学数据收集- 晶体结构解析流程概述3、Index和integrate- Indexing的目的和原理- Integration的目的和过程4、Scale & merge- Scale & merge的目的——校正数据- Scale& merge常用方法5、使用Scala/XSCALE/Aimless等进行Scale & merge- Scala/XSCALE/Aimless等软件介绍- Scala/XSCALE/Aimless进行数据scale& merge的步骤6、使用HKL2000进行index、integrate和scale & merge- HKL2000软件介绍- 使用HKL2000进行indexing- 使用HKL2000进行integration- 使用HKL2000进行scaling & merge第四天相位解析、电子密度重构、分子结构模型构建修正和优化与结构提交利用直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR 等等相位解析方法确定蛋白质框架,手动模型构建余下结构,进行修正和优化后达到标准后提交蛋白质坐标库。1、直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR 等方法解析相位（1）直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的基本原理(2) 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的目的(3) 常用的软件介绍(4) 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的具体操作步骤2．电子密度修饰：（1）电子密度修饰的基本原理：（2）电子密度修饰的目的（3）电子密度修饰的常用软件介绍（4）电子密度修饰的具体操作步骤3．电子密度重构（1）电子密度重构的目的和基本原理（2）电子密度重构的操作4、蛋白质晶体结构模型构建(1) 蛋白质序列比对确定构建起始模型(2) 主链构建方法(3) 侧链构建方法(4) 构建完成后的模型检查5、蛋白质晶体结构修正与优化(1) 能量最小化原理 (2) 模拟退火原理(3) 分子动力学模拟原理(4) 优化过程中的评估标准（5）结构修正常用软件介绍（6）结构修证的具体操作步骤6、蛋白质晶体结构验证（1）结构验证的目的和基本原理(2) Ramachandran图分析(3) 各类键长和键角分布(4) 密接点分析(5) B因子分布(6) 电子密度匹配度评价（7）各种指标与统计数据7、蛋白质晶体结构提交到PDB(1) PDB数据提交要求(2) 各项验证确认无误后压缩需提交文件(3) 在PDB网站提交表单,上传文件,等待审核结果，回复信息第五天蛋白质晶体结构展示与分析、结构与功能的关系5.1 利用Pymol等软件分析并展示蛋白质的二级结构、三级结构,活性口袋等结构信息。1、pdb格式文件简介- pdb文件概述:包含蛋白质晶体学数据的标准格式- 原子坐标:记录每个原子的xyz坐标- 温度因子:记录每个原子的热运动参数- 二级结构:记录α螺旋和β片层的位置- 结构注解:记录配体、酶活性中心等重要结构信息2、PyMOL制作蛋白质晶体结构图 - PyMOL简介:流行的分子可视化软件- 加载pdb文件- 显示蛋白质链、α螺旋和β片层- 调整视角、变色和放大关键结构- 导出高质量图像3、使用PyMOL制作蛋白质配体结合位点信息- 识别蛋白质与配体的相互作用- 突出显示配体结合位点残基- 在结合位点生成表面模型- 制作配体结合位点的特写图4、使用PyMOL调查蛋白质的温度因子B-factors- 显示温度因子putty图- 分析柔性域和稳定域- 与酶活性中心和功能位点的关系5、使用PyMOL重叠对比不同的蛋白质晶体结构- 载入不同状态的pdb文件- 重叠对齐蛋白质结构- 比较构象变化,如酶动力学过程中的不同中间状态6、使用PyMOL显示蛋白质晶体结构中配体的电子密度图- 加载包含配体密度的pdb文件- 显示2Fo-Fc 和 Fo-Fc电子密度图- 检查配体与电子密度的匹配程度- 评估配体定位和取向的准确性7、使用PyMOL结合Chimera实现同步显示非对称单元的蛋白质分子- 在PyMOL中显示蛋白质非对称单元- 在Chimera中同步显示非对称单元- 细节对比不同分子中的相同结构- 分析蛋白质多聚体形成的分子间相互作用5.2 生物大分子结构介绍5.3 结构与功能关系：（1）如何分析结构与功能关系：（2）分析结构的目的：（3）结构与功能关系的研究手段：（4）结构能带来什么？（5）测定结构之后的思路介绍NO.4机器学习代谢组学内容可向下滑动第一天A1 代谢物及代谢组学的发展与应用（1）代谢与生理过程；（2）代谢与疾病；（3）非靶向与靶向代谢组学；（4）空间代谢组学与质谱成像（MSI）；（5）代谢组学与药物和生物标志物；（6）代谢流与机制研究。A2 代谢通路及代谢数据库（1）几种经典代谢通路简介；（2）三大常见代谢物库：HMDB、METLIN 和 KEGG; （3）代谢组学原始数据库：Metabolomics Workbench 和 Metabolights.A3 参考资料推荐A4 代谢组学实验流程简介 A5 色谱、质谱硬件与原理解析（1）色谱分析原理与构造；（2）色谱仪和色谱柱的选择；（3）色谱的流动相：梯度洗脱法；（4）离子源、质量分析器与质量检测器解析；（5）质谱分析原理及动画演示；（6）色谱质谱联用技术（LC-MS）；第二天B1 代谢物样本处理与抽提（1）各种组织、血液和体液等样本的提取流程与注意事项；（2）代谢物抽提流程与注意事项；（3）样本及代谢物的运输与保存问题；B2 LC-MS 数据质控与搜库（1） LC-MS 实验过程中 QC 和 Blank 样本的设置方法；（2） LC-MS 上机过程的数据质控监测和分析；（3）代谢组学上游分析原理——基于 Compound Discoverer 与 Xcms 软件；（4） Xcms 软件数据转换、提峰、峰对齐与搜库；B3 R 软件基础（1） R 和 Rstudio 的安装；（2） Rstudio 的界面配置；（3） R 中的基础运算和统计计算；（4） R 中的包：包，函数与参数的使用；（5） R 语言语法，数据类型与数据结构；（6） R 基础画图；B4 ggplot2 （1） ggplot2 简介（2） ggplot2 的画图哲学；（3） ggplot2 的配色系统；（4） ggplot2 数据挖掘与作图实战；第三天机器学习C1 有监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用（1）人工智能、机器学习、深度学习的关系；（2）回归算法：从线性回归、Logistic 回归与 Cox 回归讲起；（3） PLS-DA 算法：PCA 降维后没有差异的数据还有救吗？（4） VIP score 的意义及选择；（5）分类算法：决策树，随机森林和贝叶斯网络模型；C2 一组代谢组学数据的分类算法实现的 R 演练(1) 数据解读；(2) 演练与操作；C3 无监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用（1）大数据处理中的降维；（2） PCA 分析作图；（3）三种常见的聚类分析：K-means、层次分析与 SOM（4）热图和 hcluster 图的 R 语言实现；C4 一组代谢组学数据的降维与聚类分析的 R 演练(1) 数据解析；(2) 演练与操作；第四天D1 在线代谢组分析网页 Metaboanalyst 操作（1）用 R 将数据清洗成网页需要的格式；（2）独立组、配对组和多组的数据格式问题；（3） Metaboanalyst 中的上游分析（原始数据峰提取、峰对齐与搜库）（4） Metaboanalyst 的 pipeline 以及参数设置和注意事项；（5） Metaboanalyst 的结果查看和导出；（6） Metaboanalyst 的数据编辑；（7）全流程演练与操作。D2 代谢组学数据清洗与 R 语言进阶（1）代谢组学中的 t、fold-change 和响应值；（2）数据清洗流程；（3） R 语言 tidyverse；（4）数据预处理：数据过滤与数据标准化（样本的 Normalization 和代谢物的 Scaling）；（5）代谢组学数据清洗演练；第五天E1 文献数据分析部分复现（1 篇）（1）文献深度解读；（2）实操：从原始数据下载到图片复现；（3）学员实操。E2 机器学习与代谢组学顶刊解读（3 篇）；（1） Signal Transduction and Targeted Therapy 一篇有关饥饿对不同脑区代谢组学影响变化的小鼠脑组织代谢图谱类的文献；(数据库型)（2） Cell 一篇代谢组学孕妇全程血液代谢组学分析得出对孕周和孕产期预测的代谢标志物的文献；(生物标志物型) （3） Nature 一篇对胰腺癌患者肠道菌群的代谢组学分析找到可以提高化疗效果的代谢物的文献。(机制研究型）部分模型案例图片NO.5机器学习微生物组学内容可向下滑动第一天1.微生物学基础知识回顾2.机器学习基本概念介绍 a.什么是机器学习 b.监督学习、无监督学习 c.常用机器学习模型介绍3.混淆矩阵4.ROC曲线第二天R语言简介与实操1. R语言概述2. R studio软件与R包安装3. R语言语法及数据类型4. 条件语句和循环Linux实操1. Linux操作系统2. Linux操作系统的安装与设置3. 网络配置与服务进程管理4. Linux的远程登录管理5. 常用的Linux命令6. 在Linux下获取基因数据7. Shell script与Vim编辑器下·第三天微生物组常用分析方法（实操）1. 微生物丰度分析2. 转录组丰度分析3. 进化树分析4. 降维分析第四天机器学习在微生物组学中的应用案例分享1. 疾病预测应用：利用机器学习基于微生物组学数据预测疾病状态2. 肠道菌群研究：机器学习研究饮食对肠道微生物的影响第五天机器学习模型训练和分析（实操）1. 加载数据及数据归一化2. 构建训练模型（GLM, RF, SVM）3. 模型参数优化4. 模型错误率曲线绘制5. 混淆矩阵计算6. 重要特征筛选7. 模型验证，ROC曲线绘制利用模型进行预测利用机器学习基于微生物组学数据预测宿主表型1. 加载数据2. 数据归一化3. OUT特征处理4. 机器学习模型构建（RF, KNN, SVM, Lasso等多种机器学习方法）5. 绘制ROC 曲线，比较不同机器学习模型模型性能评估利用机器学习基于临床特征和肠道菌群预测疾病风险1. 加载数据2. 机器学习模型构建（RF, gbm, SVM等等）3. 交叉验证4.模型性能评估部分模型案例图片NO.6 单细胞测序及空间多组学容可向下滑动第⼀天⽣信基础培训 basics of bioinforma,c• 什么是单细胞测序技术（以 10X 为例）？单细胞测序技术的应⽤。• Command line 基础知识，什么是 command line?• Command line 的基本语法• Shell scripts• 如何在 HPC (high performance cluster)上提交作业第⼆天 R 基础知识与单细胞数据分析⼯具的准备• R and RStudio 的安装• 常⽤ R 包的安装• 单细胞相关的 R 和 RStudio 环境准备，及相应包的安装• Seurat, ggplot2 等常⽤包的语法介绍第三天单细胞基础理论知识与质控分析 • 单细胞实验设计• 单细胞数据产⽣• Cellranger 的使⽤以及结果⽂件的解析• 单细胞数据的读写，质量图谱解析• 单细胞数据质控参数的选择与质控分析• 质控后单细胞数据质量图谱展示及结果分析第四天单细胞数据下游分析 I• 单细胞数据标准化过程以及降维分析• 单细胞数据的 ScMransforma5on 分析• 标准化后的单细胞数据的聚类分析• Doublet 检测• 细胞注释第五天单细胞数据下游分析 II• 样品间的基因表达差异分析• 富集分析• Marker genes 识别• 不同批次数据的整合分析• 实际案例解析• 其他下游数据分析 (依时间⽽定)NO.7深度学习基因组学内容可向下滑动第一天理论部分深度学习算法介绍1.有监督学习的神经网络算法1.1全连接深度神经网络DNN在基因组学中的应用举例1.2卷积神经网络CNN在基因组学中的应用举例1.3循环神经网络RNN在基因组学中的应用举例1.4图卷积神经网络GCN在基因组学中的应用举例2.无监督的神经网络算法2.1自动编码器AE在基因组学中的应用举例2.2生成对抗网络GAN在基因组学中的应用举例实操内容1.Linux操作系统1.1常用的Linux命令1.2 Vim编辑器1.3基因组数据文件管理, 修改文件权限1.4查看探索基因组区域2.Python语言基础2.1.Python包安装和环境搭建2.2.常见的数据结构和数据类型第二天基因组学基础1. 基因组数据库2. 表观基因组3. 转录基因组4.蛋白质组5. 功能基因组实操内容基因组常用深度学习框架1. 安装并介绍深度学习工具包tensorflow, keras，pytorch 2. 在工具包中识别深度学习模型要素2.1.数据表示2.2.张量运算2.3.神经网络中的“层”2.4.由层构成的模型2.5.损失函数与优化器2.6.数据集分割2.7.过拟合与欠拟合3.基因组数据处理3.1安装并使用keras_dna处理各种基因序列数据如BED、 GFF、GTF、BIGWIG、BEDGRAPH、WIG等3.2使用keras_dna设计深度学习模型3.3使用keras_dna分割训练集、测试集3.4使用keras_dna选取特定染色体的基因序列等第三天微生物组常用分析方法（实操）1. 微生物丰度分析2. 转录组丰度分析3. 进化树分析4. 降维分析第四天理论部分深度学习在识别拷贝数变异DeepCNV1. SNP微阵列中预测拷贝数变异CNV，DeepCNV2. RNA-Seq中预测premiRNA，dnnMiRPre实操内容1. 复现DeepCNV利用SNP微阵列联合图像分析识别拷贝数变异复现循环神经网络RNN工具 dnnMiRPre，从RNA-Seq中预测premiRNA第五天理论部分深度学习在识别及疾病表型及生物标志物上的应用1. 从基因表达数据中识别乳腺癌分型的深度学习工具DeepType实操内容1.复现DeepType，从METABRIC乳腺癌数据中区分乳腺癌亚型第六天理论部分深度学习在预测药物反应机制上的应用1. 联合肿瘤基因标记及药物分子结构预测药物反应机制的深度学习工具SWnet实操内容1. 预处理药物分子结构信息2. 计算药物相似性3. 在不同数据集上构建self-attention SWnet4. 评估self-attention SWnet5. 构建多任务的SWnet6. 构建单层SWnet7. 构建带权值层的SWnet部分模型案例图片NO.8CRISPR-Cas9基因编辑技术内容可向下滑动第一天基因编辑简介1.基因编辑基本概念介绍2.使用单基因遗传病数据库 (实操)3. 5524种单基因遗传病的发病率及对应基因4.使用网站查找突变位点周围碱基选择基因编辑工具(实操)5.基因编辑历史6.TALEN7.Zinc finger8.Base editor9.Prime editor第二天1.如何选择正确Cas9蛋白类型2.单碱基编辑(base editor) gRNA设计和软件(实操)3.sgRNA修饰4.手动设计PegRNA的八个要点(实操)5.七种PegRNA辅助设计软件6. 查找不同PAM的Cas9的碱基序列7. 设计Cas9 mRNA及其体外转录所需的DNA8. 如何设计深度测序(NSG)所需的引物9. 如何准备深度测序(NGS)所需样品10. Sleeping beauty11. PiggyBac12. 肽核酸Peptide nucleic acids13. 外显子跳读Exon skipping14. 介绍CRISPR knock out库 (GeCKO v2.0)15. 简单介绍Base editing在微生物中的应用第三天1.AAV递送(组织靶向)2.脂质体递送3.核糖核蛋白递送4.高分子递送5.Viral like particles递送6.外泌体递送7.无机纳米粒递送8. 电转9. 超声10. 显微注射11. PAM高通量筛选的6篇文章12. Cas9-DNA-gRNA晶体结构13.单基因遗传病细胞订制14.单基因遗传病动物模型定制第四天1.动物模型2.质粒3.分子克隆基础4.AAV设计(实操)5.Base editing文章分析6.Prime editing 相关的140篇文章概览7.如何提高Prime editing效率8.Prime editing 相关的87篇研究文章概览9.如何提高Prime editing效率10.NGS引物设计11.NGS测序结果分析第五天1.基因编辑已经批准的药物2. 临床试验3.主要公司、科学家和专利4.副作用和退市的产品5.FDA政策6.CRISPR在诊断中的应用7.CRISPR library8.CRISPR与单细胞测序9. CRISPR与表观遗传学10. CIRPSR在植物学中的应用11. CRISPR在微生物学中的应用12. NGS类型及原理13. 3个基因序列的数据库(涵植物基因)14. 2023年BE和PE领域热点15. 设计课题与评价(实操)NO.9机器学习预测模型与模型可解释学习内容可向下滑动第一部分（R语言基础与tidyverse体系）1.学习R语言的必要性及准备工作（环境构建及包安装）2.整洁数据的一般要求及数据整理（tidydata）3.R语言基础（1）-一维变量4.R语言基础（2）-二维变量及高维变量5.函数的一般用法介绍及出现报错的解决方案6.tidyverse体系初探第二部分（传统临床基础统计图表制作）1.组间基线表格快速制作及统计学考量2.单因素分析批量实现及统计学考虑3.连续变量截断值选择的方法总结（包括生存资料）4.有向无环图的应用及快速实现5.多因素分析批量实现及调整协变量的敏感性分析6.关键因素鉴定的一些方法（P值法，机器学习方法，效应值改变法等）7.生存资料的整理及常规生存分析方法（KM,COX,生存曲线及累计风险曲线绘制）第三部分（mlr3 基础总览）1.mlr3可以帮助我们什么？2.R 语言中的机器学习3.mlr3 包和DALEX包简介4.DALEX包的概况及模型非依赖性可解释方案5.安装和加载mlr3与DALEX, DALEXtra包6.mlr3 的基础知识 -sugar 函数7.mlr3 的基础知识-图(graph)8.遇到报错的解决原则第四部分（mlr3整体流程初探及任务与学习器详解）1.任务(Task)-分类任务及回归任务：内部测试任务，利用外部数据组件任务，任务的属性和方法2.学习器(learners)-学习器的分类属性及方法3.评估(evaluation)初步介绍4.常用学习器简介-logistic 回归；线性回归；决策树；随机森林；支持向量机；XGBoost；K 近邻算法；K-means聚类；神经网络；生存分析 COX 回归；深度学习生存分析(deepsurv)；深度学习生存分析(deephit)；朴素贝叶斯第五部分（评估、重采样及基准测试）1.重采样的数种策略:留一法;交叉验证法;Bootstrap 自助抽样与子采样交叉验证法2.重采样对象的属性和用法3.基准测试4.评估详解-常用属性及方法5.嵌套重采样第六部分（超参数调参）1.超参数调参在机器学习中的重要性2.模型调优：学习器及搜索空间；终止器；利用 ti() 函数实例化调优对象；黑盒优化问题及其算法3.调优的糖函数 - tune(), auto_tuner()4.搜索空间的扩展5.data.table包的简单应用第七部分（特征选择）1.特征选择概述2.过滤法：计算过滤器的得分，特征重要性，过滤后的特征选择3.嵌入法embedd，嵌入法后的特征选择4.封装法：简单前向选择，FSelectInstance 类介绍，不同的特征选择算法，特征选择纳入多种性能指标的优化，AutoSelector 自动选择特征(让特征选择也可以结合重采样)第八部分（顺序pipeline）1.图流体系介绍2.顺序图流方法的介绍3.图学习器的组建和使用4.对图学习器进行超参数调参第九部分（非顺序pipeline）1.非顺序图流方法介绍2.bagging法组建新的学习器3.stacking法组建新学习器4.在非顺序图流体系进行超参数调参及路径选择第十部分（数据预处理）1.数据清洗2.构建虚拟变量3.缺失值处理4.利用pl("robustify")维持架构的稳定可用5.特征变换第十一部分（模型可解释性）1.非模型依赖的可解释性DALEX体系介绍2.shapley值原理介绍及应用与可视化3.LIME原理介绍及应用与可视化4.基于评价指标的变量重要性方法学介绍5.其他方法学初步介绍第十二部分（基于mlr3的二分类模型构建与验证的整体流程）1.二分类预测模型整体流程介绍2.二分类预测的构建3.二分类预测模型的外部验证4.二分类预测模型的DCA曲线、校准曲线及概率校准第十三部分（基于mlr3的生存模型的构建与验证的整体流程）1.生存类预测模型整体流程介绍2.生存类预测的构建3.生存类预测模型的外部验证4.生存类预测模型的DCA曲线、校准曲线第十四部分（基于mlr3的无监督聚类体系的建立与评价）1.无监督聚类预测模型整体流程介绍2.无监督聚类模型的构建3.无监督聚类模型的内部验证-临床与基础相关性4.无监督聚类模型的外部验证-最优模型法讲师介绍01.「CADD计算机辅助药物设计」主讲老师来自国内高校、中科院等单位，老师主要擅长深度学习、机器学习、药物虚拟筛选、计算机辅助药物设计、人工智能药物发现、分子对接、分子动力学等方面的研究02.「AIDD人工智能药物发现与设计」授课老师余老师，有十余年的计算机算法研究和程序设计经验。研究方向涉及生物信息学，深度学习，药物靶标识别，药物不良反应等。参与了国自然基金2项，主持了省厅级科研项目3项。一作身份发表SCI论文数篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊。03.「蛋白晶体结构解析」范教授毕业于中国科学院生物物理研究所，师从著名结构生物学家王院士，具有美国耶鲁大学留学六年多的背景，为独立PI。研究方向是结构生物学和免疫学；除了深钻结构生物学和免疫学，还在积极参与和推动结构生物学的教育工作，应邀在多所高校或者科研研究所开展结构生物学课程讲授，在多种国际期刊上发表论文30余篇，均为SCI，作为第一作者或通讯作者4篇一区，包括国际顶尖杂志PNAS两篇，一区top2篇等。并承担国家自然科学基金面上项目等；作为国际著名学术杂志Nature Communication和Journal of Virology, Structure等的审稿人。04.「CRISPR-Cas9基因编辑技术」主讲老师来自加州大学生物医学工程专业博士，曾在麻省理工和哈佛大学从事基因编辑研究，在耶鲁大学从事基因递送工作。文章发表在Nature Biomedical Engineering, Nature Communications等杂志上。曾在天使投资机构工作，主要投资基因编辑、单细胞测序、AI制药等方向的创业公司。05.「机器学习代谢组学」主讲老师来自985高校神经科学博士，主要利用代谢组学、转录组学和分子生物学等技术研究神经内科慢性病的发病机制和生物标志物。擅长高效液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术进行非靶向和靶向代谢组学从样本制备到数据分析的全流程研究，以及多组学大数据的生物信息学整合分析。5年内在J Clin Invest, EBioMedicine, Cell Death Dis, Cell Death Discov, Nanotoxicology等杂志发表SCI论文10篇。06.「机器学习微生物组学」主讲老师来自生物科技公司核心高管，曾在麻省理工学院、加州大学旧金山分校等机构工作，过去5年科研工作发表于Cell, PNAS等杂志07.「深度学习基因组学」主讲老师刘老师，生物信息学博士，有十余年的测序数据分析经验。研究领域涉及人工智能、自然语言处理、功能基因组学、转录组学、miRNA及靶基因网络分析，单细胞测序数据分析，基因调控网络时序分析，蛋白质互作网络分析，多组学联合分析等。主持省自然科学基金等项目4项，发表SCI论文23篇，论著一部。08.「单细胞测序及空间多组学」主讲⽼师陈⽼师，加州⼤学戴维斯分校⽣物信息学领域博⼠，加州⼤学旧⾦⼭分校⽣物信息学博后。⽬前在知名⽣物公司从事⽣物信息分析。具有多年的微⽣物全基因组，微⽣物遗传抗病分析，肿瘤遗传变异分析（soma5c muta5ons and germline muta5ons），单细胞以及空间转录组学数据分析等，并开发了检测肿瘤样品 CNVs。以第⼀或共同作者发表⽂章在 Genome Biology, Cell 等知名期刊。09.「基于R语言MLR3体系的机器学习预测模型与模型可解释培训班」01、双一流学校肿瘤学博士毕业，目前就职于国内五大肿瘤中心之一。科研方向为真实世界研究，生物信息学分析及人工智能研究。目前以第一或共同第一作者身份发表SCI论文10余篇，累计IF50+。目前与国内多个院校及医院有科研合作。联合翻译小组同学，在国内第一次将mlr3book全文翻译为中文并在公众号发表。02、医学博士，临床医生。发表中英文文章 10 余篇。R 与 python 爱好者。参与完成了mlr3book翻译内容约5万字。授课时间及地点CADD计算机辅助药物设计2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.16晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024,05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.20-2023.05.23晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式机器学习代谢组学2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.14晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）腾讯会议直播形式深度学习基因组学2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.25-2024.05.26全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00腾讯会议直播形式机器学习微生物2024.05.14-2024.05.17晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.20-2024.05.21晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式CRISPR-Cas9基因编辑技术2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.14晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）腾讯会议直播形式蛋白晶体结构解析2024.05.13-2024.05.16晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.21-2024.05.22晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式AIDD人工智能药物发现与设计2024.05.14-2024.05.17晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.20-2024.05.23晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式单细胞测序及空间多组学2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.14晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）腾讯会议直播形式机器学习预测模型与模型可解释培训班2024年6月开课，总课时不少于45小时，每周利用周末休息时间进行4-6小时的授课，预计8-10周完成所有授课内容。报名费用及福利CADD计算机辅助药物设计；AIDD人工智能药物发现；蛋白晶体结构解析；深度学习基因组学；每班公费价：5880每班自费价：5480机器学习代谢组学；机器学习微生物组学；单细胞测序及空间多组学CRISPR-Cas9基因编辑；（机器学习生物医学免费赠送）每班公费价：5380每班自费价：5080机器学习预测模型与模型可解释培训班（不参与报二赠一优惠）每班公费价：5080每班自费价：4880优惠一：两班同报9880元另外赠送一个学习名额（可任意选择一个课程赠送）优惠二：三班同报13880元另外赠送一个学习名额（可任意选择一个课程赠送）优惠三：四班同报17880元另外赠送两个学习名额（可任意选择两个课程赠送）优惠四：全部报名学习25880元（一年内可免费参加我司举办的任何课程，不限课程及次数）福利：报名缴费后即可获得往期全套视频回放及PPT资料提供预习结业证书：参加培训并通过考试的学员，可以获得工业和信息化部工业文化发展中心颁发的“工业强国建设素质素养提升尚工行动”岗位能力适应评测证书。该证书可在中心官网查询，可作为能力评价，考核和任职的重要依据。评测证书查询网址：www.miit-icdc.org学员反馈官方联系人/扫码咨询详情联系人：孙老师电话：18638251323（同V）声明：此内容由第三方提供、授权发布或者转载自第三方；本内容一切版权及连带责任由第三方负责，与本公众号无关。据此内容作出的任何判断，后果自负。

2024-04-11

·新药前沿

破局了！2024首个新药研发或将成为“传奇”，迎来世界首例突破！

通过用AI对最近100天Nature上药学学领域相关的论文进行分析，我们可以看到药学领域在 2024 年展现出以下几个主要研究趋势：分子对接（Molecular Docking)是药物设计中广泛使用的技术。分子对接由给定的配体分子和蛋白质上的配体结合位点（称为“口袋”）预测蛋白质-配体复合物的结合模式。对于目前已经出现的许多深度学习模型，大多数都是在整个蛋白质上进行对接，而不是像传统的分子对接方法那样在给定的口袋上进行对接，这不太符合实际应用场景的需求。而且，虽然很多之前研究者声称比传统的分子对接性能更好，但是他们比较的方法是不公平的，因为传统方法本质上不是为没有给定口袋的整个蛋白质对接而设计的。在本文中，作者设计了一系列实验来检验这些深度学习模型和传统方法的实际性能。为了公平比较，作者将药物分子与整个蛋白质的对接分解为两个步骤：口袋搜索和给定口袋上的对接，并构建流程来分别评估传统方法和深度学习方法。作者发现深度学习模型实际上擅长口袋搜索，但传统方法在给定口袋对接方面仍优于深度学习模型。本文的工作揭示了当前用于分子对接的深度学习模型中的一些潜在问题，并为未来相关领域的研究提供了一些建议。01、CADD计算机辅助药物设计目标：掌握包括PDB数据库、靶点蛋白、蛋白质-配体、蛋白-配体小分子、蛋白-配体结构、notepad的介绍和使用、分子对接、蛋白-配体对接、虚拟筛选、蛋白-蛋白对接、蛋白-多糖分子对接、蛋白-水合对接、Linux安装、gromacs分子动力学全程实操、溶剂化分子动力学模拟02、AIDD人工智能药物发现与设计目标：本课程让学员了解药物发现的前沿背景，学习人工智能领域的各类常见算法，熟悉工具包的安装与使用，掌握一定的算法编程能力，能够运用计算机方法研究药物相关问题。通过大量的案例讲解和实践操作，具备一定的AIDD模型构建和数据分析能力03、蛋白晶体结构解析目标：让学员了解蛋白质晶体结构解析的原理、方法与技术，学习分子克隆、蛋白表达纯化、蛋白结晶方法、软件安装，蛋白结构数据处理，得到高分辨率的蛋白晶体结构。使学员通过本次课程的学习，很轻松地解析出蛋白晶体结构，并进行晶体结构的精修。04、机器学习代谢组学目标：熟悉代谢组学和机器学习相关硬件和软件；熟悉代谢组学从样本处理到数据分析的全流程；能复现至少1篇CNS或子刊级别的代谢组学文章图片。05、深度学习基因组学目标：深入学习与了解深度学习基本框架与逻辑，同时掌握基本的生物信息学软件（Linux、R、python等）的使用，让学员能更好的应对基因组数据，挖掘出超越已有知识的新知识。而构建好的深度学习模型去探求新的研究思路和寻找新的潜在生物学机制，更好的服务于自身的科学研究和探索的过程中。06、机器学习微生物组学目标：通过本次培训多个案例的系统讲解让参会学员学会机器学习在微生物组数据分析流程，能够快速运用到自己的科研项目和课题上。07、CRISPR-Cas9基因编辑技术目标：课程从全局出发，由浅入深，课程通过基础入门+应用案例实操演练的方式，从最初的原理讲解到最后的应用实战，学完本课程你将掌握基因编辑技术的相关原理及其应用，此外可以学到基因编辑系统的优化策略，可以学到如何操作常用的生物学软件。能够快速运用到自己的科研项目和课题上。08、单细胞测序及空间多组学目标：本课程聚焦单细胞测序技术，以 10x 为例，通过讲解单细胞测序技术原理及应⽤，单细胞测序技术的产⽣，数据的质控，分析。通过实例分析深⼊学习基本⽣物信息分析的基本⼯具，常规⽣物信息领域的数据格式解读与分析，单细胞测序数据的分析与出图。经过本课程学习，学员将有能⼒独⽴任何类型的单细胞数据。并将结果应⽤于相应的学术⽂章的发表以及指导实际临床研究。# Shopping Guide以下为内容介绍WORK OVERVIEWNO.1CADD计算机辅助药物设计内容可向下滑动第一天导论与基础1. 蛋白质三维结构的预测对于药物发现的重要性1.1 同源建模1.2 从头建模2. 蛋白质（酶/靶点）活性位点在药物发现的重要性3. 药物发现中的关键结构特征（特别是小分子）4. 药物辅助发现常用的计算方法4.1 分子对接4.2 虚拟筛选4.3 分子动力学模拟4.4 其他PDB数据库的介绍1.1 检索蛋白1.2 页面功能及解读1.3 数据的下载1.4 PDB文件格式的解读2. PyMol2.1 软件介绍2.2 基本操作介绍2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示2.4 绘制相互作用图及制作简单动画第二天同源建模1. 同源建模原理介绍1.1 同源建模的功能及使用场景1.2 同源建模的方法2. Swiss-Model 同源建模；2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）2.2 蛋白序列比对2.3 蛋白模板选择2.4 蛋白模型搭建2.5 模型评价（蛋白拉曼图）2.6 蛋白模型优化实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型小分子构建1. ChemDraw软件介绍1.1 小分子结构构建1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算1.3 分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子小分子化合物库2 小分子数据库2.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用2.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用第三天分子对接基础1.1 分子对接原理1.2 分子对接分类1.3 分子对接打分函数2. 常规分子对接实践2.1 对接的执行2.1.1 药物分子配体的准备2.1.2 蛋白受体的准备2.1.3 受体格点计算2.1.3 执行半柔性对接对接结果评价1.2.1 晶体结构构象进行对比1.2.2 能量角度评价对接结果1.2.3 聚类分析评价对接结果1.2.4 最优结合构象的选择2 对接其他方式的实现第四天1 柔性对接1.1 小分子配体优化准备1.2 蛋白受体的准备1.3 柔性残基的定义1.4 蛋白受体格点计算1.5 柔性对接计算及结果评价1.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择2 柔性对接其他方式的实现下午基于受体的药物发现1 虚拟筛选的准备1.1 小分子文件的不同格式1.2 openbabel最实用功能的介绍1.3 小分子不同格式的转化2. 基于对接的虚拟筛选2.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示2.2 靶点蛋白选择、化合物库获取2.3 虚拟筛选2.4 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）第五天上午一些特殊的分子对接1.小分子-小分子对接1.1小分子-小分子相互作用简介1.2小分子结构预处理1.3小分子-小分子对接（糖-小分子为例）1.4对接结果展示与分析2. 蛋白-核酸对接3. 蛋白-蛋白对接下午基于配体的药物发现1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）1.1 小分子构建1.2 创建小分子数据库1.3 小分子加电荷及能量优化1.4 分子活性构象确定及叠合1.5 创建3D-QSAR模型1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建1.7 测试集验证模型1.8 模型参数分析1.9 模型等势图分析1.10 3D-QSAR模型指导药物设计第六天上午1. linux系统介绍2.常用命令介绍3. linux上程序的安装（gromacs）下午MD实践一：溶剂化下蛋白质分子动力学模拟全面熟悉分子动力学模拟的一般流程第七天上午MD实践二：溶剂化下蛋白质-配体的分子动力学模拟掌握处理非标准残基的力场拟合下午分子动力学模拟中的常用分析命令蛋白-配体结合自由能的结算部分模型案例图片NO.2 AIDD人工智能药物发现与设计内容可向下滑动第一天1 人工智能药物发现(AIDD)简介2 机器学习和深度学习在药物发现领域的应用2.1 分子属性预测与优化2.2 虚拟筛选2.3 药物副作用预测与安全性评估2.4 新药分子设计3 工具介绍与安装3.1 Anaconda3/Pycharm 安装3.2 Numpy 基础3.3 Pandas 基础3.4 Matplotlib 基础3.5 Scikit-learn 基础3.6 Pytorch 基础3.7 RDKit 基础第二天1 机器学习简介1.1 机器学习四要素1.2 数据模块1.3 核心和高级 API2 回归算法与应用2.1 线性回归2.2 Lasso 回归2.3 Ridge 回归2.4 ElasticNset 弹性网络3 分类算法与应用3.1 逻辑回归3.2 朴素贝叶斯3.3 KNN3.4 SVC3.5 决策树3.6 随机森林3.7 集成学习4 聚类算法4.1 KMeans4.2 密度聚类 DBSCAN5 降维5.1 奇异值分解 SVD5.2 主成分分析 PCA5.3 非负矩阵分解 NMF6 模型的评估方法和评价指标6.1 超参数优化6.2 交叉验证6.3 评价指标7 特征工程8 机器学习药物发现案例（一）——化合物生物活性分类模型9 机器学习药物发现案例（二）——化合物生物活性回归模型10 机器学习药物发现案例（三）—— 药物副作用预测模型图1. 副作用在药物-药物相似性网络中传播。第三天1 深度学习与药物发现（一）1.1 深度神经网络1.2 正向和反向传播1.3 优化方法1.3.1 梯度下降增加动力1.3.2 自适应学习1.3.3 Adam1.4 损失函数1.4.1 平均绝对误差1.4.2 均方误差损失函数1.4.3 交叉熵损失函数1.5 卷积神经网络1.5.1 卷积层1.5.2 填充和步幅1.5.3 池化层1.5.4 LeNet 网络1.5.5 AlexNet 网络2 深度学习药物发现案例（一）—— 药物-药物相互作用预测模型图 2. 利用药物关联网络特征和深度神经网络识别药物之间潜在相互作用事件。第四天1 深度学习与药物发现（二）1.1 循环神经网络1.2 消息传递神经网络1.3 图卷积神经网络1.4 图注意力神经网络1.5 图采样和聚合2 深度学习药物发现案例（二）—— 药物靶标相互作用预测模型3 深度学习药物发现案例（三）—— 药物重定位模型第五天1 深度学习与药物发现（三）1.1 注意力机制1.2 自注意力模型1.3 多头自注意力模型1.4 交叉注意力模型1.5 Transformer 模型2 深度学习药物发现案例（四）—— 药物-药物相互作用预测模型3 深度学习药物发现案例（五）—— 药物靶标结合亲和力预测模型图 4.将药物和蛋白质信息关联起来的带有注意力区块的AttentionDTA模型NO.3 蛋白晶体结构解析内容可向下滑动第一天蛋白质结晶前准备课程介绍和蛋白质结构功能基本介绍提纯蛋白质,确定浓度、pH值、缓冲液等条件,控制蛋白质稳定性等。1、目的蛋白质信息检索与调查- 利用生物信息学工具搜集目标蛋白质的基因序列、结构域、同源蛋白质的信息- 分析目标蛋白质的理化性质,如分子量、等电点、聚合程度、稳定性等2、质粒制备- 设计引物,克隆目标基因到表达载体- 转化表达宿主,提取重组质粒- 质粒测序等验证目标基因插入3、蛋白质纯化- 选择合适的诱导表达等条件,表达可溶性或不溶性重组蛋白- 裂解菌体,释放重组蛋白质- 蛋白质纯化:亲和层析、离子交换层析、凝胶过滤等层析技术的原理和实践等4、蛋白质不表达和包涵体问题- 分析不表达的原因,优化诱导条件- 改进溶解缓冲液条件,提高蛋白从包涵体中释放5、蛋白质活性鉴定- 进行Western Blot或酶活性实验验证蛋白质活性6、蛋白质结晶前分析- 测定蛋白质的纯度、聚合状态、稳定性等- 优化缓冲液条件,调整蛋白质到适宜的pH和离子浓度等第二天蛋白质结晶与衍射数据收集利用协同结晶筛选获得蛋白质结晶,在同步辐射光源下收集衍射数据。1、蛋白质结晶- 蛋白质结晶的基本原理- 蛋白质结晶的影响因素- 蛋白质结晶的基本方法- 结晶条件筛选策略- 结晶条件筛选策略- 没有晶体或者改善晶体质量的策略- 晶体后处理- 晶体冻存的基本原理和策略2、SSRF（同步辐射光源）的介绍- SSRF简介- SSRF的光源优势- SSRF的实验站介绍3、蛋白质晶体衍射数据收集- X射线结晶学基本原理- 晶体探针和晶体定位- 晶体测试和优化- 衍射数据收集参数设定和收集策略- 衍射数据处理和分析第三天蛋白质晶体结构解析软件安装安装相关计算机程序,如Phenix, XDS, Pymol等用于后续的数据处理与模型建立。1、下载和安装简要介绍2、蛋白质晶体结构解析软件安装- CCP4安装- Phenix安装- Coot安装- PyMol安装- 其他结构解析支持软件安装依次介绍CCP4、Phenix、Coot、PyMol等主要的结构解析软件的下载和安装方法。也可以介绍一些结构解析中需要的其他软件工具的安装。Index、integrate与scale & merge等软件使用和介绍利用软件index及integrate衍射点,scale& merge等处理衍射数据以校正强度。 1、晶体结构学基础知识- 晶体学中的衍射理论基础- 布拉格定律和倒易空间- 晶体的对称性2、蛋白质晶体结构解析流程- 蛋白质的表达与纯化- 蛋白质的结晶- X射线晶体学数据收集- 晶体结构解析流程概述3、Index和integrate- Indexing的目的和原理- Integration的目的和过程4、Scale & merge- Scale & merge的目的——校正数据- Scale& merge常用方法5、使用Scala/XSCALE/Aimless等进行Scale & merge- Scala/XSCALE/Aimless等软件介绍- Scala/XSCALE/Aimless进行数据scale& merge的步骤6、使用HKL2000进行index、integrate和scale & merge- HKL2000软件介绍- 使用HKL2000进行indexing- 使用HKL2000进行integration- 使用HKL2000进行scaling & merge第四天相位解析、电子密度重构、分子结构模型构建修正和优化与结构提交利用直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR 等等相位解析方法确定蛋白质框架,手动模型构建余下结构,进行修正和优化后达到标准后提交蛋白质坐标库。1、直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR 等方法解析相位（1）直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的基本原理(2) 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的目的(3) 常用的软件介绍(4) 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的具体操作步骤2．电子密度修饰：（1）电子密度修饰的基本原理：（2）电子密度修饰的目的（3）电子密度修饰的常用软件介绍（4）电子密度修饰的具体操作步骤3．电子密度重构（1）电子密度重构的目的和基本原理（2）电子密度重构的操作4、蛋白质晶体结构模型构建(1) 蛋白质序列比对确定构建起始模型(2) 主链构建方法(3) 侧链构建方法(4) 构建完成后的模型检查5、蛋白质晶体结构修正与优化(1) 能量最小化原理 (2) 模拟退火原理(3) 分子动力学模拟原理(4) 优化过程中的评估标准（5）结构修正常用软件介绍（6）结构修证的具体操作步骤6、蛋白质晶体结构验证（1）结构验证的目的和基本原理(2) Ramachandran图分析(3) 各类键长和键角分布(4) 密接点分析(5) B因子分布(6) 电子密度匹配度评价（7）各种指标与统计数据7、蛋白质晶体结构提交到PDB(1) PDB数据提交要求(2) 各项验证确认无误后压缩需提交文件(3) 在PDB网站提交表单,上传文件,等待审核结果，回复信息第五天蛋白质晶体结构展示与分析、结构与功能的关系5.1 利用Pymol等软件分析并展示蛋白质的二级结构、三级结构,活性口袋等结构信息。1、pdb格式文件简介- pdb文件概述:包含蛋白质晶体学数据的标准格式- 原子坐标:记录每个原子的xyz坐标- 温度因子:记录每个原子的热运动参数- 二级结构:记录α螺旋和β片层的位置- 结构注解:记录配体、酶活性中心等重要结构信息2、PyMOL制作蛋白质晶体结构图 - PyMOL简介:流行的分子可视化软件- 加载pdb文件- 显示蛋白质链、α螺旋和β片层- 调整视角、变色和放大关键结构- 导出高质量图像3、使用PyMOL制作蛋白质配体结合位点信息- 识别蛋白质与配体的相互作用- 突出显示配体结合位点残基- 在结合位点生成表面模型- 制作配体结合位点的特写图4、使用PyMOL调查蛋白质的温度因子B-factors- 显示温度因子putty图- 分析柔性域和稳定域- 与酶活性中心和功能位点的关系5、使用PyMOL重叠对比不同的蛋白质晶体结构- 载入不同状态的pdb文件- 重叠对齐蛋白质结构- 比较构象变化,如酶动力学过程中的不同中间状态6、使用PyMOL显示蛋白质晶体结构中配体的电子密度图- 加载包含配体密度的pdb文件- 显示2Fo-Fc 和 Fo-Fc电子密度图- 检查配体与电子密度的匹配程度- 评估配体定位和取向的准确性7、使用PyMOL结合Chimera实现同步显示非对称单元的蛋白质分子- 在PyMOL中显示蛋白质非对称单元- 在Chimera中同步显示非对称单元- 细节对比不同分子中的相同结构- 分析蛋白质多聚体形成的分子间相互作用5.2 生物大分子结构介绍5.3 结构与功能关系：（1）如何分析结构与功能关系：（2）分析结构的目的：（3）结构与功能关系的研究手段：（4）结构能带来什么？（5）测定结构之后的思路介绍NO.4机器学习代谢组学内容可向下滑动第一天A1 代谢物及代谢组学的发展与应用（1）代谢与生理过程；（2）代谢与疾病；（3）非靶向与靶向代谢组学；（4）空间代谢组学与质谱成像（MSI）；（5）代谢组学与药物和生物标志物；（6）代谢流与机制研究。A2 代谢通路及代谢数据库（1）几种经典代谢通路简介；（2）三大常见代谢物库：HMDB、METLIN 和 KEGG; （3）代谢组学原始数据库：Metabolomics Workbench 和 Metabolights.A3 参考资料推荐A4 代谢组学实验流程简介 A5 色谱、质谱硬件与原理解析（1）色谱分析原理与构造；（2）色谱仪和色谱柱的选择；（3）色谱的流动相：梯度洗脱法；（4）离子源、质量分析器与质量检测器解析；（5）质谱分析原理及动画演示；（6）色谱质谱联用技术（LC-MS）；第二天B1 代谢物样本处理与抽提（1）各种组织、血液和体液等样本的提取流程与注意事项；（2）代谢物抽提流程与注意事项；（3）样本及代谢物的运输与保存问题；B2 LC-MS 数据质控与搜库（1） LC-MS 实验过程中 QC 和 Blank 样本的设置方法；（2） LC-MS 上机过程的数据质控监测和分析；（3）代谢组学上游分析原理——基于 Compound Discoverer 与 Xcms 软件；（4） Xcms 软件数据转换、提峰、峰对齐与搜库；B3 R 软件基础（1） R 和 Rstudio 的安装；（2） Rstudio 的界面配置；（3） R 中的基础运算和统计计算；（4） R 中的包：包，函数与参数的使用；（5） R 语言语法，数据类型与数据结构；（6） R 基础画图；B4 ggplot2 （1） ggplot2 简介（2） ggplot2 的画图哲学；（3） ggplot2 的配色系统；（4） ggplot2 数据挖掘与作图实战；第三天机器学习C1 有监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用（1）人工智能、机器学习、深度学习的关系；（2）回归算法：从线性回归、Logistic 回归与 Cox 回归讲起；（3） PLS-DA 算法：PCA 降维后没有差异的数据还有救吗？（4） VIP score 的意义及选择；（5）分类算法：决策树，随机森林和贝叶斯网络模型；C2 一组代谢组学数据的分类算法实现的 R 演练(1) 数据解读；(2) 演练与操作；C3 无监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用（1）大数据处理中的降维；（2） PCA 分析作图；（3）三种常见的聚类分析：K-means、层次分析与 SOM（4）热图和 hcluster 图的 R 语言实现；C4 一组代谢组学数据的降维与聚类分析的 R 演练(1) 数据解析；(2) 演练与操作；第四天D1 在线代谢组分析网页 Metaboanalyst 操作（1）用 R 将数据清洗成网页需要的格式；（2）独立组、配对组和多组的数据格式问题；（3） Metaboanalyst 中的上游分析（原始数据峰提取、峰对齐与搜库）（4） Metaboanalyst 的 pipeline 以及参数设置和注意事项；（5） Metaboanalyst 的结果查看和导出；（6） Metaboanalyst 的数据编辑；（7）全流程演练与操作。D2 代谢组学数据清洗与 R 语言进阶（1）代谢组学中的 t、fold-change 和响应值；（2）数据清洗流程；（3） R 语言 tidyverse；（4）数据预处理：数据过滤与数据标准化（样本的 Normalization 和代谢物的 Scaling）；（5）代谢组学数据清洗演练；第五天E1 文献数据分析部分复现（1 篇）（1）文献深度解读；（2）实操：从原始数据下载到图片复现；（3）学员实操。E2 机器学习与代谢组学顶刊解读（3 篇）；（1） Signal Transduction and Targeted Therapy 一篇有关饥饿对不同脑区代谢组学影响变化的小鼠脑组织代谢图谱类的文献；(数据库型)（2） Cell 一篇代谢组学孕妇全程血液代谢组学分析得出对孕周和孕产期预测的代谢标志物的文献；(生物标志物型) （3） Nature 一篇对胰腺癌患者肠道菌群的代谢组学分析找到可以提高化疗效果的代谢物的文献。(机制研究型）部分模型案例图片NO.5深度学习基因组学内容可向下滑动第一天理论部分深度学习算法介绍1.有监督学习的神经网络算法1.1全连接深度神经网络DNN在基因组学中的应用举例1.2卷积神经网络CNN在基因组学中的应用举例1.3循环神经网络RNN在基因组学中的应用举例1.4图卷积神经网络GCN在基因组学中的应用举例2.无监督的神经网络算法2.1自动编码器AE在基因组学中的应用举例2.2生成对抗网络GAN在基因组学中的应用举例实操内容1.Linux操作系统1.1常用的Linux命令1.2 Vim编辑器1.3基因组数据文件管理, 修改文件权限1.4查看探索基因组区域2.Python语言基础2.1.Python包安装和环境搭建2.2.常见的数据结构和数据类型第二天基因组学基础1. 基因组数据库2. 表观基因组3. 转录基因组4.蛋白质组5. 功能基因组实操内容基因组常用深度学习框架1. 安装并介绍深度学习工具包tensorflow, keras，pytorch 2. 在工具包中识别深度学习模型要素2.1.数据表示2.2.张量运算2.3.神经网络中的“层”2.4.由层构成的模型2.5.损失函数与优化器2.6.数据集分割2.7.过拟合与欠拟合3.基因组数据处理3.1安装并使用keras_dna处理各种基因序列数据如BED、 GFF、GTF、BIGWIG、BEDGRAPH、WIG等3.2使用keras_dna设计深度学习模型3.3使用keras_dna分割训练集、测试集3.4使用keras_dna选取特定染色体的基因序列等第三天微生物组常用分析方法（实操）1. 微生物丰度分析2. 转录组丰度分析3. 进化树分析4. 降维分析第四天理论部分深度学习在识别拷贝数变异DeepCNV1. SNP微阵列中预测拷贝数变异CNV，DeepCNV2. RNA-Seq中预测premiRNA，dnnMiRPre实操内容1. 复现DeepCNV利用SNP微阵列联合图像分析识别拷贝数变异复现循环神经网络RNN工具 dnnMiRPre，从RNA-Seq中预测premiRNA第五天理论部分深度学习在识别及疾病表型及生物标志物上的应用1. 从基因表达数据中识别乳腺癌分型的深度学习工具DeepType实操内容1.复现DeepType，从METABRIC乳腺癌数据中区分乳腺癌亚型第六天理论部分深度学习在预测药物反应机制上的应用1. 联合肿瘤基因标记及药物分子结构预测药物反应机制的深度学习工具SWnet实操内容1. 预处理药物分子结构信息2. 计算药物相似性3. 在不同数据集上构建self-attention SWnet4. 评估self-attention SWnet5. 构建多任务的SWnet6. 构建单层SWnet7. 构建带权值层的SWnet部分模型案例图片NO.6机器学习微生物组学内容可向下滑动第一天1.微生物学基础知识回顾2.机器学习基本概念介绍 a.什么是机器学习 b.监督学习、无监督学习 c.常用机器学习模型介绍3.混淆矩阵4.ROC曲线第二天R语言简介与实操1. R语言概述2. R studio软件与R包安装3. R语言语法及数据类型4. 条件语句和循环Linux实操1. Linux操作系统2. Linux操作系统的安装与设置3. 网络配置与服务进程管理4. Linux的远程登录管理5. 常用的Linux命令6. 在Linux下获取基因数据7. Shell script与Vim编辑器下·第三天微生物组常用分析方法（实操）1. 微生物丰度分析2. 转录组丰度分析3. 进化树分析4. 降维分析第四天机器学习在微生物组学中的应用案例分享1. 疾病预测应用：利用机器学习基于微生物组学数据预测疾病状态2. 肠道菌群研究：机器学习研究饮食对肠道微生物的影响第五天机器学习模型训练和分析（实操）1. 加载数据及数据归一化2. 构建训练模型（GLM, RF, SVM）3. 模型参数优化4. 模型错误率曲线绘制5. 混淆矩阵计算6. 重要特征筛选7. 模型验证，ROC曲线绘制利用模型进行预测利用机器学习基于微生物组学数据预测宿主表型1. 加载数据2. 数据归一化3. OUT特征处理4. 机器学习模型构建（RF, KNN, SVM, Lasso等多种机器学习方法）5. 绘制ROC 曲线，比较不同机器学习模型模型性能评估利用机器学习基于临床特征和肠道菌群预测疾病风险1. 加载数据2. 机器学习模型构建（RF, gbm, SVM等等）3. 交叉验证4.模型性能评估部分模型案例图片NO.7CRISPR-Cas9基因编辑技术内容可向下滑动第一天基因编辑简介1.基因编辑基本概念介绍2.使用单基因遗传病数据库 (实操)3. 5524种单基因遗传病的发病率及对应基因4.使用网站查找突变位点周围碱基选择基因编辑工具(实操)5.基因编辑历史6.TALEN7.Zinc finger8.Base editor9.Prime editor第二天1.如何选择正确Cas9蛋白类型2.单碱基编辑(base editor) gRNA设计和软件(实操)3.sgRNA修饰4.手动设计PegRNA的八个要点(实操)5.七种PegRNA辅助设计软件6. 查找不同PAM的Cas9的碱基序列7. 设计Cas9 mRNA及其体外转录所需的DNA8. 如何设计深度测序(NSG)所需的引物9. 如何准备深度测序(NGS)所需样品10. Sleeping beauty11. PiggyBac12. 肽核酸Peptide nucleic acids13. 外显子跳读Exon skipping14. 介绍CRISPR knock out库 (GeCKO v2.0)15. 简单介绍Base editing在微生物中的应用第三天1.AAV递送(组织靶向)2.脂质体递送3.核糖核蛋白递送4.高分子递送5.Viral like particles递送6.外泌体递送7.无机纳米粒递送8. 电转9. 超声10. 显微注射11. PAM高通量筛选的6篇文章12. Cas9-DNA-gRNA晶体结构13.单基因遗传病细胞订制14.单基因遗传病动物模型定制第四天1.动物模型2.质粒3.分子克隆基础4.AAV设计(实操)5.Base editing文章分析6.Prime editing 相关的140篇文章概览7.如何提高Prime editing效率8.Prime editing 相关的87篇研究文章概览9.如何提高Prime editing效率10.NGS引物设计11.NGS测序结果分析第五天1.基因编辑已经批准的药物2. 临床试验3.主要公司、科学家和专利4.副作用和退市的产品5.FDA政策6.CRISPR在诊断中的应用7.CRISPR library8.CRISPR与单细胞测序9. CRISPR与表观遗传学10. CIRPSR在植物学中的应用11. CRISPR在微生物学中的应用12. NGS类型及原理13. 3个基因序列的数据库(涵植物基因)14. 2023年BE和PE领域热点15. 设计课题与评价(实操)NO.8、单细胞测序及空间多组学内容可向下滑动第⼀天⽣信基础培训 basics of bioinforma,c• 什么是单细胞测序技术（以 10X 为例）？单细胞测序技术的应⽤。• Command line 基础知识，什么是 command line?• Command line 的基本语法• Shell scripts• 如何在 HPC (high performance cluster)上提交作业第⼆天 R 基础知识与单细胞数据分析⼯具的准备• R and RStudio 的安装• 常⽤ R 包的安装• 单细胞相关的 R 和 RStudio 环境准备，及相应包的安装• Seurat, ggplot2 等常⽤包的语法介绍第三天单细胞基础理论知识与质控分析 • 单细胞实验设计• 单细胞数据产⽣• Cellranger 的使⽤以及结果⽂件的解析• 单细胞数据的读写，质量图谱解析• 单细胞数据质控参数的选择与质控分析• 质控后单细胞数据质量图谱展示及结果分析第四天单细胞数据下游分析 I• 单细胞数据标准化过程以及降维分析• 单细胞数据的 ScMransforma5on 分析• 标准化后的单细胞数据的聚类分析• Doublet 检测• 细胞注释第五天单细胞数据下游分析 II• 样品间的基因表达差异分析• 富集分析• Marker genes 识别• 不同批次数据的整合分析• 实际案例解析• 其他下游数据分析 (依时间⽽定)讲师介绍01.「CADD计算机辅助药物设计」主讲老师来自国内高校、中科院等单位，老师主要擅长深度学习、机器学习、药物虚拟筛选、计算机辅助药物设计、人工智能药物发现、分子对接、分子动力学等方面的研究02.「AIDD人工智能药物发现与设计」授课老师余老师，有十余年的计算机算法研究和程序设计经验。研究方向涉及生物信息学，深度学习，药物靶标识别，药物不良反应等。参与了国自然基金2项，主持了省厅级科研项目3项。一作身份发表SCI论文数篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊。03.「蛋白晶体结构解析」范教授毕业于中国科学院生物物理研究所，师从著名结构生物学家王院士，具有美国耶鲁大学留学六年多的背景，为独立PI。研究方向是结构生物学和免疫学；除了深钻结构生物学和免疫学，还在积极参与和推动结构生物学的教育工作，应邀在多所高校或者科研研究所开展结构生物学课程讲授，在多种国际期刊上发表论文30余篇，均为SCI，作为第一作者或通讯作者4篇一区，包括国际顶尖杂志PNAS两篇，一区top2篇等。并承担国家自然科学基金面上项目等；作为国际著名学术杂志Nature Communication和Journal of Virology, Structure等的审稿人。04.「CRISPR-Cas9基因编辑技术」主讲老师来自加州大学生物医学工程专业博士，曾在麻省理工和哈佛大学从事基因编辑研究，在耶鲁大学从事基因递送工作。文章发表在Nature Biomedical Engineering, Nature Communications等杂志上。曾在天使投资机构工作，主要投资基因编辑、单细胞测序、AI制药等方向的创业公司。05.「机器学习代谢组学」主讲老师来自985高校神经科学博士，主要利用代谢组学、转录组学和分子生物学等技术研究神经内科慢性病的发病机制和生物标志物。擅长高效液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术进行非靶向和靶向代谢组学从样本制备到数据分析的全流程研究，以及多组学大数据的生物信息学整合分析。5年内在J Clin Invest, EBioMedicine, Cell Death Dis, Cell Death Discov, Nanotoxicology等杂志发表SCI论文10篇。06.「机器学习微生物组学」主讲老师来自生物科技公司核心高管，曾在麻省理工学院、加州大学旧金山分校等机构工作，过去5年科研工作发表于Cell, PNAS等杂志07.「深度学习基因组学」主讲老师刘老师，生物信息学博士，有十余年的测序数据分析经验。研究领域涉及人工智能、自然语言处理、功能基因组学、转录组学、miRNA及靶基因网络分析，单细胞测序数据分析，基因调控网络时序分析，蛋白质互作网络分析，多组学联合分析等。主持省自然科学基金等项目4项，发表SCI论文23篇，论著一部。08.「单细胞测序及空间多组学」主讲⽼师陈⽼师，加州⼤学戴维斯分校⽣物信息学领域博⼠，加州⼤学旧⾦⼭分校⽣物信息学博后。⽬前在知名⽣物公司从事⽣物信息分析。具有多年的微⽣物全基因组，微⽣物遗传抗病分析，肿瘤遗传变异分析（soma5c muta5ons and germline muta5ons），单细胞以及空间转录组学数据分析等，并开发了检测肿瘤样品 CNVs。以第⼀或共同作者发表⽂章在 Genome Biology, Cell 等知名期刊。授课时间及地点CADD计算机辅助药物设计2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.16晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024,05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.20-2023.05.23晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式机器学习代谢组学2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.14晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）腾讯会议直播形式深度学习基因组学2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.25-2024.05.26全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00腾讯会议直播形式机器学习微生物2024.05.14-2024.05.17晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.20-2024.05.21晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式CRISPR-Cas9基因编辑技术2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.14晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）腾讯会议直播形式蛋白晶体结构解析2024.05.13-2024.05.16晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.21-2024.05.22晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式AIDD人工智能药物发现与设计2024.05.14-2024.05.17晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.20-2024.05.23晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式单细胞测序及空间多组学2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.14晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）腾讯会议直播形式报名费用及福利CADD计算机辅助药物设计；AIDD人工智能药物发现；蛋白晶体结构解析；深度学习基因组学；每班公费价：5880每班自费价：5480机器学习代谢组学；机器学习微生物组学；单细胞测序及空间多组学CRISPR-Cas9基因编辑；（机器学习生物医学免费赠送）每班公费价：5380每班自费价：5080优惠一：两班同报9880元另外赠送一个学习名额（可任意选择一个课程赠送）优惠二：三班同报13880元另外赠送一个学习名额（可任意选择一个课程赠送）优惠三：四班同报17880元另外赠送两个学习名额（可任意选择两个课程赠送）优惠四：全部报名学习25880元（一年内可免费参加我司举办的任何课程，不限课程及次数）福利：报名缴费后即可获得往期全套视频回放及PPT资料提供预习结业证书：参加培训并通过考试的学员，可以获得工业和信息化部工业文化发展中心颁发的“工业强国建设素质素养提升尚工行动”岗位能力适应评测证书。该证书可在中心官网查询，可作为能力评价，考核和任职的重要依据。评测证书查询网址：www.miit-icdc.org学员反馈官方联系人/扫码咨询详情联系人：孙老师电话：18638251323（同V）

引进/卖出核酸药物医药出海

100 项与青蒿琥酯/磷酸咯萘啶相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	P01B	-

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
疟疾	韩国	Shinpoong Pharmaceutical Co., Ltd. ESOA	2011-08-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
恶性疟	临床1期	柬埔寨	Shin Poong Daewoo Pharma Co. Ltd.	2007-01-01
恶性疟	临床1期	莫桑比克	Shin Poong Daewoo Pharma Co. Ltd.	2007-01-01
恶性疟	临床1期	越南	Shin Poong Daewoo Pharma Co. Ltd.	2007-01-01
恶性疟	临床1期	印尼	Shin Poong Daewoo Pharma Co. Ltd.	2007-01-01
恶性疟	临床1期	布基纳法索	Shin Poong Daewoo Pharma Co. Ltd.	2007-01-01
恶性疟	临床1期	坦桑尼亚	Shin Poong Daewoo Pharma Co. Ltd.	2007-01-01
恶性疟	临床1期	塞内加尔	Shin Poong Daewoo Pharma Co. Ltd.	2007-01-01
恶性疟	临床1期	印度	Shin Poong Daewoo Pharma Co. Ltd.	2007-01-01
恶性疟	临床1期	马里	Shin Poong Daewoo Pharma Co. Ltd.	2007-01-01
恶性疟	临床1期	加纳	Shin Poong Daewoo Pharma Co. Ltd.	2007-01-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01523002 (CTgov)	临床1期	疟疾	56	pyronaridine-artesunate	網網餘廠淵願願蓋顧選(簾遞範鏇鹽顧鏇製選鑰) = 製鹹鑰簾積鹹糧網鏇夢鏇顧願觸簾糧遞齋窪範 (淵憲鏇艱淵廠願壓蓋蓋, 遞襯鏇築醖獵醖觸窪齋 ~ 鹽構鹹繭餘顧範選襯廠) 更多	-	2023-12-14
NCT01156389 (CTgov)	临床1期	疟疾	34	Pyramax+Ritonavir (Arm A Ritonavir Plus Pyramax)	淵蓋襯蓋糧夢淵艱夢鹹(醖範夢製衊壓鹽選餘網) = 夢窪夢膚築艱繭範築觸積範鏇糧選餘膚衊鹹繭 (製糧簾繭願簾鹽構鬱廠, 醖蓋鏇餘鑰膚構廠網鏇 ~ 淵膚鹹憲艱衊鹽餘艱夢) 更多	-	2023-02-03
				Pyramax (Arm B Pyramax)	淵蓋襯蓋糧夢淵艱夢鹹(醖範夢製衊壓鹽選餘網) = 膚積選鬱鬱糧廠築網築積範鏇糧選餘膚衊鹹繭 (製糧簾繭願簾鹽構鬱廠, 鹽壓鏇顧鹹艱膚艱夢齋 ~ 艱觸範構憲壓網築選窪) 更多
NCT04368910 (CTgov)	临床3期	间日疟原虫感染	30	Pyronaridine - artesunate (Pyronaridine - Artesunate)	淵鏇餘鹹蓋構鹽網範鹽(製襯鹹衊繭鹽築製構夢) = 餘願壓鹽願襯餘遞網築艱餘衊遞齋齋簾網網積 (繭鏇製築齋鬱鏇繭網襯, 憲繭鑰顧憲積選願顧鹽 ~ 餘範構憲構築構廠選餘) 更多	-	2022-01-26
				Chloroquine (Chloroquine)	淵鏇餘鹹蓋構鹽網範鹽(製襯鹹衊繭鹽築製構夢) = 襯衊艱鏇糧壓憲齋繭願艱餘衊遞齋齋簾網網積 (繭鏇製築齋鬱鏇繭網襯, 範繭鏇鹽淵鹽繭顧獵構 ~ 願憲範壓蓋範網鏇繭襯) 更多
NCT00541385 (CTgov)	临床3期	恶性疟	535	pyronaridine artesunate (PA Group)	襯齋顧醖獵鑰壓鑰鏇顧(選築鹽蓋夢鬱願網選憲) = 鏇製觸繭獵觸艱製淵築製獵憲窪網鹹鏇艱積糧 (築鏇襯鹹繭願襯蓋鬱淵, 鬱顧繭範壓蓋廠選鏇襯 ~ 網鹽窪獵鏇鬱餘構糧鏇) 更多	-	2021-11-22
				arthemeter lumefantrine (AL Group)	襯齋顧醖獵鑰壓鑰鏇顧(選築鹽蓋夢鬱願網選憲) = 鬱願構憲鹹餘衊蓋鬱鹹製獵憲窪網鹹鏇艱積糧 (築鏇襯鹹繭願襯蓋鬱淵, 構鬱鹹壓鑰遞繭衊積網 ~ 憲網構艱鏇夢夢鏇窪糧) 更多
NCT00331136 (CTgov)	临床2期	恶性疟	60	Pyronaridine-Artesunate (Group A (Tablets))	簾鬱餘範醖積襯製餘膚(繭願蓋製築範醖網廠鏇) = 構艱蓋繭襯簾範鬱築構壓獵選窪製壓觸網醖製 (簾廠鑰壓廠觸餘衊網遞, 襯遞鬱獵範膚鹹鏇窪構 ~ 簾蓋壓鬱夢顧選艱繭繭) 更多	-	2021-11-22
				Pyronaridine-Artesunate (Group B (Tablets))	簾鬱餘範醖積襯製餘膚(繭願蓋製築範醖網廠鏇) = 願糧鏇製壓願襯遞積顧壓獵選窪製壓觸網醖製 (簾廠鑰壓廠觸餘衊網遞, 衊艱蓋衊鏇壓餘鹽鬱廠 ~ 醖積鏇繭廠襯鑰鏇簾遞) 更多
NCT00440999 (CTgov)	临床3期	间日疟原虫感染	456	Pyronaridine artesunate (Pyronaridine Artesunate)	糧願憲衊廠壓顧襯積簾(糧艱鏇淵蓋願築遞夢鹹) = 醖餘鬱襯選選艱顧願鏇廠齋簾簾選鑰夢蓋淵鏇 (獵糧糧願鬱餘繭鹽艱壓, 網餘願蓋簾鏇鬱繭選齋 ~ 願鹽鹽艱選淵衊觸顧鏇) 更多	-	2021-09-20
				Chloroquine (Chloroquine)	糧願憲衊廠壓顧襯積簾(糧艱鏇淵蓋願築遞夢鹹) = 廠醖艱蓋鏇壓襯憲夢憲廠齋簾簾選鑰夢蓋淵鏇 (獵糧糧願鬱餘繭鹽艱壓, 膚鏇壓壓餘廠衊鬱築膚 ~ 獵鹽壓壓積鏇網艱廠選) 更多
NCT00422084 (CTgov)	临床3期	恶性疟	1,272	Pyronaridine artesunate (PA Group)	餘製鏇鑰淵鬱獵齋餘築(鬱鏇鹹積醖積築膚鑰製) = 憲鹹鬱網網膚壓餘醖膚廠淵艱憲鹹獵顧衊範淵 (夢艱積繭醖壓廠餘壓淵, 積鬱網餘窪衊糧鏇壓鏇 ~ 願獵膚選遞糧淵鏇鹽糧) 更多	-	2021-09-20
				Coartem® (artemether lumefantrine) (AL Group)	餘製鏇鑰淵鬱獵齋餘築(鬱鏇鹹積醖積築膚鑰製) = 顧顧積憲觸窪齋鹹鹹遞廠淵艱憲鹹獵顧衊範淵 (夢艱積繭醖壓廠餘壓淵, 夢簾獵壓膚觸鏇遞衊構 ~ 簾醖鹹襯網顧鬱鹹膚壓) 更多
NCT00403260 (CTgov)	临床3期	恶性疟	1,271	Pyronaridine - artesunate (Pyronaridine - Artesunate)	蓋壓膚廠遞遞蓋鹹選膚(餘齋鹽淵齋積顧鹹齋鏇) = 夢鏇蓋醖範廠顧壓醖願網簾繭糧遞窪獵衊夢範 (積鏇範鬱積膚獵構鬱鹹, 選鹹淵鹹憲衊艱選構製 ~ 廠鹹構鏇築蓋製選齋齋) 更多	-	2021-09-17
				Mefloquine plus artesunate (Mefloquine Plus Artesunate)	蓋壓膚廠遞遞蓋鹹選膚(餘齋鹽淵齋積顧鹹齋鏇) = 憲蓋憲積積範遞繭淵鏇網簾繭糧遞窪獵衊夢範 (積鏇範鬱積膚獵構鬱鹹, 製艱蓋鏇膚獵築膚觸艱 ~ 製願網鬱艱製築顧簾遞) 更多
Pubmed \| Clin Infect Dis	N/A	恶性疟	-	Pyronaridine-artesunate	(網窪簾餘鏇襯製衊選壓) = observed at Day 7, resolving by Day 28 簾醖壓衊遞積鏇憲鏇願 (積壓網齋蓋糧遞鹹獵壓 ) 更多	-	2020-05-06
NCT02411994 (Pubmed \| Malar J)	临床3期	恶性疟	197	Pyronaridine-artesunate (PA)	廠齋選夢簾遞遞積製鬱(遞鬱築鬱簾築膚選壓廠) = 製廠獵壓廠製鑰鬱襯鏇淵壓繭鏇壓糧蓋窪觸顧 (簾膚觸積鏇築鹹鹽觸選 ) 更多	-	2018-06-04
				Artemether-lumefantrine (AL)	廠齋選夢簾遞遞積製鬱(遞鬱築鬱簾築膚選壓廠) = 製構衊鹽壓選艱衊製選淵壓繭鏇壓糧蓋窪觸顧 (簾膚觸積鏇築鹹鹽觸選 ) 更多