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前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

礼来、诺和诺德今年扫货都有点多，只不过，这两个药王的策略却截然不同。世界在变局中，创新药也不免被影响。眼下，礼来、诺和诺德都在讲一个并不是很新的新故事。01补短板的礼来尽管GIP/GLP-1双受体激动剂Tirzepatide蓄势待发，但礼来还在不断寻找其它领域的业绩增长点，力求做到“全面开花”，哪怕是某一领域的后来者，似乎也力求做到后来者居上。这或许是因为，决定输赢的，往往不一定是天花板，而是谁能更快补足短板。那么，礼来的短板是什么？从它的最新收购动作来看，应当是肿瘤。肿瘤向来是大药企必争之地，尽管礼来有CDK4/6抑制剂阿贝西利这一大单品，RET抑制剂Selpercatinib与BTK C481S抑制剂pirtobrutinib也已进入商业化阶段，但相比其在代谢、神经及自免领域丰富的管线、技术储备，肿瘤领域的布局在一众大药企中并不突出。也正因此，礼来正加快收购步伐，布局多个热门技术路线。本月初，礼来以14亿美元收购了Point Biopharma，后者是专注于用于治疗癌症的下一代放射性药物的开发、商业化。随着诺华抗肿瘤核药Pluvicto的成功放量，药企纷纷将目光投向这一领域。礼来也不例外，希望通过收购Point Biopharma将其肿瘤学业务拓展到下一代放射性配体疗法。相比核药，礼来更中意ADC。这不难理解，当下ADC成了全球药企的必备资产，辉瑞、默沙东等大药企均在通过收购管线加快ADC布局。而在今年之前，礼来在ADC领域布局过于单薄，在研临床产品仅有与ImmunoGen合作开发的FGFR3 ADC LY3076226，于2015年9月开始开展I期临床后便没了后续。10月19日，礼来再次放出收购消息，标的是ADC公司Mablink Bioscience。Mablink吸引礼来的是其独有的ADC连接子技术平台——PSARlink技术平台，能够设计出均质、血浆稳定、具有高DAR（药物抗体比）的下一代ADC，同时保持良好的药理特性和耐受性。目前ADC的治疗窗口面对的主要挑战之一是细胞毒性载荷的疏水性。当具有疏水性的药物与抗体结合时会降低抗体的药理学特征。而Mablink开发了一种新型亲水性连接子PSARlink，该连接子的独特之处在于内含一条聚丝氨酸链（一种亲水聚合物），能够“掩盖”毒素的疏水性，使其更易在血液中溶解，促进肿瘤杀伤。使用这一技术生成的ADC，可以在维持DAR为8的情况下，让ADC的药代动力学特征与天然抗体相似。今年4月，Mablink在AACR上发表了其核心管线FRαADC，MBK-103的临床前数据。数据显示，MBK-103在人血浆中表现出良好的稳定性，并且在动物模型中观察到的治疗指数增加，同时具有良好耐受性。更早前的6月份，礼来收购Emergence Therapeutics，其核心管线是一款Nectin-4 ADC药物ETx-22。尽管ADC领域已经十分火热，但Nectin-4 ADC的研发可以说尚处于刚刚起步阶段。该领域已经有Seagen/安斯泰来开发的Padcev于2019年获批上市上市。市场对其预期极高，Nature Reviews预测，其2026年销售额将达到34亿美元，将是排名第二的ADC药物。但对于后来者来说，Padcev并非不可超越，况且Nectin-4靶点还有很大的适应症探索空间。礼来也决定入局。除了疯狂补短板，礼来也希望巩固其在代谢、自免既有优势地位，加强产品竞争力。6月20日，礼来收购Dice Therapeutics，扩大其自免产品组合；6月29日收购Sigilon Therapeutics，7月14日收购Versanis，不断为其减肥药布局添砖加瓦。而在减重领域，其多年的宿敌诺和诺德也正不断加码。02不断加码的诺和诺德相比礼来，一直以来诺和诺德在并购领域的出手更为谨慎。但8月份，在减重市场，诺和诺德却一反常规，接连出手，均布局食欲抑制类药物。先在8月10日，诺和诺德宣布以10.75亿美元的价格，收购加拿大生物技术公司Inversago，其核心管线，是一款口服CB1反向激动剂INV-202。INV-202能够优先阻断外周组织，如脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺中的受体蛋白CB1，也是一款潜力十足的“万金油”选手。因为CB1蛋白在代谢和食欲调节中发挥重要作用，因此INV-202在减重、糖尿病肾病的代谢疾病领域均有治疗潜力。目前INV-202减重适应症处于1b期试验，而糖尿病肾病适应症的探索则处于2期试验中。从布局来看，INV-202不仅能够与诺和诺德的减重管线形成协同，更能通过进入糖尿病并发症领域的形式，与其胰岛素等药物产生共振。收购Inversago仅20天后，诺和诺德再次出手，宣布已收购Embark Biotech。通过此次收购，诺和诺德获得开发和商业化Embark Biotech的先导代谢项目的全部权利，并同Embark进行为期三年的研发合作。在之前的披露中，Embark Biotech正在研究一种肥胖症的小分子“能量消耗激活剂”，不仅具有与GLP-1相似的抑制食欲的效果，并且可以增加胰岛素的敏感性，加强能量的消耗。尽管司美格鲁肽当下如日中天，但诺和诺德仍然希望通过并购的方式，继续不断深挖其管线护城河，这也不仅限于减重领域。10月17日，诺和诺德宣布收购新加坡生物技术公司KBP Biosciences旗下的高血压治疗药物Ocedurenone，价值高达13亿美元。Ocedurenone是口服给药的小分子非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，用于治疗未控制的高血压。其通过与矿物质皮质激素受体结合并阻断其作用而发挥作用。众所周知，矿物质皮质激素受体过度活跃会导致高血压。目前，Ocedurenone已经在包括2期BLOCK-CKD试验在内的9项临床试验中进行了研究。BLOCK-CKD试验达到了主要终点，试验结果显示，3b/4期CKD和未控制的高血压患者从基线到第84天的收缩压有临床意义和统计学显著改善。试验中未报告与Ocedurenone相关的重度高钾血症或急性肾损伤。诺和诺德表示未来几年将启动其他心血管和肾脏疾病适应证的3期试验，以最大限度发挥Ocedurenone的全部潜力。这不是诺和诺德第一次大手笔加码心血管疾病领域。今年9月底，诺和诺德与美国科技公司Valo Health与达成协议，利用人工智能发现和开发心脏病、中风和糖尿病等心脏代谢疾病的治疗方法。根据协议，Valo将收到6000万美元的预付款和潜在的近期里程碑付款，并有可能获得多达11个项目的里程碑付款，总计高达27亿美元。这一幕似曾相似。在过去近百年时间里，诺和诺德都在糖尿病领域不断深耕，并顺利延展至肥胖领域。根据公司2022年财报，其糖尿病和肥胖管理业务收入，占总营收比重接近90%。而在减重领域，GLP-1也为其打开新的大门。今年8月份，司美格鲁肽的心衰适应症就取得了胜利。实验数据显示，每周2.4 mg司美格鲁肽可有效减轻HFpEF肥胖成人的心力衰竭症状、改善运动功能并促进体重减轻，可将超重或肥胖成人的主要不良心血管事件风险降低20%。眼下，诺和诺德在挖掘GLP-1潜力的同时，也正大力布局与之相关的慢性病适应症。03新的生态与博弈是什么让礼来、诺和诺德不再低调？GLP-1的爆火更多是表象，对于礼来、诺和诺德而言，已然到达一个新的发展节点，需要依靠收购更快实现扩张。当然，关于未来的战略布局，这两大药王已经分道扬镳。礼来的并购范围更广，更多的动作是围绕补足其短板发力，尤其青睐ADC资产，以加强肿瘤板块布局；诺和诺德则更多是围绕减重大业，布局相比现有机制或具有升级效果的药物，不断扩大自己的优势范围。细究下来，礼来仍是选择在大而全的道路上越走越远，诺和诺德则再次发挥自己精而专的特长。众所周知，礼来在糖尿病领域极其强势，但势力范围又不局限在这一市场。如上文所说，糖尿病之外，礼来在肿瘤领域、自免领域、神经疾病均有涉猎，进而找到诸多增长点。而补足肿瘤板块的短板，本质也是为了在激烈的市场竞争中，获得更大的确定性、更高的增长。当然，这离不开礼来自身研发能力。至于诺和诺德，过去或许很难想象，仅靠糖尿病也能力压群雄。现实是，降糖药给诺和诺德带来了意想不到的“副业”——减肥市场。据摩根士丹利预计，2030年诺和诺德肥胖症的收入将达到117亿美元，新的增长引擎就此开启狂飙。GLP-1爆火的同时，诺和诺德早已发挥自己精而专的研究，通过拓展适应症、增加剂量、与其他药物联用的方式，挖掘着司美格鲁肽的所有潜能。而当GLP-1展现出心血管适应症等多领域潜力之际，诺和诺德也通过并购迅速铺开管线，希望再次通过精而专的布局，使之与现有管线能够形成协同。回过头去看，在减重这一领域，礼来、诺和诺德的成功与多年以来在内分泌领域的积累离不开关系。以至于，当GLP-1类药物能力圈不断拓展到减重领域时，它们能够继续在这一领域占据优势。而眼下，它们似乎正在讲一个新故事，通过并购快速扩张的同时，加强自己的管线生态建设，纵向深挖产业潜力的同时，横向链接外部资源。大而全也好，精而专也罢，本质都是它们在趋势与风险中博弈的对策。因为，一个具体的药品可能会被时代淘汰、被对手超越，但沉淀下来的技术会让药企做成下一个时代的产品。世界在变局中，创新药也不免被影响。新的生态正在形成，博弈从不休止。来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载）撰稿 | 武月责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦