Revumenib

来源：药渡 撰文：依依     编辑：维他命 2024年，全球医药领域又迎来一个激动人心的丰收年，美国食品药品监督管理局（FDA）的新药审批捷报频传，一系列突破性疗法如璀璨星辰照亮患者的希望之路。 作为全球药品监管的标杆，FDA本年度批准的50款新药涵盖多个关键领域，从令人困扰的罕见病到高发的肿瘤、心血管疾病，再到皮肤科、免疫疾病等领域。全方位展现了科研人员的智慧结晶与医药工业的雄厚实力，每一款新药获批背后都凝聚着无数科研人员日夜钻研、药企巨额投入以及严格审评流程的层层把关，它们正在重塑医疗格局，为健康未来注入磅礴动力。 现在，就让我们一同走进这50款新药铸就的2024医学新纪元。 1 整体概览：新药获批亮点多 2024年，FDA批准的50款新药涵盖多种类型，其中小分子药物以30款占据60%的比重，延续其创新主力军地位；单抗药物有12款，占比24%；双抗、蛋白类、小核酸药物等也崭露头角。 从治疗领域来看，抗肿瘤领域新药达13款，依旧是热门赛道；罕见病用药表现突出，有13款获批，占比26%，成为关注焦点，反映出对小众患者群体需求的重视；此外，心血管、皮肤病、免疫疾病等领域分别有5款、5款、5款新药获批，展现出全面开花的态势。 与往年相比，罕见病用药占比显著提升，小分子药物在经历大分子药物冲击后仍稳固根基，且“first-in-class”疗法增多，不断突破传统治疗边界，为后续研发指引方向。 2 重磅新药详解 01 非酒精性脂肪性肝炎 Rezdiffra是40年来首款获FDA批准用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的药物，为这一高发且棘手的疾病带来了全新希望。NASH发病率逐年攀升，全球约有4%-6%的人群受其困扰，在中国，与肥胖相关的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中，NASH占比达15%-25%。 以往治疗手段侧重于生活方式干预，药物治疗进展缓慢，诸多药企折戟沉沙。Rezdiffra作为甲状腺激素受体-β激动剂，能精准作用于肝脏，激活相关受体，加速脂肪分解代谢，减少肝脏脂肪堆积。 在关键3期临床试验MAESTRO-NASH中，近千名患者参与，结果令人振奋：服用Rezdiffra的患者，肝纤维化未恶化比例、至少一个阶段纤维化改善比例远超安慰剂组，症状改善显著。且FDA此次批准不强制要求肝活检，大大提高了患者接受度。尽管常见腹泻、恶心等副作用，还需关注肝酶变化，但它的获批开启了NASH药物治疗新时代，后续有望改写更多患者的健康轨迹。 02 精神分裂症 精神分裂症领域也迎来重大突破——Cobenfy获批上市。全球约1%的人口深受精神分裂症折磨，传统抗精神病药物多靶向多巴胺受体，虽能缓解部分症状，却伴随体重增加、嗜睡、运动障碍等诸多副作用，患者依从性差。 Cobenfy独辟蹊径，采用全新作用机制，针对神经递质乙酰胆碱，由xanomeline（M1/M4受体激动剂）和trospium chloride（非选择性毒蕈碱拮抗剂）组成复方制剂。 Xanomeline穿透血脑屏障，激活毒蕈碱受体，调节大脑信号传递，直击幻听、妄想、冷漠等症状根源； Trospium chloride则巧妙阻断xanomeline外周副作用； 二者协同，让药物疗效与安全性兼得。 两项五周随机、双盲临床试验，涉及252名患者，有力证实Cobenfy短期疗效显著，常见不良反应轻微，为患者提供了更耐受的治疗新选择。 不仅如此，它还为精神分裂症治疗开辟新思路，激励更多药企探索乙酰胆碱相关靶点，未来有望拓展至阿尔茨海默病等其他神经系统疾病治疗领域。 03 COPD患者的新希望 慢性阻塞性肺病（COPD）作为全球高发病，给患者生活带来极大痛苦，药物研发挑战重重。今年，Ohtuvayre的获批如一道曙光，照亮了COPD患者的治疗之路。它是二十多年来首个运用创新机制的COPD吸入产品，为全球数亿患者带来新希望。 作为磷酸二酯酶蛋白吸入型双靶点PDE 3/4抑制剂，Ohtuvayre展现出卓越的双重抑制能力，既能舒张支气管平滑肌，快速缓解呼吸困难，又能强力抗炎，从根源减轻气道炎症。通过雾化器直接送达肺部，操作简便，起效迅速，且避免了胃肠道副作用。 在ENHANCE三期临床研究中，无论是单药使用，还是与其他维持疗法联合，Ohtuvayre均显著降低COPD恶化比率与风险，提升患者肺功能，改善生活质量，耐受性良好。这一创新疗法有望重塑COPD治疗格局，后续随着临床应用拓展，将为更多患者开启自由呼吸新篇章。 04 抗肿瘤：多靶点打击癌细胞 抗肿瘤领域依旧是新药研发的主阵地，13款获批新药剑指多种癌症难题。如Revuforj，一款“first-in-class”针对menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂，为携带KMT2A易位的复发或难治性急性白血病患者带来曙光，它能精准阻断癌细胞异常增殖信号传导，从根源遏制肿瘤生长。 在实体瘤方面，安进的Tarlatamab惊艳亮相，作为首款获批上市的靶向DLL3和CD3的T细胞衔接器，它如同精准导航的“抗癌导弹”，激活患者自身T细胞，对表达DLL3的肿瘤细胞进行定向打击，在广泛期小细胞肺癌治疗中显著延长患者生存期，打破传统治疗局限。 如今，联合治疗成为趋势，多种新药联合化疗、免疫疗法，多靶点围歼癌细胞，如埃万妥单抗联合化疗用于EGFR 20ins突变非小细胞肺癌，全方位狙击肿瘤细胞耐药、转移等狡猾行径，为患者争取更多生机。 05 罕见病：填补治疗空白 罕见病用药获批13款。针对发病率极低的C型尼曼-匹克病（NPC），Miplyffa脱颖而出，这款口服、“first-in-class”的细胞热休克反应共诱导剂，通过调节细胞内稳态，助力细胞清除脂质堆积，缓解患者肝脾肿大、神经系统损伤等症状，是全球首款获批的NPC药物，改写该病无药可医的历史。 ATTR-CM（伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性）领域，Acoramidis的获批引发关注，它作为口服小分子TTR稳定剂，近乎完全稳定TTR蛋白，大幅降低心血管死亡率与住院率，为患者心脏健康保驾护航，与已有的Tafamidis竞争，促使治疗方案多元化，让更多ATTR-CM患者受益，这些新药不仅是医学突破，更是罕见病患者及其家庭重燃治疗希望的火种。 06 其他：多样化需求满足 在皮肤病领域，Zelsuvmi堪称亮点，作为FDA批准用于治疗传染性软疣的首个新型药物，它利用一氧化氮的抗病毒特性，制成方便患者居家使用的局部处方药，患者无需频繁奔波医院，自行涂抹即可对抗恼人的传染性软疣，开启皮肤病治疗便捷新篇。 心血管方面，Sotatercept为肺动脉高压患者带来转机，它是首款靶向ACVR2A的药物，通过捕获TGF-β家族配体，逆转肺血管重塑，改善患者运动耐量与血流动力学指标，让患者摆脱呼吸困难的阴霾，重拾正常生活。 神经性疾病领域，礼来的Donanemab聚焦阿尔茨海默病，作为新一代抗Aβ单抗，精准结合大脑中沉积的β淀粉样蛋白，助力清除淀粉样斑块，为早期症状性AD患者延缓认知衰退，守护患者记忆与生活品质。各领域新药多点开花，全方位守护人类健康福祉。 3 未来展望： 持续创新，攻克更多疾病 这50款新药获批意义深远，对患者而言，是生命续航的希望之光。罕见病患者告别无药可医困境，诸多癌症患者获得更优治疗策略；慢性病患者生活质量得以提升，使其切实感受到医学进步带来的福祉，重燃对正常生活的憧憬。 于医药行业，激发创新活力，药企加大研发投入、布局新兴靶点与技术，如双抗、小核酸药物迎来发展契机，也加剧行业竞争，促使企业优化研发流程、提升临床试验质量，加速产业升级迭代。 从全球医疗格局看，美国巩固创新高地，吸引全球科研人才与资本汇聚；国际合作愈发紧密，跨国药企联合研发、共享成果常态化，加速药物全球可及性；同时为各国监管提供借鉴，推动审批制度改革，促使全球新药研发生态系统更加完善，携手迈向攻克疾病、守护健康的新征程。 展望未来，医药研发创新浪潮汹涌澎湃，前景无限光明。从当前研发管线可见，多靶点药物、基因与细胞疗法、人工智能辅助设计药物将成主流。如基因编辑技术有望精准矫正致病基因，攻克遗传性疾病；细胞治疗或能为癌症、自身免疫病带来革命性疗法。药企、科研机构、高校应深化合作，整合优势资源，加速成果转化。政府、资本也应持续助力，营造良好创新生态。相信在各方携手奋进下，医药创新将不断突破边界，为人类健康福祉添砖加瓦。 参考资料： 1、FDA官网 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。 免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。 往期推荐 乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌 乐威医药再获三项国家专利知识产权 乐威医药入选服务业创新发展星锐企业名单

新的思维方式正在解决长期存在的药物研发问题，2024 年在难以成药的靶点上取得了重大进展，许多公司都在开发 KRAS 突变形式的抑制剂，这是典型的高价值“不可成药”靶点。其中，Revolution Medicines 的RMC-9805脱颖而出，它通过三复合分子胶机制共价靶向“不可能的”KRAS(G12D) 突变体。以下是 2024 年 12 个最受欢迎的 Drug Hunter 分子。 １. Revumenib 2024 年 11 月，FDA 批准 Syndax Pharmaceuticals 的口服首创 menin-MLL 蛋白相互作用抑制剂 revumenib 用于治疗 KMT2A 驱动的 AML（急性白血病）。由于 menin-MLL 融合蛋白相互作用的抑制对于具有 KMT2A 易位的 AML 具有选择性，因此不会损害正常的造血功能。2. Inavolisib 2024 年 10 月，基因泰克公司的 inavolisib 获得 FDA 批准，这是一种 PI3Kα 异构体选择性激酶抑制剂和突变 PI3Kα 突变 p110α 催化亚基的单价降解剂，用于治疗具有 PIK3CA 突变的晚期 HR+/HER2- 乳腺癌。Inavolisib 通过活跃的 RTK（受体酪氨酸激酶）信号选择性地消除癌细胞中的突变 p110α，该药物正在继续进行多项正在进行或计划中的乳腺癌 III 期试验。3. RMC-9805 RMC-9805 是 Revolution Medicines 的一种潜在的first-in-class共价 KRAS(G12D)(ON) 分子胶抑制剂，它通过含氮丙啶的共价手柄以“三复合物”粘合机制靶向 KRAS(G12D)(ON) 的“不可成药的”突变。该结构首次在圣地亚哥举行的 AACR 2024 会议上披露。 与 Revolution Medicines 平台的其他分子类似，该研究药物利用 CypA（亲环蛋白 A）招募“三复合物”来接合 KRAS(G12D)(ON)，并结合微调的氮丙啶共价手柄来抑制以前“不可成药”的KRAS(G12D) 突变体处于 GTP 结合“ON”状态。RMC-9805 还与 PD-1 抑制剂协同作用，该化合物在临床中取得了积极的进展。4. VVD-214/RO7589831 VVD-214/RO7589831是一种口服、可逆的WRN解旋酶共价变构抑制剂，由Vividion发现，并与罗氏共同临床开发，用于治疗以MSI（微卫星不稳定性）和/或dMMR（缺陷错配修复）为标志的肿瘤。WRN 解旋酶抑制剂 VVD-214 的结构和初始临床前药理学数据已在圣地亚哥 2024 年 AACR 年会议上披露。 WRN 解旋酶已成为 MSI 癌症的“合成致死”靶点。尽管临床上使用免疫检查点抑制剂（例如抗 PD1 和抗 CTLA4 单一疗法以及联合疗法）作为 MSI 肿瘤的治疗选择，但治疗耐药性仍然是一个重大挑战。Vividion 利用其开创性的化学蛋白质组学平台来发现和开发针对肿瘤靶标的新型治疗方案，其中包括 VVD-214，目前正在以 MSI 和/或 dMMR 为标志的晚期实体瘤受试者中进行 I 期试验评估。5. NVP-HRO761 NVP-HRO761 是一种变色龙特性的可口服变构抑制剂，针对 WRN 解旋酶，用于治疗高 MSI 和 dMMR 肿瘤，目前正在进行 I 期临床试验。高 MSI 和 dMMR 肿瘤在结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌和卵巢癌中普遍存在，尽管这些癌症对免疫检查点抑制剂的临床反应率很高，但许多患者仍面临耐药性。在多家公司涉足该领域的临床试验后，众所周知具有挑战性的 WRN 解旋酶可能成为第一个药物解旋酶。值得注意的是，许多团队正在积极开发自己的 WRN 解旋酶抑制剂，这使得该领域成为未来几年值得关注的高度竞争的领域。 6. JNT-517 JNT-517 是溶质载体蛋白 SLC6A19 上隐秘的变构位点的潜在first-in-class抑制剂。该化合物是使用 Jnana 公司的反应亲和探针筛选平台发现的。苯丙酮尿症(PKU)病理学的特点是苯丙氨酸在大脑中积聚，这与神经功能障碍相关。该团队使用一种称为“反应亲和探针 (RAPID)的高通量筛选(HTS)的光亲和标记方法来开发共价变构探针，帮助他们最终识别出两种不同的 SLC6A19 抑制剂系列。 抑制 SLC6A19（一种溶质载体和中性氨基酸转运蛋白）已被认为可以防止尿液中苯丙氨酸的重吸收，从而降低血液中致病性苯丙氨酸的水平。然而，溶质载体历来难以药物化。该化合物目前正处于针对 PKU 的 Ib 期临床试验中，无疑在 Otsuka 收购 Jnana 及其 RAPID HTS 化学蛋白质组学平台的价值超过 11 亿美元的交易中发挥了作用。 7. KT-413 KT-413 是一种 CRBN 介导的 IRAK4（白介素 1 受体相关激酶 4）和转录因子 IKZF1/3（Ikaros 和 Aiolos）的双重降解剂，可作为 IMiD（免疫调节药物），具有良好的临床活性。治疗 DLBCL（弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）亚型。尽管 KT-413 在 I 期试验中取得了令人鼓舞的结果，但由于 Kymera 的管线在 2023 年底重新调整重点，对该化合物的临床研究被暂停。8. NVP-IAG933 NVP-IAG933是诺华公司开发的YAP/TAZ和TEAD之间PPI的潜在first-in-class的小分子抑制剂，目前正在进行针对Hippo通路改变的实体瘤的临床I期试验。通过阻断这种 PPI，NVP-IAG933 破坏了 Hippo 信号通路下游的致癌功能。这种抑制作用降低了癌细胞的转录活性并诱导细胞死亡，从而导致PDX模型中的肿瘤显着消退。 9. Suzetrigine (VX-548) Suzetrigine (VX-548) 是一种潜在的first-in-class、精细选择性口服 NaV1.8 抑制剂，因其在急性疼痛方面的积极 III 期数据而成为头条新闻。美国每年有近 5160 万成年人遭受慢性疼痛，加上阿片类药物在美国持续流行，迫切需要更好的非成瘾性止痛药物来替代阿片类药物。最近 Vertex 的 Suzetrigine III 期试验结果显示，慢性疼痛的结果好坏参半，凸显了疼痛研究的难度，以及为什么几十年来没有新的疼痛治疗机制。 Vertex 已提交 VX-548 用于治疗中重度急性疼痛的 NDA，FDA 随后给予其优先审评，并于 2025 年 1 月 30 日获得FDA批准。 10. MORF-627 Morphic Therapeutic 的 MORF-627 是一种口服选择性 αvβ6 整合素抑制剂，旨在通过阻断 TGFβ 途径来治疗 IPF（特发性肺纤维化）。该团队在先导化合物优化过程中利用 SBDD 和 FEP+ 来增强渗透性和亚型选择性。尽管 MORF-627 具有令人印象深刻的多物种 PK 和体内功效，但临床前肿瘤发生阻止了这种选择性整合素 αvβ6 抑制剂治疗 IPF 的进展。通过抑制 αvβ6 的“弯曲闭合”构象以及导致先导化合物“变色龙”的连接体设计。11. NVP-IWY357 NVP-IWY357 是诺华公司生产的一种长效、速效抗疟药，其作用方式未知，有潜力成为单剂量治疗单纯性疟疾的药物。该化合物是通过表型筛选鉴定出来的，并在 2024 年 ACS 秋季会议上首次披露。恶性疟原虫感染是世界热带地区导致死亡的主要原因，每年有超过 2.4 亿人感染，其中 360 万人死亡。目前，世界上一半以上的人口面临感染风险，而且随着对现有治疗方法的耐药性上升，对新型抗疟药的需求是显而易见的。诺华团队采用表型筛选方法发现了一种含有SF5的抗疟药，其具有新颖的作用机制，且与现有药物无交叉耐药性，具有实现单剂量治愈的潜力。 12. SGR-1505 SGR-1505是薛定谔开发的一种口服变构MALT1抑制剂，目前在临床用于治疗成熟B细胞恶性肿瘤。该化合物展示了薛定谔计算平台的潜力，并成为其第一个内部临床化合物。这项发现工作在ACS 2024 年春季会议上披露，从已发布的骨架开始，仅用了 10 个月就完成了，令人印象深刻。使用薛定谔的内部计算 MPO 化学套件评估了超过 80 亿种化合物设计，其中仅合成了 129 种。SGR-1505 在临床前表现出使耐药肿瘤对BTK和BCL-2抑制剂重新敏感的能力，并已进入1期临床试验。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓