Phase 2 Randomized Controlled Study of Revumenib as Maintenance Therapy After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With KMT2Ar, NPM1m, or NUP98r Acute Myeloid Leukemia (AML)

Revumenib is a first in class oral menin inhibitor that targets a central oncogenic dependency shared across KMT2Ar, NPM1m, and NUP98r AML. In addition to suppressing leukemogenic transcriptional programs and promoting leukemic differentiation, menin inhibition has been shown to modulate epigenetic states linked to antigen presentation and immune recognition. These properties provide a strong biological rationale for evaluating revumenib as maintenance therapy following alloHCT, with the goal of suppressing residual leukemic clones while preserving or enhancing GVL activity during immune reconstitution.

开始日期2026-12-01

申办/合作机构

Center for International Blood & Marrow Transplant Research

[+2]

NCT07734077

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

Phase Ib/II Study Of Revumenib As Monotherapy Or In Combination With Jak Inhibitors In Patients With Myelofibrosis

This is a Phase Ib/II 2 study investigating the safety and efficacy of revumenib in two cohorts of participants with myelofibrosis. COHORT-1 will investigate the safety of revumenib as monotherapy in participants with myelofibrosis previously treated with a JAK inhibitor. Following confirmation of safety in COHORT-1, the study will proceed with enrollment in COHORT-2, which will evaluate the efficacy and safety of revumenib in combination with a JAK inhibitor.

开始日期2026-12-01

申办/合作机构

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

[+2]

NCT07283640

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase IB Trial of Subcutaneous Blinatumomab in Combination With Revumenib for Patients With KMT2A-rearranged Acute Lymphoblastic Leukemia

To learn about the safety and effects of revumenib in combination with blinatumomab in patients with newly diagnosed or relapsed/refractory Ph-negative ALL with a KMT2A rearrangement.

开始日期2026-11-18

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+2]

100 项与瑞维美尼相关的临床结果

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100 项与瑞维美尼相关的转化医学

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100 项与瑞维美尼相关的专利（医药）

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106

项与瑞维美尼相关的文献（医药）

2026-11-01·CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY HEMATOLOGY

Menin inhibitors in acute myeloid leukaemia: Mechanisms, clinical pharmacology, and emerging therapeutic strategies

Review

作者: Wang, Xin ; Ma, Chenchen ; Wang, Jingyi

Acute myeloid leukaemia (AML) remains associated with poor outcomes in relapsed or refractory disease and in molecularly defined high-risk subgroups. AML with KMT2A rearrangements (KMT2Ar) or NPM1 mutations (NPM1m) shares a dependence on the menin-KMT2A interaction, which sustains HOXA/MEIS1-driven transcription required for leukaemic maintenance. This dependence has provided the rationale for developing menin inhibitors as a targeted approach in selected AML subsets. This review summarises the mechanistic basis, clinical pharmacology, and current clinical role of menin inhibitors in AML. Revumenib, ziftomenib, bleximenib, and enzomenib are orally administered small molecules that disrupt menin-dependent transcription, induce myeloid differentiation, and have shown clinical activity in KMT2Ar and NPM1m AML. Monotherapy has produced clinically relevant remission rates in relapsed or refractory disease, and early-phase combinations with venetoclax-based therapy, hypomethylating agents, intensive chemotherapy, or FLT3 inhibitors have shown higher response rates in selected settings. Despite sharing a common target, these agents differ in dosing schedule, pharmacokinetic profile, CYP3A4-mediated drug-drug interaction potential, sensitivity to food or gastric pH, and safety profile. Differentiation syndrome and QTc prolongation are the principal toxicities requiring monitoring, although QT liability appears to vary across compounds. Acquired resistance-mediated by MEN1 binding-pocket mutations, co-occurring genomic alterations, and adaptive transcriptional or epigenetic programmes-remains a clinical limitation. Current evidence supports menin inhibition as a targeted strategy for molecularly selected AML. Ongoing studies will be important for defining optimal sequencing, combination regimens, approaches to resistance, and the role of pharmacologically informed dose optimisation in routine practice.

2026-10-01·Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia

Targeting the Menin–KMT2A Axis in AML: Translating Molecular Insights into Therapeutic Success

Review

作者: Vatteroni, Alessandra ; Simio, Claudia

Menin inhibitors (MIs) represent a novel class of targeted agents that disrupt the interaction between the nuclear protein menin and the KMT2A (MLL) complex, thereby interrupting a crucial oncogenic transcriptional program in acute myeloid leukemias (AML) with KMT2A rearrangements and NPM1 mutations. Robust preclinical data have shown that menin inhibition suppresses HOXA/MEIS1 expression, induces differentiation, and reduces the fitness of leukemic cells, including the stem-like compartment. These findings rapidly led to phase I/II clinical trials with oral MIs such as revumenib and ziftomenib, which demonstrated CR+CRh rates of 22% to 23% in refractory/relapsed patients, with conversion to measurable residual disease (MRD) negativity in 61% to 68% of responders and early use as a bridge to allogeneic transplantation. However, the median duration of response remains limited (approximately 4-5 months), suggesting that menin inhibition as monotherapy may be insufficient to ensure durable disease control. Key emerging clinical issues include specific adverse events (QTc prolongation in 12%-44%, differentiation syndrome in 10%-29%), drug-drug interactions mediated by CYP3A4 metabolism, resistance dynamics (on-target mutations in 39% of cases), and the definition of the optimal role in combination with venetoclax, hypomethylating agents, and intensive chemotherapy. This review synthesizes molecular mechanisms, preclinical and clinical data, discusses use within MRD-guided and transplant pathways, and proposes translational priorities for integrating MIs into future therapeutic paradigms, pending confirmation from randomized studies.

2026-10-01·BLOOD

Menin-MLL inhibitors enhance JUND activity in MLLr leukemic cells, contributing to tumorigenesis and therapy resistance

Article

作者: Hartmann, Alina ; Zeiser, Robert ; Biniossek, Martin L. ; Timmers, H. T. Marc ; McGeehan, Gerard M. ; Fetsch, Viktor ; Ozyerli-Goknar, Ezgi ; Armstrong, Scott A. ; Perner, Florian ; Nizamuddin, Sheikh

Abstract:

Mixed lineage leukemia (MLL)-rearranged (MLLr) acute myeloid leukemia (AML) and acute lymphoid leukemia involve reciprocal translocations of the KMT2A (MLL1) gene with various translocation partner genes, yielding oncogenic chimeric MLL1 fusion proteins (MLL-FPs). Menin, the protein product of the MEN1 gene, is essential for the leukemogenic activity of MLL-FPs. Revumenib is a small-molecule inhibitor that selectively disrupts the menin-MLL interaction, and it is now in clinical use for treatment of MLLr and NPM1-mutated acute leukemia. Notably, menin also interacts with the JUND, a member of the activator protein 1 transcription factor family, through a conserved protein sequence in the MLL1/2 binding pocket of menin. Despite this structural similarity, the impact of menin-MLL inhibitors on JUND function has remained unexplored. In this study, we investigated the influence of menin-MLL inhibitors on JUND activity. Quantitative mass spectrometry analysis of MLLr leukemic cells demonstrated that menin-MLL inhibitors also disrupt menin-JUND interactions. Furthermore, CRISPR-mediated inactivation of JUND or pharmacologic inhibition using c-Jun N-terminal kinase inhibitors synergistically enhanced the antileukemic effects of menin-MLL inhibitors, leading to reduced cell proliferation, cell cycle arrest, and apoptosis. RNA sequencing and chromatin-binding assays revealed that menin-MLL inhibitor treatment increased JUND chromatin occupancy, leading to the upregulation of target genes and contributing to resistance against menin-MLL inhibitors. Immunocompromised mice engrafted with JUND-deficient leukemia cells exhibited reduced tumor burden compared with control mice engrafted with wild-type leukemic cells. These findings reveal a role for JUND in MLLr-AML and suggest that targeting JUND transcription factor activity may enhance the efficacy of menin-MLL inhibitors toward MLLr leukemic cells.

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项与瑞维美尼相关的新闻（医药）

2026-10-19

·健侨生物医药

IPF这个“新药坟场”，又多了一个名字：Axatilimab的2期失败与一条难而正确的路

2026年10月12日，Syndax Pharmaceuticals（纳斯达克：SNDX）公布了一项2期试验的顶线结果。消息落地后，公司股价在盘前一度下跌约17%，从前一交易日收盘的16.55美元跌至盘前14.89美元附近，当日实际跌幅在10%—17%区间内被多家媒体分别记录。对于一个核心产品已经获批上市、且失败适应症并非公司主战场的Biotech来说，这样的反应不算小。让市场做出反应的，是一项名为MAXPIRe的2期研究。这是一项为期26周、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，入组145例特发性肺纤维化（IPF）患者，来自14个国家62个中心，按2:1随机接受Axatilimab 0.3 mg/kg或安慰剂，每两周给药一次，主要终点是用力肺活量（FVC）的年化下降率。FVC简单说就是“尽全力呼出的气体总量”，在IPF中，这个数字下降得越快，意味着肺功能丧失得越快。独立统计结果显示，Axatilimab组与安慰剂组在FVC年化下降率上没有显著差异，试验未达到主要终点。Syndax随即宣布停止Axatilimab在IPF领域的进一步开发。安全性方面没有出现新的信号，两个治疗组导致治疗终止的不良事件发生率都较低，这至少排除了“安全性拖累疗效判断”的可能。如果要理解这次失败的分量，需要先理解IPF是一个什么样的疾病，以及“FVC年化下降率”这个终点在IPF药物开发史上意味着什么。 IPF：一个连“减缓下降”都很难做到的赛道 IPF是一种慢性、进行性的肺纤维化疾病，肺组织逐渐被瘢痕替代，患者呼吸功能不可逆地丧失，中位生存期大约只有3—5年。过去十年里，这个领域真正获批并成为标准治疗基石的药物只有两个：吡非尼酮和尼达尼布。两者都可以延缓FVC下降，但都不是“治愈性”疗法，也都没有在单个随机对照试验中展示出明确的生存获益。2025年，IPF全球市场规模约为29.7亿美元，吡非尼酮和尼达尼布仍然占据主导地位，前者在2025年拿下了约43.35%的市场份额。市场规模不小，未满足需求极大，但新药成功率却低得惊人。2025年发表于《Breathe》的一篇编辑评论，用“regression to the truth”概括了IPF药物开发中的一个反复出现的现象：一些药物在2期试验中显示出有希望的效果，进入3期后却回归到“真实”——也就是无效。这篇文章集中讨论了三个在后期开发中失败的IPF候选药物：zinpentraxin alfa、ziritaxestat和pamrevlumab。 Pamrevlumab是一款靶向结缔组织生长因子（CTGF）的单克隆抗体，FibroGen开发，在2期数据支撑下进入3期ZEPHYRUS-1试验，入组356例患者。2023年公布的结果显示，48周时FVC较基线的变化与安慰剂相比差异无统计学意义（p=0.29），肺功能没有被保住。Ziritaxestat是一款autotaxin抑制剂，Galapagos和Gilead推进至3期ISABELA 1和ISABELA 2，2021年因无效且与安慰剂相比观察到死亡率增加而提前终止。Zinpentraxin alfa的重组人pentraxin-2在2期看到临床获益后，3期STARSCAPE试验入组664例，因无效性提前终止，最终结论是“没有优于安慰剂”。这三个案例放在一起，指向的不是某一家公司的执行问题，而是IPF这个疾病本身的生物学复杂性：纤维化的启动、放大和维持涉及多条并行通路，单一靶点即使能在2期的小样本中捕捉到信号，也未必能在更大、更长、更贴近真实患者群体的3期试验中重复出来。FVC作为终点本身也有局限——它被广泛接受为预测死亡的有力替代指标，但FVC随时间变化的个体内波动很大，既往的FVC下降对后续下降的预测能力并不强。用一个“噪声不小”的替代终点在26周的2期试验里去区分药物和安慰剂，统计上的容错空间本来就窄。 CSF-1R的科学依据并不牵强，但“合理”不等于“足够” Axatilimab靶向的是集落刺激因子-1受体（CSF-1R）。在肺纤维化的病理图景中，巨噬细胞扮演着关键角色：它们被招募到损伤部位，在CSF-1/CSF-1R信号驱动下存活、增殖，并向促纤维化的M2表型偏移，进而释放促纤维化因子，推动成纤维细胞活化和细胞外基质沉积。已有研究显示，IPF患者的气道巨噬细胞中CSF1R表达显著高于对照，CSF-1R通路被认为参与了疾病的发生过程。从临床前逻辑看，阻断CSF-1R、重新平衡巨噬细胞极化、减少促纤维化信号，是一条说得通的抗纤维化策略。 Syndax决定把Axatilimab推进到IPF，最初的依据之一来自该药在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者中观察到的肺部反应数据——cGVHD同样可以累及肺部，产生纤维化性改变，而Axatilimab在这一人群中已经获批并显示出临床活性。换句话说，这次2期尝试是一次“从已有临床信号中外推”的探索，而非纯粹基于临床前模型的一厢情愿。但MAXPIRe的结果提醒了一件事：在IPF中，一个机制在生物学上“说得通”，和在26周内把FVC下降速度显著压下来，中间隔着相当长的距离。Mizuho的分析师在试验前就把MAXPIRe定性为“高风险、高回报”，并指出华尔街对读出结果的信心本来就不高，因为这款药试图解锁的是一个全新的治疗机制，而它面对的是一个数十亿美元级别、但历史上让多个后来者折戟的市场。失败之后，Syndax研发负责人Nick Botwood的表态也保持了克制：对结果失望，但强调Axatilimab的耐受性良好、安全性特征与既往一致，支持其在cGVHD领域的持续开发。 “难而正确”的另一面：Syndax的基本盘不在IPF 市场用17%的跌幅表达失望，但从公司结构看，IPF从来不是Syndax的核心叙事。Axatilimab（商品名Niktimvo）于2024年8月14日获得FDA批准，用于既往至少两线全身治疗失败的cGVHD成人和体重≥40 kg的儿科患者，批准基于AGAVE-201研究的241例患者数据。Syndax与Incyte在2021年达成合作，共同开发和商业化Axatilimab在cGVHD及未来适应症中的权益，协议包括1.52亿美元首付款和最高4.5亿美元的里程碑付款；但这一合作并不覆盖IPF。目前有两项cGVHD一线联合治疗试验正在推进：一项是与ruxolitinib联合的2期试验（NCT06388564），另一项是与类固醇联合的3期试验（NCT06585774），前者预计在2026年晚些时候读出，后者在2028年初读出。换句话说，IPF的失败切掉的是一个“期权”，而不是公司已经兑现的商业基本盘。这也解释了为什么部分卖方在回调后并未改变对公司的根本看法。Jeffries的分析师在报告中写道，IPF适应症始终是Niktimvo核心价值的一个“分支”，此次失败“并未实质性影响我们对Syndax的基本判断”。Syndax首席执行官Michael Metzger在公告中的措辞同样把重心放在cGVHD和另一款已上市药物revumenib上，强调“在正在进行的临床试验中将revumenib与Axatilimab推进至一线治疗”才是释放价值的主线。但这并不意味着这次失败可以被轻描淡写地翻过去。对于一家Biotech而言，每一个适应症的拓展都对应着真金白银的研发投入和机会成本；对于IPF患者群体而言，又一个有科学依据的候选药物在2期止步，意味着可选择的空间没有变宽。Syndax的股价反应之所以剧烈，恰恰因为市场原本为“CSF-1R机制能否在IPF中兑现”支付过一部分预期，而这份预期在数据面前被重新定价了。难而正确的赛道，需要的是“下一次”的能力 IPF新药开发的难，不在于缺乏假说，而在于假说与终点之间那条漫长而狭窄的验证通道。CSF-1R巨噬细胞重编程在生物学上是有吸引力的方向，临床前数据和cGVHD中的肺部信号也为Axatilimab的IPF尝试提供了并非空穴来风的起点，但MAXPIRe的阴性结果说明，26周的FVC年化下降率没有给这条通路留下足够宽的表现窗口。这既是对单一机制的检验结果，也是对IPF试验设计本身的一次提醒：2期样本量、终点敏感性和背景抗纤维化治疗的整合方式，仍然是这个领域反复踩坑的地方。 Syndax选择在2期数据面前果断停止IPF开发，把资源收回到cGVHD的一线联合治疗和revumenib上，这是一个理性的决策。对于关注这一赛道的中国药企和投资人来说，Axatilimab的案例提供的不是一个“CSF-1R是否有效”的简单结论，而是一个更结构性的问题：当一款药物在一个适应症中已经建立生物学验证，向另一个纤维化适应症外推时，需要怎样的早期临床设计、终点选择和风险分层，才能在投入3期之前把“机制合理”和“临床可测”之间的距离尽可能缩短。 ▌ 写在最后从cGVHD到IPF，从FDA获批到2期折戟，Syndax的这48小时浓缩了创新药研发中最真实的一面：科学依据可以支撑一次尝试，但只有数据能决定一次尝试是否值得继续。对于正在评估复杂适应症临床开发路径、或计划将已有临床信号向新适应症拓展的中国药企而言，早期试验的终点策略和注册路径设计，往往比机制本身更能决定成败。如果您的团队正在推进此类适应症的临床研究与出海申报，欢迎就具体品种的试验设计和注册节奏进一步交流。 ▌ 选择健侨生物（USA Cambridge Group）的理由 ✅ 全球申报，本土智慧 - 依托美国总部深厚底蕴，结合各地区监管要求，为创新药提供高效的全球临床开发与申报策略。 ✅ 卓越交付，经验验证 - 我们拥有经多项成功案例验证的成熟项目管理体系，确保与全球领先药企的合作项目高质量、高效率地推进。 ✅ 全程赋能，资深护航 - 资深专家团队从方案设计到申报上市全程护航，确保您的产品在面临药监机构核查时从容应对，为商业化之路奠定坚实基础。欢迎与我们联系，获取您的专属创新药临床研究解决方案！ 📧联系我们 | 了解更多美国临床试验与上市后合规服务 *本文所有数据均来自公开学术论文、监管文件、公司公告及行业报告，已标注对应参考文献。为保留可读性，部分文献采用合理示例化处理。参考文献 [1] Syndax Announces Topline Results from MAXPIRe Phase 2 Trial of Axatilimab in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Syndax Investor Relations, 2026-10-12. https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-announces-topline-results-maxpire-phase-2-trial [2] Syndax ends fibrosis program for Niktimvo after mid-stage disappointment. BioSpace, 2026-10-13. https://www.biospace.com/drug-development/syndax-ends-fibrosis-program-for-niktimvo-after-mid-stage-disappointment [3] Syndax shares fall 17% after calling it quits on Niktimvo fibrosis program. Fierce Pharma, 2026-10-13. https://www.fiercepharma.com/pharma/syndax-shares-fall-17-after-calling-it-quits-niktimvo-fibrosis-program [4] “Regression to the truth”: lessons learned from negative IPF trials. Breathe, 2025, 21(2): 240260. DOI: 10.1183/20734735.0260-2024 [5] Luo W, Shao Z, Wang T, et al. A CSF-1R Ig4-5 Domain-Targeting Antibody for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Antibodies, 2026, 15(4): 76. https://www.mdpi.com/2073-4468/15/4/76 [6] Raghu G, et al. Pamrevlumab for idiopathic pulmonary fibrosis: the ZEPHYRUS-1 randomized clinical trial. JAMA, 2024, 332: 380-389. （ZEPHYRUS-1：356例，48周FVC变化p=0.29） [7] Maher TM, et al. Ziritaxestat, a novel autotaxin inhibitor, and lung function in idiopathic pulmonary fibrosis: the ISABELA 1 and 2 randomized clinical trials. JAMA, 2023, 329: 1567-1578. （ISABELA 1/2因无效及死亡率信号提前终止） [8] Richeldi L, et al. Zinpentraxin Alfa for idiopathic pulmonary fibrosis: the randomized phase III STARSCAPE trial. Am J Respir Crit Care Med, 2024, 209: 1132-1140. （STARSCAPE：664例，因无效性提前终止） [9] Idiopathic Pulmonary Fibrosis Market by Therapy, Region—Market Size, Industry Dynamics, Opportunity Analysis and Forecast for 2026-2035. Research and Markets / Astute Analytica, 2026-02. （2025年IPF市场规模约29.7亿美元；吡非尼酮与尼达尼布为基石治疗） [10] Idiopathic Pulmonary Fibrosis—Market Share Analysis, Industry Trends & Statistics, Growth Forecasts (2026-2031). Research and Markets. （吡非尼酮2025年IPF市场份额约43.35%） [11] FDA Approves Axatilimab-csfr 9-mg, 22-mg Vial Use for Chronic GVHD. Blood Cancers Today, 2025-01-17. （Niktimvo于2024年8月14日获FDA批准，基于AGAVE-201研究241例患者数据） [12] Incyte and Syndax Announce Global Collaboration to Develop and Commercialize Axatilimab for Chronic Graft-Versus-Host Disease and Other Fibrotic Diseases. （2021年9月合作：1.52亿美元首付款，最高4.5亿美元里程碑；IPF不在此合作范围内） [13] Clarity on Endpoints for Clinical Trials in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. （FVC下降是后续死亡的强预测指标，但个体内波动大，既往下降对后续下降预测能力有限） [14] Altered expression of CSF1R in airway macrophages during idiopathic pulmonary fibrosis. European Respiratory Society. （IPF患者气道巨噬细胞CSF1R表达显著高于对照） END

2026-10-19

·我家的人间三月天

白血病精准诊疗综述--从分子流行病学到靶向治疗前沿

1. 流行病学白血病是一组起源于造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病，根据自然病程分为急性（原始细胞≥20%，病程迅速）和慢性（细胞形态相对成熟，病程缓慢），再按谱系分为髓系或淋巴系亚型。在全球范围内，白血病约占所有新发癌症的3%，但在儿童和青少年癌症死亡原因中位列前五。1.1 全球流行病学概况据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）最新统计，全球年新发白血病病例约48万，死亡约31万。白血病约占所有新发癌症的3%，但在儿童和青少年癌症死亡原因中位列前五。1.2 中国流行病学特征中国作为全球人口最多的国家，贡献了全球白血病死亡总数的约四分之一。在中国，白血病约占所有癌症死亡的3.5%（排名第6），是儿童第二常见恶性肿瘤，也是青少年癌症死亡的首要原因。各亚型流行病学特征 •急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）：中国各年龄段最常见的急性白血病亚型。2019年年龄标准化发病率（Age-Standardized Incidence Rate, ASIR）为1.24/10万，60岁后发病率加速上升，75-79岁组达峰值6.26/10万；男性发病率从婴幼儿期即高于女性约40%。 •急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）：中国增长最快的血液恶性肿瘤，儿童期发病达高峰（17.7/10万）。 •慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）：ASIR稳定在0.7-0.9/10万，男性略高；特征性标志为t(9;22)(q34;q11)易位形成的BCR:ABL1融合基因。 •慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）：中国CLL的ASIR仅为0.3-0.4/10万，远低于西方国家，疾病集中于老年人（中位诊断年龄70岁），男性为女性的2倍。1.3 危险因素 2021年中国数据显示，吸烟导致53.8%的白血病死亡（约3.3万例可避免死亡），是最重要可变因素；肥胖居第二位（占30.8%），其人群归因分数以每年+3.1%速度上升；职业苯暴露占3.4%，甲醛和住宅氡共同增加3.1%的死亡——这五种可改变因素共同解释超9成的白血病死亡。2. 白血病分型现代白血病分型已超越传统形态学，进入"形态学（Morphology, M）+免疫学（Immunology, I）+细胞遗传学（Cytogenetics, C）+分子遗传学（Molecular genetics, M）"的MICM综合分型时代。2022年世界卫生组织（WHO）分类体系整合形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子遗传学，已识别出超过70种独立实体。2.1 急性髓系白血病（AML）ELN 2022风险分层 •预后良好：NPM1突变且不伴FLT3-ITD、CEBPA双等位基因突变 •预后中等：FLT3-ITD（ELN 2022已将所有FLT3-ITD归为中等风险，取消了等位基因比阈值）、MuPy重排等 •预后不良：TP53突变、复杂核型、ASXL1突变等2.2 急性淋巴细胞白血病（ALL）按免疫表型分为B-ALL和T-ALL，B-ALL又可依据分子特征分为Ph+ ALL（BCR:ABL1融合）、Ph样ALL（Ph-like ALL）、KMT2A重排、TCF3:PBX1、ETV6:RUNX1等亚型。2.3 慢性髓系白血病（CML）特征性标志为t(9;22)(q34;q11)易位形成的BCR:ABL1融合基因，2022 WHO分类取消加速期作为独立实体，仅保留慢性期和急变期。2.4 慢性淋巴细胞白血病（CLL）伴随del(17p)/TP53突变、未突变IGHV等高危分子特征。以成熟B淋巴细胞克隆性增殖为特征。3. 基因突变/靶点检测及各人群分布3.1 AML驱动基因突变谱及人群分布突变类型发生率人群/临床特征预后意义 FLT3-ITD 约25% 多见于年轻AML患者 ELN 2022归为中等风险 FLT3-TKD 5%-7% — 对预后的不良影响较小 NPM1突变约30% 多见于成年AML 不伴FLT3-ITD时为良好风险 IDH1/2突变约20% 在AML中发生率为15%-20% 产生致癌代谢物2-HG KMT2A重排约10% 既往复发难治后中位OS仅约6个月 Menin抑制剂敏感 TP53突变约10%-15% 老年、治疗相关AML多见预后极差3.2 CML的BCR:ABL1突变谱系 BCR:ABL1融合是CML的核心驱动，酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）治疗压力下可出现耐药突变，其中T315I"看门人"突变最为凶险，导致一、二代TKI全部失效，需三代TKI干预。此外Y253H、E255K/V等突变对伊马替尼（Imatinib）敏感性下降，而F317L、V299L等对二代TKI仍敏感。3.3 ALL的分子靶点分布 •Ph+ B-ALL：BCR:ABL1阳性，约占成人ALL的20%-30% •Ph样ALL：约占儿童ALL的10%-15%、成人ALL的20%-30%，伴CRLF2、JAK突变等 •KMT2A重排：婴儿ALL多见 •ETV6:RUNX1、TCF3:PBX1：儿童ALL常见，预后较好 •免疫靶点：CD19、CD22、CD3等在免疫治疗中具有重要意义4. 基于基因突变/靶点的临床治疗策略4.1 AML的靶向治疗策略一线治疗 •FLT3突变AML：FLT3抑制剂联合强化疗为标准方案。米哚妥林（Midostaurin, FLT3抑制剂）联合"7+3"方案（柔红霉素+阿糖胞苷）已成为标准方案。 •IDH1/2突变AML：艾伏尼布（Ivosidenib, IDH1抑制剂）或恩西地平（Enasidenib, IDH2抑制剂）联合去甲基化药物（Hypomethylating Agents, HMA）。 •老年/不耐受强化疗AML：维奈克拉（Venetoclax, BCL-2抑制剂）联合阿扎胞苷（Azacitidine）是基石方案。二线/三线治疗 •R/R FLT3+ AML：吉瑞替尼（Gilteritinib, FLT3抑制剂）单药。 •R/R IDH1+ AML：艾伏尼布（Ivosidenib）单药。 •KMT2A重排AML：Menin抑制剂（如Revumenib）。4.2 CML的TKI序贯治疗策略 •一线：低危患者可选伊马替尼（Imatinib）或二代TKI（尼洛替尼Nilotinib、达沙替尼Dasatinib、博舒替尼Bosutinib）；中高危患者首选二代TKI。2025 ELN指南已将STAMP抑制剂阿思尼布（Asciminib）推荐为一线选择。 •二线：换用另一种TKI，需基于突变分析选择敏感药物。 •三线及以上：T315I突变首选普纳替尼（Ponatinib）或阿思尼布，国产奥雷巴替尼（Olverembatinib）对T315I疗效显著。4.3 ALL的靶向与免疫治疗策略 •Ph+ ALL：BCR:ABL1 TKI为基础，联合化疗或免疫治疗。 •R/R B-ALL：贝林妥欧单抗（Blinatumomab, CD19/CD3双特异性抗体）、奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin, CD22抗体偶联药物）、CD19 CAR-T（完全缓解率超80%）、CD19/CD22双靶点CAR-T（5年总生存期达75%）。4.4 CLL的靶向治疗策略 •一线：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, BTKi）伊布替尼（Ibrutinib）、阿可替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）单药或联合BCL-2抑制剂。 •二线：BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）联合BTKi或CD20单抗，固定疗程方案。5. 关键临床数据汇总下表汇总了白血病各领域关键靶向药物的临床研究数据，包括客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、中位无进展生存期（median Progression-Free Survival, mPFS）和中位总生存期（median Overall Survival, mOS）。药物名称（靶点）适应症/人群研究名称 ORR(%) mPFS(月) mOS(月) 米哚妥林 (FLT3) 新诊断FLT3+ AML(<60岁) RATIFY (NCT00651261) 58.9 NR 74.7 vs 25.6 吉瑞替尼 (FLT3) R/R FLT3+ AML ADMIRAL (NCT02421939) 54.3 6.2 9.3 vs 5.6 艾伏尼布 (IDH1) R/R IDH1+ AML AG120-C-001 41.6 6.9 8.8 恩西地平 (IDH2) R/R IDH2+ AML AG221-C-001 38.5 6.9 9.3 维奈克拉+AZA (BCL-2+HMA) 新诊断老年AML VIALE-A (NCT02993523) 66.4 14.7 14.2 vs 10.7 维奈克拉+LDAC (BCL-2+化疗) 新诊断老年AML M14-387 54.0 8.4 10.1 伊马替尼 (BCR:ABL1) 新诊断CML-CP IRIS CCyR 87%(18月) 96%(5年) 89%(5年) 阿思尼布 (BCR:ABL1 STAMP) 新诊断CML-CP ASC4FIRST MMR 79.2%(144周) NR 99.0%(3年) 普纳替尼 (BCR:ABL1) R/R CML-CP(含T315I) PACE MCyR 72%(T315I) 11.9 73%(5年) 贝林妥欧单抗 (CD19/CD3) R/R B-ALL TOWER 44 vs 25 7.7 7.7 vs 4.0 奥加伊妥珠单抗 (CD22 ADC) R/R B-ALL INO-VATE 81 vs 29 5.0 7.7 vs 6.2 纳基奥仑赛 (CD19 CAR-T) R/R B-ALL(成人) 真实世界研究 92.8(3个月) NR >80%(1年预期) 利沙托克拉 (BCL-2) R/R CLL/SLL 关键II期 62.5 23.89 NR 注：ORR=客观缓解率；mPFS=中位无进展生存期；mOS=中位总生存期；NR=未达到；CCyR=完全细胞遗传学缓解；MMR=主要分子学缓解；MCyR=主要细胞遗传学缓解；AZA=阿扎胞苷；LDAC=低剂量阿糖胞苷；CR/CRh=完全缓解/伴血液学不完全恢复的完全缓解。6. 创新药研发进展6.1 Menin抑制剂：AML治疗的新纪元 Menin抑制剂通过阻断Menin-KMT2A蛋白-蛋白相互作用发挥抗肿瘤作用，是NPM1突变和KMT2A重排AML的革命性突破。Revumenib（Menin抑制剂）由Syndax Pharmaceuticals开发。2024年11月获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于KMT2A重排急性白血病（商品名Revuforj），2025年10月扩展至NPM1突变AML。关键I/II期AUGMENT-101研究显示，在R/R KMT2A重排AML中，完全缓解/伴血液学不完全恢复的完全缓解（Complete Response/Complete Response with incomplete hematologic recovery, CR/CRh）率达21%，中位缓解持续时间（median Duration of Response, mDoR）达6.4个月。目前正开展联合化疗的III期研究。Ziftomenib（Menin抑制剂）由Kura Oncology开发。2025年11月获FDA批准用于NPM1突变AML。KOMET-001研究显示CR/CRh率达35%，且安全性良好。国产Menin抑制剂管线 •HMPL-506（Menin抑制剂）：和黄医药开发，处于临床I期。 •Bleximenib、Enzomenib：后续分子也在积极推进中。6.2 新一代BCL-2抑制剂：国产密集撞线继维奈克拉（Venetoclax）之后，国产第二代BCL-2抑制剂迎来爆发期，旨在克服耐药、降低药物相互作用及提高安全性。利沙托克拉（Lisaftoclax, BCL-2抑制剂）亚盛医药开发。2025年7月获中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）附条件批准用于BTK抑制剂经治的R/R CLL/SLL，成为全球第二个上市的BCL-2抑制剂。关键II期研究显示ORR达62.5%，中位PFS达23.89个月，且研究中未发生临床肿瘤溶解综合征（Tumor Lysis Syndrome, TLS）。联合阿可替尼（Acalabrutinib）方案ORR高达98%（2024 ASH）。目前已纳入全国27个省市的惠民保，并通过2026年国家医保形式审查。索托克拉（Sonrotoclax, BCL-2抑制剂）百济神州开发。新药上市申请（New Drug Application, NDA）于2025年4月获药品审评中心（Center for Drug Evaluation, CDE）受理并纳入优先审评，用于治疗R/R CLL/SLL。SEQUOIA研究显示，联合泽布替尼（Zanubrutinib）一线治疗CLL，ORR达100%，不可检测微小残留病（undetectable Minimal Residual Disease, uMRD）率达92%。III期研究（SEQUOIA Part C）正在进行中。Mesutoclax（ICP-248, BCL-2抑制剂）诺诚健华开发。2026 ASCO公布的I期数据显示：联合阿扎胞苷治疗初治AML，复合完全缓解率（composite Complete Response, cCR）达85.7%，MRD阴性率86.7%，6个月总生存率94.1%；联合奥布替尼（Orelabrutinib）治疗B细胞恶性肿瘤ORR达100%。TQB3909（BCL-2抑制剂）正大天晴1类新药。2026年4月启动III期临床（n=128），针对R/R CLL/SLL，主要终点为PFS；I期数据显示ORR达88.9%，CR/CRi为44.4%。2026年7月拟纳入CDE优先审评。6.3 CML第三代TKI及STAMP抑制剂 •奥雷巴替尼（Olverembatinib, BCR:ABL1抑制剂）：亚盛医药开发的国产三代TKI，对T315I突变患者疗效显著，已纳入国家医保。关键II期研究显示，在T315I突变CML-CP患者中，主要细胞遗传学缓解率（Major Cytogenetic Response, MCyR）达69%，3年OS率达85%。 •阿思尼布（Asciminib, BCR:ABL1 STAMP抑制剂）：诺华（Novartis）开发，首个特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的药物。ASC4FIRST研究144周分析显示，其MMR率显著优于伊马替尼及二代TKI，且心血管不良事件（Adverse Event, AE）发生率更低，已被2025 ELN指南推荐为一线优选。 •TGRX-678、TERN-701：均为国产STAMP抑制剂，目前处于临床I/II期，旨在解决耐药及T315I突变问题。6.4 ALL/CLL免疫治疗创新 •CD19/CD22双靶点CAR-T：在移植后复发B-ALL患者中展现出卓越疗效，5年无事件生存率（Event-Free Survival, EFS）和总生存期（Overall Survival, OS）分别达50%和75%，有效解决了抗原逃逸问题。 •纳基奥仑赛（CNCT19, CD19 CAR-T）：合源生物开发，已被《CSCO恶性血液病诊疗指南（2025版）》纳入成人R/R B-ALL的I级推荐。真实世界数据显示成人R/R B-ALL 3个月ORR达92.8%，MRD阴性率超90%，1年OS预计超80%。 •BTK降解剂BGB-16673（BTK CDAC）：百济神州开发，是全球进度领先的BTK蛋白降解剂，通过泛素-蛋白酶体途径降解BTK蛋白，有望克服BTKi耐药。I期数据显示在R/R CLL中ORR达83.3%，目前正开展III期研究。 •奥布替尼（Orelabrutinib, BTK抑制剂）：诺诚健华开发，具有高选择性，2023年获批用于R/R边缘区淋巴瘤，目前正拓展至CLL一线治疗及自身免疫疾病。6.5 表观遗传与新型靶点 •HMPL-306（IDH1/2双重抑制剂）：和黄医药开发，可同时抑制IDH1和IDH2突变，克服IDH1抑制剂耐药，目前正在开展I/II期临床试验。 •BET抑制剂、DOT1L抑制剂、LSD1抑制剂：这类表观遗传阅读器抑制剂主要针对KMT2A重排或NPM1突变AML，目前处于早期临床阶段，旨在阻断致癌基因（如HOXA9、MEIS1）的表达。6.6 创新药研发进展汇总表药物（靶点）研发企业适应症研究阶段关键临床数据(ORR/PFS/OS) 国内状态 Revumenib (Menin) Syndax(美) KMT2A重排/ NPM1突变AML FDA批准 (2024.11/2025.10) CR+CRh 21-35%; mDoR 6.4月临床推进中 Ziftomenib (Menin) Kura Oncology(美) NPM1突变AML FDA批准 (2025.11) CR+CRh 35% 临床推进中利沙托克拉 (BCL-2) 亚盛医药 R/R CLL/SLL NMPA批准 (2025.7) ORR 62.5%; mPFS 23.89月已上市, 正向一线拓展索托克拉 (BCL-2) 百济神州 CLL/SLL NDA优先审评 (2025.4) 联合泽布替尼 ORR 100%;uMRD 92% III期进行中 Mesutoclax (BCL-2) 诺诚健华 AML/CLL I/II期 AML cCR 85.7%; 6月OS率94.1% 国内I期完成, 推进中 TQB3909 (BCL-2) 正大天晴 R/R CLL/SLL,AML III期 (2026.4启动) ORR 88.9%; CR/CRi 44.4% III期进行中, 拟纳入优先审评奥雷巴替尼 (BCR:ABL1) 亚盛医药 T315I+ CML NMPA批准 MCyR 69%; 3年OS 85% 已上市并纳入医保阿思尼布 (BCR:ABL1 STAMP) Novartis(瑞士) CML-CP一线 FDA/EMA批准 144周MMR 79.2%; 3年OS 99% 国内临床推进 BGB-16673 (BTK CDAC) 百济神州 CLL/SLL 临床后期 R/R CLL ORR 83.3% 国内临床推进纳基奥仑赛 (CD19 CAR-T) 合源生物 R/R B-ALL NMPA批准 3月ORR 92.8%; MRD阴性>90% 已上市, CSCO I级推荐 HMPL-506 (Menin) 和黄医药 KMT2A/NPM1 AML 临床推进 — 国内临床推进中 HMPL-306 (IDH1/2) 和黄医药 IDH1/2突变AML 临床推进 — 国内临床推进中奥布替尼 (BTK) 诺诚健华 CLL/淋巴瘤 NMPA批准高选择性BTKi 已上市7. 未来治疗展望 1.联合治疗策略优化：Menin抑制剂单药活性有限，其与强化疗、HMA或FLT3抑制剂的联合方案（如Revumenib+7+3）正在III期验证，有望大幅提升KMT2A重排/NPM1突变AML的治愈率。 2.固定疗程模式（Fixed-Duration Therapy）：BCL-2抑制剂联合BTKi的有限周期治疗在CLL中已确立优势，未来将向AML及其他血液肿瘤拓展，减少长期用药带来的感染和耐药风险。 3.免疫治疗前移：CAR-T、双抗、抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）在ALL中的成功正推动其向一线治疗前移；双靶点CAR-T（CD19/CD22）有望成为解决抗原丢失导致复发的标准方案。 4.无治疗缓解（Treatment-Free Remission, TFR）：CML患者在实现深度分子学缓解（MR4.5）后可尝试TKI停药，二代TKI一线治疗停药2年TFR率约46%，未来将有更多患者实现"功能性治愈"。 5.国产创新药全球化：以奥雷巴替尼、利沙托克拉、索托克拉、Mesutoclax、纳基奥仑赛为代表的国产创新药正走向全球注册临床（如美国FDA的桥接试验），中国血液新药研发已从"跟跑"转向"并跑"甚至"领跑"。 6.表观遗传靶点开发：BET、DOT1L、LSD1等新型表观遗传阅读器抑制剂为KMT2A重排/NPM1突变AML提供了除Menin之外的全新方向，有望填补空白。 7.人工智能辅助精准诊疗：AI驱动的基因组学分析、耐药预测模型和个体化治疗方案优化将成为未来白血病管理的重要工具。8. 医保准入情况下表汇总了主要白血病靶向药物的医保准入状态。药物名称（靶点）适应症医保状态备注伊马替尼（Imatinib, BCR:ABL1） CML一线已纳入国家医保一代TKI，年费用降至数千元尼洛替尼（Nilotinib, BCR:ABL1） CML一线已纳入国家医保二代TKI 达沙替尼（Dasatinib, BCR:ABL1） CML一线已纳入国家医保二代TKI 奥雷巴替尼（Olverembatinib, BCR:ABL1） T315I+ CML 已纳入国家医保国产三代TKI，T315I首选阿思尼布（Asciminib, BCR:ABL1 STAMP） CML-CP 未纳入（国内推进中）新型STAMP抑制剂吉瑞替尼（Gilteritinib, FLT3） R/R FLT3+ AML 已纳入国家医保三代FLT3抑制剂艾伏尼布（Ivosidenib, IDH1） IDH1+ AML 已纳入国家医保(2025) 国内唯一获批IDH1抑制剂维奈克拉（Venetoclax, BCL-2）老年AML 已纳入国家医保 VEN+HMA方案泽布替尼（Zanubrutinib, BTK） CLL/淋巴瘤已纳入国家医保国产BTKi 奥布替尼（Orelabrutinib, BTK） CLL/淋巴瘤已纳入国家医保高选择性BTKi 利沙托克拉（Lisaftoclax, BCL-2） R/R CLL/SLL 惠民保覆盖，医保谈判中 2026年通过形式审查索托克拉（Sonrotoclax, BCL-2） CLL/SLL 未纳入（NDA审评中）优先审评纳基奥仑赛（CNCT19, CD19 CAR-T） R/R B-ALL 未纳入国家医保部分商业保险覆盖 TQB3909（BCL-2） R/R CLL/SLL 未纳入（III期）拟纳入优先审评特别提示：新型靶向药物刚进入国内时，前一两年通常难以进入医保报销范围，但部分城市惠民险（如"沪惠保"、"穗岁康"）可将靶向药纳入保障范围。具体医保状态以国家医保局最新发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》为准。9. 参考文献 1. Global Cancer Observatory: Cancer Today. International Agency for Research on Cancer. 2022. 2. 医脉前沿丨中国白血病流行病学全面综述发布:21世纪负担变迁与治疗突破全景解读. 医脉通血液科. 2026. 3. Issa G.C., et al. The Menin Inhibitor Revumenib in KMT2A-Rearranged or NPM1-Mutant Leukemias. N Engl J Med. 2023; 389(26): 2485-2497. 4. Andorsky D, et al. Exploring treatment decision-making in chronic myeloid leukemia in chronic phase. Front Oncol. 2024;14. 5. Tam C.S., et al. Sonrotoclax (BGB-11417) plus Zanubrutinib in Patients with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood. 2024; 144(Suppl 1): 123-130. 6. InnoCare. 2026 ASCO: Pivotal Data of InnoCare's Novel BCL2 Inhibitor Mesutoclax Released. 2026. 7. Jiang Q., et al. Olverembatinib (HQP1351) in patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2023; 41(15_suppl): 7004. 8. Hochhaus A., et al. Asciminib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: 144-week follow-up from the phase III ASC4FIRST trial. Ann Hematol. 2026. 9. 正大天晴1类新药TQB3909片拟纳入优先审评. 摩熵医药. 2026. 10. 王建祥教授：靶向新药引领AML治疗进展大潮流，免疫治疗亦在兴起. 血液科资讯. 2025. 11. Advancements in diagnosis and treatments of acute leukemia. Chin J Cancer Res. 2026. 12. 详述急性髓系白血病靶向治疗的耐药机制及克服策略. 医学科学. 2025. 13. Fenaux P., et al. Azacitidine and Venetoclax in newly diagnosed acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2024; 390(10): 875-888. 14. Stone R.M., et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017; 377(5): 454-464. 15. Perl A.E., et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed/Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019; 381(18): 1728-1740. 16. DiNardo C.D., et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed/refractory AML. Leukemia. 2021; 35(2): 358-367. 17. Kantarjian H.M., et al. Ponatinib in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013; 369(18): 1702-1712. 18. Topp M.S., et al. Blinatumomab vs Standard Chemotherapy in R/R B-ALL. Lancet Oncol. 2017; 18(10): 1316-1326. 19. Kantarjian H., et al. Inotuzumab Ozogamicin in R/R ALL. N Engl J Med. 2016; 375(8): 740-753. 20. 亚盛医药宣布利沙托克拉（APG-2575）治疗R/R CLL/SLL的II期临床研究数据. 亚盛医药官网. 2025.

2026-10-19

·聊点不辣的

血液肿瘤系列 · 第二季 · 新机制靶向药：为什么老药耐药了还有新药

血液肿瘤系列 · 第二季 · 新机制靶向药：为什么老药耐药了还有新药「靶向药吃了两年，突然耐药了」——这句话听起来像是故事讲完了。但过去十年血液肿瘤最有意思的变化恰恰是：耐药之后，牌桌上又多出了一摞牌。这一篇讲四件事：耐药之后药物研发有哪几条换法（同靶点多代药、变构抑制、蛋白降解、促分化）；慢粒的 STAMP 抑制剂是怎么换个位置起效的；CLL 与套细胞淋巴瘤这条 BTK 战线是怎么被三代药接上的；以及 AML 里那条「不杀死、让它分化」的新路。全篇只写药物类别、代表药名与临床定位，不含任何剂量数值与给药日程。一、耐药不是终点：新药出现的四条思路患者口中的「耐药」，在药物研发的语言里往往不是一个模糊的状态，而是一个具体的位置出了问题：靶蛋白上某个氨基酸发生了替换，原来那支药再也结合不牢；或者癌细胞绕开了这条通路，改走另一条路。想清楚是哪一种，才谈得上怎么破。围绕同一个靶点，过去十几年大致走出了四条不同的路。第一条：同靶点多代药，把结合界面改一改最直接的办法是在同一个靶点上换一代药。第一代共价 BTK 抑制剂结合在 BTK 蛋白的活性位点上，其中第 481 位半胱氨酸是共价结合的关键；这个位置一旦发生替换，药就挂不住了。第二代、第三代的思路是调整结合方式与结合位点，让药在新的突变背景下仍然能结合上。同靶点不同代的药，差异往往就在这几十个原子之间。第二条：变构抑制——不在锁孔上做文章传统抑制剂多数卡在蛋白的活性位点，相当于堵住锁孔。变构抑制剂卡的是另一个位置：蛋白表面的一个口袋。把 BCR-ABL1 蛋白的构象改一改，它就不再处于激活状态。慢粒领域的 STAMP 抑制剂走的就是这条路，它的意义在于——活性位点常见的那些突变，很多不再影响它的结合。第三条：蛋白降解——把蛋白整个拆掉抑制剂只是让蛋白「失去工作」，降解剂是让蛋白「消失」。它的做法是借细胞自己的垃圾处理系统：一端抓住靶蛋白，另一端招募泛素连接酶，给蛋白打上降解标记，由蛋白酶体完成销毁。这个思路的价值在于，它不再依赖蛋白活性位点的完整性，因此对多种耐药突变都保留活性；同时也意味着，蛋白那些不依赖酶活性的「脚手架」功能也一并被瓦解。第四条：促分化——让癌细胞重新成熟前三条都是让癌细胞活不下去，第四条反着来：让它长成熟。某些急性白血病的本质是造血细胞卡在了幼稚状态，某组基因程序（如 HOX 与 MEIS1）持续开启，阻止了细胞分化。针对这个驱动因素的药物能把幼稚程序关掉，让白血病细胞走向成熟并逐步退出舞台。这条路不制造大量细胞死亡，因此反应形式也和化疗很不一样。把这四条放在一起看，「耐药之后还有没有药」这个问题就有了结构：答案取决于靶点是什么、耐药机制是哪一种、以及这条路有没有被前人走通。下面挑三个最有代表性的场景说透。二、慢粒的样本：一个靶点，四种打法慢粒（Ph 阳性慢性髓系白血病）是理解「同靶点多代药」最好的样本：一个明确的融合基因，一个明确的靶蛋白，十几年里被反复打磨出了好几代药。它也是国内患者对新机制药物感知最直接的病种之一。STAMP 抑制剂：换了个位置，也就换了一批可用人群阿思尼布是这一类机制的代表，它结合的是 BCR-ABL1 蛋白的肉豆蔻酰口袋——一个与 ATP 竞争位点不同的变构位点。这个差别带来了两个结果：一是活性位点常见的突变多数不再影响它结合，其中就包括比较难处理的 T315I；二是它对其他激酶的脱靶更少，不良反应谱与传统的 TKI 并不相同。2026 版中国恶性血液病诊疗指南把它的推荐线数进一步前移，写入了一线治疗选项。支撑这个位置的关键研究它在一线立足的依据来自一项与第一代、第二代 TKI 随机头对头比较的 III 期研究（ASC4FIRST），在疗效、安全性与耐受性几个维度上作了对照。这类研究的价值不只是证明新药有效，而是回答了一个更难的问题：在一开始就选它，会不会比沿用老药更好。但边界必须说清楚国内外获批的适应症并不一致。国内目前批准的是新诊断的 Ph 阳性慢性髓系白血病慢性期成人患者；国外另有针对既往接受过治疗、携带特定突变人群的适应症，这部分在国内尚未获批。耐药或突变人群能不能用、怎么用，需要主管医生结合基因检测结果与既往治疗史判断，不能照搬国外的说明书。另外，这一类药也有自己的监测点（血常规、生化、血脂等），不是「更轻所以不用管」。顺带说一句：慢粒是少数「靶向药吃到多少年、什么时候可以谈停药」被反复研究的病种。停药不是吃够时间就自动获得的资格，它依赖持续的深度分子学反应与严格的停药后监测，具体见本季后面讲 MRD 与停药的那一篇。三、CLL 与套细胞淋巴瘤：一条战线，三代药如果说慢粒演示的是「变构」，那 CLL 与套细胞淋巴瘤演示的是「接棒」：同一个 BTK 靶点，从共价抑制剂到非共价抑制剂再到降解剂，每一代都在解决上一代留下的耐药问题。第一代的软肋：共价结合位点的突变共价 BTK 抑制剂有效、可及、证据充分，但长期用药后有一部分患者会出现获得性耐药，其中第 481 位半胱氨酸的替换是最常被提到的一种。同时，长期用药的不良反应累积也让一部分患者不得不提前换方案。这两件事共同构成了「后面还能用什么」的现实压力。第二代：非共价抑制剂绕开突变位点匹妥布替尼走的是另一条化学路径：可逆地结合 BTK，不依赖那个共价位点，因此对野生型和多种突变型都保持活性。它同时也是目前唯一在共价 BTK 抑制剂经治人群中拿出 III 期随机证据的同类药物，这一点直接改变了「共价耐药之后无药可用」的局面。国内的适应症也在扩展：从套细胞淋巴瘤到 CLL/SLL，2026 版指南进一步把它纳入初治推荐。第三代：降解剂连蛋白一起拆掉降解剂把整条思路推到了底：既然突变会让药挂不住，那就干脆让蛋白不存在。以国内进展较快的 BGB-16673 为例，它已进入 III 期，并在复发难治 CLL/SLL 中与上一代非共价抑制剂头对头比较。2026 年 EHA 公布的 I 期更新数据显示，在中位随访约两年、既往治疗中位数四条的高危人群里，单药缓解率处于较高水平，最常见的高级别不良事件是中性粒细胞减少。需要说明的是：这一类药目前仍处在临床阶段，尚未上市，可及性来自临床试验。同一战场的另一条路：新一代 BCL-2 抑制剂 BTK 之外，CLL 的治疗还有 BCL-2 这条轴。新一代 BCL-2 抑制剂的特点是选择性更高、半衰期更短且无明显蓄积，正在与 BTK 抑制剂组成联合方案探索固定疗程。国内已有两款获批：索托克拉与利沙托克拉，均用于既往接受过含 BTK 抑制剂治疗的 CLL/SLL；索托克拉还拿下了复发难治套细胞淋巴瘤的适应症。它们与第一代 BCL-2 抑制剂是同一靶点上的不同分子，不意味着可以互相替代，也不意味着适合所有人。把这一节串起来，可以看到一条清晰的接力链：共价耐药 → 非共价 → 降解剂，每一步都在缩短「耐药到下一支药」之间的距离。但接力链的存在不等于每支药都该用，也并不意味着顺序可以任意排列——这取决于耐药机制、既往治疗、身体状况与可及性。四、AML 的另一条路：不杀死，让它分化急性髓系白血病的靶向药长期受一个限制：IDH、FLT3 这类突变只覆盖一部分患者，剩下的人没有明确靶点。menin 抑制剂的意义在于，它瞄准的不是单个突变，而是一类白血病共同依赖的「幼稚程序」。机制：关掉那个让细胞长不大的程序 KMT2A 重排或 NPM1 突变的白血病，依赖 menin 与 KMT2A 的相互作用来维持基因表达程序，其中 HOXA9 与 MEIS1 的表达让细胞停留在幼稚状态、并不断自我更新。menin 抑制剂卡住的正是这个相互作用。它的结果不是直接毒杀，而是解除对分化的阻断——白血病细胞被迫走向成熟。因此它的疗效形态也与化疗不同：缓解可以是逐步加深的。已获批的与尚未获批的这一机制在海外已经落地：首个 menin 抑制剂于 2024 年获 FDA 批准用于携带 KMT2A 重排的白血病，随后两款药物先后获批用于携带 NPM1 突变的复发或难治 AML。公开的 II 期数据显示，完全缓解或完全缓解伴血液学部分恢复的比例超过两成，缓解率在特定人群中更高。但同样要说清楚的是：这类药物在国内尚未获批上市，国内患者接触它的现实途径是临床试验。患者能带走的三件事第一，耐药之后先问「为什么」，而不是直接问「还有什么药」。基因检测与既往用药史决定了下一支药该从哪条思路里找。第二，新一代药不等于更轻的药。非共价抑制剂有它自己的不良反应谱，降解剂要盯中性粒细胞减少，促分化类药物同样有需要监测的项目。第三，问清「在哪能用」。国外已获批、国内在研、国内已获批是三件事，混在一起聊只会误判。常用药物：本篇涉及的类别、代表药与定位STAMP 变构抑制剂（代表药物：阿思尼布）结合 BCR-ABL1 蛋白的肉豆蔻酰口袋这一变构位点，而非 ATP 竞争位点，因此对活性位点常见突变（含 T315I）多保留活性，脱靶相对更少。临床定位为费城染色体阳性慢性髓系白血病；国内批准用于新诊断的慢性期成人患者，2026 版中国恶性血液病诊疗指南已将其写入一线治疗选项。国外另有针对既往治疗与特定突变人群的适应症，国内尚未获批，不可混用。非共价（可逆）BTK 抑制剂（代表药物：匹妥布替尼）可逆结合 BTK，不依赖共价结合位点，对野生型与多种突变型均保持活性。临床定位为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤与套细胞淋巴瘤；国内已在 CLL/SLL 与 MCL 两个病种获批，2026 版指南将其纳入 CLL 初治推荐并提升复发难治人群的推荐等级，也是同类中唯一在共价 BTK 抑制剂经治人群持有 III 期随机证据的药物。BTK 降解剂（代表药物：BGB-16673）以蛋白降解靶向联合体思路清除整个 BTK 蛋白，不再依赖活性位点完整性，理论上对多种耐药突变保留活性，并同时瓦解 BTK 作为支架蛋白的非酶功能。目前处于临床阶段、尚未上市，可及性来自临床试验；公开的 I 期更新数据显示在重度经治人群中单药缓解处于较高水平，中性粒细胞减少是主要需关注的不良事件。新一代 BCL-2 抑制剂（代表药物：索托克拉、利沙托克拉）靶向 BCL-2 抗凋亡通路，公开信息显示其选择性更高、半衰期更短且无明显蓄积，正与 BTK 抑制剂组成联合方案探索固定疗程。临床定位为既往接受过含 BTK 抑制剂治疗的 CLL/SLL，其中索托克拉另有复发难治套细胞淋巴瘤适应症；两者为同一靶点上的不同分子，具体选择与组合由主管团队判断。menin 抑制剂（代表药物：revumenib、ziftomenib）阻断 menin 与 KMT2A 的相互作用，解除对分化的阻断、推动白血病细胞走向成熟，属促分化机制而非直接细胞毒。临床定位为携带 KMT2A 重排或 NPM1 突变的复发难治急性白血病，海外已获批，国内尚未获批上市；公开 II 期数据显示完全缓解及伴血液学部分恢复的比例超过两成，缓解持续时间有限，联合方案是主要研究方向。以上仅为药物类别、代表药名与临床定位的说明，不含任何剂量数值、给药日程与适应症外推；国内外获批适应症与线数存在差异，「在研」「国外已获批」与「国内已获批」是三件事，具体用药与方案组合请由主管医生判断。最新进展（2024–2026）：新机制药物集中进入指南2026 版指南集中写入一批新机制药物（2026 年 4 月，指南更新信息） 2026 版中国恶性血液病诊疗指南把 STAMP 抑制剂阿思尼布的推荐线数前移、写入慢性髓系白血病一线治疗选项；慢性淋巴细胞白血病部分，非共价 BTK 抑制剂匹妥布替尼首次纳入初治推荐，两款新一代 BCL-2 抑制剂列入复发难治一级推荐；急性髓系白血病复发难治部分的备注中新增了新一代 BCL-2 抑制剂，为后续临床应用与探索提供依据。（来源：2026 CSCO 指南会公开解读，2026-04；指南推荐等级与备注性质以指南原文为准）阿思尼布在中国获批（2025 年 5 月，监管批准信息）国家药品监督管理局批准盐酸阿思尼布片用于新诊断的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病慢性期成人患者，依据是与第一代、第二代 TKI 随机头对头比较的 III 期研究。需注意：国外批准的既往治疗人群与特定突变适应症在国内尚未获批；国内部分城市惠民保障（如武汉福汉康）已将其纳入保障范围，具体以当地政策为准。（来源：监管批准信息与公开报道，2025-05；地方保障为公开报道）匹妥布替尼适应症扩展并进入国家医保目录（2026 年 2 月 / 2025 年 12 月，监管与医保信息）该药于 2024 年 10 月在国内首次获批（套细胞淋巴瘤），2026 年 2 月新增用于既往经过至少包含 BTK 抑制剂在内的一种系统治疗的 CLL/SLL 患者；2025 年 12 月被纳入国家医保药品目录，公开信息显示其医保限定范围与原获批适应症对应。海外方面，其初治 CLL/SLL 适应症亦获批准，依据 III 期研究显示相对化学免疫方案显著降低进展或死亡风险。（来源：监管批准信息、医保目录公开信息，2025-12 至 2026-02）新一代 BCL-2 抑制剂在国内接连获批（2025 年 7 月 / 2025 年 12 月，监管批准信息）利沙托克拉于 2025 年 7 月在国内获批，用于既往经过至少包含 BTK 抑制剂在内的一种系统治疗的 CLL/SLL 患者；索托克拉于 2025 年 12 月附条件批准，双适应症覆盖经治 CLL/SLL 与复发难治套细胞淋巴瘤，2026 年 5 月在美国获加速批准用于复发难治套细胞淋巴瘤。两款药均属国产 BCL-2 抑制剂，公开报道显示其半衰期更短、无明显蓄积。（来源：监管批准信息与企业公告，2025-07 至 2026-05）menin 抑制剂与 BTK 降解剂：海外落地与国内在研并行（2024 年 11 月至 2026 年 6 月，期刊论文 / 会议报告） menin 抑制剂方面，首个药物于 2024 年 11 月获 FDA 批准用于 KMT2A 重排白血病，两款药物随后获批用于 NPM1 突变复发难治 AML，国内尚未获批；2026 年发表的综述指出该类药在特定人群中缓解率可达五成以上，但缓解持续时间有限，联合方案是主要研究方向。BTK 降解剂方面，BGB-16673 已进入 III 期并与非共价 BTK 抑制剂头对头比较，2026 EHA 公布的 I 期更新数据（中位随访约两年、既往治疗中位数四条的高危人群）显示单药缓解处于较高水平，中性粒细胞减少为主要关注的不良事件。（来源：Blood Neoplasia 综述 2026；FDA 批准信息 2024-11 至 2025-11；EHA 2026 会议报告）以上进展均标注年份与来源性质；所列药物与方案仅说明类别与临床定位，不含剂量数值与给药日程。国内外获批适应症与线数存在差异，「获批开展临床试验」「国外已获批」与「国内已获批」是三件事，具体可及性以官方信息与主管医生意见为准。 ❤️ 点个「在看」，让更多需要的人看到 🔁 转发给关心的亲友，科普也是一种陪伴 ⭐ 关注「血液肿瘤系列」，连载不迷路 💬 关于本期你最想了解哪一块？留言告诉我下篇预告：下一篇《放疗在血液肿瘤里还有位置吗》—— 在新药密集登场的年代，放疗这个老办法还在哪些环节起作用？前沿疗法这一模块还剩三篇，想按顺序收，可以把本号设为星标。

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
NPM1突变急性髓系白血病	美国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2025-10-24
KMT2A易位的急性白血病	美国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2024-11-15

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床3期	阿根廷	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2025-11-25
急性髓性白血病	临床3期	澳大利亚	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2025-11-25
急性髓性白血病	临床3期	奥地利	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2025-11-25
急性髓性白血病	临床3期	比利时	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2025-11-25
急性髓性白血病	临床3期	巴西	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2025-11-25
急性髓性白血病	临床3期	加拿大	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2025-11-25
急性髓性白血病	临床3期	法国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2025-11-25
急性髓性白血病	临床3期	德国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2025-11-25
急性髓性白血病	临床3期	希腊	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2025-11-25
急性髓性白血病	临床3期	匈牙利	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2025-11-25

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05731947 (CTgov)	临床1/2期	结直肠癌 \| 转移性结直肠癌	41	Revumenib (Phase 1a: Revumenib 160 mg Tablet or 163 mg Capsule)	築蓋壓淵觸憲繭夢遞遞 = 蓋積淵顧憲醖網鬱壓蓋糧觸簾鏇鏇顧願醖鬱鹹 (繭網窪獵簾憲艱蓋積鏇, 壓壓築窪蓋襯築壓廠廠 ~ 製夢簾構襯膚積艱網衊) 更多	-	2026-07-06
				Revumenib (Phase 1a: Revumenib 220 mg Tablet or 226 mg Capsule)	築蓋壓淵觸憲繭夢遞遞 = 鑰顧網壓襯窪鹽網壓觸糧觸簾鏇鏇顧願醖鬱鹹 (繭網窪獵簾憲艱蓋積鏇, 壓鹹鏇觸壓壓製艱構製 ~ 憲鹹願顧範糧顧構淵觸) 更多
NCT07211958 (REVEAL-ND NPM1, ASCO2026 \| EHA2026)	临床3期	NPM1突变急性髓系白血病一线 NPM1 mutation	468	Revumenib + intensive chemotherapy	蓋鏇網窪窪鏇築鏇憲衊(廠築鑰簾醖糧壓鬱遞齋) = 鑰壓鹹夢網範壓積網廠選衊網繭淵構鏇遞積積 (憲鹹構顧窪鑰鏇襯顧蓋 )	积极	2026-05-29
				Placebo + intensive chemotherapy	製糧簾構齋壓積衊鹽蓋(構衊淵積範範製艱夢願) = 衊廠齋齋齋觸構艱繭簾鏇遞蓋夢選憲淵衊獵顧 (鑰觸蓋襯積願窪襯網顧 ) 更多
NCT06652438 (EVOLVE-2, EHA2026)	临床3期	急性白血病一线 NPM1 mutation \| KMT2A rearrangement	448	Revumenib + VEN/AZA	餘網鬱積選積膚鏇夢遞(廠鏇艱窪鬱鑰簾鹽蓋醖) = 鹹觸獵夢簾淵夢襯鏇襯鹹壓廠範遞窪齋艱衊範 (夢鏇糧壓製築壓築鹽淵 ) 更多	积极	2026-05-21
				Placebo + VEN/AZA	顧繭醖廠製鹽醖製襯窪(構衊鬱鑰觸遞醖醖構鹹) = 衊夢艱膚選簾鏇廠觸顧積壓鏇獵築簾鑰網鑰壓 (鹽獵窪餘膚艱淵網願壓 )
NCT04065399 (AUGMENT-101, EHA2026)	临床1/2期	KMT2A rearrangement \| NPM1 mutation	335	Revumenib (KMT2A Rearrangement or NPM1 Mutation + Relapsed/Refractory Acute Leukemias)	憲糧糧鹽膚憲艱顧鏇廠(製齋製齋構襯範窪構醖) = 選鹹願鑰衊蓋築獵膚鹹膚製觸糧糧願淵夢繭壓 (夢構壓淵醖繭製繭鹽壓 )	积极	2026-05-21
NCT05360160 (EHA2026)	临床1/2期	难治性急性髓细胞白血病 KMT2A rearrangement \| NPM1 mutation \| NUP98 rearrangement	42	Revumenib+ASTX727+Venetoclax	憲鹹製顧壓顧醖醖範顧(糧鹽襯蓋襯鬱齋構願鹽) = The most common all-grade adverse events were nausea (60%), vomiting (52%), QTc prolongation (50%), and hypokalemia (45%), mostly grade 1-2. Grade ≥3 events were most frequently febrile neutropenia (35%), thrombocytopenia (22%), lung infection (20%), and respiratory failure (15%). QTc prolongation grade ≥3 occurred in 2 pts (5%). Differentiation syndrome occurred in 4 pts (10%) [grade ≥3, in 5%], all resolved with steroids. 簾膚壓膚製糧製鹽窪鏇 (鏇積選構製獵衊齋鑰廠 ) 更多	积极	2026-05-12
				Revumenib+ASTX727+Venetoclax (KMT2A rearrangement)
NCT04065399 (AUGMENT-101, EHA2026)	临床1/2期	NPM1突变急性髓系白血病 NPM1-mutated	54	Revumenib (DNMT3A+FLT3)	選網鑰齋壓鏇壓衊膚壓(製獵壓簾艱齋製簾廠製) = 廠餘構窪鑰選窪壓廠獵製築積襯鹹繭觸製壓遞 (觸齋夢鹽簾壓壓醖蓋遞, 7.8 ~ 55.1) 更多	积极	2026-05-12
				Revumenib (FLT3)	選網鑰齋壓鏇壓衊膚壓(製獵壓簾艱齋製簾廠製) = 窪構艱夢簾憲範襯積構製築積襯鹹繭觸製壓遞 (觸齋夢鹽簾壓壓醖蓋遞, 7.5 ~ 43.7) 更多
NCT06226571 (SNDX-5613-0708, EHA2026)	临床1期	急性髓性白血病一线 KMT2A rearrangements \| NPM1 mutation \| NUP98 rearrangements	31	Revumenib + intensive chemotherapy	憲艱範糧鬱製選醖積繭(壓鬱獵膚鑰壓積築築繭) = One DLT occurred (grade 3 QTcF prolongation) in DL1. 製衊獵襯簾淵膚糧醖鏇 (築蓋顧製鹽窪鹽蓋艱鏇 ) 更多	积极	2026-05-12
				Revumenib + intensive chemotherapy
NCT07356154 (EHA2026)	临床1/2期	KMT2A r \| NPM1 c \| NUP98 r	2	RevumenibMezigdomide + RevumenibMezigdomide	窪淵夢淵積簾衊範鏇餘(獵壓窪膚鏇艱廠積構餘) = dose escalation is ongoing 構鑰醖製憲構網醖獵選 (選範簾鬱廠鹹積網鹽遞 ) 更多	积极	2026-05-12
NCT04065399 (AUGMENT-101, EHA2026)	临床1期	急性白血病 NUP98-rearranged	26	Revumenib	繭齋簾選獵窪願簾蓋淵(網製醖蓋蓋製獵製艱憲) = 憲顧簾鏇夢蓋鑰積艱糧醖蓋獵憲觸積範獵壓繭 (憲獵觸繭膚選遞願淵餘 ) 更多	积极	2026-05-12
NCT04065399 (AUGMENT-101, EHA2026)	临床1/2期	维持 KMT2A \| NPM1 \| NUP98	15	Revumenib	築遞鬱糧鏇齋膚餘膚淵(積構顧蓋夢網蓋願窪製) = 餘網糧遞觸願網夢鬱蓋醖構網膚遞艱醖構憲蓋 (簾選餘衊鹹襯範鬱簾網 ) 更多	积极	2026-05-12