Itraconazole

合理用药是疾病治疗的关键，不合理用药会影响疾病的治疗，甚至导致病情进展恶化，下面我们通过 10 个案例，将心内科常见不合理用药总结如下，希望引起重视。 1 案例 1 患者女 75 岁，诊断：2 型糖尿病、急性非 ST 段抬高型心肌梗死。 处方用药：① 瑞格列奈片 2 mg tid 口服；② 阿司匹林肠溶片 100 mg qd 口服；③ 硫酸氢氯吡格雷片 75 mg qd 口服。 分析：瑞格列奈与氯吡格雷相互作用。 瑞格列奈主要通过肝细胞色素 P450 酶（CYP450）中的 CYP2C8 和 CYP3A4 代谢，其中 CYP2C8 是其主要代谢酶。氯吡格雷是前体药物，其代谢产物中的氯吡格雷酰基-β 葡萄糖醛酸代谢物是 CYP2C8 的强抑制剂。因此，氯吡格雷能够抑制瑞格列奈的代谢，导致瑞格列奈的血药浓度增加，增强和延长其降血糖作用。 临床上建议避免两者合用。如果必须合用，应提高警惕，密切监测血糖和低血糖症状，并根据需要调整药物剂量。氯吡格雷说明书中提到，「如果必须合用瑞格列奈，瑞格列奈的起始剂量应为 0.5 mg，日总剂量不得超过 4 mg」。 2 案例 2 患者男 69 岁，诊断：高脂血症、高血压。 处方用药: ① 苯磺酸氨氯地平片 5mg qd 口服；② 辛伐他汀片 40 mg qd 口服。 分析：联合用药不适宜。 氨氯地平和辛伐他汀均为细胞色素 P4503A4 酶（CYP3A4）的底物，联合用药时二者会竞争同一代谢途径，氨氯地平与剂量超过 20 mg/d 的辛伐他汀合用时，会增加辛伐他汀的血药浓度，造成不良反应的增加。 当他汀类药物必须与 CYP3A4 抑制剂、诱导剂或底物合用时，应优先选择不经过 P4503A4 酶的药物，如氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀，以减少药物相互作用的发生。 3 案例 3 患者女 72 岁，诊断：室性心律失常、社区获得性肺炎。 处方用药: ① 盐酸胺碘酮片 100mg qd 口服；② 盐酸莫西沙星片 400mg qd 口服。 分析：联合用药不适宜。 莫西沙星与胺碘酮存在药物相互作用。莫西沙星能延长心脏 QT 间期，而胺碘酮同样具有此效应。两药合用会显著增加 QT 间期延长的风险，从而增加尖端扭转型室性心动过速（TdP）的风险。考虑到患者同时患有肺部感染和心律失常，建议在控制感染时避免使用莫西沙星，而应选择其他不增加 QT 间期风险的抗菌药物，如头孢菌素类。 4 案例 4 患者男 67 岁，诊断：变异型心绞痛；窦性心动过速。 处方用药: ① 琥珀酸美托洛尔缓释片 47.5 mg qd 口服；②阿托伐他汀钙片 10 mg qn 口服；③阿司匹林肠溶片 100 mg qd 口服。 分析：药物选择不适宜。 变异型心绞痛由冠状动脉痉挛所致。美托洛尔可拮抗冠状动脉 β 受体，使 α 受体介导的血管收缩作用占优势，诱发或加重冠状动脉痉挛，不利于变异型心绞痛症状的控制。 CCB 对缓解冠状动脉痉挛疗效肯定，为变异型心绞痛或以冠状动脉痉挛为主的心绞痛的一线药物。其中，非二氢吡啶类 CCB 适用于心率偏快且心功能良好的变异型心绞痛患者。 综上所述，本案例患者窦性心动过速，心率偏快，心功能正常，合并变异型心绞痛首选非二氢吡啶类 CCB 治疗。建议停用美托洛尔，可以改为地尔硫卓治疗。 5 案例 5 患者男 74 岁，诊断：房颤、体癣。 处方用药：① 达比加群酯胶囊 110 mg bid 口服；② 伊曲康唑胶囊 100 mg bid 口服。 分析：药物间存在相互作用。 达比加群酯是外流转运体 P 糖蛋白（P-gp）底物，与强效 P-gp 抑制剂（如伊曲康唑等）联合使用会导致达比加群的血药浓度明显升高，从而易导致出血。 达比加群酯说明书【禁忌】项下明确指出禁止联合使用环孢素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆。建议停用伊曲康唑胶囊，改用其他类型的抗真菌药。 6 案例 6 患者女 58 岁，诊断：H 型高血压。 处方用药：① 硝苯地平控释片 30 mg 口服 qd；② 吲达帕胺片 2.5 mg 口服 qd；③ 叶酸片 5 mg 口服 qd。 分析：药品用量不适宜的。 H 型高血压是指伴有血同型半胱氨酸（Hcy）水平升高的高血压，对于「H」型高血压。在建议优化饮食结构的基础上，常常需要药物规范治疗，补充叶酸有助于降低 Hcy 水平。 《H 型高血压诊断与治疗专家共识》推荐叶酸的剂量为 0.8 mg/日，该处方用量为 5 mg qd，剂量偏大。 7 案例 7 患者男 58 岁，诊断：急性高钾血症。 处方用药：环硅酸锆钠散 10 g qd 口服。 分析： ① 药物选择不适宜。虽然环硅酸锆钠可以用于高钾血症的治疗，但因其起效较缓（通常需要数小时至数天才可见到血清钾的明显下降），故不推荐用于急性或危及生命的高钾血症的紧急治疗。应优先考虑能够迅速降低血钾水平的治疗方法。如静脉给予钙剂（如葡萄糖酸钙）、静脉给予胰岛素联合葡萄糖或使用利尿剂（如呋塞米）等。 ② 用法用量不适宜。环硅酸锆钠在纠正高钾血症阶段，推荐的初始剂量为 10 g tid，持续使用 48 小时，以快速降低血清钾水平。因此，该患者的起始剂量偏低，且频次不足，可能导致治疗效果不佳。 8 案例 8 患者男 68 岁，诊断：冠心病、帕金森病。 处方用药：① 盐酸曲美他嗪片 10 mg tid 口服；② 多巴丝肼片 0.125 g bid 口服。 分析：有用药禁忌。 曲美他嗪片是用于心绞痛或心肌梗死的辅助治疗的药物，但帕金森病患者禁用使用。此药可能诱发或加重帕金森症状，如震颤、肌张力亢进等。治疗冠心病建议选择硝酸酯类药物、β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等。 9 案例 9 患者男，58 岁，冠心病。 处方用药: ① 单硝酸异山梨酯缓释片 40 mg qd 口服；② 尼可地尔片 5 mg tid 口服；③ 阿司匹林肠溶片 100 mg qd 口服；④ 阿托伐他汀钙片 20 mg qn 口服。 分析：联合用药不适宜。 尼可地尔与单硝酸异山梨酯具有相同的血管扩张作用，两者联用可能引起严重的低血压等不良反应，应避免合用。尼可地尔兼有 ATP 依赖的 K+ 通道开放作用及类硝酸酯的药理特性，其他一线抗心肌缺血药物减轻症状效果不佳时，可加用尼可地尔。尼可地尔适用于对硝酸酯类药物不耐受的患者。 10 案例 10 患者男 69 岁，诊断：高血压、痛风。 处方用药：氢氯噻嗪片 25 mg qd 口服。 分析：降压药物选择不适宜。 高血压合并痛风的患者不推荐噻嗪类单独用于降压治疗。氢氯噻嗪可以影响肾小管尿酸的排泄，从而引起高尿酸血症。《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》高血压合并痛风的患者，优先考虑选用兼有降尿酸作的氯沙坦和钙通道阻滞剂（如氨氯地平、西尼地平等）。而排钾利尿剂、β 受体阻滞剂、ACEI 和非氯沙坦 ARB 均明显增加痛风发生风险，不建议选用。 参考文献 [1]中华医学会心血管病学分会等，H型高血压诊断与治疗专家共识，中华高血压杂志.2016,24(2):123-127. [2]中华医学会内分泌学分会.中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019).中华内分泌代谢杂志,2020,036(001):1-13. 本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园心血管时间 策划制作 策划：cc 投稿：shichang@dxy.cn 题图来源：站酷海洛

点击上方蓝字 关注我们 编者按：抗真菌预防药物已被广泛用于接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、白血病化疗等血液恶性肿瘤患者，但仍存在一定的突破性感染风险。在近日举行的2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，北京大学人民医院孙于谦教授汇报了一项中国allo-HSCT受者的侵袭性真菌病（IFD）流行病学多中心研究，该研究同步发表在美国感染病学会（IDSA）官方期刊《临床感染性疾病》（CID）杂志上。孙于谦教授在接受《感染医线》的采访中进一步分享了血液恶性肿瘤患者突破性IFD（bIFD）的诊疗挑战和实践经验。 《血液时讯》 您在本次ASH大会上汇报了一项中国allo-HSCT受者的IFD多中心流行病学研究，且已同步发表在CID杂志上。能否与我们分享一下该研究的主要结果？ 孙于谦 教授 北京大学人民医院 与过去相比，广谱三唑类药物已被广泛用于allo-HSCT受者预防侵袭性真菌感染，但目前国内尚缺乏在此背景下的流行病学研究报道。CAESAR 2.0研究[1]旨在提供这方面的最新数据。 该研究回顾性纳入2021年1月至2021年12月中国12家医院的allo-HSCT成年受者，共2015例，有76.08%的患者使用过抗真菌预防药物，常见的抗真菌预防用药是伏立康唑（44.37%）和泊沙康唑（31.71%）。研究结果显示一年后的IFD（包括确诊、临床）的累积发生率为6.3%。有47.97%的患者鉴定出病原体，包括：念珠菌（17.89%）、毛霉（13.01%）、曲霉（8.94%）和肺孢子菌（6.5%）。该队列患者中，IFD归因死亡率高达48.28%。多变量分析显示：晚期疾病（HR 2.55）、III-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）（HR 2.97）与更高的IFD风险相关，而绝对中性粒细胞计数（ANC）植入（≤28天）（HR 0.37）、血小板（PLT）植入（≤28天）（HR 0.41）与更低的IFD风险相关。这项研究表明，尽管临床广泛应用了抗真菌药物预防，但allo-HSCT后的IFD风险和相关死亡率仍较高。 《血液时讯》 这项研究中应该也有不少患者为bIFD。近期您在《中华医学杂志》发文综述了血液病患者bIFD的诊疗进展。能否请您介绍一下血液恶性肿瘤患者bIFD诊疗面临的挑战？ 孙于谦 教授 北京大学人民医院 IFD是在抗真菌药预防性暴露期间发生的IFD。首先一个挑战是目前国内外的bIFD定义有所差异，已报道的临床研究大多包含了预防至少7天至停药14天内发生的IFD[2]。由于定义尚未统一，目前报道的bIFD发病率差异较大，介于1%~42%之间[2]。此外，bIFD的危险因素较为复杂，需要对患者进行个体化分析，包括长时间粒细胞减少、使用激素治疗、使用≥2种抗菌药物超过14天等多种影响宿主免疫功能的因素；以及预防药物抗菌谱未覆盖可能真菌、真菌耐药、药物浓度不达标等预防用药的相关因素。 表1.不同指南共识的bIFD定义和不同抗真菌预防用药的bIFD发病率[2-5] 不同指南共识对bIFD的定义 不同抗真菌预防用药的bIFD发病率 意大利AML患者接受三唑类初级预防后的bIFD定义和管理共识 启动抗真菌预防7 d后至抗真菌预防结束后7 d内所有确诊、临床诊断和拟诊的IFD 氟康唑 8%~42% 伊曲康唑 1%~4% 真菌病研究小组教育和研究联盟（MSG-ERC）以及欧洲医学真菌学联合会（ECMM）对bIFD的立场声明 发生于抗真菌药物预防性暴露期间的任何IFD均被称为bIFD 伏立康唑 3%~18% 泊沙康唑 2%~20% 造血干细胞移植后侵袭性真菌病中国专家共识 在应用抗真菌药物治疗期间，初级或再次预防7 d后至预防性治疗停止7 d内发生的任何IFD 艾沙康唑 3%~10% 棘白菌素 2%~29% 在临床诊断方面，由于症状不典型，加之新发少见真菌的不断出现，以及预防用药进一步影响了实验室检测手段的敏感度，G试验、GM试验PCR检测等在抗霉菌活性药物预防后的诊断敏感率降低，这些都增加了bIFD早期诊断的难度。在治疗方面，由于危险因素缺乏特异度、实验室检测结果准确性较低，临床难以抉择何时更换预防用药为治疗药物。当前 bIFD的临床治疗大多基于流行病学特点和临床医生的经验总结，在治疗时机和治疗用药等方面缺乏标准。 《血液时讯》 早期启动抗真菌治疗对bIFD患者极为重要。能否分享一下您对bIFD抗真菌治疗的经验和建议？ 孙于谦 教授 北京大学人民医院 早期启动抗真菌治疗对改善bIFD患者预后极为重要，但目前指南并未明确bIFD启动治疗的时机。鉴于bIFD是威胁患者生命的感染性疾病，我们建议接受抗真菌预防的高危患者出现IFD相关症状和体征，且广谱抗生素使用无效时，即按bIFD原则早期启动抗真菌治疗，并进行积极的诊断检测和评估，以及排除可能导致bIFD的原因。尤其需要强调的是，对于危重患者应该立即启动经验性抗真菌治疗，无需等待检查结果。 在药物选择方面，bIFD的流行病学特点以及患者抗真菌预防用药方案是决定治疗性抗真菌药物的重要依据，且尽可能选择与预防药物不同类别的抗真菌药物。 图1.抗真菌预防后bIFD的诊疗流程[2] 启动经验性治疗的患者在获得更多证据后，可结合经验性治疗效果，以及bIFD原因、致病真菌等进行药物调整。此外，一些新型治疗手段，包括用于组织胞浆菌病/芽孢病的SUBA伊曲康唑，可诱导保护性反应的免疫记忆细胞治疗等尚在研究中，期待能够为血液病患者的bIFD带来更多治疗选择。 综上所述，CAESAR 2.0研究显示，尽管国内allo-HSCT已广泛使用抗真菌预防药物，但患者术后IFD的风险仍然较高。bIFD的诊断和治疗仍面临诸多挑战，需进一步提高早诊早治水平，尤其对于怀疑发生bIFD的重症患者应立即启动经验性治疗。临床中，抗真菌预防用药以三唑类、棘白菌素类为主，此类预防后的bIFD患者，国内外权威指南共识推荐基于L-AmB的单药或联合治疗[3-5]。期待未来有更多新型药物为bIFD患者提供更多治疗选择。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]Li C, Zhu DP, Chen J, et al. Invasive Fungal Disease in Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in China: A Multicenter Epidemiological Study (CAESAR 2.0). Clin Infect Dis. Published online December 12, 2024. doi:10.1093/cid/ciae612 [2]朱丹苹,孙于谦.血液系统疾病患者抗真菌预防后突破性侵袭性真菌病的诊断与治疗研究进展[J].中华医学杂志,2024,104(37):3543-3548.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20240409-00829. [3]中国医药教育学会真菌病专业委员会,中华医学会血液学分会.造血干细胞移植后侵袭性真菌病中国专家共识（2023年版）[J].中华血液学杂志,2023,44(2):92-97.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.02.002. [4]Girmenia C, Busca A, Candoni A, et al. Breakthrough invasive fungal diseases in acute myeloid leukemia patients receiving mould active triazole primary prophylaxis after intensive chemotherapy: An Italian consensus agreement on definitions and management. Med Mycol. 2019;57(Supplement_2):S127-S137. doi:10.1093/mmy/myy091 [5]Cornely OA, Hoenigl M, Lass-Flörl C, et al. Defining breakthrough invasive fungal infection-Position paper of the mycoses study group education and research consortium and the European Confederation of Medical Mycology. Mycoses. 2019;62(9):716-729. doi:10.1111/myc.12960 [6]The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2022. 52th Edition. [7]Kobayashi R, Matsushima S, Hori D, et al. Efficacy of liposomal amphotericin against febrile neutropenia in pediatric patients receiving prophylactic voriconazole. Pediatr Int. 2021;63(5):550-555. doi:10.1111/ped.14450 孙于谦 教授 北京大学人民医院 主任医师、副教授、博士研究生导师 北京大学人民医院血液科顺义病区主任 第十一届中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员兼秘书 中国医药教育协会真菌病专业委员会副主任委员 中国医药教育协会感染疾病专业委员会常务委员 欧洲骨髓移植协作组（EBMT）高级访问学者 欧洲骨髓移植协作组（EBMT）全球青年大使 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。