Itraconazole

OPINION 有临观点 MEDICAL 药物-药物相互作用（DDI）研究是新药安全性和有效性评价的关键环节，其研究结果直接影响药品说明书中的剂量调整、合并用药禁忌乃至上市决策。临床DDI研究的科学性与试验设计的严谨性、剂量选择的合理性密切相关。有临医药临床药理团队，可在研究启动前基于药物的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特征进行精准的风险评估与模型引导的DDI研究设计，从而确保临床DDI研究既符合监管要求，又兼具科学性与执行效率。 本篇将从临床药理角度出发，系统论述了临床DDI研究的总体策略、主要试验设计类型及其适用场景，重点探讨了受试药物和相互作用药物的剂量确定原则，并结合最新研究进展和法规要求，提出了优化DDI研究设计的综合考量。 引言 在临床实践中，参与者合并使用多种药物的情况极为普遍。当一种药物的药代动力学（PK）或药效学（PD）特征被另一种药物改变时，即发生药物-药物相互作用。这种相互作用可能导致药物暴露量出现数量级的变化，引发严重的毒性反应或治疗失败。经典的案例包括：抗真菌药酮康唑（CYP3A4强抑制剂）与特非那定合用导致的心脏毒性，以及利福平（强诱导剂）导致的口服避孕药失效等。因此，在新药研发过程中，系统评估其作为“受变药”（即被其他药物影响）和促变药（即影响其他药物）的潜力，是临床药理学的核心任务之一。 临床DDI研究遵循从体外到体内、从探索到确证的逻辑路径。国际人用药品注册技术协调会（ICH）及相关监管机构（如FDA、EMA、NMPA）发布的指导原则均强调，研究应从体外试验起步，利用人肝细胞、肝微粒体或重组酶等系统，初步判断药物是否为代谢酶（主要是CYP450酶系）或转运体（如P-gp、OATP1B1）的底物、抑制剂或诱导剂。基于体外抑制常数（Ki）与体内游离药物浓度（Imax,u）的比值等基础模型，可预测临床发生DDI的风险。若预测结果显示存在潜在风险（如R值≥1.02），则需要进一步采用静态机理模型、生理药代动力学（PBPK）模型或直接开展临床DDI研究进行评估。 临床DDI研究的设计核心在于如何准确、灵敏地量化这种相互作用,涉及试验类型的选择（如交叉设计还是序贯设计）、参与者的选择（通常为健康志愿者以控制变异度）、给药方案的确定（单次还是多次给药）、采血点的设置（需覆盖3-5个半衰期）以及最关键的问题——剂量的选择。本文将围绕这些临床药理考量展开详细论述。 临床DDI研究的设计要素 临床DDI试验的核心设计要素 1.主要试验设计类型 根据药物的PK特性和研究目的，临床DDI研究通常采用以下几种设计： 随机交叉研究：这是评估短期半衰期药物与特定抑制剂相互作用的理想设计。试验参与者随机分为两组，一组先接受受试药物（A）单独给药，后接受受试药物联合抑制剂（A+I）；另一组则顺序相反，中间设置足够的清洗期。这种设计的优点是可以减少个体间变异，统计学效能较高。 序贯交叉研究（固定序列设计）：这是最常见的设计类型。所有试验参与者先接受受试药物单独给药，经过清洗期后，再接受抑制剂多次给药至稳态，然后再次给予受试药物。该设计适用于大多数半衰期合理（通常≤3天）的药物，操作相对简单。评估诱导剂（如利福平）的研究通常也采用此设计，即先给予受试药物基线，然后给予诱导剂数日（如7-14天），再联合给予受试药物。 平行设计：当受试药物或抑制剂的半衰期极长（如抗体偶联药物、某些长效制剂），或清洗期不可行时，需采用平行组设计。一组单独接受受试药物，另一组接受受试药物联合相互作用药物。这种设计需要更大的样本量来克服个体间变异的影响。 2.研究对象与采样策略 绝大多数DDI研究在健康志愿者中进行，以排除疾病状态的混杂因素。但对于细胞毒性抗肿瘤药物，有时不得不采用患者人群。血样采集时间点必须足够长，以确保在抑制剂存在（可能延长受试药物半衰期）和不存在的情况下，均能完整描述3-5个半衰期的药时曲线。 临床 DDI 研究设计的 关键临床药理考量 1.相互作用药物（促变药）方案 相互作用药物（促变药）的选择需严格遵循强效性、选择性、临床相关性和安全性。抑制剂需能使目标酶活性降低≥80%（对应底物药AUC增加≥5倍），诱导剂需能使酶活性提升2倍以上（对应底物药AUC降低≥50%），确保充分暴露相互作用潜力；同时需尽量减少对非目标酶/转运体的干扰，避免多靶点作用混淆研究结果；优先选用临床常用、相互作用特征明确的药物（如CYP3A抑制剂首选伊曲康唑，诱导剂首选利福平）。当研究药物涉及多条代谢通路或同时为转运体底物时（如同时经CYP3A4与UGT代谢、或兼具OATP1B1转运体底物属性），单一强抑制剂可能无法完全阻断其清除，此时可选择两种特异性抑制剂分阶段研究，明确各通路的相互作用贡献；或采用“鸡尾酒法”，同时给予多种选择性探针底物（如咪达唑仑用于CYP3A、右美沙芬用于CYP2D6），高效获取药物对不同代谢酶/转运体的抑制或诱导潜力。 2.给药剂量的选择 在临床DDI研究中，为精准捕捉药物间相互作用的最大效应幅度，促变药的给药方案设计需以“充分暴露其/诱导潜力”为核心原则。根据ICH M12指导原则要求，促变药应采用临床推荐的最大剂量与最短给药间隔，通过达到稳态时的高暴露浓度，最大化其对目标代谢酶或转运体的调控作用，确保潜在DDI效应被充分表征。 如果药物作为受变药是线性PK特征，评估高剂量单独使用的安全性。如果安全性良好，且与促变药药物合用的风险可控，临床高剂量是首选，在DDI研究中可以更灵敏地检测出促变药药物对其代谢或转运的抑制/诱导作用。若药物的治疗指数狭窄（如华法林、他克莫司等），或已有非临床毒性数据提示高剂量下存在安全风险时，选择低剂量（通常为临床拟用剂量的最低有效水平）是稳妥的。此时即使DDI检测灵敏度下降，但研究结果仍能直接反映临床真实用药情境下的风险，避免将试验参与者暴露于不必要的危险中。若为非线性 PK，则需选择最易观察到 DDI 的治疗剂量，若存在安全性隐患，可使用低于治疗剂量的剂量，但需验证低剂量结果可外推至治疗剂量，如通过模型分析（如群体PK模型）或桥接试验验证该剂量下的DDI结果可外推至临床实际治疗剂量，确保研究结果能真实反映临床场景中底物药与促变药合并用药的相互作用程度。 3.单次/多次给药与给药时机 促变药通常采用多次给药以达到稳态，若DDI仅发生在吸收环节（如肠道 P-gp 抑制）或促变药单次给药暴露量可代表稳态暴露量，且非时间依赖性抑制剂/诱导剂，可采用单次给药；诱导剂需多次给药以确保达到最大诱导效应，预处理时长通常为7-14天，需结合诱导剂达稳时间、代谢酶 / 转运体的周转时间及底物药半衰期考量。底物药若为线性PK，单次给药即可，其暴露量变化可外推至稳态，若为非线性PK则需多次给药。给药时机需关注促变药兼具抑制和诱导作用的情况，为避免抑制效应掩盖诱导效应，需错时给药；若研究目的为模拟临床联合用药，则需采用临床实际的给药时机。 4.制剂与给药途径 研究中药物的给药途径应与临床治疗一致，若药物有多种给药途径，需基于DDI机制选择，例如口服给药需关注肠道代谢酶/转运体的相互作用，静脉给药则重点考察肝脏及全身效应。制剂相关的 DDI需予以关注，不同制剂的吸收速率和程度差异可能影响 DDI 效应，外推不同制剂的DDI结果时，需验证制剂间的PK特征一致性。 5.样本与数据收集 PK 采样时间需足以表征单独给药和合并用药下底物药的完整浓度 - 时间曲线，单剂量研究需确保AUC0-t与AUC0-inf的平均差异小于20%，并考虑DDI可能导致的底物药半衰期延长；多次给药研究需收集稳态下的Cmax、Cmin、AUC0-tau等参数。样本检测除原形药外，若代谢产物对药物安全性 / 有效性有重要贡献或有助于阐释 DDI 机制，需同时检测代谢产物浓度；对于肾脏转运体介导的 DDI，需收集尿液样本评估肾脏清除率变化。若体外数据提示DDI机制无法通过全身暴露量评价（如转运体抑制改变药物组织分布），需同时收集PD数据，以临床疗效或毒性为终点补充评估DDI效应。 临床 DDI 研究结果的 解读与外推 临床 DDI 研究结果的核心评价指标为受变药在合并/不合并促变药时PK参数的几何均值比（GMR）及 90% 置信区间（90% CI），解读需结合无效应界值、促变药分类及临床实际综合判断。默认无效应界值为 80%-125%，若 GMR 的 90% CI落在该范围内，通常认为无临床意义的DDI；若超出该范围，则需结合受变药的暴露 - 效应（E-R）关系、安全性窗宽度进一步分析 —— 对于治疗指数狭窄的药物（如华法林），即使 AUC变化20%-30%也可能引发严重风险，需严格限制合并用药；而安全性窗宽的药物可适当放宽界值。 结果外推需遵循 “机制导向” 原则：指针药物研究结果可外推至同代谢酶/转运体介导的其他药物，例如CYP3A强效抑制剂伊曲康唑与咪达唑仑的 DDI 结果，可外推至伊曲康唑与其他CYP3A底物的合并用药风险；CYP抑制剂/诱导剂按强效、中效、弱效分类（如CYP3A强效抑制剂使底物AUC增加≥5 倍，中效 2-5 倍，弱效 1.25-2 倍），同一类别药物的外推性更强。需注意转运体介导的DDI因缺乏特异性指针药物，外推时需谨慎，只有充分了解药物ADME特征时才可以有限推广。 结语 临床DDI研究是一门融合了试验设计、PK科学和风险评估的学科。成功的DDI研究不仅依赖于严谨的试验设计（如选择交叉/平行设计、确定合理的采样周期），更依赖于科学的剂量选择。对于受试药物，剂量应兼顾安全性与灵敏度；对于相互作用药物，必须确保其暴露水平足以最大程度地抑制或诱导靶点。近年来，随着PBPK模型应用的普及和对转运体认识的加深，DDI研究正从单一的经验性设计向定量预测与验证相结合的模式转变。在新药研发早期充分理解药物的代谢和转运特性，合理利用体外数据指导临床设计，不仅能加速研发进程，更能为临床安全用药提供坚实依据。 参考文献： [1] ICH M12 药物相互作用研究, 2024. [2] ICH M12 Drug Interaction Studies: Summary of the Efforts to Achieve Global Convergence[J], Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2025. [3] Chen J, Li J, Wu J, et al. An open-label study to explore the optimal design of CYP3A drug–drug interaction clinical trials in healthy Chinese people[J]. Pharmacology Research & Perspectives, 2024, 12(4): e1252. [4] Doses Evaluated in Clinical Pharmacology Studies Investigating the Effect of Intrinsic and Extrinsic Factors on PK and Safety: Case Examples from Approved Drug Development Programs[J]. The AAPS Journal, 2024, 26: 71. 撰写：谢珊珊 审核：李瑷宁、佟巍、韩海雄 有临医药 有临医药创立于2017年，总部设于上海，聚焦肿瘤、自免、神经领域的创新药物临床研究。依托AI赋能的数字化平台、专业临床资源与团队优势，已构建覆盖新药研发全周期的智能化服务体系：从IND策略-NDA申报，提供I期至III期新药临床研究一站式解决方案。 服务包括：策略咨询、注册申报、医学事务、临床运营、数据管理与统计、临床药理、药物警戒、独立影像评估、生物分析、SMO及专业化人才派驻等。具备中美双报、创新性试验设计经验、全球多中心临床研究服务能力；引进海外优质产品，推动本土创新产品国际化。 拥有500余人服务团队，驻地全国超过100个城市，与2000余名核心领域临床专家及1000余家研究中心建立有效合作。已为400余项新药临床研究项目提供服务。 如您有任何需要解答或交流的问题 欢迎扫码或致电咨询 TEL: 021-56321338 E-mail: bd@unionclin.com www.unionclin.com 更多精彩推荐 欢迎关注“有临医药”订阅号 了解更多公司资讯！