Venous malformations (MVs) are congenital abnormalities of the central or periphery caused by developmental errors at different stages of embryogenesis. Histologically they are characterized by large, venous-like vascular spaces. Scleroembolization constitutes the most widespread method in the treatment of venous malformations allowing good results with low invasiveness. Currently, Bleomycin (and its derivatives) is among the most widely used sclerosing agents for slow-flowing vascular malformations (venous and lymphatic malformations) because of the low rate of local serious adverse events such as swelling, necrosis, and nerve injury compared with others.

开始日期2023-10-28

申办/合作机构

Istituto Ortopedico Rizzoli

IRCT20120410009431N4 / Recruiting临床3期IIT

Comparison of the effects of triamcinolone and bleomycin on hypertrophic scars caused by body burns

开始日期2022-12-22

申办/合作机构

Iran University of Medical Sciences & Health Services

ChiCTR2200058445 / Recruiting

Multicenter randomized controlled experimental study on the safety and efficacy of mitomycin and bleomycin combined with esophageal dilation in the treatment of refractory esophageal stricture after esophageal atresia

开始日期2022-05-01

申办/合作机构-

100 项与盐酸博莱霉素相关的临床结果

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100 项与盐酸博莱霉素相关的专利（医药）

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14,511

项与盐酸博莱霉素相关的文献（医药）

2024-03-01·EClinicalMedicine

Safety, efficacy, and affordability of ABVD for Hodgkin lymphoma in Malawi: a prospective cohort study.

Article

作者: Marriam Mponda ; Evaristar Kudowa ; Dalton M Craven ; Luke C Eastburg ; Maria Chikasema ; Edwards Kasonkanji ; Tamiwe Tomoka ; Sophie Maharry Roush ; Lusayo Simwinga ; Noel Mumba ; Satish Gopal ; Yuri Fedoriw ; Matthew S Painschab

Background:

ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dexamethasone) is a proven, curative regimen for Hodgkin lymphoma (HL). Prospective data describing HL treatment in sub-Saharan Africa are limited. We aimed to fill this knowledge gap, using data from Malawi.

Methods:

We report a prospective observational cohort of HL (aged ≥ 15) from a single, tertiary referral centre in Malawi. We enrolled patients with pathologicially confirmed Hodgkin lymphoma between June 1, 2013, and Dec 31, 2021 with follow-up censored on May 31, 2022. Patients were treated with ABVD and concurrent antiretroviral therapy if HIV-positive and were followed up for 5 years. The primary outcome was overall survival; secondary outcomes included progression-free survival, response assessment, and adverse events. Microcosting of HL diagnosis, treatment, and follow-up was embedded.

Findings:

We enrolled 38 patients with a median age of 27 years (interquartile range 19-46); eleven (28%) were HIV-positive. Of 35 patients treated with ABVD, 24 (71%) had stage III/IV, nine (26%) unfavourable limited stage, and two (6%) favourable limited stage. Among HIV-infected individuals, mean CD4 count at HL diagnosis was 179 cells/uL and ten (91%) had HIV RNA < 400 copies/mL. Grade 3/4 neutropenia occurred in 24 (68%) patients and caused treatment delay in 16 (46%). Of ten deaths, seven were due to HL, two possible treatment-related toxicity, and one uncertain. 2-year overall survival was 82% (95% CI 70-96%) and 2-year progression-free survival was 64% (95% CI 50-83%). PFS appeared better for HIV-positive patients (HR 0.23 (95% CI 0.05-1.02)) after controlling for stage and performance status (p = 0.05). We estimated $2708 (2022 USD) for HL diagnosis, treatment, and follow-up in our cohort.

Interpretation:

Our findings suggest that treatment with ABVD is safe, efficacious, and affordable for HL in Malawi. Outcomes are worse than in high-income countries due to HL progression. Future studies are needed to understand outcome inequities and to assess efficacy of therapies for patients with relapsed or refractory HL in Malawi.

Funding:

National Institutes of Health, Lineberger Comprehensive Cancer Center.

2024-02-22·International immunopharmacology

SPAUTIN-1 alleviates LPS-induced acute lung injury by inhibiting NF-κB pathway in neutrophils.

Article

作者: Hezhi Wen ; Wanqi Miao ; Bin Liu ; Shiyin Chen ; Jin-San Zhang ; Chengshui Chen ; Mei-Yu Quan

BACKGROUND:

Acute lung injury (ALI) is an inflammatory condition characterized by acute damage to lung tissue. SPAUTIN-1, recognized as a small molecule drug targeting autophagy and USP10/13, has been reported for its potential to inhibit oxidative stress damage in various tissue injuries. However, the role and mechanism of SPAUTIN-1 in ALI remain unclear. This study aims to elucidate the protective effects of SPAUTIN-1 on ALI, with a particular focus on its role and mechanism in pulmonary inflammatory responses.

METHODS:

Lipopolysaccharides (LPS) were employed to induce inflammation-mediated ALI. Bleomycin was used to induce non-inflammation-mediated ALI. The mechanism of SPAUTIN-1 action was identified through RNA-Sequencing and subsequently validated in mouse primary cells. Tert-butyl hydroperoxide (TBHP) was utilized to create an in vitro model of lung epithelial cell oxidative stress with MLE-12 cells.

RESULTS:

SPAUTIN-1 significantly mitigated LPS-induced lung injury and inflammatory responses, attenuated necroptosis and apoptosis in lung epithelial cells, and inhibited autophagy in leukocytes and epithelial cells. However, SPAUTIN-1 exhibited no significant effect on bleomycin-induced lung injury. RNA-sequencing results demonstrated that SPAUTIN-1 significantly inhibited the NF-κB signaling pathway in leukocytes, a finding consistently confirmed by mouse primary cell assays. In vitro experiments further revealed that SPAUTIN-1 effectively mitigated oxidative stress injury in MLE-12 cells induced by TBHP.

CONCLUSION:

SPAUTIN-1 alleviated LPS-induced inflammatory injury by inhibiting the NF-κB pathway in leukocytes and protected epithelial cells from oxidative damage, positioning it as a potential therapeutic candidate for ALI.

2024-02-20·Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology

Alleviation of pulmonary fibrosis by the dual PPAR agonist saroglitazar and breast milk mesenchymal stem cells via modulating TGFß/SMAD pathway.

Article

作者: Seba Hassan Attia ; Sara F Saadawy ; Samaa M El-Mahroky ; Mahitab M Nageeb

Pulmonary fibrosis (PF) is a complex disorder with high morbidity and mortality. Limited efficacies of the available drugs drive researchers to seek for new therapies. Saroglitazar (Saro), a full (PPAR α/γ) agonist, is devoid of known PPAR-mediated adverse effects. Breast milk mesenchymal stem cells (BrMSCs) are contemplated to be the ideal cell type harboring differentiation/anti-inflammatory/immunosuppressive properties. Accordingly, our aims were to investigate the potential roles of Saro and/or BrMSCs in PF and to spot their underlying protective mechanisms. In this study, PF was induced by bleomycin (BLM) via intratracheal instillation. Treatment started 14 days later. Animals were treated with oral saroglitazar (3 mg/kg daily) or intraperitoneal single BrMSCs injection (0.5 ml phosphate buffer saline (PBS) containing 2 × 10⁷ cells) or their combination with same previous doses. At the work end, 24 h following the 6 weeks of treatment period, the levels of oxidative (MDA, SOD), inflammatory (IL-1ß, IL-10), and profibrotic markers (TGF-ß, αSMA) were assessed. The autophagy-related genes (LC3, Beclin) and the expression of PPAR-α/γ and SMAD-3/7 were evaluated. Furthermore, immunohistochemical and histological work were evaluated. Our study revealed marked lung injury influenced by BLM with severe oxidative/inflammatory/fibrotic damage, autophagy inhibition, and deteriorated lung histology. Saro and BrMSCs repaired the lung structure worsened by BLM. Treatments greatly declined the oxidative/inflammatory markers. The pro-fibrotic TGF-ß, αSMA, and SMAD-3 were decreased. Contrarily, autophagy markers were increased. SMAD-7 and PPAR α/γ were activated denoting their pivotal antifibrotic roles. Co-administration of Saro and BrMSCs revealed the top results. Our findings support the study hypothesis that Saro and BrMSCs can be proposed as potential treatments for IPF.

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2024-03-24

·今日头条

抗癌先锋NK细胞杀疯了，全力打击肺癌、肝癌等，筑起首道抗癌防线

人体会产生能够自然寻找并摧毁癌细胞的细胞，即自然杀伤（NK）细胞，它们是一类特殊的免疫细胞，可在第一时间发现并启动机体免疫防御机制，以杀死癌细胞，是公认的第一道抗癌防线。而且与过继性T细胞疗法相比，具有更便宜、更安全、更快速等优点。安德森癌症中心NK细胞生物学家Katayoun表示“我们可以利用一位捐赠者，生产数百剂疫苗，真正降低了治疗成本，能够治疗更多的患者” 。目前NK细胞的培养技术在中国、美国、日本等国都已非常成熟，关于NK细胞治疗实体瘤和血液肿瘤的多项临床研究正在如火如荼地进行中。NK细胞疗法也有望成为继CAR-T之后的新一代抗癌主角！天生的抗癌战士：NK细胞 NK细胞誉为“天然免疫的核心细胞”，属于人体第三类淋巴细胞，约占淋巴细胞循环总数的5%~15%，也是对抗癌细胞的天生战士。 NK细胞：构建抗癌第一道防线一方面， NK细胞会在全身血管内巡逻，时刻行使免疫监视功能，它们能利用表面的内源性受体，第一时间发现并识别“异己”（如癌细胞、衰老细胞、感染细胞、细菌、病毒等），是医学界公认的抵抗感染，癌症和自身免疫性疾病的第一道防线。另一方面，NK细胞的抗癌方式与T细胞类似，是通过释放穿孔素和颗粒酶，来杀死癌细胞。但不同的是，NK细胞无需“别人通风报信”（即抗原递呈过程）就可完成激活，从而迅速地杀死癌变/病变细胞，这意味着 NK细胞疗法可能是一种“现成的”抗癌疗法。癌症患者何为要补充NK细胞？既然人体中天然存在NK细胞，为何还要进行外源性补充呢？主要原因如下： 1、肿瘤的生长，可能会阻碍NK细胞在骨髓内的分化及成熟。 2、身体中残存的NK细胞，可能会因癌细胞的侵害，降低原有的“战斗力” ，普遍存在无法有效识别并杀灭癌细胞的情况。综上，通过外源性补充，增强癌症患者体内NK细胞的数量、提高其杀伤能力，有助于提高治疗效果，是治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的一种极具潜力的方法。下面全球肿瘤医生网小编帮大家简单盘点一下NK细胞在恶性肿瘤领域的一些亮眼成绩，以供癌友们参考。想寻求NK细胞疗法、CAR-NK细胞疗法或其他国内外治疗新技术帮助的患者，可先将病历、近期病理检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。新型NK疗法-SNK01，让晚期铂类耐药的非小细胞肺癌患者重燃希望 2022年世界肺癌大会上，公布了“ SNK01（一款离体扩增的自体NK细胞）联合派姆单抗（Pembrolizuma），治疗非小细胞肺癌为期2年的随访数据”。本次研究共纳入20例（13例男性，7例女性）既往接受一线铂类药物治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且PD-L1肿瘤比例评分≥1%。患者入组后，随机分为三组，即派姆单抗单药治疗组（6例）、派姆单抗+SNK01低剂量组（2×109个细胞）、派姆单抗+SNK01高剂量组（4×109个细胞）。 1、总生存期（OS）：联合治疗组的2年总生存期为 58.3% ，而派姆单抗单药组的总生存期仅为 16.7% ，显然，联合治疗组的生存率较单药组提高了41.6% （详见图1a）！在联合治疗组中，低剂量SNK01组的2年生存率为 50% ，高剂量SNK01组为 66.7% （详见图1b）。 ▲图源“WILEY Online Library”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、无进展生存期（PFS）：派姆单抗联合SNK01组的中位PFS，比派姆单抗单药治疗组更长（详见图2a）。此外，在联合治疗组中，低剂量SNK01组（2×109个细胞/剂量）的2年PFS率为 16.7% ，高剂量SNK01组（4×109个细胞/剂量）的2年PFS率为 33.3% （详见图2b）。 ▲图源“WILEY Online Library”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除综上，对于一线铂类治疗失败的NSCLC患者，派姆单抗联合SNK01治疗效果，优于派姆单抗单药治疗。 NK细胞治疗肝癌后，肿瘤显著缩小，胸腹水完全消失，生存期超4年知名杂志《Oncotargets and Therapy（肿瘤靶点和治疗）》上，报道了一例“ 晚期肝细胞癌患者接受NK细胞治疗后，令人惊喜的变化 ”。这位59岁曾有慢性乙型肝炎病毒（HBV）病史的男性患者，于2016年6月确诊晚期弥漫性肝细胞癌（HCC），T3N1M1（TNM分期为IV期），既往接受过经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、腹膜穿刺手术、顺铂等治疗效果不佳。该患者在2017年3月~2018年7月间，接受了 17个疗程的NK细胞治疗，每疗程包括两次回输，每月进行一次。值得一提的是，他在NK细胞治疗期间，并未接受其他治疗。经过17个月的NK细胞治疗，该患者的治疗效果令人惊喜！主要变化如下： 1、肿瘤标志物：肿瘤标志物[包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、碳水化合物抗原19-9（CA19-9）、CA15-3 等]水平，是肝癌进展的敏感标志物。该患者在NK细胞输注过程中，除AFP外，其他所有肿瘤标志物水平均有所改善（详见下表）。 ▲数据源自“OncoTargets and Therapy” 2、生活质量：患者的生活质量明显提高。EORTC QLQ-C30显示，功能维度和健康维度得分从治疗前（≤20），增加到80左右；症状维度得分从治疗前60，下降到≤10（详见下图）。 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、影像学变化：CT扫描示，经过6个疗程的NK细胞治疗后，患者的腹水和胸水明显减少；17个疗程后，右肝叶的多个肿瘤尺寸显著缩小。图3 NK细胞治疗前后的CT扫描结果 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：图A1~A5：CT扫描示，6个疗程后，患者胸腔积液完全消失；图B1~B5：CT扫描示，6个疗程后，患者腹水几乎完全消失；图C1~C5：CT扫描示，17个疗程后，患者肝右叶多个肿瘤尺寸缩小。值得一提的是，迄今为止，该患者的生存时间已超过48个月（即4年）！不过该患者在NK细胞治疗早期，多个肝癌病灶仍缓慢生长。经过多个周期的NK细胞治疗后，治疗1年时患者全身状况改善，肝功能正常，生活质量提高。随着治疗的继续推进，在治疗1年零4个月后，患者病情逐渐稳定、AFP显著下降、肿瘤负荷明显减轻、身体指标保持在正常水平、生活质量明显改善。这表明 NK细胞治疗虽会诱导肿瘤免疫反应，但可能需要一定时间，方可产生足够的免疫反应，来促进癌组织的消退。高度难治性霍奇金淋巴瘤，经AFM13-NK治疗后，获得完全缓解 2023年9月， AFM13（靶向激活NK细胞的双特异抗体）与AlloNK® （即AFM13/AB-101）获美国FDA授予的快速通道指定，用于复发/难治性（r/r）霍奇金淋巴瘤（HL）的治疗，该产品也有望成为首个获批上市的NK细胞疗法。 2022年美国癌症研究学会（AACR）上，曾报道过AFM13-NK治疗高度难治性霍奇金淋巴瘤的惊艳案例。这例入组的患者为37岁男性，既往接受过包括HDC/ASCT（大剂量化疗/自体干细胞移植）、CAR-T、派姆单抗、GDP（顺铂、吉西他滨、地塞米松）、ABVD（长春花碱、博莱霉素、阿霉素、氮烯咪胺）在内的10线治疗，效果均不理想。治疗前影像学显示患者出现大面积弥漫性病变，骨骼及肺部也有病灶。幸运的是，该患者在入组接受AFM13-NK治疗后，居然奇迹地出现了完全缓解（CR）（详见下图）！ ▲图源“AFFIMED”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除现货型NK细胞产品-FT516和FT596，剑指B细胞淋巴瘤 FT516和FT596是两款由诱导多能干细胞（iPSC）衍生的“现成的”NK细胞产品，用于治疗 B细胞淋巴瘤，其中期临床研究展现出令人满意的疗效，且耐受性良好。 FT516 采用新型高亲和力、不可裂解的 CD16（hnCD16）Fc受体设计，旨在最大限度地发挥抗体依赖性细胞毒性（ADCC），通过该机制，NK细胞可识别、结合并杀死抗体包被的癌细胞。研究显示，入组的11例患者中，经多剂量FT516治疗后，有 8例患者实现了客观缓解（ORR），其中 6例患者实现了完全缓解（CR）。这8例获得ORR缓解的患者中，有5例病情持续缓解，中位缓解时间为5.2个月。 FT596 FT596包含 hnCD16 Fc受体、靶向CD19的CAR （旨在实现癌细胞的多抗原靶向）、白细胞介素（IL）-15受体融合，以增强NK细胞的存活及活性。 FT596的1期临床研究（NCT04245722），在20例可评估疗效的患者中，有12例（60%）患者确诊侵袭性B细胞淋巴瘤、10例对既往治疗耐药、7例既往接受过自体CD19靶向的CAR-T细胞治疗。将这些患者分为两组，即FT596单药治疗组、联合治疗组（FT596+利妥昔单抗）。结果显示：FT596单剂量第2和第3递增队列中（n=14）， 10例（71%）患者获得了客观缓解（ORR）；7例（50%）患者获得完全缓解（CR）。既往未接受过CD19-CAR-T治疗的患者（n=10）中，有8例（80%）获得客观缓解；既往接受CD19-CAR-T治疗的患者（n=4）中，有2例（50%）经联合治疗，获得完全缓解（CR）。温馨提示癌症作为一种狡猾且高度突变的复杂性疾病，很难依靠单一疗法达到预期的治疗效果。理想的癌症治疗是依托于权威医院及权威专家的规范诊断，在传统治疗（手术、放化疗）的基础上，辅助靶向药、免疫治疗、细胞治疗等新型治疗手段，以巩固治疗效果、预防癌症复发、提高患者的生存质量、尽可能的延长生存期。截至目前，手术、放化疗的三大中流砥柱地位无法撼动，但这三大传统方式也有一定的局限性，比如无法给所有癌症患者带来治愈的希望。因此，细胞治疗、靶向药、免疫治疗等新兴疗法相继问世，以弥补传统治疗手段的不足。其中细胞免疫疗法（包括NK细胞、DC细胞等），一方面可作为术后的辅助治疗手段，更适合刚做完手术的早期或中期癌症患者，以增强机体免疫力、杀死术后残留的癌细胞、维持治疗效果、抑制肿瘤复发。另一方面，还可与化疗、PD1抑制剂、靶向药等其它疗法联合应用，以增加抗癌疗效。如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求NK细胞疗法等国内外其他抗癌新技术的帮助，可提交资料至全球肿瘤医生网医学部，详细评估病情。参考资料 [1]Park HJ,et al.Two-year efficacy of SNK01 plus pembrolizumab for non-small cell lung cancer:Expanded observations from a phase I/IIa randomized controlled trial. Thorac Cancer. 2022 Jul;13(14):2050-2056. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1759-7714.14523 [2]Hong G,et al.Progression-free survival of a patient with advanced hepatocellular carcinoma treated with adoptive cell therapy using natural killer cells: a case report[J]. OncoTargets and therapy,2022:255-266. https://www.dovepress.com/progression-free-survival-of-a-patient-with-advanced-hepatocellular-ca-peer-reviewed-fulltext-article-OTT [3]https://ir.fatetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/fate-therapeutics-announces-positive-interim-clinical-data-its [4]https://www.affimed.com/affimed-receives-fda-fast-track-designation-for-afm13-in-combination-with-allonk-for-the-treatment-of-patients-with-relapsed-or-refractory-hodgkin-lymphoma/#:~:text=Mannheim%2C%20Germany%2C%20September%2012%2C,combination%20of%20its%20innate%20cell

细胞疗法疫苗免疫疗法临床结果临床研究

2024-03-12

·FiercePharma

Pfizer aims Adcetris for expansion into large B-cell lymphoma after trial win

ECHELON-3 is the third phase 3 study to show an overall survival benefit for an Adcetris combination, according to Pfizer. The antibody-drug conjugate (ADC) Adcetris has given Pfizer’s oncology department its first pivotal trial win from the legacy Seagen portfolio since the $43 billion merger. Adcetris, which is known as a standard of care in classical Hodgkin lymphoma, has shown it could work in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), a common type of non-Hodgkin lymphoma, in a phase 3 trial coded ECHELON-3. The Pfizer- and Takeda-partnered drug, used in combination with lenalidomide and rituximab, significantly extended patients’ lives compared with the latter two drugs alone in DLBCL patients who had tried at least two prior lines of therapy, Pfizer said Tuesday. The patients were ineligible for stem cell transplant or CAR-T therapy. Besides meeting the primary endpoint of overall survival, ECHELON-3 also found that the Adcetris triplet significantly delayed tumor progression and was able to trigger more tumor responses compared with the two-drug regimen. Detailed data from the study will be shared at a medical meeting, and Pfizer will discuss potential submission with the FDA, potentially expanding Adcetris into DLBCL. First approved by the FDA in 2011, the CD30-directed ADC is currently allowed in classical Hodgkin lymphoma and certain T-cell lymphomas. ECHELON-3 is the third phase 3 study to show an overall survival benefit for an Adcetris combination, Roger Dansey, M.D., chief development officer of Pfizer’s oncology unit, said in a statement Tuesday. Back in 2022, Adcetris bolstered its case as a standard first-line treatment in advanced-stage classical Hodgkin lymphoma after the phase 3 ECHELON-1 trial showed that an Adcetris combo significantly cut the risk of death by 41% compared with a chemo regimen called ABVD. For that regimen, Adcetris replaces the chemotherapy bleomycin to be used alongside doxorubicin, vinblastine and dacarbazine. Adcetris joined Pfizer via the Seagen merger already an established blockbuster, Pfizer’s oncology chief, Chris Boshoff, M.D., Ph.D., said during a recent investor event. Thanks to a reporting gap caused by the merger, Adcetris’ full-year 2023 sales were unclear. Under Seagen’s stewardship, Adcetris saw sales rise 25% year over year to $751 million in the first nine months of 2023. Adcetris uses the same “vedotin” payload as other ADCs in Pfizer’s portfolio. Pfizer believes ADCs based on this payload could combine well with PD-1 inhibitors because it can drive immunogenic cell death. The company’s Astellas-partnered Nectin-4 ADC Padcev already demonstrated unprecedented efficacy when combined with Merck’s Keytruda in bladder cancer. In December, researchers provided updated midstage data showing promise for Adcetris’ combination with Bristol Myers Squibb’s PD-1 blocker Opdivo, plus doxorubicin and dacarbazine, in first-line classical Hodgkin lymphoma. The readout came after Opdivo beat Adcetris on progression-free survival in a head-to-head study. It’s not clear whether Pfizer plans to move the PD-1 combo concept into phase 3 testing for Adcetris. Previously, BMS' CheckMate-812 trial for the Adcetris-Opdivo pairing in previously treated classical Hodgkin lymphoma was terminated due to insufficient enrollment. Meanwhile, Pfizer is working on a next-generation CD30-targeted ADC with the potential for an improved therapeutic window compared with Adcetris. With positive results from preclinical models, including in Adcetris-resistant tumors, Pfizer plans to move the new ADC into phase 1 testing this year. Overall, Pfizer is targeting at least eight blockbuster cancer drugs by 2030 following the Seagen merger.

临床3期抗体药物偶联物上市批准细胞疗法免疫疗法

2024-03-12

·生物制品圈

导读“人工智能赋能药物发现正在产生重大影响，它让药物开发周期更短、更便宜，且有更高的成功率”。最近，知名跨国药企赛诺菲CEO Paul Hudson在《财富》撰文，指出人工智能制药正在变革药物研发。早在一年前，Hudson就提出赛诺菲要All in人工智能和数据科学，以加速药物开发。事实上，全球制药领域已经开启了拥抱人工智能制药的浪潮，赛诺菲只是其中一员，辉瑞、罗氏、默沙东等医药领域的MNC巨头也表现出了相当大的热情。然而，至今仍未有一款人工智能赋能的药物真正来到临床应用阶段，围绕人工智能制药的“hope or hype（是希望还是舆论炒作）”的争论持续不休。3月8日，英矽智能在Nature Biotechnology杂志发表重要论文，详细介绍了由AI筛选出来的抗特发性肺纤维化药物（IPF）——INS018_055四年间从算法到患者给药的历程，为人工智能的制药潜力再添一笔。 3月8日，英矽智能在Nature Biotechnology杂志发文，对INS018_055药物抗特发性肺纤维化的作用靶点、临床前结果和已有临床试验数据进行了详细披露。 Ren, F. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0近两年来，作为人工智能制药领域的优秀代表英矽智能，不仅在医药工业界屡创佳绩，在学术上也不断有高水平论文发表，距离上一次在Nature Medicine上发论文近过去一个月。01从靶点筛选到抗IPF药物的开发过程特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，简称IPF）是医学界的难题，困扰全球数百万患者，而其病因至今仍未探明。尽管很多研究者不断地探索潜在药物靶点和创新药物，但鲜有能真正转化为有效临床治疗的突破。英矽智能（Insilico Medicine）从未满足的临床需求出发，布局这一领域的药物开发，以纤维化这一生物过程为切入点，探索创新治疗方案，并于2021年2月提名全球首款“AI药物”INS018_055靶向IPF。同年11月，该药物启动在澳大利亚开启微剂量人体试验。2022年2月，该药物在新西兰和中国同步开启1期临床试验。2023年2月，英矽智能公布I期临床试验积极数据，同月该药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药资格认定。2023年6月，INS018_055抗特发性肺纤维化在中美两地开启II期临床试验。此次在Nat Biotech最新发表的论文中，英矽智能利用自研靶点发现平台PandaOmics，基于基因突变、因果分析、分子通路以及表达谱等模块进行评分，将TRAF2和NCK相互作用激酶TNIK鉴定为抗纤维化的第一候选药物靶点。 TNIK属于胚中心激酶家族（germinal centre kinases）的一员，参与细胞骨架的构成和神经树突细胞的伸展。此前的研究多涉及该靶点在肺鳞癌、肥胖等方面的作用，在抗纤维化方面则鲜有研究，将其作为特发性肺纤维化的潜在治疗靶点的假说更是前所未有。也就是说，在抗纤维化疾病治疗方面，TNIK是一个全新的靶点。 PandaOmics平台筛选抗纤维化靶点 INS018_055药物作用于TNIK靶点如何具有抗纤维化作用？据论文揭示，这主要是TNIK与纤维化进展中的多个关键生物过程相关，如焦点粘附信号传导、肌成纤维细胞分化和间充质细胞迁移等。此外，TNIK靶点与已知的特发性肺纤维化相关的基因紧密相关，包括TGFβ1、FGF、FLT1、KDR等。 INS018_055药物作用于TNIK靶点，调控多个分子通路此外，PandaOmics平台使用复杂的系统生物学方法发现TNIK是一个潜在的泛组织纤维化靶点，有望对包括皮肤、肾脏和肺纤维化在内的多种泛纤维化适应症产生作用，研究还发现该靶点与衰老的生物标志物有关，表明其具有更广泛的治疗潜力。基于肺和肾纤维化数据集分析产生的潜力靶点，Chemistry42平台经过多轮优化筛选和合成测试，最终生成针对TNIK靶点的小分子先导化合物INS018_055 。通过TNIK激酶蛋白结构分析，AI模型预测小分子抑制剂的结构特征，从而指导INS018_055药物的合成此后，研发团队利用生成式人工智能分子生成平台Chemistry42针对TNIK靶点蛋白结构进行新颖药物分子生成和虚拟筛选，最终开发出候选药物INS018_055，这是一种小分子TNIK抑制剂，可通过口服、吸入或局部给药的方式，在体内对不同器官表现出抗纤维化活性。据悉，从靶点发现到临床前候选化合物INS018_055的最终提名，这项工作大约用了18个月的时间，仅为传统药物研发流程的三分之一左右。02抗 IPF药物临床前和临床数据披露 IPF是一种慢性、进行性、纤维化性的间质性肺疾病，其特点是肺部的正常组织被过度增生的纤维组织所替代，导致肺功能逐渐丧失。就像硬化的海绵难以再吸取水分，纤维化的肺部会失去气体交换的能力，直接导致呼吸困难、肌肉和关节疼痛等症状，甚至危及生命。正常人和特发性肺纤维化患者肺部特征目前，IPF的治疗主要集中在减轻症状、控制病情进展和提高患者生活质量上。常用的治疗方法包括药物治疗（如免疫抑制剂等）、氧疗、肺康复锻炼等。此外，一些新兴的治疗方法，如基因治疗和干细胞治疗等也取得了一定的进展。然而，现有疗法无法逆转或阻止肺部纤维化进展，IPF患者的中位生存期仅为3-5年。此项研究中，INS018_055药物针对特发性肺纤维化，在临床前动物模型实验中表现出良好的安全性、耐受性以及药代动力学特征。研究者采用了博莱霉素诱导的肺纤维化和LPS急性肺损伤造模的小鼠模型进行测试，结果表明INS018_055能有效抑制关键的纤维化途径，类似的结果在大鼠模型中也得到了验证。 INS018_055在体内的药代动力学结果论文还介绍了在I期临床试验阶段不同剂量的INS018_055在体内的药代动力学结果。单次剂量递增和多次剂量递增队列试验均显示，INS018_055在健康受试者体内有良好的吸收、分布、代谢特征。中国医学科学院北京协和医院主任医师徐作军曾在INS001_055 II 期临床试验启动会上表示，“英矽智能的INS001_055是一款具有划时代意义的药物，通过人工智能的方法发现了创新的疾病阻断路径，期待INS001_055的II期临床研究能为IPF患者带来临床获益。” 伴随这篇论文发布，英矽智能还上线了论文解读引擎PaperGPT和论文补充资料DataRoom。前者在ChatGPT-4 Turbo和其内部大语言模型（LLM）基础上，通过互动式问答提供与论文相关问题的专业解答。后者囊括了大量论文补充资料，从PandaOmics发现靶点的软件录屏，到部分临床前和临床验证的原始数据。（有兴趣可点击访问：https://papers.insilicogpt.com/）03从概念到产业，AI制药的系列研究成果这两年，人工智能筛药从靶点识别到临床前候选化合物的高效生成，大幅缩减了传统药物研发的漫长周期。无论是英矽智能，还是其他人工智能制药公司都得到了快速发展。以英矽智能为例，除了此次TNIK项目，近一年还在多个顶级期刊发表论文，生成式AI技术正在推动行业变革。 2023年7月14日，苏黎世大学遗传性肾脏疾病机制（MIKADO）小组利用英矽智能自有靶点发现平台PandaOmics在Nature Communications期刊上发表了一篇研究，探究了溶酶体贮积症的致病机制，并成功发现了新的治疗靶点。 2023年7月，英矽智能在药理学权威期刊Trends in Pharmacological Sciences上发表了观点性文章，详细阐述了靶点发现从传统实验方法到多组学分析、机器学习辅助，再到人工智能驱动的范式转变过程，并分享了关于靶点评估的独到见解。 2023年8月，美国西奈山伊坎医学院的研究人员利用英矽智能自主研发的生成张量强化学习模型（GENTRL）和算法评分平台MOSES，成功生成并验证了多个具有创新性的Kappa型阿片受体（KOR）拮抗剂小分子。相关研究成果已发表在Journal of Chemical Information and Modeling期刊上。在AI赋能老龄化研究领域，英矽智能同样表现活跃。2023年12月初，英矽智能发表综述文章，指出人工智能技术在探索生理变化、确定生物标志物以及预测潜在抗衰老目标和化合物方面的应用日益广泛。值得一提的是，2024年2月，英矽智能创始人兼联合首席执行官Alex Zhavoronkov博士作为共同作者的一篇研究论文在Nature Medicine上发表。该研究基于多组学数据人群分析对现有衰老生物标志物进行了有效性评估，并提出了有望加速抗衰干预措施临床试验的系统性验证方法框架。总的来说，作为人工智能制药领域的头部代表，英矽智能展示了人工智能在药物临床前和临床试验中发挥重要的作用和潜力。在当下经济不确定性、人力成本不断上升的背景下，人工智能应用于制药领域，不仅使得药物研发更加精准和高效，提高了临床试验的成功率，还能很好地达到降本增效的目的。正如赛诺菲CEO Paul Hudson表示，“我们有理由相信，通过人工智能，我们正处于一个伟大发现时代的风口浪尖，这个时代可能会从根本上改变医学领域。” 参考资料 1.Sanofi CEO: AI promises a great era of drug discovery that could fundamentally change medicine–but only if we allow it to deliverhttps://fortune.com/2024/02/19/sanofi-ceo-ai-promises-great-era-drug-discovery-fundamentally-change-medicine/2. Ren, F., Aliper, A., Chen, J. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

孤儿药临床1期

100 项与盐酸博莱霉素相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03229	-	-	DB00290

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
甲状腺癌	批准上市	日本更多	Nippon Kayaku Co., Ltd. 更多
宫颈癌	批准上市	日本更多	Nippon Kayaku Co., Ltd. 更多
生殖细胞瘤	批准上市	日本更多	Nippon Kayaku Co., Ltd. 更多
头颈部肿瘤	批准上市	日本更多	Bristol Myers Squibb Co. 更多
肿瘤	批准上市	中国更多	Bristol Myers Squibb Co. 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ERS2018	N/A	间质性肺疾病	-	Everolimus	(獵壓蓋獵鑰壓鹹蓋遞襯) = 獵獵壓膚構憲鑰鑰糧鹽淵積夢選衊範餘醖衊夢 (築蓋範壓鹽鏇餘醖繭醖 ) 更多	-	2018-09-15
				Bleomycin	(獵壓蓋獵鑰壓鹹蓋遞襯) = 願壓鏇淵夢餘壓觸獵積淵積夢選衊範餘醖衊夢 (築蓋範壓鹽鏇餘醖繭醖 ) 更多
NCT01578967 (Pubmed \| Blood Adv) 人工标引	临床2期	霍奇金淋巴瘤	41	doxorubicin+bleomycin+Vinblastine+Dacarbazine+brentuximab vedotin	窪範構範選憲夢齋觸繭(窪鑰壓選窪蓋鑰憲顧遞) = 網選觸襯窪廠齋齋網膚廠選簾鏇醖蓋製築遞鑰 (網鏇衊網窪繭鑰糧製廠, 83 ~ 99) 更多	积极	2020-06-09
ASCO2018	N/A	霍奇金淋巴瘤一线	642	Bleomycin alone	(範鏇淵醖獵鏇膚憲鹽遞) = Pulmonary events (pulmonary fibrosis, pneumonitis, interstitial lung disease, pneumonia, bronchiolitis obliterans, acute respiratory distress syndrome) after exposure to bleomycin +/- RT were identified through ICD-9/10 codes from the electronic medical records. 遞蓋遞範網鬱衊蓋顧餘 (鬱願繭窪鹹淵膚簾繭築 )	-	2018-06-01
				Bleomycin and radiation therapy
IAS2021	N/A	艾滋病相关性卡波西肉瘤	-	Oral etoposide (ETOP)	(憲醖鏇簾衊襯鬱選築簾) = 選餘簾願廠鏇蓋鏇鏇艱廠憲膚淵淵鬱壓蓋夢膚 (齋鬱襯鬱遞壓膚鹹齋築 )	-	2021-01-01
				Bleomycin-vincristine (BV)	(憲醖鏇簾衊襯鬱選築簾) = 夢簾選積憲構鹽膚窪願廠憲膚淵淵鬱壓蓋夢膚 (齋鬱襯鬱遞壓膚鹹齋築 )
ASCO2019	N/A	睾丸肿瘤	475	BEP chemotherapy with bleomycin	壓糧餘網鏇醖遞壓膚衊(觸製廠鹹簾醖衊衊壓獵) = 鏇鹹淵醖衊淵夢鑰鬱餘淵鹹鹹壓淵憲遞簾製積 (餘構窪壓製艱蓋糧餘襯 ) 更多	-	2019-05-26
ASCO2023	N/A	-	-	mTOR inhibitors	(衊構積選製鏇鬱鏇膚蓋) = 構範網繭廠鏇繭觸鑰蓋蓋積餘範窪願顧艱鏇餘 (膚鏇顧醖鹽鏇願艱簾廠 )	-	2023-05-31
				Anti-EGFR	(衊構積選製鏇鬱鏇膚蓋) = 醖觸獵膚獵醖鏇廠鏇餘蓋積餘範窪願顧艱鏇餘 (膚鏇顧醖鹽鏇願艱簾廠 )
ERS2022	N/A	肺纤维化 PD-1+ \| PD-L1 positive \| CD4+ ... 更多	32	Bleomycin-treated mice	糧襯遞膚夢選衊夢觸鏇(餘鏇獵繭膚範鏇獵鹹範) = 範醖鹹餘選簾壓衊艱鏇襯範繭膚醖獵願醖構顧 (構壓願窪獵願淵襯簾網 )	-	2022-09-04
NCT02247869 (Pubmed \| Ann Hematol) 人工标引	临床2期	霍奇金淋巴瘤	96	G-CSF+Doxorubicin Hydrochloride+Bleomycin Hydrochloride+Vinblastine Sulfate+Dacarbazine	願糧鹹憲憲窪網醖膚淵(憲鏇齋齋築築繭餘蓋廠) = 顧觸繭積夢網蓋醖夢選製鑰遞構糧衊遞餘衊壓 (選襯齋艱繭壓製顧觸壓 ) 更多	积极	2021-10-01
ASCO_GU2024 人工标引	N/A	生殖细胞和胚胎肿瘤	196	bleomycin+Pegfilgrastim	(艱鏇廠遞鏇蓋鹹蓋遞獵) = 觸範築憲製鏇顧憲遞襯鏇窪鹽窪夢襯窪淵艱選 (醖積鬱獵鏇壓積積願構 ) 更多	积极	2024-01-25
				bleomycin	(艱鏇廠遞鏇蓋鹹蓋遞獵) = 鑰構範鬱壓膚夢願壓醖鏇窪鹽窪夢襯窪淵艱選 (醖積鬱獵鏇壓積積願構 ) 更多
NCT01712490 (ECHELON-1, ASH2018) 人工标引	临床3期	典型霍奇金淋巴瘤一线	1,334	brentuximab vedotin + doxorubicin+vinblastine+dacarbazine (pts aged>60 yrs)	(廠淵鑰網簾構鏇構餘願) = 鑰衊醖選鏇襯選顧壓願鹹鹹襯鏇鹹窪憲淵艱鬱 (蓋簾獵願餘夢簾壓鏇夢 ) 更多	积极	2018-11-29
				doxorubicin+bleomycin+vinblastine+dacarbazine (pts aged>60 yrs)	(廠淵鑰網簾構鏇構餘願) = 製齋繭製鹽鹽範願膚製鹹鹹襯鏇鹹窪憲淵艱鬱 (蓋簾獵願餘夢簾壓鏇夢 ) 更多