更新于：2024-07-20
Heterodimeric interleukin 15
更新于：2024-07-20
概要
基本信息
在研机构- |
最高研发阶段终止临床1期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评- |
关联
6
项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的临床试验First-in-human Interleukin-15-transpresenting Wilms' Tumor Protein 1-targeting Autologous Dendritic Cell Vaccination in Cancer Patients
The goal of this clinical trial is to investigate a new type of dendritic cell vaccine in patients with refractory or advanced solid tumors of the esophagus, liver, pancreas and ovaries. The main questions it aims to answer are:
is it feasible to produce and administer these dendritic cell vaccines?
is treatment with these dendritic cell vaccines safe?
Participants will first need to undergo a leukapheresis procedure to collect the cellular starting material for the dendritic cell vaccine production. The treatment consists of 6 vaccines, administered at biweekly intervals. Participants will be followed-up until 90 days after the last vaccine.
is it feasible to produce and administer these dendritic cell vaccines?
is treatment with these dendritic cell vaccines safe?
Participants will first need to undergo a leukapheresis procedure to collect the cellular starting material for the dendritic cell vaccine production. The treatment consists of 6 vaccines, administered at biweekly intervals. Participants will be followed-up until 90 days after the last vaccine.
开始日期2023-12-06 |
申办/合作机构 |
A Phase I/Ib Study of Subcutaneous Recombinant Human NIZ985 ((hetIL-15) (IL-15/sIL-15Rα)) in Combination With Spartalizumab in Patients With Check Point Inhibitor (CPI) Relapsed Advanced Solid Tumors and Lymphoma
The purpose of this phase I/Ib study was to determine the safety profile of NIZ985 (new formulation), and if it could be safely combined with spartalizumab or tislelizumab and to determine the appropriate dose and schedule for further study. Moreover, the study characterized the pharmacokinetic profiles of NIZ985 as a single agent and in combination with spartalizumab or tislelizumab and identified preliminary anti-tumor activity.
开始日期2020-02-27 |
A Phase 1 Study of Subcutaneous Recombinant Human NIZ985 ((hetIL-15) (IL15/sIL-15Ra)) Alone and in Combination With PDR001 in Adults With Metastatic Cancers
Phase I/Ib multicenter clinical trial. Single agent dose escalation of NIZ985 followed by expansion. Second escalation of NIZ985 in combination with PDR001 followed by expansion
开始日期2017-05-08 |
100 项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的临床结果
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100 项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的转化医学
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100 项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的专利（医药）
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388
项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的文献（医药）2023-10-02·Molecular cancer therapeutics
Intratumoral IL15 Improves Efficacy of Near-Infrared Photoimmunotherapy.
Article
作者: Kobayashi, Hisataka ; Furusawa, Aki ; Choyke, Peter L ; Takao, Seiichiro ; Wakiyama, Hiroaki ; Fukushima, Hiroshi ; Okuyama, Shuhei ; Kato, Takuya
IL15 is a potent inducer of differentiation and proliferation of CD8+ T and natural killer (NK) cells, making it a promising candidate for cancer immunotherapy. However, limited efficacy of systemic monotherapy utilizing intravenous IL15 suggests the needs for alternative routes of administration or combination treatment with other therapies. Near-infrared photoimmunotherapy (NIR-PIT) is a highly selective anticancer treatment that elicits a massive release of tumor antigens and immunogenic signals. Here, we investigated whether intratumoral IL15 can enhance the effectiveness of cancer cell-targeted NIR-PIT using syngeneic murine tumor models. Intratumoral injection of IL15 was more effective than intraperitoneal IL15 in vivo in suppressing tumor growth and inducing intratumoral immune responses. When the efficacy of CD44-targeted NIR-PIT was compared in vivo between IL15-secreting MC38 (hIL15-MC38) and parental MC38 tumors, the hIL15-MC38/NIR-PIT group showed the best tumor growth inhibition and survival. In addition, the hIL15-MC38/NIR-PIT group showed significant dendritic cell maturation and significant increases in the number and Granzyme B expression of tumor-infiltrating CD8+ T, NK, and natural killer T cells compared with the treated parental line. Furthermore, intratumoral IL15 injection combined with CD44-targeted NIR-PIT showed significant tumor control in MC38 and Pan02-luc tumor models. In bilateral tumor models, CD44-targeted NIR-PIT in hIL15-MC38 tumors significantly suppressed the growth of untreated MC38 tumors, suggesting abscopal effects. Mice that achieved complete response after the combination therapy completely rejected later tumor rechallenge. In conclusion, local IL15 administration synergistically improves the efficacy of cancer cell-targeted NIR-PIT probably by inducing stronger anticancer immunity, indicating its potential as an anticancer treatment strategy.
2023-10-01·Journal for immunotherapy of cancer
First-in-human phase I/Ib study of NIZ985, a recombinant heterodimer of IL-15 and IL-15Rα, as a single agent and in combination with spartalizumab in patients with advanced and metastatic solid tumors.
Article
作者: Pavlakis, George N ; Leidner, Rom ; Hassounah, Nadia ; Conlon, Kevin ; Wesolowski, Robert ; Wang-Gillam, Andrea ; Lewis, Nancy ; Ho Lee, Lang ; Gupta, Sumati ; McNeel, Douglas G ; O'Keeffe, Jessica A ; Thompson, John A ; Lee, Jong Bong ; Chaudhari, Monica
BACKGROUND:
Preclinically, interleukin-15 (IL-15) monotherapy promotes antitumor immune responses, which are enhanced when IL-15 is used in combination with immune checkpoint inhibitors (ICIs). This first-in-human study investigated NIZ985, a recombinant heterodimer comprising physiologically active IL-15 and IL-15 receptor α, as monotherapy and in combination with spartalizumab, an anti-programmed cell death protein-1 (anti-PD-1) monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors.
METHODS:
This phase I/Ib study had two dose-escalation arms: single-agent NIZ985 administered subcutaneously thrice weekly (TIW, 2 weeks on/2 weeks off) or once weekly (QW, 3 weeks on/1 week off), and NIZ985 TIW or QW administered subcutaneously plus spartalizumab (400 mg intravenously every 4 weeks (Q4W)). The dose-expansion phase investigated NIZ985 1 µg/kg TIW/spartalizumab 400 mg Q4W in patients with anti-PD-1-sensitive or anti-PD-1-resistant tumor types stratified according to approved indications. The primary objectives were the safety, tolerability, and the maximum tolerated doses (MTDs) and/or recommended dose for expansion (RDE) of NIZ985 for the dose-expansion phase.
RESULTS:
As of February 17, 2020, 83 patients (median age: 63 years; range: 28-85) were treated in dose escalation (N=47; single-agent NIZ985: n=27; NIZ985/spartalizumab n=20) and dose expansion (N=36). No dose-limiting toxicities occurred nor was the MTD identified. The most common treatment-related adverse event (TRAE) was injection site reaction (primarily grades 1-2; single-agent NIZ985: 85% (23/27)); NIZ985/spartalizumab: 89% [50/56]). The most common grade 3-4 TRAE was decreased lymphocyte count (single-agent NIZ985: 7% [2/27]; NIZ985/spartalizumab: 5% [3/56]). The best overall response was stable disease in the single-agent arm (30% (8/27)) and partial response in the NIZ985/spartalizumab arm (5% [3/56]; melanoma, pancreatic cancer, gastric cancer). In dose expansion, the disease control rate was 45% (5/11) in the anti-PD-1-sensitive and 20% (5/25) in the anti-PD-1-resistant tumor type cohorts. Pharmacokinetic parameters were similar across arms. The transient increase in CD8+ T cell and natural killer cell proliferation and induction of several cytokines occurred in response to the single-agent and combination treatments.
CONCLUSIONS:
NIZ985 was well tolerated in the single-agent and NIZ985/spartalizumab regimens. The RDE was established at 1 µg/kg TIW. Antitumor activity of the combination was observed against tumor types known to have a poor response to ICIs.
TRIAL REGISTRATION NUMBER:
NCT02452268.
2023-09-22·JCI insight
The latency-reversing agent HODHBt synergizes with IL-15 to enhance cytotoxic function of HIV-specific T cells.
Article
作者: Weiler, Jared ; Gandhi, Rajesh T ; Corley, Michael J ; Pang, Alina Ps ; Cyktor, Joshua C ; Linden, Noemi ; Eron, Joseph J ; Levinger, Callie ; Ward, Adam R ; Zumbo, Paul ; Mellors, John W ; Bosch, Ronald J ; Benko, Erika ; Jones, R Brad ; Betel, Doron ; Macatangay, Bernard J ; Dündar, Friederike ; Copertino, Dennis C ; Howard, J Natalie ; Holmberg, Carissa S ; McMahon, Deborah K ; Kovacs, Colin ; Bosque, Alberto
IL-15 is under clinical investigation toward the goal of curing HIV infection because of its abilities to reverse HIV latency and enhance immune effector function. However, increased potency through combination with other agents may be needed. 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (HODHBt) enhances IL-15-mediated latency reversal and NK cell function by increasing STAT5 activation. We hypothesized that HODHBt would also synergize with IL-15, via STAT5, to directly enhance HIV-specific cytotoxic T cell responses. We showed that ex vivo IL-15 + HODHBt treatment markedly enhanced HIV-specific granzyme B-releasing T cell responses in PBMCs from antiretroviral therapy-suppressed (ART-suppressed) donors. We also observed upregulation of antigen processing and presentation in CD4+ T cells and increased surface MHC-I. In ex vivo PBMCs, IL-15 + HODHBt was sufficient to reduce intact proviruses in 1 of 3 ART-suppressed donors. Our findings reveal the potential for second-generation IL-15 studies incorporating HODHBt-like therapeutics. Iterative studies layering on additional latency reversal or other agents are needed to achieve consistent ex vivo reservoir reductions.
63
项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的新闻（医药）2024-07-17
医药领域BD交易仍然十分活跃，交易形式多样，包括授权协议、合作开发、股权合作、许可+股权混合、并购交易、许可选择、许可回转等等。
随着交易/项目的推进，涉及到的争议或潜在争议也逐渐凸显，除了被许可方终止协议/退货的常见现象之外，里程碑成为了一场BD交易中易产生履约纠纷的部分。
近日，诺华被Calypso Biotech公司指控故意拖延IL-15项目的研发，使其无法收到里程碑付款。
在2024年1月8日，诺华宣布2.5亿美元收购了Calypso Biotech，按照并购协议，如果所有开发里程碑都达到了，Calypso的股东将再可获得1.75亿美元。
不过，依据诺华对其收购所获得管线CALY-002的推进情况看来，Calypso的股东们认为短期内看不到里程碑款项的希望。
CALY-002是Calypso管线上唯一的一个项目，据该公司称，其是一种同类最佳的抑制白细胞介素-15 (IL-15)的人源化单克隆抗体。Calypso Biotech被收购时，CALY-002处于临床Ⅰb期阶段，开发了两个适应症乳糜泻和嗜酸性食管炎。
生变的里程碑付款
在一场BD交易中，支付条款通常包括首付款、里程碑付款及销售分成等。首付款为签订协议那一刻（或约定日期）立刻到账的款项，通常是一次性且不可退还的。
相比实实在在能拿到的首付款，里程碑付款在BD交易中的不确定性就比较大了。里程碑付款将取决于被许可方是否完成相应里程碑事件，如取得临床批件、关键临床受试者给药、取得上市批准等等。
如果在最初的合作协议中对“约定的里程碑事件”界定不清，不够明确，在后续的履约环节中，许可方和被许可方就可能因此产生分歧。
如Esperion和第一三共“因一项与临床数据相关的里程碑付款”产生的纠纷。
2019年1月，第一三共与Esperion达成合作协议，第一三共以1.5亿美元和最高9亿美元里程碑的代价，获得后者Nexletol和Nexletol复方制剂在欧洲等地区的独家商业化权益。协议规定，在某些情况下（label expansion），第一三共将向Esperion支付里程碑款项。
2022年12月，Nexletol扩展适应症的III期临床CLEAR Outcomes达到主要终点MACE-4目标，基于此临床结果，Esperion认为按照合作协议，其将收到第一三共的3亿美元里程碑付款。但是第一三共认为CLEAR试验数据不足以触发里程碑事件，拒绝付款。
分歧的焦点在于两家公司在协议条款中对试验终点的界定，终点是概指所有心血管事件风险，还是特指心脏病发作风险。
第一三共认为如果触发的里程碑付款，MACE-4风险至少降低15%，而在CLEAR Outcomes临床中，这一数据为12.98%，差了２％。
注：MACE-4包含心脏病发作在内的脑中风、心血管死亡以及冠状动脉血运重建四种心血管发作风险。
不过，Esperion认为达到了协议中的终点目标，Nexletol将心脏病发作风险率降低了27%。
因为拒绝支付里程碑付款，Esperion也对第一三共提起了诉讼，并且最近Esperion也把将欧洲销售分成权益转卖给了OMERS Life Sciences公司。
此外，约定的里程碑金额也可能因为其他原因被调整，如复宏汉霖与Essex之间的license-out交易，因为临床开发成本增加的原因，致使复宏汉霖应收到的研发里程碑款付款+销售里程碑合计减少了1100万美元。
首付款可能也有条件？
虽然相比里程碑付款，首付款几乎是板上钉钉，通常不予退还。但是追讨首付款的也不是没有。
有被许可方出于风控和利益保护，对首付款的支付条件加以限制，如根据进程支付（分期支付），以及当许可方有重大过失、故意违约、欺诈、违反保密义务时，许可方需退还部分或全部首付款。
2021年8月，恒瑞医药与大连万春布林医药签订合作协议，恒瑞医药以股权投资和授权许可方式获得大连万春GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。协议签订后，恒瑞支付了2亿元的首付款，但后续普那布林在美国和我国递交的新药上市申请接连被否。
为追讨这笔首付款，恒瑞选择与万春对簿公堂。2023年9月，恒瑞向中国国际经济贸易仲裁委员会(CIETAC)提起仲裁程序，指控万春违反协议，要求全额退还首付款，并就未支付的预付款每日支付0.05%的违约金以及与仲裁有关的所有费用和费用。
恒瑞选择据理要回这笔首付款，不排除也在这笔交易条款中添加限制条件的可能，比如普那布林上市失败，万春需返还首付款等约定内容。
总结
总的来说，BD交易对于授权方和被授权方都是一项挑战，在里程碑付款的履约中，被许可方确实处于一个相对被动的位置，如果在协议中没有约定有效约束机制，被许可方是否有能力且有意愿投入足够的精力和资源推进研发，将决定了许可方能否收到相应的里程碑付款。
参考出处：
https://endpts.com/acquired-biotech-accuses-novartis-of-letting-il-15-asset-wither-on-the-vine/
https://www.calypsobiotech.com/wp-content/uploads/2024/01/Press_Release_Calypso-Novartis_2024.01.08_for_site.pdf
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04593251?term=CALY-002&limit=25&page=1&rank=1国内生物医药公司BD交易中常见的法律问题
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并购引进/卖出临床3期
2024-07-08
·药研网
此临床试验（编号NCT06487858）预计今年7月启动，计划入组人数为74例。
图源：clinical trials
今年6月，百济神州这款针对实体瘤的新分子实体新药BGB-R046获批临床，拟开发治疗晚期或转移性实体瘤。这是一款细胞因子疗法，为该公司在泛肿瘤领域布局的一款一款IL15前体药物。
图源：CDE官网
白细胞介素-15（interleukin -15，IL-15）是一种T细胞生长因子，具有广泛的免疫调节活性，能够参与调节多种免疫细胞的存活、增殖与功能，其中包括NK细胞、记忆性CD8+T细胞、NKT细胞等等。因此，IL-15靶向药也被称为新生代抗癌之光。
目前除IL-2外，IL-15是唯二批准上市的细胞因子疗法，由于对于IL-2受体更选择性的激活，其被认为是最优的细胞因子疗法。但与IL-2不同点在于，IL-15不会引起活化T细胞的凋亡，能够维持记忆性T细胞的存活和稳态增殖；不会扩增Treg细胞；此外，IL-15对血管内皮细胞没有作用，故而不会诱发系统性毒副作用。
4月22日，生物技术公司ImmunityBio宣布，其开发的IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市（商品名：Anktiva），用于与卡介苗（BCG）联用治疗对卡介苗不响应且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者，这些患者伴或不伴有乳头状瘤。N-803成为全球首款获批上市的IL-15药物，为布局IL-15赛道的药企增添了信心。
目前，全球在研IL-15药物已进入临床的大约有90种，国内参与该布局的企业有恒瑞医药、博际生物、奥赛康等。
End
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上市批准细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物临床研究
2024-06-17
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近日，Philogen和太阳制药共同宣布已向欧洲药品管理局（EMA）提交Nidlegy的上市许可申请，用于新辅助治疗局部晚期完全可切除黑色素瘤。一旦获批，Nidlegy将成为第一款上市的免疫细胞因子产品。
Nidlegy™是 Philogen 专有的生物制药产品，专为治疗皮肤癌而设计。它由两种活性成分 L19IL2 和 L19TNF 组成，这两种成分是独立生产的，并在病灶内给药前混合。L19 抗体对纤连蛋白的额外结构域 B 具有特异性，纤连蛋白是一种在肿瘤（和其他疾病）中表达的蛋白质，但在大多数健康组织中不存在。
白介素 2 (IL2) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 是具有抗肿瘤活性的促炎细胞因子。Nidlegy™还在专门的 II 期临床试验中进行开发，用于治疗侵袭性非黑色素瘤皮肤癌，包括高风险局部晚期基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌。
此次MAA主要是基于III期PIVOTAL研究和一项II期研究的积极结果。PIVOTAL研究是一项随机、多中心、开放标签、对照临床试验（n=256），评估了新辅助治疗（即Nidlegy）后手术切除和仅手术切除治疗IIIB/C期黑色素瘤患者的疗效和安全性。研究的主要终点为无复发生存期（RFS）达到1年的患者比例。
结果显示，Nidlegy组患者的复发或死亡风险降低了41%（HR=0.59，p=0.005），中位RFS延长了一倍以上（16.7 vs. 6.9个月），无远处转移生存期（DMFS）亦显著延长（HR=0.60，p=0.029）。此外，组患者实现病理学完全缓解（pCR）的比例为21%。
安全性方面，Nidlegy组报告的不良事件整体严重程度较轻，12.7%为3级治疗相关不良事件（TEAE）。此外，未见报告3-4级免疫相关不良事件，也没有药物相关死亡事件发生。
超千亿！抗体细胞因子市场前景巨大
细胞因子（cytokine）是由免疫细胞产生的小蛋白。细胞因子由于其剂量依赖副作用，不良的药代动力学，较差的药物耐受性以及高毒性而有应用上的限制。将细胞因子与抗体或抗体片段融合可能是一个解决细胞因子固有缺陷的策略。
抗体-细胞因子融合蛋白可以根据其结构而进行分类：完整的IgG，Fc, Fab或者scFv可以和细胞因子的单体或者同源多聚体连结。抗体/抗体片段与细胞因子最佳的组合方式可以从不同的角度进行考虑，例如抗体的种类和连结的策略。从理论上来讲，细胞因子和IgG抗体以及Fc功能域的连结是有优势的，比如提高细胞因子的药代动力学，体内稳定性以及体内活性。另外，抗体的特异性结合可以提高细胞因子在癌症区域的有效局部浓度。
近年来，抗体细胞因子因其强大的靶向肿瘤和延长细胞因子半衰期的能力以及其对多个靶点的协同抗肿瘤作用而成为开发以细胞因子为基础的疗法的一种流行方法。
根据弗若斯特沙利文资料显示，2018年至2022年，细胞因子-抗体药物的全球市场规模从579亿美元增加到729亿美元，复合年增长率为6.0%。预计2026年将达到953亿美元，2030年将达到1196亿美元，2022年至2026年及2026年至2030年的复合年增长率分别为6.9%和5.8%。
罗氏领衔的PD-1-IL2，赛诺菲带队的PD（L)1-IL15
白细胞介素-2（IL-2）是细胞因子中白细胞介素的一种，可以激活并抑制身体的免疫反应。1991年IL-2被FDA批准治疗转移性肾癌，1998年批准治疗转移性黑色素瘤，但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，限制了临床使用。之后，PEG化IL-2（如BMS的NKTR-214），选择性IL-2，包括最近IL-2 mRNA的开发，都是为了解决这些问题，以拓展细胞因子在临床的使用。
IL-15是一种多效性细胞因子，具有激活T细胞、B细胞、NK细胞并可介导这些细胞的增殖和存活的功能，在固有免疫和获得性免疫中起着重要作用，是一个备受关注的热门药物。天然IL-15半衰期短，单体生物活性低，导致成药性差。为克服IL-15半衰期短的不足，研究人员对IL-15进行突变或修饰，或者开发IL-15/IL-15Rα复合物，以期提高药物的活性和稳定性。2024年4月22日， IL-15超级激动剂药物Anktiva获批上市，Anktiva正是基于以上思路，设计的一款IL-15超级激动剂，由IL-15突变体（IL-15N72D）与IL-15Rα/IgG1 Fc 融合蛋白结合构成。IL-15的药物开发已历时近30年，尽管其具有显著的抗肿瘤作用，但由于"cytokine sink"效应，系统性给药易导致毒副作用，临床开发一直受到限制。尽管Anktiva已获批上市，但其仍未解决"cytokine sink"效应问题，批准的给药方式为膀胱内灌注。
抗体-细胞因子融合蛋白（又称免疫细胞因子）理论上能够利用抗体的特异性增强细胞因子的肿瘤靶向性，并发挥抗体和细胞因子的协同作用，近年来吸引了越来越多的关注。以anti-PD-1/IL-2、anti-PD-L1/IL-15等为代表的数个免疫细胞因子已进入临床研究。
Roche作为资深的IL-2领域玩家，目前已经将3款IL-2免疫细胞因子推向临床。虽然早先进入临床实验阶段的CEA-IL2v和FAP-IL2v已经被移出管线，让人不免对其疗效和安全性存疑。然而Roche似乎对IL-2疗法坚信不疑，除了在2020年将第三款IL-2变体PD1-IL2v推向临床1期之外，在2022年9月，Roche宣布与Good Therapeutics达成最终合并协议。通过此次收购，罗氏将获得创新PD-1调节IL-2项目的权利，以及开发PD-1调节IL-2受体激动剂疗法的平台技术的独家权利。
国内信达生物也有一款PD-1/IL-2（IBI363）进入临床试验阶段。IBI363为一款PD-1/IL-2抗体融合蛋白，采取非对称二聚体设计，IL-2经过改造保留CD25(IL2Rɑ)活性以最大化疗效和高选择性，同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。IBI363从2022年进入人体实验，2023年启动黑色素瘤二期临床，已经在1b期临床中IO耐药的黑色素瘤、非小细胞肺癌、MSS结直肠癌中展现出泛癌种治疗潜力，今年将启动美国二期临床。基于PoC数据，预计将在2024年至2025年初启动关键临床。
图片来源：信达生物官网
Anti-PD-L1/IL-15既可以阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通过IL-15激活免疫细胞，从而达到解除免疫抑制和激活免疫抗肿瘤的协同效应。此外，PD-L1抗体可以将IL-15靶向到PD-L1+的肿瘤微环境，选择性激活肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞，可以降低IL-15全身性副作用；与PD-L1抗体融合亦可显著延长IL-15在体内的半衰期，使其具有更持久的生物学功能。
目前，多家企业的管线中有PD(L)1-IL-15，其中辉瑞（PF-07209960）和赛诺菲旗下Kadmon（KD033/SAR445710）已经进入1期临床阶段。国内盛禾生物、先声再明、奥赛康和百奥泰等企业已布局，其中进展最快的是盛禾生物的IAP0971。IAP0971是盛禾生物基于自主知识产权强化抗体细胞因子（Armed ImmunoCytokine）AIC™平台研发的全球首个中美双报PD1-IL15抗体细胞因子。IAP0971分别于2021年12月和2022年1月获得美国FDA和中国NMPA批准进行临床试验，是全球首个中美同步申报并已经获得美国FDA和中国NMPA批准开展临床试验的PD1-IL15双功能抗体细胞因子，适应症包括肺癌、宫颈癌、头颈鳞癌、肝癌和淋巴癌等。盛禾生物计划于2024年第二季度在中国启动IAP0971的2期临床试验。
全球部分在研PD(L)1-IL-15抗体细胞因子
值得一提的是， 近期来自杭州康万达医药科技有限公司和上海交大的研究人员在Cell子刊Cell Reports Medicine期刊发表《Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity》研究论文，研究团队开发了一种新型的免疫细胞因子 LH05，这是一种肿瘤条件性的抗 PD-L1/IL-15 药物，通过空间位阻掩盖 IL-15 活性，减少了 cytokine sink 效应和系统毒性。研究证实 LH05 在肿瘤微环境（TME）中通过特异性蛋白酶裂解，释放 IL-15 超级激动剂，增加了 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润，将"冷肿瘤"转变为"热肿瘤"，从而发挥强大的抗肿瘤效果。
LH05代表了一类下一代免疫细胞因子，区别于先前报道的分子，包括免疫细胞因子和条件活化的细胞因子。在临床前模型中，LH05表现出良好的安全性和优越的抗肿瘤疗效。作为ICI耐药性或冷肿瘤患者的进一步临床研究的有希望的候选者，具有巨大的潜力。
参考来源：
1. Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161-172.
2. Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti-PD-L1/IL-15 Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356.
3. Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity. Cell Rep Med. 2024 Apr 25:101531.
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来源：CPHI制药在线
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 淋巴瘤 | 临床1期 | 美国 | 2020-02-27 | |
| 淋巴瘤 | 临床1期 | 日本 | 2020-02-27 | |
| 淋巴瘤 | 临床1期 | 比利时 | 2020-02-27 | |
| 淋巴瘤 | 临床1期 | 德国 | 2020-02-27 | |
| 淋巴瘤 | 临床1期 | 意大利 | 2020-02-27 | |
| 淋巴瘤 | 临床1期 | 西班牙 | 2020-02-27 | |
| 淋巴瘤 | 临床1期 | 中国台湾 | 2020-02-27 | |
| 黑色素瘤 | 临床1期 | 美国 | 2020-02-27 | |
| 黑色素瘤 | 临床1期 | 日本 | 2020-02-27 | |
| 黑色素瘤 | 临床1期 | 比利时 | 2020-02-27 |
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床1期 | 11 | (All Participants) | 築襯鹹網廠繭鹽築窪選(鑰簾鏇壓簾艱壓鹹糧觸) = 築夢網築積憲餘糧願遞 網遞遞鏇艱夢膚製選膚 (鬱廠糧醖鬱糧網憲網蓋, 襯憲鹽廠壓蓋廠鬱築築 ~ 築餘窪範衊製廠繭糧襯) | - | 2022-04-29 | ||
(Level 1 - 0.5 mcg/kg/Dose of Interleukin 15 (IL-15) Followed by Alemtuzumab) | 鑰鹹選獵餘製構餘築窪(齋網窪鑰顧積積積選壓) = 繭鏇鹹衊遞窪襯選廠鹽 選選獵積窪獵範範蓋醖 (淵醖觸糧鏇積鏇鹹齋鑰, 構顧廠齋壓餘構膚壓積 ~ 餘艱夢餘顧積夢觸憲選) 更多 | ||||||
临床1期 | 14 | 積夢遞鬱獵顧廠網鬱簾(鑰積願衊鑰齋獵鏇製夢) = 壓襯艱齋願襯鏇選蓋鹹 襯糧繭簾齋獵蓋壓壓繭 (鑰窪蓋鹹鏇膚糧觸齋糧 ) 更多 | 积极 | 2021-11-01 | |||
N/A | - | IL13Rα2-CAR.CD28.ζ T cells | 衊鏇壓範繭鬱壓鏇簾遞(觸廠積鹽憲鹹糧窪構淵) = IL13Rα2-CAR. IL15 T cells were as efficient as IL13Rα2-CAR T cells in killing IL13Rα2-positive GBMs in vitro 淵憲窪繭積範鹹衊繭範 (鹽壓遞繭製壓鬱遞觸壓 ) 更多 | - | 2016-05-01 | ||
IL13Rα2-CAR.IL15 T cells | |||||||
N/A | - | rhIL-15 | 遞艱簾憲選餘遞窪襯夢(襯廠鹽積衊繭網選窪顧) = 膚夢鏇鬱獵鹽鏇壓繭壓 廠夢鏇艱艱鏇繭艱構艱 (淵獵襯餘淵憲觸鹽積願 ) | - | 2010-06-16 | ||
rhBAFF | 遞艱簾憲選餘遞窪襯夢(襯廠鹽積衊繭網選窪顧) = 夢網築範夢蓋壓糧積醖 廠夢鏇艱艱鏇繭艱構艱 (淵獵襯餘淵憲觸鹽積願 ) | ||||||
N/A | - | rhIL-15 | 繭襯選窪夢襯網醖膚餘(壓獵夢齋鑰簾艱夢齋獵) = 構壓蓋構鑰艱膚選觸壓 獵鹽憲繭憲蓋築築繭選 (願憲簾鑰窪簾獵夢鹹餘 ) | - | 2008-06-11 | ||
rhVCAM1 | 繭襯選窪夢襯網醖膚餘(壓獵夢齋鑰簾艱夢齋獵) = 醖網顧餘壓醖蓋鑰艱繭 獵鹽憲繭憲蓋築築繭選 (願憲簾鑰窪簾獵夢鹹餘 ) | ||||||
N/A | NKp30 | NKp44 | NKp46 ... 更多 | - | 餘觸願鹹艱壓觸網範構(糧醖繭夢築憲餘艱襯廠) = 壓鬱觸蓋襯夢夢積鏇簾 齋鹹壓鬱鏇艱獵鬱鑰膚 (鬱廠襯鏇淵夢襯窪簾淵 ) 更多 | - | 2007-11-16 | ||
N/A | 幼年型关节炎 IL-15 | 47 | Patients treated with corticosteroids and methotrexte (MTX) | 鹽網積鑰齋簾構鹹廠範(壓壓艱淵願憲淵網網鹹) = 願簾衊襯簾壓構膚築醖 範鬱遞願襯鬱簾選網醖 (選齋淵獵鹽糧膚衊範憲 ) | 积极 | 2006-06-21 | |
IL-15 | 鹽網積鑰齋簾構鹹廠範(壓壓艱淵願憲淵網網鹹) = 淵繭築顧積願製衊夢簾 範鬱遞願襯鬱簾選網醖 (選齋淵獵鹽糧膚衊範憲 ) |
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