Alemtuzumab

🧩 导读：赛诺菲是全球自身免疫与炎症领域的领军企业，核心增长引擎为度普利尤单抗（Dupixent / 达必妥 ®）。根据 上年财报，该单品全年销售额达 157.14 亿欧元，占公司总营收约 36%，奠定了其在 IL-4/IL-13 介导 2 型炎症通路的全球领先地位。公司通过自研与外部合作（BD）双轮驱动，构建了覆盖 2 型炎症、神经免疫、全身自免、罕见自免的产品矩阵，并向 T 细胞共刺激、B 细胞清除、新型炎症靶点等下一代技术方向延伸，逐步降低单一产品依赖。 一、自免领域商业化产品 赛诺菲自免商业化管线覆盖 2 型炎症、神经免疫、血液自免、全身自免、罕见自免五大方向，已上市核心产品共 8 款： 产品通用名 商品名 靶点 / 机制 核心获批适应症 产品定位 度普利尤单抗（Dupilumab） 达必妥 ®/Dupixent IL-4Rα 全人源单抗，同时阻断 IL-4/IL-13 通路 中重度特应性皮炎、中重度哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、结节性痒疹、嗜酸性粒细胞表型 COPD、慢性自发性荨麻疹、大疱性类天疱疮等 全球自免领域销售额领先单品，2 型炎症基石产品 特立氟胺（Teriflunomide） 奥巴捷 ®/Aubagio 口服二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，免疫调节 复发型多发性硬化（RRMS） MS 领域经典口服一线用药，长期稳定盈利品种 阿仑单抗（Alemtuzumab） Lemtrada® CD52 单抗，淋巴细胞清除 复发缓解型多发性硬化（RRMS） MS 重症二线治疗方案 利扎布鲁替尼（Rilzabrutinib） Wayrilz® 口服可逆共价 BTK 抑制剂 成人慢性免疫性血小板减少症（ITP） 全球首批自免适应症 BTK 抑制剂，美国、欧盟已获批 托莱布鲁替尼（Tolebrutinib） Cenrifki® 脑穿透性共价 BTK 抑制剂 非复发性继发进展型多发性硬化（nrSPMS） 欧盟已获批 nrSPMS 适应症，美国暂未获批 沙妥珠单抗（Sarilumab） Kevzara® IL-6R 全人源单抗 中重度活动性类风湿关节炎、多关节型幼年特发性关节炎 全身自免领域补充产品 苏替利单抗（Sutimlimab） Enjaymo® 补体 C1s 人源化单抗 冷凝集素病（CAD）所致溶血性贫血 罕见自免性溶血性贫血首创疗法 替普利珠单抗（Teplizumab） Tzield® CD3 单抗，诱导免疫耐受 延缓 2 期 1 型糖尿病（T1D）进展为临床糖尿病 全球首款 1 型糖尿病疾病修正疗法 二、最核心的自免产品：度普利尤单抗 度普利尤单抗是赛诺菲自免业务的绝对支柱，也是全球炎症性疾病领域的标杆级产品。 •机制优势：全球首款靶向 IL-4 受体 α 亚基的单抗，同时阻断 IL-4、IL-13 两条 2 型炎症核心通路，从上游抑制 Th2 型过度免疫应答，覆盖皮肤、呼吸、血液等多系统疾病。 •适应症版图：已在全球获批 9 项适应症，是 2 型炎症疾病谱覆盖最广的生物制剂之一，且仍在持续拓展过敏性真菌性鼻窦炎、慢性不明原因瘙痒等细分领域。 •商业表现：2025 年全球销售额达157.14 亿欧元（约 182.9 亿美元），同比增长 25.2%，持续保持高速放量；其中 COPD 适应症作为首个获批的生物制剂，有望成为下一个重要增长极。 •壁垒优势：临床数据扎实、适应症拓展速度快、临床认知度高，且核心专利保护期充足，短期内同通路竞品难以撼动其市场地位。 三、自免领域在研临床管线 赛诺菲自免在研管线覆盖大分子单抗、双特异性纳米抗体、小分子抑制剂、三特异性 TCE 等多种技术形态，核心临床阶段品种按分期汇总如下： （一）III 期临床 / 注册申报阶段 本阶段管线接近商业化节点，是 2026-2028 年自免板块的核心上市储备。 产品通用名（内部代号） 靶点 / 技术机制 核心在研适应症 当前临床进展 度普利尤单抗（新适应症拓展） IL-4Rα 全人源单抗 过敏性真菌性鼻窦炎（AFRS）、慢性单纯性苔藓、不明原因慢性瘙痒等 AFRS 适应症获 FDA 优先审评，目标审批日 2026 年 2 月；其余细分适应症 III 期临床稳步推进 Amlitelimab（SAR442257） 非耗竭型 OX40L 全人源单抗，阻断 T 细胞共刺激通路 中重度特应性皮炎 COAST-1、COAST-2、SHORE 三项 III 期均达到主要终点，支持每 12 周 1 次给药方案，计划 2026 年启动全球上市申报；已终止斑秃、系统性硬化症等非核心适应症开发 Frexalimab（SAR441344） 第二代 CD40L 单抗，Fc 段工程改造降低血小板激活风险 复发型多发性硬化、非复发性继发进展型多发性硬化；系统性红斑狼疮 多发性硬化全球 III 期全面推进，中国同步启动 III 期研究；SLE 处于早期临床开发阶段 Duvakitug TL1A 全人源单抗，差异化阻断 DR3 信号通路 溃疡性结肠炎、克罗恩病 IIb 期临床数据积极，高剂量组临床缓解率显著优于安慰剂；2025 年 9 月已启动全球 III 期临床试验 利扎布鲁替尼（新适应症拓展） 口服可逆共价 BTK 抑制剂 温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）、IgG4 相关疾病 wAIHA 适应症 III 期已启动；IgG4 相关疾病 II 期取得积极结果，即将推进 III 期 （二）II 期临床阶段 本阶段以差异化新靶点、双靶分子为主，负责填补现有产品空白、拓展全新疾病领域。 产品通用名（内部代号） 靶点 / 技术机制 核心在研适应症 当前临床进展 Lunsekimig（SAR443765） IL-13×TSLP 双靶纳米抗体 中重度哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病 哮喘、鼻息肉 II 期临床达到主要终点；特应性皮炎 II 期未达核心终点；目前重点推进 COPD 适应症 II/III 期临床 Brivekimig TNF-α×OX40L 双靶纳米抗体 化脓性汗腺炎、炎症性肠病 化脓性汗腺炎 IIa 期达主要终点，HiSCR50 应答率 67% vs 安慰剂 37%，安全性良好 Itepekimab IL-33 全人源单抗 中重度哮喘、慢性阻塞性肺疾病 II 期临床推进中，重点探索非 2 型哮喘等差异化患者群体 SAR445399 IL-1R3 全人源单抗 化脓性汗腺炎 II 期临床稳步推进，布局 IL-1 家族炎症通路新赛道 （三）I 期临床阶段 本阶段为下一代前沿技术布局，聚焦免疫耐受、广谱 B 细胞清除等全新治疗路径。 产品通用名（内部代号） 靶点 / 技术机制 核心在研适应症 当前临床进展 KT501 CD3×CD19×BCMA 三特异性 T 细胞衔接器（TCE），搭载 CD3 遮蔽平台降低细胞因子释放风险 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等 B 细胞介导自身免疫病 2026 年 3 月完成 I 期首例患者给药，处于首次人体试验阶段；来自 Kali Therapeutics 全球独家授权，总交易额 12.3 亿美元 SAR444336 非 β IL-2 Synthorin™，选择性扩增调节性 T 细胞（Treg）诱导免疫耐受 全身性自身免疫性炎症疾病 I 期临床阶段，属于下一代免疫耐受型疗法 四、最具潜力的差异化临床管线 1. Amlitelimab（OX40L 单抗） 核心潜力：作为差异化 T 细胞共刺激靶点药物，与度普利尤单抗形成机制互补；每 12 周 1 次的季度给药方案可显著提升患者用药依从性，是其核心差异化优势。目前特应性皮炎 III 期已达主要终点，虽疗效未超越度普利尤单抗，但在长期维持治疗场景具备竞争力，后续可向呼吸、皮肤类自免病拓展。 2. Frexalimab（CD40L 单抗） 核心潜力：第二代 CD40L 单抗解决了初代产品的安全性隐患，且不耗竭淋巴细胞，在神经免疫领域具备差异化价值。其覆盖进展型多发性硬化这一未满足需求较高的细分市场，同时具备向系统性红斑狼疮、干燥综合征等全身自免病拓展的空间，是赛诺菲神经免疫管线的核心品种。 3. Duvakitug（TL1A 单抗） 核心潜力：避开 TNF、IL-12/23 等炎症性肠病成熟靶点红海，针对 TL1A 这一新型肠道炎症靶点，兼具抗炎与抗纤维化双重作用，有望为现有疗法应答不佳的患者提供新选择。全球炎症性肠病市场规模庞大，该药物若成功获批，可填补赛诺菲在消化自免领域的产品空白。 4. KT501（三特异性 TCE） 核心潜力：三特异性设计可同时靶向 B 细胞与浆细胞，实现更广谱的 B 细胞清除；CD3 遮蔽平台大幅降低传统 TCE 的细胞因子风暴风险，有望改善抗 CD20 单抗耐药、感染风险高等临床痛点。该技术平台延展性强，可覆盖十余种 B 细胞介导自免病，是赛诺菲布局下一代自免疗法的前沿资产。 五、总结 •短期增长确定性较强：度普利尤单抗仍处于高速放量期，新适应症拓展与新兴市场渗透持续贡献增量，未来 3-5 年仍是公司自免业务的核心压舱石，2 型炎症领域领先地位稳固。 •中期管线梯队逐步成型：Amlitelimab、Frexalimab、Duvakitug 等 III 期品种将在 2026-2028 年陆续迎来关键节点，有望接棒部分增长，同时完善多发性硬化、炎症性肠病、系统性红斑狼疮等疾病领域的布局。 •长期技术布局前瞻：通过三特异性 TCE、免疫耐受诱导、双靶纳米抗体等前沿技术，布局下一代自免疗法，向 B 细胞清除、免疫重置等更深层治疗路径延伸，为应对未来专利到期与竞品竞争储备技术能力。 •整体战略清晰：以 2 型炎症为核心基石，向神经免疫、全身自免、罕见自免横向拓展，形成 “核心大单品 + 梯队管线 + 前沿技术” 的三层布局，持续巩固自身在全球自免领域的第一梯队地位。 数据信息来源 1.赛诺菲 年度财报（Sanofi Full Year Financial Results） 2.赛诺菲官方免疫与炎症研发管线公开资料 3.美国 FDA、欧洲 EMA 药品审批官方公告 4.[ClinicalTrials.gov](ClinicalTrials.gov) 临床试验登记信息 5.赛诺菲官方新闻稿（Amlitelimab、Frexalimab、KT501、Duvakitug 等管线进展） 6.Kali Therapeutics、梯瓦制药等合作企业官方公告 免责声明 本文仅为行业信息梳理与参考，不构成任何投资建议、医疗建议或用药指导。药物研发与商业化存在不确定性，相关数据与进展请以企业官方披露及监管机构最终审批结果为准。 迎接七月|自身免疫疾病领域IL-17A靶点临近上市资产重磅 BD 合作 跨国制药巨头Johnson & Johnson Pharmaceutical（强生制药）自身免疫疾病领域核心产品与临床管线 跨国药企全球 Top15|在自身免疫疾病领域的商业布局与重点研发管线 中国本土创新药企（不含跨国药企）在自免领域的布局总结 CD38单抗达雷妥尤单-治疗系统性红斑狼疮单臂Ⅱ期临床试验完整总结 再闯港股IPO！岸迈生物凭差异化TCE技术，改写自免创新竞争格局 突破SLE治疗瓶颈！惠和生物CC312解锁自免TCE一年长效免疫重置新范式 艾伯维誓要重塑全球自免药物竞争格局，再次收购 Apogee Therapeutics 跨界突围：Cullinan Therapeutics TCE技术重塑自免治疗格局 重磅临床落地定调赛道估值！Cullinan双TCE数据出炉，自免「免疫重置」时代正式落地 2026自免临床重大进展！KT501完成首例RA患者给药，可控型TCE疗法开启精准免疫重置新时代 Kali Therapeutics, Inc：可控型T细胞衔接技术，重塑自身免疫疾病精准治疗赛道 从12.3亿美金KT501交易看三特异性TCE价值：自身免疫病下一代治疗技术观察 从康诺亚TCE（BCMA_CD3 T细胞衔接器）CM336交易，剖析国产自免创新资产全球化价值兑现 全球唯一进入 IgA 肾病临床试验的 BCMA/CD3 T细胞衔接双抗（TCE） 21.75亿美金交易落地！康诺亚CM336：国产TCE技术改写自免免疫重置格局 自免新药｜康方生物古莫奇单抗国内正式获批，国产IL-17A单抗再添银屑病治疗新选择 康诺亚生物（Keymed Biosciences，2162.HK）：以双抗与TCE重构全球自免格局 自免肾病第一大病 IgAN：溯源、病程、靶点与全球新药研发全盘点 自免肾病临床缺口凸显：云顶新耀 (1952.HK) 与 Travere (TVTX) 落地 EVER001 全球权益出海合作

抗体疗法领域正迅速发展，目前已有超过210 种抗体获批上市或正在接受监管审查，另有 1250 种抗体处于临床开发阶段。抗体是用途广泛的分子，通过对其抗原结合域（Fab）和负责介导效应功能的结构域（Fc）进行策略性设计，可用于多种治疗适应症。在多年发展的基础上，生物制药行业正通过探索新的靶点和新的剂型，并利用抗体工程技术来微调抗体功能以满足特定疾病的需求，从而推进创新研发。然而，除了考虑靶点和疾病背景外，每种治疗性抗体的独特特性还会触发一系列不同的 Fc 介导的效应功能。为了避免在研发后期出现意想不到的安全性和有效性结果，在抗体研发早期评估抗体设计对 Fc 介导的效应功能的影响至关重要。鉴于抗体可发挥的效应功能范围广泛，且抗体 Fab 和 Fc 功能域之间存在密切的相互作用，因此，利用一系列抗原特异性生物物理和细胞介导的功能分析方法，对 Fc 介导的功能进行全面评估至关重要。本文综述了影响 Fc 效应功能的抗体和 Fc 受体特性，并探讨了这些特性对开发安全有效的抗体疗法的意义。 　1.背景介绍 在治疗性抗体中（此处定义为至少含有一个源自抗体基因的抗原结合位点并已评估其治疗用途的重组蛋白分子），目前已上市或正在接受监管审查的抗体中，仅有 5%缺乏 Fc 结构域；处于后期临床研究的抗体中，也仅有 5%缺乏 Fc 结构域（图 1a、b ）。在目前已上市或正在接受监管审查的含有 Fc 结构域的治疗性抗体中，以及处于后期临床研究的抗体中，分别至少有46%和 45%经过 Fc 结构域工程改造（图 1c 、d）。  新形式和抗体工程修饰的效果取决于靶点和疾病背景。为了避免在研发过程后期和更昂贵的阶段出现意想不到的安全性和疗效结果，从而降低风险，必须在研发过程的初始阶段系统地评估抗体设计对 Fc 介导的效应功能的影响。 图 1. 抗体疗法的Fc 特性。获批准（a，c）和后期临床研究阶段的抗体（b,d）中不含 Fc 的分子比例。 2.抗体和 Fc 受体 典型的抗体药物由两个相同的 Fab 结构域和一个 Fc 结构域组成。Fc 结构域通过与多种免疫细胞表面表达的 Fc 受体（FcR）以及经典补体途径的识别分子——补体成分 C1q 结合，发挥效应功能。IgG 的 Fc 结构域还通过与内皮细胞上的FcRn相互作用，调节抗体的血清半衰期。 人类免疫球蛋白（Ig）共有五大类，其中 IgG、IgA、IgM 和 IgE。这些同种型结构相似，但在价态、大小、氨基酸序列、铰链区的存在与否及柔性、糖基化和电荷等方面存在差异，这些差异导致其生物分布、与 Fc 受体和补体结合的能力以及效应功能各不相同。 对于每种同种型抗体，多种免疫细胞上都表达特定的 Fc 受体。根据抗体 Fc 区构象的不同，Fc 受体可分为两类：I 型受体，属于免疫球蛋白超家族，以开放构象结合抗体 Fc；II 型受体，属于 C 型凝集素家族，以封闭构象结合抗体 Fc。开放和封闭构象取决于抗体的唾液酸化水平。唾液酸化导致 Fc 区呈封闭构象，从而掩盖 I 型受体的结合位点，并暴露 II 型受体的结合位点。I 型受体包括 IgG 的 FcγR、IgA 的 FcαRI/CD89、IgM的 FcμR、IgA/IgM 的 Fcα/μR 和 IgE 的FcεRI。II 型受体包括 DC-SIGN/CD209 和 FcεRII/CD23。 IgG 还可以以 pH 依赖的方式与FcRn结合。FcRn 表达于肠道上皮、胎盘和血管内皮细胞，参与 IgG 跨越上皮屏障的转运和 IgG 的生物分布。血清抗体不断被血管内皮细胞内吞。FcRn 通过在内体酸性 pH 值下与 IgG 结合并保护其免受降解，从而延长 IgG 的血清半衰期。随后，IgG 被回收至质膜，并在生理 pH 值下释放。 如图 1a 所示，目前所有已获批准的抗体疗法以及大多数正在进行临床研究的抗体疗法均属于 IgG 同种型，具体而言，属于IgG1、IgG2 和 IgG4 亚类 ，尽管也有个别 IgG3和 IgE的药物进入临床阶段。IgG 的同源受体 FcγR 可分为 FcγRI/CD64、FcγRIIa/CD32a、FcγRIIb/CD32b、FcγRIIIa/CD16a 和 FcγRIIIb/CD16b。FcγRI 是唯一对 IgG 具有高亲和力的受体。其余受体主要与抗原免疫复合物中的 IgG 相互作用。激活型 Fc 受体通过其胞内免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）结构域发挥功能，并根据信号强度和细胞环境的不同，驱动不同的效应功能。FcγRIIIb通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定于细胞膜，不具有胞内 ITAM结构域。该受体不被认为是典型的激活型受体，但据报道，它可通过 FcγRIIa 或整合素介导中性粒细胞的效应功能。 FcγRIIb是唯一的抑制型受体，它通过其免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）发挥功能，能够减弱激活型 Fc 受体诱导的信号传导。 抗体可以与表达不同水平激活型和抑制型 Fc受体的多种免疫细胞相互作用。值得注意的是，激活型和抑制型 Fc 受体的平衡以及抗体对这些受体的亲和力在调节抗体介导的效应功能中起着至关重要的作用。因此，全面分析抗体/抗原免疫复合物与多种 Fc 受体和补体的结合亲和力对于阐明潜在的抗体介导的效应功能至关重要，从而有助于制定更合理的治疗性抗体开发策略。 3. Fc 介导的效应功能 由于抗体 Fc 能够与多种免疫细胞和分子结合,驱动多种直接和间接效应功能（图 2 ）。Fc 介导的直接效应功能主要包括:补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。对于病原体特异性抗体，还包括抗体介导的病原体黏蛋白捕获。Fc 介导的间接效应功能主要包括：抗体依赖性细胞因子释放和抗原呈递。 图 2. Fc 介导的效应功能，表达 Fc 受体（FcR）的多种细胞以及不同类型的 Fc 介导的效应功能。 ADCC 主要由自然杀伤细胞（NK）、粒细胞和髓系细胞介导。在 ADCC 过程中，抗体通过其 Fab 区与靶细胞结合，并通过其 Fc 区激活效应细胞上的 Fc 受体，从而释放细胞毒性颗粒的内容物，最终杀死靶细胞。  ADCP 主要由吞噬细胞介导，例如巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞，但其他细胞，例如树突状细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，也可以介导 ADCP。在 ADCP 过程中，调理靶细胞的抗体通过其 Fc 区与效应细胞上的 Fc 受体结合并激活，从而导致靶细胞的内吞和降解。 补体依赖性细胞毒性 (CDC) 由靶标结合抗体的 Fc 区与六头球状蛋白 C1q 结合启动，进而激活经典补体级联反应，最终形成膜攻击复合物 (MAC)，介导靶细胞溶解。只有 IgM 和 IgG 类抗体可以激活补体。抗体依赖性补体沉积 (ADCD) 也可通过吞噬细胞上的补体受体 CR3 促进吞噬作用。 抗体 Fc 段介导的间接效应功能是抗原呈递。抗原呈递细胞（APC），例如树突状细胞，可以以 Fc 受体依赖的方式结合并内化抗原-抗体免疫复合物。免疫复合物的内化可导致树突状细胞成熟、共刺激分子上调，以及在 MHC I 类和 MHC II 类分子上呈递抗原，从而启动 CD4+和 CD8+ T 细胞介导的免疫应答。 抗体疗法还可以以 Fc 依赖的方式促进多种细胞类型释放促炎细胞因子，这种现象可以间接支持抗体介导的杀伤作用，但也可能带来安全风险。 其他免疫效应功能，例如胞吞作用可由多种免疫细胞介导，例如 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，其过程是指细胞间转移具有完整功能的膜碎片。胞吞作用并非总是导致细胞死亡。 鉴于 Fc 介导的效应功能众多，需要对不同类型的细胞进行一系列检测。ADCC 和 ADCP 检测通常在效应细胞和靶细胞共培养体系中进行，其中靶细胞可以是肿瘤细胞或病毒感染细胞，但也可以使用磁珠代替靶细胞进行检测。效应细胞可以是原代细胞或已建立的细胞系。ADCC 通常使用 NK 细胞进行评估，因为 NK 细胞是参与此类机制最多的细胞类型；然而，其他细胞，例如中性粒细胞，也可以触发 ADCC。ADCP 通常使用单核细胞或巨噬细胞进行评估，其他细胞，例如中性粒细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，也能介导吞噬作用。 4.抗体治疗设计考虑因素 Fc 介导的效应功能受多种因素影响，不仅涉及抗体的 Fc 结构域，还涉及 Fab 结构域。抗原结合、抗体结构和柔性取决于氨基酸序列、糖基化和电荷，并影响抗体对Fc 受体和补体的亲和力，从而影响抗体的效应功能、生物分布和安全性。 下面讨论根据治疗靶点和目的而对 Fab 和 Fc 设计的关键考虑因素（图 3 ）。 图 3. 抗体设计：示意图描绘了抗体设计过程中需要考虑的变量（左侧方框）以及由于Fab/Fc 相互依赖性而导致的 Fab 和 Fc 设计对抗体功能的影响（右侧示意图）。 5.FC 设计 5.1抗体同种型 目前上市的治疗性抗体属于 IgG 类，但 IgA、IgE 和 IgM 同种型也正在作为治疗药物进行评估。 IgG 抗体有四个亚类（IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4）对 FcγR 的亲和力不同，因此介导效应功能的能力也不同。与 IgG2 和 IgG4 相比，IgG1 和 IgG3 具有更强的补体结合能力和更高的激活型 FcγR 亲和力。当抗体旨在介导 ADCC、ADCP 和 CDC 等效应功能时，IgG1是首选同种型。IgG3 是介导 Fc 效应功能最有效的亚类，因为它具有更强的补体结合能力和激活型 FcγR 的能力。尽管 IgG3 抗体的临床开发受到其半衰期短（通常为 7 天，而其他 IgG 亚类为 21 天）、潜在的免疫原性以及生产方面的限制，但人们仍在努力利用 IgG3 作为治疗手段。与 IgG1 相比，IgG2 和 IgG4 激活补体的能力较低或没有，且对激活 FcγR 的亲和力也较低。因此，这两个亚类常用于设计不需要或旨在抑制 Fc 效应功能的抗体。IgG2 和 IgG4 抗体已被批准用于多种癌症和非癌症适应症，分别占目前已批准治疗性抗体的 7%和 25%（图 1a）。此外，在目前处于后期临床研发阶段的药物中，IgG2 和IgG4 分别是 6%和 19% 的首选亚型（图 1b）。 IgA 抗体可以形成单体和二聚体，是黏膜表面最丰富的抗体类别。由于 IgA 能够与中性粒细胞上的 FcαR 结合，并比 IgG 诱导更强的抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC），因此人们对这种同种型抗体在细胞清除治疗性抗体设计中的兴趣日益浓厚。然而，目前尚无 IgA 抗体应用于临床，这可能是由于其半衰期短、糖基化谱异质性以及生产工艺复杂等技术限制所致。目前，研究人员正在探索利用 IgA 的强大作用的替代方法，例如通过改造 IgG1 Fc 引入 IgA 结构域或通过改造 IgA 抗体以改善其生物分布。 IgE 抗体对肥大细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞上表达的 FcεR 具有高亲和力，且没有已知的抑制性受体，这使得 IgE 能够触发强烈的促炎效应功能，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），以及细胞因子释放和可能的抗原呈递。这些特性使得 IgE 成为癌症免疫治疗中 IgG1 的有效替代方案。目前有一种 IgE 抗体正在进行临床研究。 IgM 抗体可以形成六聚体和五聚体，因此对靶标具有更强的结合亲和力。正因如此，对于低表达或难以靶向的靶标，例如脂多糖、糖脂和聚糖，IgM 同型抗体可能是一个合理的选择。IgM 的亲和力还可以增强抗体的中和活性（例如，临床上使用的抗 SARS-CoV-2 IgM 抗体），并且能够聚集受体并增强激动作用（例如，临床上使用的抗 DR5 IgM 抗体）。此外，IgM 还能有效激活补体并介导补体依赖性细胞毒性作用（CDC）。 5.2 Fc 蛋白工程 除了选择同型抗体外，还可以利用 Fc 结构域的蛋白质工程进一步微调抗体的效应功能，并提高安全性和生物分布。 引入靶向 Fc 受体、C1q 和 FcRn 的 Fc 结合域的点突变是目前应用最广泛的 Fc 介导效应功能调控技术。目前已有超过100 种点突变组合可供使用（详见Front Immunol. 2023; 10.3389/fimmu.2023.1304365                                                                                          ），每种组合对 Fc 受体、C1q 和 FcRn 的结合均有不同的影响，从而导致不同的效应功能。除了点突变外，蛋白质工程还可用于构建抗体同型杂交体、调控 Fc 受体结合、生成双特异性抗体或促进六聚体化。 蛋白质工程可用于提高抗体与 Fc 受体的亲和力。对于具有细胞清除功能的抗体，可通过引入点突变来提高其与 Fc 受体的亲和力，理想情况下，应使抗体结合偏向激活受体，从而增强细胞介导的效应功能。相反，激动剂抗体或旨在抑制 B 细胞活化的抗体，可通过 Fc 片段工程改造，使其结合亲和力偏向抑制性受体 FcγRIIb。研究表明，激动剂抗体通过其 Fc 片段与 FcγRIIb 结合，能够更好地聚集靶受体并诱导信号传导，这一过程称为支架作用。抗体与 FcγRIIb 的结合已被证实可作为支架，帮助聚集靶受体并促进信号传导，例如抗OX40 和抗 CD137 抗体以及抗 DR5 抗体，分别导致 T 细胞活化增强和细胞凋亡增强。然而，增加对 FcγRIIb 亲和力的点突变也可能增加对 FcγRIIa 的亲和力，并导致意想不到的副作用，这凸显了在使用这些突变时，需要对 FcγR 结合和抗体效应功能进行全面筛选。另一种增强抗体效应功能的策略（目前正在临床前研究中）是将 IgG1 的血清稳定性和效应功能特性与 IgA 相比 IgG1 能更有效地诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的特性相结合，具体方法是构建 IgG1/IgA2 杂交体，或将 IgA 结构域嫁接到 IgG1 上。 对于某些抗体，例如阻断抗体（包括免疫检查点抑制剂、阻断配体/受体相互作用的抗体以及某些中和抗体）或抗体药物偶联物 (ADC)，Fc 效应功能并非必需，在某些情况下，去除效应功能已被证明可以提高疗效和安全性。为了实现这一目标，研究人员通过引入点突变或构建抗体同型杂交体来降低或消除抗体与 Fc 受体的结合，即将 IgG1 上包含 Fc 受体和 C1q 结合位点的区域替换为 IgG2 或 IgG4 的相应区域。 单体 IgG 与 C1q 的单个球状头部亲和力较低，因此需要六聚化才能正确结合 C1q 并启动补体级联反应。事实上，IgG 亚型募集C1q 的能力本身就存在差异，这种差异源于其寡聚化状态所决定的多价相互作用。目前已开发出多种 Fc 工程方法来增强 IgG 激活补体的能力。这些方法包括引入点突变以提高 IgG 与 C1q 的亲和力，以及引入结构域（例如 IgM 尾部）或点突变以促进 IgG 六聚化。 IgG 抗体还可以通过基因工程改造来延长其血清半衰期。这可以通过引入影响 IgG 与 FcRn 亲和力的突变来实现。根据治疗目的，已采用不同的突变组合来提高或降低 IgG 在低 pH 值和/或中性 pH 值下与 FcRn 的亲和力。一些突变已证实可将 IgG 的血清半衰期从 21 天延长至 3 个月，从而提高疗效并减少给药频率。值得注意的是，延长血清半衰期的突变也可能影响效应功能，进而影响安全性和有效性，因此在抗体发现过程中应仔细考虑和评估。 5.3 Fc 糖基化 除了抗体氨基酸序列外，影响 Fc 受体亲和力以及效应功能的另一个因素是抗体糖基化。缺乏或岩藻糖含量降低的 IgG 对 FcγRIIIa 的亲和力更高，与岩藻糖基化的 IgG 相比，能够触发更强的 ADCC 作用。 相反，末端唾液酸赋予 IgG 抗体抗炎特性，而末端半乳糖的促炎或抗炎作用则更具争议。因此，在抗体发现过程中对糖基化进行全面分析，有助于了解抗体介导的效应功能类型。 5.4 Fc 糖基化工程 抗体是糖蛋白，如上所述，聚糖会影响其与Fc 受体的亲和力以及 Fc 介导的效应功能。糖基工程可用于去除或增强 IgG 的效应功能。 通过引入点突变，将第 297 位的天冬酰胺（N297）替换为多种氨基酸，可以削弱 IgG1 抗体的效应功能，从而去除野生型 IgG1 抗体上的糖基化位点。目前已有四种去糖基化的治疗性抗体获得批准，另有一种正在接受监管审查。 通过去除 IgG 聚糖结构中的岩藻糖，可以增强其效应功能，这会导致其与 FcγRIIIa 的结合增强，但不影响 FcγRIIb，从而使抗体亲和力偏向激活受体。目前已有四种去岩藻糖基化的 IgG 疗法和三种低岩藻糖基化的 IgG 疗法获批上市。 6.Fab设计及Fab /Fc相互依存性 抗体的 Fab 结构域决定了抗体的特异性。经典的抗体疗法包含两个相同的 Fab 片段，从而形成单特异性二价单体（IgA、IgE、IgG、IgM）、四价二聚体（IgA）、十价五聚体和十二价六聚体（IgM）。Fab和 Fc功能不同，但联系紧密，二者相互影响。Fc可以影响Fab对靶标的表观亲和力，并通过与特定的同源 Fc 受体结合，提高某些中和抗体和激动抗体的效力。 Fc 介导的效应功能反过来又会受到抗体亲和力、亲合力、形成免疫复合物的能力以及免疫复合物大小的影响。例如，使用一系列靶向 CD4、EGFR 或 HER2 的亲和力调节抗体，证明与高亲和力抗体变体相比，中等亲和力抗体能够触发更强的效应功能。 研究人员认为，高亲和力抗体较慢的解离速率促进了更多的二价结合，从而降低了靶细胞表面 Fc 结构域的密度。这种较低的 Fc 密度反过来可能导致功能反应减弱。相反，解离速率较快的抗体在饱和浓度下允许更高水平的单价结合，从而导致细胞表面调理作用增强。这种较高的 Fc 结构域密度增强了效应功能。 抗原的性质、其在细胞表面的分布以及表位的位置对于 Fc 介导的效应功能也至关重要。一项研究使用两种抗 CD52 和抗 CD20 治疗性抗体以及一系列融合蛋白，这些融合蛋白在距离细胞膜不同距离处呈现CD20 或 CD52 表位。研究表明，ADCC 和 CDC 对靠近细胞膜的表位更为活跃，而 ADCP 则需要表位与细胞膜保持一定的最小距离。另一项研究评估了有效诱导巨噬细胞介导的 ADCP 所需的抗原与细胞膜距离阈值。利用表位位置来改善抗体效应功能，如今已成为抗体治疗设计中的关键步骤，并且已被证明也是设计双特异性抗体的有效策略。 IgG 介导的 CDC 是 Fc 介导功能受 Fab 结构域影响的另一个例子。单体 IgG 与 C1q 的单个球状头部亲和力较低，因此，需要抗原驱动的 IgG 六聚化才能正确结合 C1q 并启动补体级联反应。抗原驱动的六聚化高度依赖于抗体的柔性、抗原的大小、密度、迁移率和表位位置。 数十年来，Fc 区和 Fab 区一直被认为是独立发挥作用的，因此在抗体治疗药物开发的早期阶段，重点主要放在优化 Fab 区与靶抗原的结合上。然而，深入了解 Fab-Fc 区之间的密切相互作用以及 Fc 介导的功能在抗体安全性和有效性中的作用，凸显了在抗体治疗药物开发早期阶段检测Fc 介导功能的重要性。这有助于根据有效性、安全性和生物分布情况选择最佳的 Fab-Fc 组合（图 3）。这些检测方法应提供生物物理方法，用于筛选抗原特异性 Fc 受体、C1q 和 FcRn 的亲和力以及抗体糖基化谱，以及补体和细胞功能检测，以评估抗原特异性效应功能。换句话说，治疗性抗体开发领域需要从评估二元免疫复合物（FcR-抗体或抗体-抗原相互作用）发展到评估三元免疫复合物（FcR-抗体-抗原），以阐明生理相关的相互作用，从而获得临床相关的结果。 7.安全考量：“沉默”并非完全沉默 Fc 结构域也与多种潜在的治疗性抗体副作用有关。根据治疗目的的不同，某些抗体不需要 Fc 介导的效应功能，而对于某些抗体而言，Fc 与 Fc 受体结合的能力可能构成安全风险。 抗体药物偶联物（ADC）是抗体临床研发管线中快速增长的一种形式，它们并非必须介导 Fc 效应功能；相反，Fc 受体的结合可能导致 ADC 被免疫细胞内吞，从而产生脱靶效应。例如，曲妥珠单抗-美坦新（TDM-1，trastuzumab emtansine）已被报道可通过 FcγRIIa 依赖的方式被巨核细胞内吞，导致血小板减少症。因此，人们已在 ADC 的开发过程中实施了多种消除 Fc 受体结合的策略。  Fc 受体的激活也可能导致抗体依赖性增强（ADE，antibody-dependent enhancement），即抗体即使在细胞缺乏病毒受体表达的情况下也能促进病毒进入细胞。通过 Fc 工程改造降低 Fc 受体的亲和力可以预防 ADE，这种策略最近已被用于抗 SARS-CoV-2 抗体的研发。迄今为止，已获批准的一种抗 SARS-CoV-2 抗体是经过设计降低效应功能的。 抗体疗法最危险的副作用之一是细胞因子释放综合征 (CRS)，当细胞因子过度释放导致内皮损伤和多器官衰竭时就会发生 CRS。已在人类中诱发 CRS 的抗体包括抗 CD3 抗体 muromonab，抗 CD52 抗体 alemtuzumab，抗 CD28 抗体 TGN1412，以及在罕见情况下诱发的抗 CD20 抗体 rituximab。对于这些抗体，CRS 已被证实是由 Fc 介导的，其机制可能是通过与 NK 细胞上的 FcγRIIIa 结合（alemtuzumab），或通过与 FcγRIIb 结合并将其用作支架以更好地聚集靶受体（TGN1412）。 TGN1412 诱发 CRS 的机制一直存在广泛争议。该抗体的设计首选同型为 IgG4，选择它的原因是其触发效应功能的能力较低。然而，IgG4 在特定条件下可以介导效应功能，并且对 FcγRIIb 的亲和力与 IgG1 相当。初步评估排除了 Fc 介导的作用，主要是因为引入 Fc 沉默突变 L235E 后，该抗体仍然能够触发促炎细胞因子的释放。后续研究表明，TGN1412 的超激动活性是由 Fc 介导的，并且涉及 FcγRIIb。在 TGN1412 抗体中引入 L235E 突变会消除其对激活 FcγR的亲和力，但不会消除其对 FcγRIIb 的亲和力。 这或许可以解释 TGN1412 L235E 突变体诱发CRS 的能力，并提示了一种支架蛋白介导的 Fc 介导机制。  参考：Crescioli, S., Jatiani, S., & Moise, L. (2025). With great power, comes great responsibility: the importance of broadly measuring Fc-mediated effector function early in the antibody development process.mAbs,17(1). https://doi.org/10.1080/19420862.2025.2453515                                                                                           感谢点赞，及转发分享的朋友。  公众号开放转载，同样欢迎大家提出需求、留言与探讨。