This multicenter prospective study seeks to determine if daratumumab given, prior to HLA-identical sibling donor transplantation using alemtuzumab, low dose total-body irradiation, and sirolimus, can prevent pure red blood cell aplasia with an acceptable safety profile in patients with anti-donor red blood cell antibodies, achieving an event-free survival similar to transplanted patients without such antibodies.

开始日期2024-04-01

申办/合作机构

Children's National Research Institute

[+8]

NCT06084780 / Not yet recruiting临床2期

Prospective Case Series of Intestinal and Multivisceral Transplantation for Unresectable Mucinous Carcinoma Peritonei (TRANSCAPE)

The goal of this prospective phase 2 study is to assess the efficacy and safety of intestinal or multivisceral transplantation for participants with PMP not amenable to other curative-intent treatments. Participants will undergo intestinal/multivisceral transplantation. Participants will be followed for 12 months to assess efficacy and safety.

开始日期2024-04-01

申办/合作机构

The Case Comprehensive Cancer Center

NCT05501756 / Recruiting临床2期IIT

Precision Alemtuzumab Dosing for Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Non-Malignant Diseases

Alemtuzumab is an antibody that reduces the strength of the immune system that is given in preparation for allogeneic hematopoietic cell transplant (HCT). In this research study the investigators want to find out if they can adjust the dose of alemtuzumab used as part of allogeneic HCT to target the level of Day 0 (the planned day of graft infusion) to an optimal therapeutic window of 0.15-0.9 ug/mL.

开始日期2023-01-11

申办/合作机构

Children's Hospital & Medical Center

100 项与阿仑单抗相关的临床结果

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100 项与阿仑单抗相关的转化医学

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100 项与阿仑单抗相关的专利（医药）

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3,319

项与阿仑单抗相关的文献（医药）

2024-02-13·Neurology

Adverse Events Associated With Disease-Modifying Drugs for Multiple Sclerosis

Article

作者: Fisk, John D ; Zhu, Feng ; Ekuma, Okechukwu ; Yao, Shenzhen ; Marrie, Ruth Ann ; Zhao, Yinshan ; Ng, Huah Shin ; Lu, Xinya ; Tremlett, Helen ; Evans, Charity

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

It is not possible to fully establish the safety of a disease-modifying drug (DMD) for multiple sclerosis (MS) from randomized controlled trials as only very common adverse events occurring over the short-term can be captured, and the quality of reporting has been variable. We examined the relationship between the DMDs for MS and potential adverse events in a multiregion population-based study.

METHODS:

We identified people with MS using linked administrative health data from 4 Canadian provinces. MS cases were followed from the most recent of first MS or related demyelinating disease event on January 1, 1996, until the earliest of emigration, death, or December 31, 2017. DMD exposure primarily comprised β-interferon, glatiramer acetate, natalizumab, fingolimod, dimethyl fumarate, teriflunomide, and alemtuzumab. We examined associations between DMD exposure and infection-related hospitalizations and physician visits using recurrent events proportional means models and between DMD exposure and 15 broad categories of incident adverse events using stratified multivariate Cox proportional hazard models.

RESULTS:

We identified 35,894 people with MS. While virtually all DMDs were associated with a 42%-61% lower risk of infection-related hospitalizations, there was a modest increase in infection-related physician visits by 10%-33% for select DMDs. For incident adverse events, most elevated risks involved a second-generation DMD, with alemtuzumab's hazard of thyroid disorders being 19.42 (95% CI 9.29-36.51), hypertension 4.96 (95% CI 1.78-13.84), and cardiovascular disease 3.72 (95% CI 2.12-6.53). Natalizumab's highest risk was for cardiovascular disease (adjusted hazard ratio [aHR] 1.61; 95% CI 1.24-2.10). For the oral DMDs, fingolimod was associated with higher hazards of cerebrovascular (aHR 2.04; 95% CI 1.27-3.30) and ischemic heart diseases (aHR 1.64; 95% CI 1.10-2.44) and hypertension (aHR 1.73; 95% CI 1.30-2.31); teriflunomide with higher hazards of thyroid disorders (aHR 2.30; 95% CI 1.11-4.74), chronic liver disease (aHR 1.94; 95% CI 1.19-3.18), hypertension (aHR 1.76; 95% CI 1.32-2.37), and hyperlipidemia (aHR 1.61; 95% CI 1.07-2.44); and from complementary analyses (in 1 province), dimethyl fumarate with acute liver injury (aHR 6.55; 95% CI 1.96-21.87).

DISCUSSION:

Our study provides an extensive safety profile of several different DMDs used to treat MS in the real-world setting. Our findings not only complement those observed in short-term clinical trials but also provide new insights that help inform the risk-benefit profile of the DMDs used to treat MS in clinical practice. The results of this study highlight the continued need for long-term, independent safety studies of the DMDs used to treat MS.

CLASSIFICATION OF EVIDENCE:

This study provides Class III evidence that for patients with MS, while DMD exposure reduces the risk of infection-related hospitalizations, there are increased risks of infection-related physician visits and incident adverse events for select DMDs.

2024-02-01·Multiple Sclerosis and Related Disorders

Quantifying the administration and monitoring time burden of several disease-modifying therapies for relapsing multiple sclerosis in the United Kingdom: A time and motion study

Article

作者: Amin, Amerah ; De Cock, Erwin ; Ashton, Luke ; Lowndes, Claire ; Pendlebury, Jessica ; Kalra, Seema ; Leclerc, Stephanie ; Evans, Hannah ; Brownlee, Wallace ; Carod-Artal, Francisco Javier ; Barker, Noreen ; Rog, David

BACKGROUND:

The treatment landscape for relapsing multiple sclerosis (MS) has changed dramatically in recent decades, including an increasing number of high-efficacy disease-modifying therapies (DMTs) with varied administration and monitoring requirements. Coupled with greater focus on earlier treatment, these factors have resulted in stretching of the capacity of MS specialist services and allied healthcare professionals (HCPs). To assist with the effective planning of MS services in the UK NHS, this study quantified the administration and monitoring time burden associated with high-efficacy DMTs (alemtuzumab, cladribine tablets, fingolimod, natalizumab, and ocrelizumab) for relapsing MS.

METHODS:

A Time and Motion (T&M) study was conducted across four MS centres in the UK, over 3-4 months per centre (Aug 2019-Feb 2021). Time dedicated by HCPs (including but not limited to neurologists, MS specialist nurses, infusion nurses, and healthcare assistants) to pre-specified drug administration and monitoring activities, elicited during pre-study interviews at each centre, was assessed for each of the selected DMTs. Administration activities included: installing peripheral access; pre-medication administration (if needed); preparing drug for infusion; infusion initiation, monitoring, and disconnection; and patient monitoring post-infusion. Monitoring activities included: booking appointments for blood draws; blood draw; retrieval and review of blood results; maintaining blood records and follow-up with the patient; checking availability of MRI results and follow-up with the patient; booking appointments for neurologist or nurse consultations; and checking patient files prior to clinic visits. A T&M model was built using observational T&M study results, data obtained through pre-study interviews, as well as stipulated monitoring intervals from relevant Summaries of Product Characteristics for the selected DMTs, to estimate active HCP time with each DMT, extrapolated over a period of 4 years per-patient.

RESULTS:

For oral DMTs, projected total active HCP time (monitoring only) per-patient over 4 years was 14.7 h for cladribine tablets and 19.2 h for fingolimod. For infused DMTs, total time (administration and monitoring) for alemtuzumab was 37.7 h (6.0 and 31.6 h, respectively), 48.1 h for natalizumab (17.4 and 30.8 h, respectively), and 23.5 h for ocrelizumab (6.1 and 17.4 h, respectively).

CONCLUSIONS:

While active HCP time varied across centres, infused DMTs were projected to require the greatest amount of HCP time associated with administration and monitoring over 4 years versus oral DMTs. These findings may assist MS-specific HCPs in planning and delivering the equitable provision of DMT services for patients with relapsing MS.

2024-02-01·Neurological Sciences

Incidence of SARS-CoV-2 infection in patients with multiple sclerosis who received SARS-CoV-2 vaccines and are under treatment with high-efficacy therapies in Argentina

Article

作者: Pestchanker, Claudia ; Burgos, Marcos ; Pappolla, Agustín ; Alonso, Ricardo ; Garcea, Orlando ; Deri, Norma ; Silva, Berenice ; Alonso Serena, Marina ; Rojas, Juan I ; Patrucco, Liliana ; Marrodan, Mariano ; Federico, Belén ; Carnero Contentti, Edgar ; Tkachuk, Verónica ; Alvez Pinheiro, Amelia ; Balbuena, María E ; Giunta, Diego ; Tavolini, Darío ; Zanga, Gisela ; Cabrera, Mariela ; Luetic, Geraldine ; Hryb, Javier ; Correale, Jorge ; Vrech, Carlos ; Fernandez Liguori, Nora ; Nofal, Pedro ; Cristiano, Edgardo ; Ysrraelit, María Célica ; López, Pablo A ; Carrá, Adriana

METHODS:

Non-interventional, retrospective cohort study that collected information directly from RelevarEM. Adult PwMS who had been treated for at least 6 months with a HET (ocrelizumab, natalizumab, alemtuzumab, cladribine) who had received at least two doses of SARS-CoV-2 vaccines available in Argentina were included. Full course of vaccination was considered after the second dose of the corresponding vaccines. Cumulative incidence of SARS-CoV-2 infection was reported for the whole cohort by Kaplan-Meier survival curves (which is expressed in percentage) as well as incidence density (which is expressed per 10.000 patients/day with 95% CI).

RESULTS:

Two hundred twenty-eight PwMS were included. Most frequent first and second dose received was AstraZeneca vaccine, followed by Sputnik vaccine. Most frequent HETs used in included patients were cladribine in 79 (34.8%). We found an incidence density of breakthrough COVID-19 infection of 3.5 × 10.000 patients/day (95% CI 2.3-6.7) after vaccination in Argentina. We described the incidence rate after vaccination for every HET used, it being significantly higher for ocrelizumab compared with other HETs (p = 0.005). Only five patients presented a relapse during the follow-up period with no differences regarding the pre-vaccination period.

CONCLUSIONS:

We found an incidence density of breakthrough COVID-19 infection of 3.5 × 10.000 patients/day (95% CI 2.3-6.7) after vaccination in Argentina.

项与阿仑单抗相关的新闻（医药）

2024-04-24

·药智网

重大突破！新一代免疫疗法或将迎来下一个千亿大单品吗？

免疫治疗在近三十年蓬勃发展，并取得了众多成果。发现肿瘤细胞表面抗原，打通肿瘤免疫逃逸机制，探索细胞因子和抗体，为免疫治疗提供了新的靶点和手段。CAR-T细胞疗法和PD-1抑制剂等新型免疫治疗方法问世，为癌症治疗带来了革命性的突破。CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病治疗中展现出的惊艳效果，使其成为目前全球肿瘤免疫治疗领域中最为火热的研究领域。但是在实体肿瘤的治疗上，CAR-T的表现始终不够理想。首先，CAR结构设计对于CAR-T细胞在体内的激活非常关键，在实体瘤中对CAR结构的设计要求更高，这是对团队在技术和经验上的双重考验。在技术原理上，实体瘤的空间结构对CAR-T细胞浸润有一定阻碍作用，使得实体瘤内部无法接触到CAR-T细胞，且内部还存在对CAR-T细胞有抑制作用的细胞和分子，肿瘤细胞依旧在疯狂生长。另一方面，在杀伤实体瘤时，CAR-T细胞耗竭严重，在体内的扩增能力将大大降低，治疗效果也就大打折扣。01“重启”免疫系统，分化抗肿瘤T细胞针对免疫治疗的现状，我们应该怎样来提高免疫治疗的效果？迄今为止，被广泛应用的一些免疫疗法主要是通过外力来实现免疫功能的改善，并没有实现通过对内部免疫系统的改造，进而实现免疫功能的自主且长期的转变。如果能够“重启”体内免疫细胞的功能，使机体自发地抵御肿瘤细胞的侵蚀，或可为目前最理想的免疫疗法思路。将“筋疲力尽”或已经免疫逃逸的现有免疫细胞（主要针对T细胞）进行彻底清除，迫使人体免疫系统能够产生不携带免疫记忆的全新T细胞，完成免疫功能的“重启”。该类T细胞将分化成抗肿瘤能力更强的T细胞，逆转免疫系统耗竭，使人体恢复到一个健康的状态。根据这一开发思路，CAMPATH®（抗CD52单抗）、Thymoglobuline®(兔抗腺细胞球蛋白)T Guard（ADC药物）等“先行者”已经进行了相关探索。图1 免疫重启疗法相关药物介绍数据来源：药智数据，药智咨询整理2001年5月7日，美国初次批准CAMPATH®上市，后又在欧洲、加拿大、日本、韩国、中国台湾、中国香港等国家和地区上市，被批准作为B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）的注射治疗药物。2008年8月27日，赛诺菲安万特研发的Thymoglobuline®获批上市，目前已批准用于移植物抗宿主病、再生障碍性贫血、移植排斥反应的相关治疗，以及预防移植排斥反应和移植物抗宿主病。根据药智数据库统计，2023年Thymoglobuline®在中国地区共销售25.99万剂，销售额近6.2亿元人民币。T-Guard是Xenikos自Henogen处引进的一款ADC混合制剂，在2023年3月因安全性问题被迫终止在GvHD的III期临床研究。虽然上述药物均能够发挥清除T细胞的功能，但清除方式均不具有特异性，且CAMPATH®和Thymoglobuline®清除效果不完全，T-Guard更是存在安全性问题。02多项适应症齐开临床试验，VG712或为最理想免疫疗法由此可见，重启免疫细胞的功能并非简单地杀死T细胞就能够实现，真正“重启”细胞免疫功能的药物应该具备特异性高、亲和力强、清除彻底、作用短暂且安全性高等特点。图2 免疫细胞功能重启药物的条件数据来源：药智数据，药智咨询整理1994年，David Neville博士、HUAIZHONG HU(胡怀忠）博士开始针对CD3靶点的双价毒素蛋白分子构建和机理进行验证，打通并简化相关生产工艺，开创了免疫毒素领域的研究先河。2008年，David Neville博士、Yuan-Yi Liu博士和Jung-Hee Woo博士联合创立了Angimmune公司，团队联合哈佛大学、路易斯维尔大学将该项研究推进到适应症及安全性探索阶段，相继完成了有关器官移植、皮肤T细胞淋巴瘤、PD-1实体瘤联合疗法等方向的临床前/临床I期研究，并申请了相关发明专利。2014年取得FDA孤儿药资格认定，2016年因其临床显著疗效取得FDA快速审评资格。2023年2月，NIH批准成都维瑾柏鳌生物医药科技有限公司（以下简称：维瑾生物）下属美国子公司、香港子公司获得该管线的全球独家商业开发权，现管线名为VG712。VG712是一种针对T细胞CD3位点的抗体结合域片段，与经过改造的白喉毒素进行融合的二价融合蛋白，可以通过与T细胞特异性结合后进行内吞，在胞内释放毒素杀死T细胞。发展至今，VG712已成为目前最有希望实现免疫细胞功能重启的药物。相关现有研究表示，VG712可在短时间内彻底清除人体内的T细胞，从而促使细胞免疫系统进行重启，产生大量新T细胞，从此恢复正常的免疫功能。该方法能够提高T细胞长期识别和攻击肿瘤细胞的能力;诱导器官移植后的免疫耐受，提高器官的功能和生存期;特异性清除淋巴系统中的T细胞，最大程度地提高CAR-T疗法的治疗效果和安全性，改善癌症患者的结果；降低T细胞对自身器官的攻击，改善T细胞介导的自身免疫性疾病的进展;以及清除艾滋病患者体内的T细胞潜伏病毒库，逆转耐药病人的病情等。根据公开临床研究结果，美国开展的CTCL临床I期研究已经证实VG712能在4天内快速有效清除病人体内T细胞，14天内T细胞恢复至治疗前水平，且专门抗肿瘤的CD8记忆性T细胞比治疗前增长20倍。并且，多例晚期的皮肤T细胞淋巴瘤病人已经实现临床治愈，让VG712在机理和疗效上获得了双重认可。动物试验表明，VG712与已经上市的T细胞清除药物相比，不仅可以有效清除循环系统里面的T细胞，还可以有效清除器官里面的T细胞。根据维瑾生物对VG712的发展规划，2024年将开展皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）在美国的确证性临床研究，同时，也将准备启动肾器官移植后免疫耐受诱导的I期临床研究、激素耐药后GvHD的I期临床研究、CAR-T治疗前的清淋处理的I期临床研究。在艾滋病、自身免疫疾病等领域的研究也正在寻找合作伙伴共同推进。03销售额预计超700亿美金，免疫治疗迎来新希望VG712带来细胞免疫功能重启的新希望，开拓了免疫治疗领域的新方向，将在抗肿瘤、诱导免疫耐受、器官移植、CAR-T治疗前的清淋处理等方面取得重大突破。据药智咨询评估，目前进展最快的适应症CTCL有望在上市后5年（2029年-2033年）在全球市场（美国、欧洲、中国、东南亚市场）累积实现5.39亿美元的销售。销售额预计在2038年达峰，年销售峰值2.68亿美元，上市10年（2029年-2038年）可在全球市场累积创造16.79亿美元的销售。综合现有临床适应症，根据rNPV估值法，VG712在计划上市十年内（2028年-2038年）全球市场销售额约为739.33亿美元。在CAR-T治疗前的清淋处理、器官移植后免疫耐受诱导、激素耐药后GvHD、自身免疫性疾病、艾滋病等领域，临床需求明显，且现有上市产品痛点较多，结合VG712创新的治疗原理和优秀的临床表现，该管线均有望在上市当年便实现超过3亿美元的市场销售额。一种真正自主、长期发挥作用的免疫疗法，VG712或将开辟肿瘤治疗的第三条路线，成为免疫治疗领域未来二三十年中必不可少的药物。前有“司美格鲁肽”这样的千亿级大单品，VG712是否会是下一个？声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）如需定制医药咨询服务，请扫描下方二维码咨询！阅读原文，是受欢迎的文章哦

免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物上市批准

2024-04-15

·生物制品圈

收藏|细数抗体领域里程碑

里程碑1——抗血清的发现1796年，英国医生Jenner用感染牛痘的牛的脓疱，接种于一名8岁男孩胳膊上，使其幸免于天花感染。这个发现给了Louis Pasteur新的灵感，并于1885年研制了人用狂犬疫苗。Emil Behring和Shibassaburo Kitasato发表了一篇关于阐述动物体内针对白喉和破伤风的免疫机制，发现了血清的重要性。里程碑2——侧链学说19世纪末，Emil von Behring和Shibasaburo Kitasato开创了白喉和破伤风的血清疗法，1897年，Ehrlich提出了侧链学说：有害物质（如毒素）能模拟营养物质使得细胞表达侧链，他称之为 “营养受体”，每个细胞都能表达多种侧链，摄取营养物质。在感染过程中，侧链能代替营养物结合在微生物毒素上，封闭其生物功能。细胞能产生很多侧链，随着血流募集并发挥作用，并且作为抗毒素或抗体保护机体遭受相同的感染。诺贝尔奖：1901年授予Emil von Behring，感谢其为血清治疗法做出的贡献。诺贝尔奖： 1908年授予Paul Ehrlich，感谢其在免疫学基础研究——提出侧链学说做出的贡献。里程碑3——抗体来源抗体对外部感染有保护作用，但是科学家对其来源仍旧不清楚，直到在多个病人体血液中发现高浓度的γ-球蛋白，组织中有大量的浆细胞。1943年，Mogens Bjørneboe 和 Harald Gormsen 在实验中发现，多价疫苗与体内的浆细胞还有抗体浓度有关。Astrid Fagraeus也在他们的实验中证明了这一观点。里程碑4——抗体应用1945年， Robin Coombs, Arthur Mourant and Robert Race在研究体内是否存在特异性抗体的时候发现，用抗人免疫球蛋白血清能募集红细胞，使抗体结合在细胞表面。这推广了抗体的应用，例如检测新生儿是否患有溶血症等。诺贝尔奖：1977年授予Rosalyn Yalow，在胰岛素生产中做的贡献。里程碑5——从体液免疫到细胞免疫在1957年，Burnet在发表的一篇文章中提出了克隆选择学说，称机体内存在许多免疫活性细胞克隆，不同克隆的细胞具有不同的表面受体，能与相应的抗原结合。一但抗原进入体内与相应克隆的受体发生结合后便激活这一克隆，使其扩增产生大量抗体。里程碑6——IgE的发现1919年临床发现过敏能“传染”，过敏体的人献血给健康人后，健康受者也变成了过敏体质。1920年，Otto Prausnitz 和 Heinz Küstner 研究发现，给健康人皮下注射来源于过敏体质患者的血清，健康受者会出现红斑和水疱，即PK反应。Kimishige Ishizaka 大胆猜想是一种除了IgM、IgG和IgA的新型抗体导致这一现象发生，经研究发现是由E抗原引起的PK反应，后命名为IgE。里程碑7——抗体的共价结构随着X射线晶体衍射和电镜技术的发展，Rodney Porter 和Gerald Edelman发现了免疫球蛋白的三维结构和化学结构。诺贝尔奖：1972年授予Porter 和Edelman，在发现抗体化学结构中做的贡献。里程碑8——免疫球蛋白类别转换免疫球蛋白V区决定其抗体的多样性和特异性，而C区决定了免疫球蛋白的类别或独特型。IgM和IgD出现在第一道免疫防线中，IgA由粘膜组织分泌，IgE结合于过敏原上，IgG保证了免疫多样性。1970年，Alfred Nisonhoff和他的同事们发现，由于重链基因的重排与组合，抗体的可变区不变，但恒定区发生改变，使得Ig类别发生变化。里程碑9——单克隆抗体 1975年César Milstein 和 Georges J. F. Köhler 在Nature发表文章称发现了一种新方法能生产大量具有特异性的单克隆抗体。将能产生特异性抗体的B淋巴细胞与无抗原特异性但能无限分裂增殖的恶性骨髓瘤细胞杂交融合，形成杂交瘤细胞并进行筛选能合成和分泌抗单一抗原表位的特异性抗体的一种技术。诺贝尔奖：1984年授予Niels K.Jerne、César Milstein 和 Georges J. F. Köhler，在单克隆抗体制备技术中做的贡献。里程碑10——体内基因重排关于为什么体内能产生数目巨大的，高度多样性的抗体，Edelman and Gally 提出了一种假设，由于点突变，等位基因随机排列并重排。1974年，Susumu Tonegawa研究发现，产生抗体的细胞中Ig基因结构与其他不合成抗体分子细胞中的结构不一样，并证明重链和轻链都存在基因重排的现象。里程碑11——人源性单抗人源单克隆抗体CAMPATH-1H在2014年获批上市，给多发性硬化患者带来福音。1979年Herman Waldmann和他的团队采用单克隆抗体制备技术，制备单抗用于移植和自身免疫性疾病的治疗。在经历了漫长的临床实验后终于在2014年上市，成为世界首个人源性治疗性抗体药物。里程碑12——嵌合抗体在单克隆抗体广泛应用的过程中，科学家们很快意识到，啮齿类动物产生的抗体对于人类可能就是免疫原。随着基因工程技术的发展，Vernon Oi和他的同事，研究出第一个嵌合抗体，他们用鼠的可变区代替人源抗体的可变区，这个抗体能更好的结合抗原。之后，又相继有科学家对CDR区、Fab片段、V区和C区进行不同的实验，提供数据支持，有科学家还预测单链Fv抗体在未来治疗和药物研发中，有更好的前景。里程碑13——抗TNF单抗能特异性封闭细胞因子，这对于自身免疫性疾病的治疗具有重要意义。1993年，Feldmann 和 Maini在Centocor的支持下，进行了嵌合抗TNF特异性单抗的临床试验。目前已经有5个TNF抑制剂被批准上市，这促进了细胞因子抗体药物的发展。里程碑14——免疫检查点抑制剂在肿瘤的相关研究中，信号通路一直是研究的中点，随着单抗技术的发展，Michael Shepard， Dennis Slamon 和他们的同事另辟蹊径发现了一种能结合生长因子受体Her2的单抗，这种受体在乳腺癌细胞中会增加15%-30%。目前，有越来越多的免疫检查点抑制剂在不断的被发现和研究，这在人类对抗肿瘤的过程中，一定会取得更多的胜利。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗信使RNA

2024-04-07

·药明康德

前沿 | 为多发性硬化患者量身定制治疗之法，科学家们找到这一潜在关键

▎药明康德内容团队编辑多发性硬化（MS）是一种累及全身多个部位的神经系统脱髓鞘病变，也是青年人群中非创伤性神经性残疾的首要病因，其主要病理特征包括炎性脱髄鞘、神经胶质细胞增生和神经退行性病变。由于MS的临床表现具有高度的异质性，且治疗选择多样，如何为患者选择更适合的治疗方案成为了该病临床管理中的一大挑战。近期，德国科学家在《科学》杂志子刊Science Translational Medicine上发表了一项纳入了500多名早期MS患者的多中心队列研究，他们通过高维流式细胞术和血清蛋白组学的组合，结合无监督聚类分析，成功识别出三种不同的外周血免疫内表型（endophenotypes）。对这些队列进行的长期随访数据表明，这些内表型与炎症和早期结构性损伤的疾病进展轨迹相关联。研究人员建议在治疗MS患者前确定其外周血免疫内表型的分型，这将有助于预测其疾病发展轨迹，并指导个体化治疗策略的制定。在这项研究中，研究团队分析了在7个德国中心招募的309名（发现组）和232名（独立验证组）未接受治疗的MS患者，这些患者在疾病发作后的前两年内被招募入组。研究团队使用多参数流式细胞术对外周血单核细胞（PBMCs）进行检测，并对血清进行有针对性的蛋白质组学分析，结合手动和自动的无监督聚类分析，最终确定了384个细胞参数和1450个可溶性标志物，定义了患者个体的免疫特征。进一步的分析发现，MS患者的免疫特征可能由不同的疾病亚型造成，每种亚型都具有独特的免疫特征。通过对细胞特征的无监督聚类分析，研究人员最终确定了三种（E1、E2和E3）不同的免疫亚型，每种亚型都展现出不同的细胞特征模式。在随后4年的随访中，研究人员发现，每个亚型都有其自己的疾病轨迹。▲特定的细胞特征定义了MS的三种免疫亚型（图片来源：参考资料[2]）例如，E1亚型患者的CD4 T细胞亚群存在变化，这些辅助细胞能够激活其他免疫细胞，并且具有与自身免疫性疾病相关联的炎性蛋白。这一组患者与较早的结构性脑损伤、更严重的疾病和更高的残疾程度相关联。也就是说，这类患者从一开始就比其他亚型患者的病情更严重。E2亚型患者的自然杀伤细胞（一种能够清除问题细胞的细胞）与其它亚型的患者存在差异。而E3患者中存在着高毒性的CD8 T细胞，该亚型的炎症程度更高。此外，E3亚型患者在第一年内的复发率更高，MS病灶更多，并且脑脊液中有更多的免疫细胞。这些线索表明此类患者可能存在血脑屏障方面的问题。尽管这些亚型的某些特征存在着一些重叠，但研究人员认为这些亚型是不同的，可以帮助预测患者疾病的进展。这些不同的亚型还表明疾病可能是通过多种免疫系统途径引起的。这项研究中还有一些结果同样令研究人员感到兴奋，这些亚型对治疗的应答会随着时间的推移而不同，这有望为药物开发人员和临床医生提供宝贵见解。例如，E3亚型中的大部分患者不会对干扰素治疗产生积极应答，但接受单克隆抗体类药物（如alemtuzumab和ocrelizumab）治疗则会有所改善。不过，研究人员也指出，这些分型对于预测患者结局的能力还需要由其他研究人员在不同的MS患者人群中进行验证。目前，研究人员正在开发一种简单的测试，用来帮助临床医生区分不同的MS内表型，从而为患者找到最有效的治疗方案。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Multiple sclerosis has distinct subtypes, study finds, pointing to different treatments. Retrieved March 28, 2024, from https://www.statnews.com/2024/03/27/multiple-sclerosis-subtypes-treatment/[2] Catharina C. Gross et al. ,Multiple sclerosis endophenotypes identified by high-dimensional blood signatures are associated with distinct disease trajectories.Sci. Transl. Med.16,eade8560(2024).DOI:10.1126/scitranslmed.ade8560免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

100 项与阿仑单抗相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02802	阿仑单抗	L04AA34	DB00087

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
慢性淋巴细胞白血病	批准上市	日本更多	Sanofi KK 更多
复发-缓解型多发性硬化	批准上市	欧盟更多	Sanofi 更多
血液肿瘤	终止	美国更多	Baylor College of Medicine 更多
白血病	终止	美国更多	National Cancer Institute 更多
难治性慢性淋巴细胞白血病	无进展	比利时更多	Genzyme Corp. 更多

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00061568 (CTgov)	临床1/2期	先天性单纯性红细胞再生障碍性贫血 \| 镰状细胞血症 \| β地中海贫血	130	Peripheral blood hematopoietic progenitor cell (PBPC) transplant+Sirolimus+Alemtuzumab (Participants With Severe Beta-globin Disorders in Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplants)	願夢淵繭遞鏇壓繭遞構(構鹽構壓醖願簾壓鑰糧) = 糧淵顧壓窪餘淵蓋構衊網網鏇鬱膚膚願艱觸襯 (鹹鹹鹽鏇醖齋壓製膚餘, 顧膚願衊餘積簾構簾蓋 ~ 淵鏇顧遞鏇窪夢齋鬱築) 更多	-	2024-02-29
				Peripheral blood hematopoietic progenitor cell Apheresis (Human Leukocyte Antigens (HLA) Matched Related Stem Cell Donor)	淵襯廠壓膚齋餘繭構衊(築範憲膚廠衊繭艱鏇餘) = 壓醖鏇憲壓顧鑰醖壓繭醖構鏇壓範壓簾觸鑰遞 (艱糧餘鹽窪夢廠餘鹹齋, 顧醖艱鏇觸醖糧鬱範鑰 ~ 壓築壓選鑰廠願鏇糧夢) 更多
NCT02385110 (CTgov)	临床2期	噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 \| 白血病	18	Phone Call+Etoposide+Dexamethasone+Methotrexate+Alemtuzumab (Group 1: Alemtuzumab + Etoposide + Dexamethasone)	蓋衊顧獵選窪願繭製艱(廠齋齋膚鏇鑰襯艱齋鹽) = 構觸鑰夢憲獵艱膚醖醖製鹽膚齋糧蓋醖蓋襯願 (選鏇鹹願餘鹹糧鑰積窪, 淵簾鬱餘製鏇鑰鹹遞艱 ~ 製鑰淵選顧憲範鹹衊鑰) 更多	-	2024-01-17
				Phone Call+Etoposide+Tocilizumab+Dexamethasone+Methotrexate+Alemtuzumab (Group 2: Etoposide + Dexamethasone + Tocilizumab)	蓋衊顧獵選窪願繭製艱(廠齋齋膚鏇鑰襯艱齋鹽) = 鏇築衊顧鹹襯壓膚構願製鹽膚齋糧蓋醖蓋襯願 (選鏇鹹願餘鹹糧鑰積窪, 簾淵構遞艱夢廠夢範膚 ~ 積構壓選糧膚鹽淵鹹觸) 更多
Pubmed	N/A	多发性硬化症	1,713	Alemtuzumab	鹹窪範網糧積夢築夢範(獵獵鬱衊繭衊築簾網鹽): HR = 0.31 (95% CI, 0.18 ~ 0.53) 更多	-	2023-06-05
				Interferon beta-1a
P8-3.007 (AAN2023)	N/A	-	25	Alemtuzumab	鑰繭選糧餘願簾觸餘範(繭製淵廠衊齋製構鑰蓋) = 糧淵窪鏇鹽艱廠製簾網鹹鑰範糧遞網觸淵遞蓋 (構製蓋憲遞醖顧蓋鏇構 )	积极	2023-04-25
				Alemtuzumab	鑰繭選糧餘願簾觸餘範(繭製淵廠衊齋製構鑰蓋) = 壓鑰鏇構淵憲網願廠繭鹹鑰範糧遞網觸淵遞蓋 (構製蓋憲遞醖顧蓋鏇構 )
P14-3.012 (AAN2023)	N/A	多发性硬化症 CD52	-	Alemtuzumab	鹽築憲窪鹹鏇憲鹽襯衊(積範糧窪襯鹹構廠獵鹹) = 16.4% 糧艱鹽膚築網艱淵築鹽 (襯醖夢網鹹遞積鹹窪齋 ) 更多	积极	2023-04-25
P614 (EBMT2023)	N/A	镰状细胞血症	49	Subcutaneous Alemtuzumab	願顧獵醖餘醖鹹製製醖(襯鏇膚鏇蓋憲簾網衊築) = There were fewer and less severe reactions when alemtuzumab was administered subcutaneously compared to intravenously 膚構繭蓋夢選顧鬱範糧 (餘膚觸糧願醖鹽窪簾簾 )	积极	2023-04-23
				Intravenous Alemtuzumab
P249 (EBMT2023)	N/A	急性移植物抗宿主病 CD52 neg Treg \| CD52 pos Treg	30	Alemtuzumab	製壓鬱憲夢鬱遞壓糧築(餘網鑰構糧糧艱獵獵選) = 鹽構遞夢餘衊糧壓憲壓淵衊窪構選鹹廠網鹽觸 (製積鏇窪淵觸選積鹽夢 )	积极	2023-04-23
P442 (EBMT2023)	N/A	复发性淋巴瘤 \| 难治性淋巴瘤	-	Fludarabine-Melphalan-Campath	簾積膚糧鹹製鬱選鏇壓(廠鹽範齋壓齋襯網鹽廠) = 觸壓觸鏇觸窪壓鹹齋鹽鹽願憲夢壓衊衊憲鏇製 (夢願襯夢鑰觸夢遞積襯 ) 更多	-	2023-04-23
P346 (EBMT2023)	N/A	镰状细胞血症	6	Alemtuzumab 1mg/kg	齋襯餘鬱積鹽糧願壓齋(選窪顧範願繭憲衊願選) = 襯齋齋餘蓋膚繭膚選艱構蓋顧積積餘構鬱範淵 (鹹構窪醖鹽淵鬱糧襯構 )	-	2023-04-23
UKALL14 (EBMT2023)	N/A	急性淋巴细胞白血病	357	Antithymocyte globulin (ATG)	選憲膚鑰觸憲積窪鹹醖(顧膚範網壓獵遞顧鹽襯) = 製觸艱糧餘選築鑰獵淵築築構壓遞範齋廠鹽艱 (製製鏇艱築衊顧窪衊醖 ) 更多	积极	2023-04-23
				Alemtuzumab	選憲膚鑰觸憲積窪鹹醖(顧膚範網壓獵遞顧鹽襯) = 夢網鏇獵蓋鹽醖衊壓選築築構壓遞範齋廠鹽艱 (製製鏇艱築衊顧窪衊醖 ) 更多