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在药物研发中，超过40%的候选化合物因溶解度低、稳定性差等理化性质问题而夭折。如何在不改变药物分子化学结构的前提下优化其性能？药物共晶技术凭借其独特的优势，成为近年来药物固态化学领域的研究热点。Jiuzhou News         药物共晶：超分子化学的巧妙设计1. 定义与核心特征药物共晶（Pharmaceutical Cocrystal）是活性药物成分（API）与共晶形成物（CCF）通过氢键、π-π堆积、范德华力等非共价键结合形成的多组分晶体，两者在室温下均为固体[1]。其核心特征包括：化学结构保留：API的分子结构未被破坏，仅通过物理结合优化其性能。广谱适用性：适用于有机酸、有机碱及中性分子，无需API具备可解离位点（与成盐技术相比）。▲图1 药物活性成分的不同固体形式[2]2. 传统固体形态的局限性传统药物固态形式（如多晶型、盐型和无定形）存在如下显著缺陷：多晶型：种类有限，溶解性改善幅度小（通常仅提升约2倍）。盐型：依赖API的可解离位点，适用范围受限。无定形：热力学稳定性差，易发生相变。相较而言，共晶通过灵活选择CCF，可显著提升药物溶解度、稳定性及工艺可控性。共晶技术的核心优势1. 改善溶解性与生物利用度共晶通过重构分子间相互作用，可改善药物的溶解度和溶出速率。例如：芹菜素-茶碱共晶的固有溶出速率提升8.4倍；中性药物（如布洛芬）通过共晶技术实现显著增溶。2. 增强稳定性共晶可抑制API的吸湿性、高温下相变及降解。例如：丙泊酚-异烟酰胺共晶将液态丙泊酚转化为热稳定性更高的固态形式[3]；达格列净-柠檬酸共晶，有效避免了生产过程中脱溶剂的风险，吸湿性也得到显著改善[4]。3. 优化机械性能共晶可改善API的流动性、可压性及机械强度。例如：替莫唑胺-橙皮素共晶因分子排列优化，更易于直接压片[5]。4. 保持原有药效，实现协同治疗共晶仅通过物理结合改善药物性质，不改变药理活性，不影响API的靶点作用。可将多种API结合为单一共晶，简化联合用药。如抗SARS-CoV-19药物Paxlovid的多组分设计。5. 生产工艺灵活可控共晶可通过溶液法、研磨法、超临界流体和热熔挤出等多种方法制备，且化学计量比固定（如1:1摩尔比），可便于制剂工艺控制。6. 拓展专利保护范围药物共晶通过申请专利，获得知识产权，可延长药物生命周期。例如：诺华的抗心衰药物Entresto®（诺欣妥）通过共晶设计突破专利壁垒，成为全球首个获批的共晶药物[6]。共晶制备方法：从传统到创新1. 传统方法固体法：干法/湿法研磨，绿色环保但效率低，放大生产受限（如槲皮素-烟酰胺共晶需精确控制乙醇用量）。溶液法：蒸发结晶、冷却结晶等，可获高纯度共晶，但对溶剂依赖性高（如槲皮素-脯氨酸共晶需延长蒸发时间）。▲表1 药物共晶制备方法比较2. 创新技术热熔挤出技术：无溶剂连续生产，降低热降解风险（如羟基酪醇-烟酰胺共晶熔点降至135°C，稳定性提升）。超临界流体技术：利用超临界CO₂制备高质量共晶（如槲皮素-脯氨酸共晶溶解度提升2倍），环保但设备成本高。▲图2热熔挤出装置示意图[6]典型案例与产业化应用1.Entresto®（诺欣妥）设计亮点：沙库巴曲（脑啡肽酶抑制剂）与缬沙坦（血管紧张素受体拮抗剂）以1:1摩尔比形成共晶，协同抗心衰。成药性提升：解决沙库巴曲游离酸的吸湿性问题，提高制剂稳定性。2.Steglatro®（艾托格列净-L-焦谷氨酸共晶）通过共晶设计提升糖尿病药物的溶解度，降低给药剂量。3.抗病毒药物阿德福韦酯共晶调整晶型后显著提高生物利用度，降低临床用药频率。4.信立泰S086（沙库巴曲/阿利沙坦）国内首个1类新药共晶，通过代谢物EXP3174的创新设计突破专利壁垒，展现“老药新用”的开发策略。未来发展与前景1. 法规支持：2018年FDA将共晶归为API的多晶型（“溶剂化物的特殊情况”），简化审批流程，加速共晶药物上市[7]。2. 技术革新：MicroED结构解析与自动化筛选技术推动共晶高效开发。3. 战略潜力：精准药物设计：优化复方制剂与联合疗法（如抗病毒/抗肿瘤多靶点共晶）。专利布局：通过共晶设计规避原研晶型专利，延长药物生命周期。小结药物共晶技术通过超分子设计，在不改变API化学结构的前提下，突破传统固态形式的局限性，成为提升药物成药性的重要工具。随着法规支持和技术进步，共晶将在精准药物设计、复方制剂开发中发挥更大潜力，成为下一代药物研发的“隐形引擎”。其核心优势不仅在于提升现有药物的临床效果，还为联合疗法和新型制剂设计提供了创新路径。参考资料[1] 杜冠华，吕扬.《晶型药物》[M] .第二版.人民卫生出版社，2019,25~26.[2]Zhu B Q, Xia M Y, Ding Z F, et al. Enhancing physical and chemical stability of hygroscopic hydroxytyrosol by cocrystal formation1. IntJPharm,2023.646:123470.[3]Ma X Q, Zhuang C, Wang B C, et al. Cocrystal of apigenin withhigher solubility, enhanced oral bioavailability, and anti-inflammatoryeffect.Cryst Growth Des, 2019,19(10):5531-5537.[4]Liu F, Wang L Y, Li Y T, et al. Protective effects of quercetin againstpyrazinamide induced hepatotoxicity via a cocrystallization strategyof complementary advantages.Cryst Growth Des, 2018,18(7)3729-3733.[5] 孙晶晶,贾丽娜,林波等.药物共晶的研究进展[J].化工学报,2021(2)[6] SPRINGUEL G, LEYSSENS T. Innovative chiral resolution using enantiospecific co-crystallization in solution[J]. Crystal Growth &Design, 2012, 12(7): 3374-3378.[7]Pharmaceutical Quality/CMC , et al. Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry,2018免责声明本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。

作者：陈楚雄审核：邱凯峰单位：中山大学孙逸仙纪念医院来源：逸仙药学SGLT-2抑制剂，即钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，是一类新型的口服降糖药物，因这类药物都有“列净”两字，所以称为列净类药物。国内已经纳入医保目录的品种有达格列净、恩格列净、卡格列净、恒格列净、艾托格列净等。下面对达格列净的作用机制、适应症、不良反应、用药注意事项等进行介绍。一、达格列净是怎样发挥降糖作用的？健康人每日经肾小球滤过的葡萄糖量约为180克，其中约90%被位于肾近曲小管近端的SGLT-2重吸收。达格列净可抑制SGLT-2对葡萄糖和Na+的重吸收，促进尿糖和尿钠的排泄，发挥降糖作用，并有一定的利尿作用。达格列净这一独特机制，完全不依赖于胰岛胰岛素和β细胞功能，能够和胰岛素依赖降糖药物机制互补，可以应用于病程的不同阶段，且对难治性2型糖尿病患者也有疗效。二、达格列净已被批准的适应症1、用于2 型糖尿病成人患者：药品说明书：可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。可与盐酸二甲双胍、胰岛素等联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。——合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素的T2DM患者，应首选有ASCVD获益证据的钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），如达格列净、恩格列净等。推荐用法：5~10mg，每日一次，晨服，不受进食限制。2、用于心力衰竭成人患者：药品说明书：用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者（NYHAII -IV 级），降低心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。——中国心力衰竭诊断和治疗指南 2024：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者，无论是否伴有糖尿病，均推荐使用 SGLT2i ，以降低心衰住院和死亡率，除非有禁忌证或不能耐受。推荐用法：10mg，每日一次，晨服，不受进食限制。3、用于慢性肾脏病成人患者：药品说明书：降低有进展风险的慢性肾脏病成人患者的 eGFR 持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的风险。——SGLT2i治疗可改善慢性肾脏病（CKD）患者的心、肾相关临床结局，包括降低心血管事件发生风险和延缓CKD进展。在伴或不伴T2DM的CKD人群中，SGLT2i均存在心肾获益，这一作用独立于其降糖效应。推荐用法：10mg，每日一次，晨服，不受进食限制。三、达格列净除降糖外，还有哪些作用？1、降低体重SGLT2i主要通过热量损失及渗透性利尿导致体重减轻。达格列净可增加尿液排泄葡萄糖50～80g/d，这相当于消耗200-320千卡热量。连续使用3-6个月SGLT-2抑制剂，大概可降低体重1.5～3.5kg。2、降低血压除了减少葡糖糖的重吸收之外，还能减少钠的重吸收，增加钠离子排泄的结果是使血浆容量下降，血压下降。荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，SGLT2i可使T2DM合并高血压病人24小时动态收缩压降低4.36mmHg，舒张压降低2.20mmHg。其中达格列净可使收缩压降低3.74mmH，舒张压降低1.22mmHg。3、降低尿酸SGLT2i降低尿酸的机制主要多归因于通过葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）转运促进尿酸排泄。不管是单药治疗还是与其它降糖药物联合，达格列净均能有效降低血尿酸水平。达格列净、卡格列净、恩格列净均可降低尿酸水平，平均可降低37.73μmol/L。其中恩格列净降低尿酸效果最显著，可降低约45.83μmol/L。4、肾脏保护由于流经球旁器致密斑（JGA）的钠离子和葡萄糖浓度升高，小管液中上述溶质浓度信息的变化通过管球反馈使入球小动脉收缩，肾小球压力下降，GFR 得以恢复，蛋白尿减少，这是达格列净肾脏保护机制之一。多项大型临床研究结果显示，SGLT2i治疗可改善CKD患者的心、肾相关临床结局，包括降低心血管事件发生风险和延缓CKD进展。在伴或不伴T2DM的CKD人群中，SGLT2i均存在心肾获益，这一作用独立于其降糖效应。5、心血管获益达格列净具有心血管保护作用，DAPA－HF临床试验显示，无论是否患有２型糖尿病，与安慰剂相比，达格列净联合心衰标准治疗可降低心血管死亡或心衰恶化复合结局的发生率。达格列净已获批用于用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者（NYHA II-IV 级），可降低心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。DAPA-HF研究纳入4744例左室射血分数≤40%、NYHA Ⅱ~Ⅳ级的CHF患者。与安慰剂相比，达格列净将心血管死亡、心衰住院或因心衰紧急就诊的复合终点风险降低26%，心衰住院风险降低30%，心血管死亡风险降低18%，全因死亡风险降低17%。四、用药注意事项1、每日一次，晨服（达格列净有一定的利尿作用），不受进食限制。2、对于血容量不足的患者，建议在开始本品治疗之前纠正这种情况。3、老年人、肾功能不全、低血压患者以及正在使用利尿剂的患者，在服用达格列净前应评估血容量状态和肾功能情况。4、重度肾损害(eGFR低于25mL/min/1.73m2)不建议启用，但如果一直使用且能耐受，可继续服用直至透析，以获得心肾获益。5、可增加尿路及生殖道感染风险，患者应适量增加饮水，保持外阴清洁。若出现尿路感染和生殖道感染，需及时对症治疗。6、发生急性肾损害的体征和症状，应立即中止达格列净治疗并给予治疗。7、服药期间不建议采用尿糖试验监测血糖。 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~免责声明“汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：药评中心往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。