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更新于：2025-08-22

Metformin Hydrochloride

盐酸二甲双胍

更新于：2025-08-22

概要

基本信息

简介盐酸二甲双胍，商品名为GLUCOPHAGE，用于治疗2型糖尿病。它于1957年在法国首次获批，现在由Bristol Myers Squibb公司生产。GLUCOPHAGE通过激活PRKAB1，帮助改善10岁及以上成人和儿童患者的血糖控制，配合饮食和运动使用。该药物属于双胍类药物，通常用作辅助疗法，帮助管理2型糖尿病患者的血糖水平。

药物类型

小分子化药

别名

Meiformin Hydrochloride、Metformin hydrochloride (JP17/USP)、Metformin Hydrochlorride

+ [67]

靶点

PRKAB1

作用方式

激活剂

作用机制

PRKAB1激活剂(腺苷酸活化蛋白激酶亚基β1激活剂)

治疗领域

内分泌与代谢疾病肿瘤免疫系统疾病+ [12]

在研适应症

2型糖尿病浸润性乳腺癌慢性病+ [49]

非在研适应症

腺泡细胞癌获得性免疫缺陷综合征大肠腺癌+ [70]

原研机构

Bristol Myers Squibb Co.

在研机构

Zhengzhou University Hospital

National Cancer Institute

Curative Biotechnology, Inc.

+ [31]

非在研机构

National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases

Eli Lilly & Co.

Turning Point Therapeutics, Inc.

+ [23]

权益机构

Merck KGaA

The Fox Chase Cancer Center

Sylvester Comprehensive Cancer Center

+ [3]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

中国 (1992-01-01),

2型糖尿病

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评优先审评 (中国)

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C4H12ClN5

InChIKeyOETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N

CAS号1115-70-4

关联

2,480

项与盐酸二甲双胍相关的临床试验

NCT07057479

/ Not yet recruiting临床3期

Phase III, Adaptive, Multicenter, Randomized, Superiority, Double-Dummy, Double-Blind Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of a Fixed-Dose Combination of a Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT2) Inhibitor and a Thiazolidinedione in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus, Compared to Monotherapy, in Patients Treated With Metformin

This clinical trial is studying whether combining two commonly used diabetes medications into a single pill works better than taking them separately for people with type 2 diabetes who are already on metformin. Both medications work in different ways to lower blood sugar - one helps remove excess sugar through urine while the other helps the body use insulin better.
The study has two main goals:
To see if the combined pill controls blood sugar more effectively than either medication alone
To check if combining them reduces common side effects like weight gain and swelling that can occur with one of the medications
Participants will be randomly assigned to one of three groups:
The new combination pill
One of the standard diabetes medications alone
The other standard diabetes medication alone
All participants will take their assigned treatment daily and attend regular clinic visits for monitoring. Doctors will track blood sugar control, weight changes, and any side effects throughout the study period.
This research could lead to a simpler treatment option that combines the benefits of both medications while potentially minimizing side effects. For people with diabetes who often need multiple medications, a combined pill might make treatment easier to manage while providing better blood sugar control.

开始日期2026-09-01

申办/合作机构

Eurofarma Laboratórios SA

NCT05910554

/ Withdrawn临床2期IIT

Investigation of the Efficacy of Metformin Therapy on Pulmonary Sarcoidosis Phase II Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial

This is a double blinded, randomized, placebo controlled clinical trial of 40 participants with pulmonary sarcoidosis.
Primary Objective: To assess the steroid-sparing efficacy and safety of oral metformin therapy in participants with confirmed progressive pulmonary sarcoidosis for participants with steroid dependent disease.

开始日期2025-12-10

申办/合作机构

University of Maryland Baltimore

CTRI/2024/10/074853

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Efficacy and safety of Curcuma longa either alone or in combination with metformin on glycemic status in prediabetes population: A Randomized, double-blinded, double-dummy, placebo-controlled, factorial design trial - NIL

开始日期2025-10-15

申办/合作机构-

100 项与盐酸二甲双胍相关的临床结果

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100 项与盐酸二甲双胍相关的转化医学

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100 项与盐酸二甲双胍相关的专利（医药）

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22,279

项与盐酸二甲双胍相关的文献（医药）

2025-12-25·Oriental Journal of Chemistry

Quantitative UV-Spectrophotometric Method for the Analysis of Teneligliptin HBr and Metformin HCl in Pharmaceutical Dosage form: Development and Validation

作者: Gahtori, Archana ; Khanduri, Praveen

This study developed a UV-spectrophotometric method for the simultaneous quantification of Metformin HCl and Teneligliptin HBr. Both active pharmaceutical ingredients were found to be soluble in 0.1N sulfuric acid, which was thus chosen as the solvent for analysis. The maximum absorption wavelengths for Metformin HCl and Teneligliptin HBr were identified at 220 nm and 240 nm, respectively. Standard stock solutions were prepared, and samples from commercially available tablets were accurately measured and dissolved for testing. Method validation included evaluations of linearity, precision (intra-day and inter-day), accuracy, robustness, as well as detection (LOD) and quantification limits (LOQ). The method exhibited strong precision and accuracy, with %RSD values less than 2%. Both LOD and LOQ demonstrated sufficient sensitivity, and the method proved effective for analyzing commercial formulations, achieving compliance levels of 99.20% for Metformin and 102.00% for Teneligliptin.

2025-12-01·IMMUNOLOGIC RESEARCH

Metformin suppresses gammadelta T17 cell differentiation alleviating DSS-induced colitis

Article

作者: Wang, Yungang ; Tang, Qinfang ; Zhi, Yaru ; Liu, Hongli ; Xiao, Lihua ; Shen, Langping ; Yan, Dongmei ; Cai, Aiting ; Ju, Huixiang ; Sun, Mingzhong ; Yang, Rui ; Chen, Hongmei

Ulcerative colitis (UC) is a chronic, nonspecific, relapsing inflammatory bowel disease. Metformin has pleiotropic effects including anti-inflammatory properties and a notable impact on the gut microbiome. γδT17 cells play crucial role in initiating and maintaining intestinal inflammation. The effect of metformin on γδT17 cells remains unclear. This study aims to explore the connection between metformin-mediated ameliorated response in colitis mice and γδT17 cell activity. The role of γδT17 cell inhibition in metformin-mediated colitis amelioration was evaluated in mice. The effect of metformin on γδT17 differentiation and the possible mechanism were evaluated in a set of in vitro experiments. Results showed that the accumulation of γδT17 cells was negatively correlated with metformin treatment in DSS-induced colitis mice. Exogenous γδT17 cells blocked metformin-mediated colitis inhibition. Furthermore, metformin inhibited γδT17 differentiation, which was related to the inhibition of mTOR/RORγt activity. Our results reveal that metformin ameliorates colitis symptoms by suppressing γδT17 differentiation, suggesting a viable strategy against UC, although the mechanism of metformin in inhibiting γδT17 differentiation remains to be further studied.

2025-12-01·COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES

Poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles for sustained release of metformin hydrochloride within cells: A therapy for Type 2 diabetes mellitus

Article

作者: Sun, Qinyu ; Li, Jianfeng ; Song, Xinzhong ; Li, Jianyong ; Zhang, Yongqi ; Ji, Maocheng ; Man, Jia

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is the third leading chronic disease threatening human health, with patients primarily managing their blood glucose levels through oral administration of metformin hydrochloride (MH). However, oral delivery of the pure drug faces challenges such as low bioavailability and significant gastrointestinal side effects. To address these, we employed a high-pressure homogenizer to prepare PLGA nanoparticles encapsulating the drug via a double emulsion method. Orthogonal experiments revealed that both shear pretreatment and high-pressure homogenization significantly influenced the particle properties, which were subsequently characterized. The average particle size could reach as small as 113.00 nm, with an encapsulation efficiency up to 64.69 %. The surface of these nanoparticles was negatively charged, enabling sustained drug release for 36 h in vitro. They exhibited excellent biocompatibility, maintaining a 95.74 % cell survival rate after 48 h of co-culture with hepatocytes, and were capable of being internalized by cells. In vivo experiments demonstrated that orally administered MH-PLGA nanoparticles could sustain blood glucose lowering effects for 8-10 h. Compared with traditional oral metformin hydrochloride, MH-PLGA nanoparticles offer higher bioavailability and lower gastrointestinal side effects, which are expected to bring better therapeutic effects to patients.

925

项与盐酸二甲双胍相关的新闻（医药）

2025-08-19

·赛柏蓝

百年中药老字号，将被收购

作者 | 颜色编辑 | 郑瑶百年老字号宏济堂，将被一家化药企业收购。 01 净利润不足1亿元化药企业以超35亿元收购百年老字号 8月18日，科源制药宣布拟通过发行股份购买资产并募集配套资金的方式，收购山东宏济堂制药集团股份有限公司99.42%的股份。本次交易价格确定为35.81亿元，科源制药计划向不超过35名特定投资者发行股份，募集总额不超过2500万元的配套资金。毫无疑问，这是一场“以小吞大”的收购。2022-2024年，科源制药的归母净利润均未超过1亿元。2024年，其归母净利润为6044.87万元。不过，此次收购全部以发行股份方式支付，未涉及现金流出，对科源制药的短期现金流影响有限。科源制药2022-2024年业绩：这种 “以股换股” 的模式，是将交易成本分摊至长期股权结构中，后期将会更注重通过业务协同实现利润增加。截至2024年末，宏济堂现金及现金等价物净增加额为3159.30万元。科源制药收购宏济堂后，业绩以及抗风险能力、市场竞争力均有望显著提升。收购的逻辑已经显现。首先是宏济堂存在的长期价值，作为我国中华老字号企业，宏济堂始于1907年，历经百年发展，目前主营中成药及健康产品、麝香酮等产品的研发、生产和销售。宏济堂最吸引人的，是丰富的中成药资源，其手握150个药品批件，覆盖心脑血管类、感冒消炎类、咽喉口腔类、消化系统类、泌尿系统类等多个领域，其中包括金鸣片、前列欣胶囊及麝香心痛宁片等7个药品独家品种，以及复方西羚解毒胶囊等2个独家剂型。尤其像阿胶、安宫牛黄丸、麝香酮等特色产品有长期的市场积淀，具备较强的市场竞争力。并且，宏济堂是人工麝香核心原料麝香酮的全国独家供应商。米内网数据显示，2024年上半年中国零售药店终端补血中成药品牌TOP 20中，山东宏济堂的阿胶位列第四名，销售额达到3+亿元。政策方面，中成药领域持续利好。近年来，我国逐步推出了《关于促进中医药传承创新发展的意见》《中医药振兴发展重大工程实施方案》《“十四五”中医药发展规划》等系列政策，中医药行业迎来持续高质量发展。在中国三大终端六大市场，中成药的销售规模在2023-2024年达到4000亿元，市场空间巨大。科源制药现有业务聚焦于化学药领域，主营业务包括化学原料药、化学药品制剂，分别占其2024年营收的49.23%、35.80%；主营产品包括格列齐特、盐酸二甲双胍、盐酸罗哌卡因等，虽然其终端需求相对稳定，但市场竞争持续加剧。据赛柏蓝观察，这一收购案的筹备工作自2024年10月便已启动。宏济堂的中成药及健康产品业务可对科源制药现有产品矩阵形成补充，35.81亿元的投入本质上是对“化学药+中成药”双赛道的战略落子，即通过整合宏济堂的研发管线、生产资质和销售渠道，科源制药快速切入中成药市场，业务进一步延伸。 02 被收购成为归途？百年老字号的发展瓶颈百年老字号宏济堂走向被收购，与自身问题以及外部环境息息相关。从自身经营来看，宏济堂存在应收账款与存货风险，2023年-2024年，应收账款账面价值分别为3.92亿元、7.29亿元，占总资产比重分别为11.37%、17.14%，占比相对较高且增幅较快。 2023年-2024年，宏济堂存货账面价值分别为8.05亿元、8.41亿元，占各期末总资产比重分别为23.36%、19.76%，占比较大并且存货周转速度低于同行业平均水平。进一步观察发现，2024年，宏济堂的麝香酮、阿胶、安宫牛黄丸等核心产品的产能利用率分别为73.38%、38.36%、72.81%。一旦市场需求没有显著改善或者竞争加剧，现有产能闲置可能进一步扩大。客户结构方面，2024年宏济堂前五大客户中，北京联馨药业销售占比29.64%，主要采购麝香酮。而在宏济堂解释的应收回款存在风险的原因中，就包括因客户交接原因麝香酮业务回款临时性延后、销售催款不及预期以及行业政策与宏观环境等因素。值得注意的是，宏济堂多次冲击上市未果，此次被收购或为借助科源制药实现曲线上市。从外部环境来看，中药行业的集中度逐步提升，头部药企通过并购整合加速扩张，难以快速突破自身瓶颈的中药企业则容易成为被收购的对象，而被收购者多具备品牌价值或独家大品种。此次35.81亿元收购的背后，是科源制药对中成药市场的战略布局，也是宏济堂在自身经营压力与行业整合趋势下的选择。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402）

并购财报

2025-08-19

·药通社

时隔两年，第三次申报上市！

8月19日，据CDE官网显示：乐普药业的卡格列净二甲双胍缓释片上市申请获受理。而这已经是乐普第三次申报该品种，前两次均未获批准。乐普首次申报是在2021年11月（受理号CYHS2102070），规格为：卡格列净50mg/盐酸二甲双胍500mg；第二次申报是在2022年7月（受理号CYHS2201146），规格为：卡格列净150mg/盐酸二甲双胍1000mg。两个规格的受理时间相差一年，其中CYHS2102070总历时500多天，已经进入了补充申请阶段，但最终两个受理号还是于2023年7月26日同一天被下发了通知件。非同一日申报，同一日未被批准，由此推断有可能是乐普主动撤回。然而自此之后，乐普再未对该品种进行再次申报。反而直到2025年2月，由华海药业首先对该品种进行了申报。 2025年2月25日，华海药业的卡格列净二甲双胍缓释片的仿制上市申请被受理，规格是：卡格列净50mg/盐酸二甲双胍500mg。本以为华海拿下该品种首仿成定局，乐普已放弃该品种。结果时隔两年，今日又出现在CDE受理之中。总言之，这已经是乐普第三次申报该品种，并一次提交了四个规格。但奇怪的是，据公开信息查询，乐普药业此次并未重做BE试验，那既然如此为何隔两年才进行申报？ ↓ 扫码加入药通社交流群 ↓ 无论乐普药业当初如何考量，现实的情况是：乐普将卡格列净二甲双胍项目停了两年，最终等来了一个强劲的竞争者华海药业。华海药业近些年一直深耕于糖尿病复方制剂领域，共有14款糖尿病用药获批，其中8款是复方制剂，在2022年拿下了西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)，成功打开了这个潜力市场大门，2024、2025年相继7款糖尿病复方制剂获批。华海药业在高血压领域一直占有一席之地，在接连获批糖尿病用药后，华海在糖尿病用药领域的市场份额在2024年增长率直接飞升了。不仅如此，华海药业还有多款糖尿病用药正在审批中，吡格列酮二甲双胍片、二甲双胍恩格列净片、卡格列净片等等。再回看乐普，乐普药业提交卡格列净二甲双胍缓释片上市申请的时间晚了华海药业近6个月，可能是重新在做稳定性。乐普药业共有6款糖尿病用药，其中一款包含一款复方制剂，恩格列净二甲双胍缓释片。相比华海，乐普药业糖尿病用药的市场却一直没有拓展开，第十批集采品种磷酸西格列汀片，乐普药业也未中标，乐普药业一直没有找到合适优质的糖尿病用药来拓展市场，此次乐普重启卡格列净二甲双胍也是持续参与降糖药竞争的信号。现如今单方糖尿病药物，基本都被纳入了国采，而复方制剂，参与竞争的企业还没有很多，华海和乐普想必也是看中了这一用药潜力。首仿不是结束，谁能把产品增量完成，才是真正的赢家！本文数据来自：摩熵医药 ↓关注药通社，洞见行业趋势↓ 投稿/企业合作/内容沟通：药通社总编—华籍美人（Ww_150525） *添加请注明备注及来意

申请上市

2025-08-12

·靶点圈

揭秘！PARP抑制剂临床应用大突破，耐药机制大起底，攻克难题迎来癌症治疗新曙光

01 PARP与癌症治疗的背景 PARP的功能与作用 ● PARP蛋白：PARP(聚ADP-核糖聚合酶)是一类在细胞中发挥多种重要作用的核蛋白，其家族含17个成员，核心功能是通过PARylation(多聚ADP核糖化)修饰自身及DNA损伤应答(DDR)相关蛋白，参与DNA修复、基因转录和细胞死亡等过程。其中PARP1是最丰富的家族成员(每个细胞约100w-200w分子)，主要作为DNA损伤传感器，负责绝大多数PAR链的生成。图1 PARP1和PARP2的结构示意图 ●PARP的功能 ①DNA修复：PARP在单链断裂(SSB)修复中通过招募XRCC1等因子启动碱基切除修复(BER)；在双链断裂(DSB)修复中，参与同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)，通过激活MRN复合体、BRCA1等调控修复通路选择。图2 DNA修复途径和关键效应蛋白 ②其他：除DNA修复外，PARP还参与染色质重塑、转录调控(如通过ADP-核糖基化组蛋白调节基因表达)、细胞死亡通路(如过度激活可导致坏死)及炎症反应(调控促炎因子表达)。 PARP与疾病的关联 ●癌症：在BRCA1/2突变等同源重组修复(HRR)缺陷的肿瘤(如黑色素瘤、肺癌、乳腺癌)中，PARP的表达升高，与患者生存率低和治疗耐药相关。PARP抑制剂通过“合成致死”机制诱导DNA损伤累积，选择性杀伤癌细胞。 ● 其他疾病：PARP的过度激活与神经退行性疾病(如阿尔茨海默病，通过Parthanatos通路导致神经元死亡)、心血管疾病(加剧心肌损伤和动脉粥样硬化)及代谢异常(如肥胖、糖尿病中的胰岛素抵抗)相关。图3 PARP相关发表文献的数据 02 PARP抑制剂的发展历程第一代抑制剂(20世纪70-80年代) ● 代表药物：3-氨基苯甲酰胺(3-AB)，为烟酰胺类似物，通过抑制PARP1催化活性增强DNA损伤剂的细胞毒性。 ● 缺点：选择性低、效力弱(比新一代抑制剂低1000倍)，需高浓度使用且易干扰其他细胞通路。第二代抑制剂(20世纪90年代) ●代表药物：如PD128763、NU1025，基于喹唑啉类似物，结构中含羧酰胺基团，与PARP1催化活性位点形成稳定氢键，效力比第一代高50倍，选择性提升。第三代抑制剂(近年) ● 代表药物：奥拉帕利(Olaparib)、卢卡帕利(Rucaparib)、尼拉帕利(Niraparib)等，通过“合成致死”机制特异性杀伤BRCA突变的肿瘤细胞(HR修复缺陷)。 ● 特点：不仅抑制催化活性，还能将PARP1诱捕到DNA损伤位点，增强细胞毒性。已获FDA批准用于卵巢癌、乳腺癌等治疗。表1 PARP抑制剂列表及其治疗名称和应用领域 03 PARP抑制剂的作用机制 PARP抑制剂的作用基础 ● HR缺陷的定义：HR缺陷(又称BRCAness或HRD)由HR修复通路中基因(如BRCA1/2、PALB2等)的突变、缺失或表达沉默(如甲基化)导致，使细胞无法准确修复DNA双链断裂(DSB)，增加肿瘤发生风险。表2 HRR通路的常见基因缺陷和相关癌症风险 ● 作用原理：PARP抑制剂是肿瘤学中首个基于合成致死性的药物，其作用依赖于HR缺陷与PARP抑制之间的合成致死关系。即单独抑制PARP或HR缺陷均不影响细胞存活，但两者同时存在时会导致细胞死亡。 DNA修复通路阻断 ● 催化抑制与DNA损伤累积：PARP1和PARP2在碱基切除修复(BER)中起关键作用，可检测单链断裂(SSB)并募集XRCC1等修复蛋白。PARP抑制剂可抑制PAR的合成，中断BER阻断SSB修复，使SSB持续存在，导致SSB在细胞周期和DNA复制过程中累积，并转化为双链断裂(DSB)——这是最具致死性的DNA损伤形式。 ● PARP-DNA复合物捕获：PARP抑制剂能将PARP1和PARP2捕获在DNA损伤位点(即“PARP捕获”)，阻止其脱离，进而阻碍DNA修复启动，并促使更多致死性DSB形成，最终导致复制叉坍塌，这被认为是PARP抑制剂最关键的抗肿瘤机制。这种诱捕作用与Parylation活性无关，且需要WGR和催化结构域的特定突变，可延长DNA损伤诱导灶的存在时间。图4 PARP抑制剂介导的HR缺陷细胞合成致死机制合成致死效应对于存在同源重组修复(HR)缺陷(如BRCA1/2突变)的肿瘤细胞，其修复DSB的能力受损。PARP抑制剂通过抑制PARP1/2，导致DSB积累，而HR缺陷的肿瘤细胞无法有效修复这些DSB，最终因基因组不稳定而死亡，正常细胞因HR功能完整则受影响较小。图5 正常细胞与BRCA1/2突变细胞DNA修复机制及PARP分子作用的比较干扰DNA复制调控 PARP还通过控制复制叉速度和感知未连接的冈崎片段参与DNA复制调控。在冈崎片段处理存在缺陷时，PARP抑制剂可诱导复制叉后方出现单链DNA缺口，这些缺口可直接或通过转化为DSB对BRCA缺陷细胞产生毒性。 04 PARP抑制剂的临床应用关键获批药物 ● 奥拉帕利(Olaparib)：2014年首获FDA批准，用于BRCA突变晚期卵巢癌，通过抑制PARP1/2的催化活性和“PARP捕获”机制发挥作用。SOLO-1试验中，中位无进展生存期(PFS)达19.1个月，显著优于安慰剂(5.5个月)。 ● 尼拉帕利(Niraparib)：2017年获批，无需生物标志物筛选，PRIMA试验显示其降低64%疾病进展风险，HRD人群中位PFS达21.9个月。 ● 卢卡帕利(Rucaparib)：2016年获批，ARIEL2试验中BRCA突变卵巢癌客观缓解率(ORR)为54%，中位缓解持续时间9.2个月。 ● 国产药物：如氟唑帕利(Fluzoparib，2020年中国获批)、帕米帕利(Pamiparib，2021年中国获批)，在铂敏感复发性卵巢癌中ORR分别为68.3%(PSOC人群)和31.6%(PROC人群)。试验阶段的PARP抑制剂 ● Saruparib：AZD5305，高选择性PARP1抑制剂，PETRA试验中HRR突变乳腺癌ORR达48.4%，中位PFS9.1个月，合成中通过Suzuki偶联构建联芳基结构。 ● AZD-9574：具有血脑屏障穿透性，在颅内肿瘤模型中显示活性，合成依赖Stille偶联和溴化反应。 ● Mefuparib-hydrochloride：通过Sonogashira偶联构建炔基结构，preclinical模型中对BRCA1突变肿瘤生长抑制率达68%。特殊类型抑制剂 ● [¹⁸F]FluorThanatrace：PET显像剂，用于无创评估肿瘤PARP1表达，指导PARP抑制剂用药。 ● Atamparib：靶向PARP7，通过激活I型干扰素通路增强抗肿瘤免疫，Phase1/2试验评估其与Pembrolizumab联用效果。表3 正在进行的PARP抑制剂治疗癌症的临床试验 PARP抑制剂在实体癌中的临床应用 ● 卵巢癌：奥拉帕利(SOLO1trial，PFS56个月vs13.8个月)、尼拉帕利(PRIMEtrial，全人群PFS24.8个月vs8.3个月)，获批用于新诊断或复发的HRD/BRCA突变卵巢癌的维持治疗。 ● 乳腺癌：奥拉帕利(OlympiAtrial，4年OS获益)、他拉唑帕利(EMBRACAtrial，PFS延长)用于gBRCAm、HER2阴性患者。 ● 前列腺癌：奥拉帕利(PROfoundtrial，PFS7.4个月vs3.6个月)、鲁卡帕利(TRITON2trial，BRCA亚组PSA50应答率53%)，用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，尤其HR修复(HRR)基因突变患者。 ● 胰腺癌：奥拉帕利(POLOtrial，PFS7.4个月vs3.8个月)用于携带gBRCA突变、铂类治疗敏感的转移性胰腺癌维持治疗。 05 PARP抑制剂耐药的核心机制概述 PARP抑制剂(PARPi)通过“合成致死”原理杀伤HR修复缺陷(如BRCA1/2突变)的肿瘤细胞，但临床中逐渐出现获得性或原发性耐药。耐药机制涉及DNA修复通路恢复、PARP1功能改变、复制叉稳定性调控、表观遗传修饰等多方面因素。图6 PARP抑制剂的抗性机制 DNA修复通路恢复导致的耐药 ● BRCA1/2基因功能恢复 ①反向突变：19%-26%耐药患者出现BRCA1/2或RAD51B的二次突变，恢复开放阅读框(ORF)，重新表达功能性蛋白。例如，BRCA2中c.9106C>G突变使终止密码子被替换，恢复开放阅读框，重新表达功能性蛋白；BRCA1中C61G突变破坏N端RING结构域，导致PARPi耐药。 ②启动子去甲基化：BRCA1启动子甲基化导致基因沉默，而去甲基化可恢复其表达。如PDX模型中BRCA1高甲基化启动子修复或RAD51表观激活后，HR功能恢复。 ● DNA末端切除调控异常 ①CtIP：过表达增强DNA末端切除，恢复HR修复，如Syk激酶磷酸化CtIP可促进HR修复，导致PARPi耐药。 ②MRN复合物：MRE11过表达促进DNA切除，而其缺失可增强PARPi敏感性。 ③53BP1、REV7或Shieldin复合物突变：53BP1乙酰化抑制NHEJ，促进HR；REV7缺失则通过解除对DNA切除的抑制，恢复HR修复。 ● DNA损伤应答(DDR)通路激活 ①ATR/CHK1通路：PARPi诱导的复制应激激活ATR/CHK1，维持细胞周期检查点，耐药细胞依赖此通路存活，ATR抑制剂可逆转耐药。 ②Polθ介导的MMEJ修复：Polθ通过微同源介导末端连接(MMEJ)补偿HR缺陷，导致PARPi原发性耐药。其高表达促进DSB修复，导致耐药，抑制Polθ可恢复敏感性。 PARP1结构与功能改变介导的耐药 ● PARP1突变或表达下调 ①PARP1突变：锌指结构域(如K119、S120位点)突变降低PARP1与DNA结合效率；催化域氨基酸残基(如D45、H742)突变破坏PARP1捕获，导致耐药。 ②PARG缺失：PARP1表达缺失减少PARPi结合位点，如乳腺癌PDX模型中PARP1缺陷导致获得性耐药。 ● PAR代谢异常：PARG缺失抑制PAR链降解，增加PAR积累，削弱PARP1-DNA复合物的毒性，如BRCA2缺陷小鼠模型中PARG缺失可诱导耐药。复制叉稳定性与DNA损伤应答 ● 复制叉逆转与保护 ①关键蛋白突变：PTIP、SMARCAL-1缺失或RADX过表达，通过稳定复制叉，减少DNA损伤积累，如BRCA1缺陷细胞中SMARCAL1缺失可导致PARPi耐药。 ②SLFN11低表达：SLFN11可增加PARP抑制剂诱导的复制间隙毒性，其低表达降低药物敏感性(约7%耐药患者为此机制)。 ③CCNE1扩增：cyclinE1过表达依赖HR修复复制叉，16%耐药患者存在此异常，可通过抑制PKMYT1逆转耐药。 ④MRE11核酸酶活性抑制：PTIP或MLL3/4缺失通过阻止MRE11募集至复制叉，保护新生DNA链，降低PARPi敏感性。 ● 复制间隙抑制(RGS)：滞后链Okazaki片段连接缺陷被修复，减少PAR生成；前导链通过跨损伤合成(TLS)或模板切换(TS)填补缺口，维持基因组稳定性。表观遗传与转录调控异常 ● 组蛋白修饰与染色质重塑 ①53BP1乙酰化(如K1626/1628位点)促进HR修复，降低PARPi敏感性。 ②CDK12抑制通过下调HR基因表达，恢复HR修复，如TNBC中CDK12缺失可逆转PARPi耐药。 ● PARP1磷酸化调控：c-Met激酶磷酸化PARP1(Y907位点)增强其酶活性，减少与PARPi结合，如TNBC细胞中c-Met抑制剂可逆转耐药。 ● ncRNA调控：miRNA(如miR-181a靶向STING通路)、lncRNA(如HOTAIR调控HR基因表达)及circRNA(如circ-ARID1A海绵吸附miR-370-3p)参与PARPi耐药。药物代谢与肿瘤微环境影响 ● 药物外排泵激活：ABC转运蛋白(如ABCB1、ABCC1)过表达促进PARPi外排，如奥拉帕利在P-gp高表达模型中耐药，可被P-gp抑制剂逆转。 ● 肿瘤微环境(TME)重塑 ①癌相关成纤维细胞(CAF)：CAF-S1亚群通过分泌CCL2促进调节性T细胞增殖，抑制免疫应答；TGFBR2缺失的CAF支持肿瘤细胞存活。 ②肿瘤相关巨噬细胞(TAM)：PARPi诱导TAM重编程，通过STAT3通路促进促肿瘤极化，削弱抗肿瘤效应。 ③细胞外基质(ECM)：透明质酸(HA)与CD44结合增强细胞迁移，纤维蛋白通过激活Notch/Wnt通路维持癌症干细胞(CSC)表型。代谢与表观遗传调控耐药 ● 代谢重编程 ①糖酵解增强(如2-DG抑制glycolysis可sensitize肿瘤细胞)；线粒体OXPHOS抑制(如metformin)耗尽NAD+，增强PARPi毒性。 ②脂肪酸氧化(FAO)升高提供乙酰-CoA，促进DNA修复，如C75抑制FAO可增强PARPi敏感性。 ● 表观遗传修饰 ①BET抑制剂(BETi)与PARPi联用诱导合成致死；HDAC抑制剂(如SAHA)增强奥拉帕利对TNBC细胞的杀伤作用。 ②EZH2缺失通过抑制MUS81募集，稳定复制叉，导致PARPi耐药。耐药的生物标志物与监测 ctDNA通过液体活检可检测耐药相关突变(如BRCA回复突变、ATM/CHK2异常)，其突变谱与肿瘤组织高度一致。例如，EVOLVE试验中，ctDNA检测到的BRCA回复突变与PARPi耐药显著相关，且可早于影像学进展被发现纵向监测ctDNA可追踪耐药克隆进化，预测治疗响应。潜在克服耐药的策略 ● 联合靶向HR通路：抑制CtIP、MRN复合物或POLQ，阻断HR修复恢复，如POLQ抑制剂与PARPi联用在BRCA缺陷肿瘤中显示潜力。 ● 调节复制叉稳定性：靶向SNF2家族蛋白(如SMARCAL1)或MRE11，增强复制叉坍塌，如BRCA1缺陷细胞中SMARCAL1抑制可恢复PARPi敏感性。 ● 表观遗传调控干预：抑制CDK12或PARG，恢复HR缺陷，如CDK12抑制剂在TNBC中逆转PARPi耐药。 ● TME重塑：联合CAF或TAM抑制剂，如CCL2中和抗体阻断CAF介导的耐药。 ● 联合免疫检查点抑制剂(ICIs) ①机制：PARPi增加肿瘤突变负荷(TMB)，激活cGAS-STING通路，上调PD-L1表达。 ②临床试验：ATHENA试验(尼拉帕利+度伐利尤单抗)、FIRST试验(芦卡帕利+纳武利尤单抗)评估PFS改善。图7 PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂之间的相互作用 ● 联合DNA损伤应答(DDR)抑制剂 ①ATR/CHK1抑制剂：如VE-821逆转SLFN11缺失导致的耐药；WEE1抑制剂(如AZD1775)与PARPi联用增强DNA损伤。 ②POLQ抑制剂：ART558抑制MMEJ修复，与PARPi协同杀伤HR缺陷肿瘤。图8 PARP抑制剂与免疫疗法协同作用的机制 ● 其他联合策略 ①放疗增敏：尼拉帕利与放疗联用通过增加DSB积累，提升胰腺癌治疗效果。 ②化疗增敏：PARPi可增强DNA甲基化剂(如替莫唑胺)和拓扑异构酶I抑制剂(如拓扑替康)的细胞毒性，增强DNA损伤积累。 ③抗血管生成药物：西地尼布与奥拉帕利联用靶向VEGF-PI3K/AKT通路，逆转耐药。 ④抗体偶联药物：(如Mirvetuximab-soravtansine)靶向叶酸受体α，在PARPi耐药患者中显示ORR31.7%，为异质性肿瘤提供新选择。 ⑤表观遗传药物：DNMT抑制剂(如guadecitabine)与PARPi联用，通过PARP捕获和ROS积累增强敏感性图9 PARP抑制剂与其他药物联用产生协同效应的机制表4 涉及PARP抑制剂联合疗法的临床试验综合列表抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 03 配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Man X, Zhang Y, He J, Wang P, Qu W. 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Biomedicines. 2025 May 6;13(5):1126. Kulkarni S, Seneviratne N, Tosun Ç, Madhusudan S. PARP inhibitors in ovarian cancer: Mechanisms of resistance and implications to therapy. DNA Repair (Amst). 2025 May;149:103830. De K, Jana M, Chowdhury B, Calaf GM, Roy D. Role of PARP Inhibitors: A New Hope for Breast Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2025 Mar 19;26(6):2773. Merkuryev AV, Egorov VV. Role of PARP-1 structural and functional features in PARP-1 inhibitors development. Bioorg Chem. 2025 Mar;156:108188. Muzzana M, Broggini M, Damia G. The Landscape of PARP Inhibitors in Solid Cancers. Onco Targets Ther. 2025 Mar 2;18:297-317. Cella E, Bosio A, Persico P, Caccese M, Padovan M, Losurdo A, Maccari M, Cerretti G, Ius T, Minniti G, Idbaih A, Sanai N, Weller M, Preusser M, Simonelli M, Lombardi G. PARP inhibitors in gliomas: Mechanisms of action, current trends and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2024 Dec;131:102850. Bhatia T, Doshi G, Godad A. 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临床结果临床2期放射疗法

100 项与盐酸二甲双胍相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00944	盐酸二甲双胍	A10BA02	DBSALT000114

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
糖尿病	美国	Andrx Labs LLC	2004-04-27
2型糖尿病	中国	安康正大制药有限公司	1992-01-01

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
浸润性乳腺癌	临床3期	美国	City of Hope National Medical Center	2024-12-16
慢性病	临床3期	美国	Oklahoma Medical Research Foundation	2020-07-29
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-02-01
腹主动脉瘤	临床3期	奥地利	Merck Serono GmbH	2018-09-26
脆性X综合征	临床3期	美国	University of California, Davis	2018-04-30
脆性X综合征	临床3期	加拿大	University of California, Davis	2018-04-30
代谢综合征	临床3期	美国	Rutgers State University of New Jersey	2017-08-07
非典型增生	临床3期	美国	Alliance Foundation Trials LLC	2015-11-23
乳腺癌	临床3期	美国	Alliance Foundation Trials LLC	2015-11-23
乳腺增生	临床3期	美国	Alliance Foundation Trials LLC	2015-11-23

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02570672 (CTgov)	临床2期	虚弱综合症	141	metformin (Metformin)	鏇糧夢鬱鏇醖網製糧廠(構膚顧鏇範積觸鑰窪衊) = 淵膚觸獵壓顧願願願製簾選廠淵簾觸齋衊鹽遞 (餘壓獵壓醖壓顧襯夢範, 0.0002) 更多	-	2025-08-06
				Placebo (Placebo)	鏇糧夢鬱鏇醖網製糧廠(構膚顧鏇範積觸鑰窪衊) = 鑰選築壓觸範積衊鹹憲簾選廠淵簾觸齋衊鹽遞 (餘壓獵壓醖壓顧襯夢範, 0.0002) 更多
NCT06042855 (CTgov)	临床3期	新型冠状病毒感染	3,214	Metformin (Arm G - Metformin)	齋鬱膚糧襯壓壓選觸鏇(鏇網窪築醖襯範蓋繭繭) = 艱獵蓋蓋鹽鑰鑰膚獵繭鹹夢壓簾淵構觸製壓願 (憲衊鹽遞鬱窪獵憲鑰選, 廠襯鏇齋願醖選範壓積 ~ 餘鬱壓願鬱遞鏇壓襯構) 更多	-	2025-07-20
				Placebo (Arm G - Placebo)	齋鬱膚糧襯壓壓選觸鏇(鏇網窪築醖襯範蓋繭繭) = 鏇願醖蓋夢製壓構構積鹹夢壓簾淵構觸製壓願 (憲衊鹽遞鬱窪獵憲鑰選, 選淵醖餘鬱繭繭鏇繭醖 ~ 網憲艱顧網獵窪憲廠顧) 更多
Pubmed \| JAMA Intern Med	临床3期	新型冠状病毒感染	2,991	Metformin	顧餘選餘憲願膚鹽繭艱(鏇艱襯壓鑰餘鑰願鏇齋) = 糧憲衊簾膚鏇簾鏇蓋鏇夢觸廠網鬱觸醖糧衊構 (鏇鹽獵膚鑰糧壓蓋廠鹹 )	不佳	2025-07-14
				Placebo	顧餘選餘憲願膚鹽繭艱(鏇艱襯壓鑰餘鑰願鏇齋) = 繭廠襯製蓋憲築遞範餘夢觸廠網鬱觸醖糧衊構 (鏇鹽獵膚鑰糧壓蓋廠鹹 )
NCT00268476 (STAMPEDE, Pubmed \| Lancet Oncol)	临床3期	转移性前列腺癌	1,874	Metformin (Standard of care)	壓繭鏇餘構積願艱憲窪(鹹觸憲獵製範顧齋顧夢) = The side-effect profile of metformin was as expected and consisted mainly of diarrhoea 遞選鬱壓願壓鑰壓蓋廠 (壓衊齋願衊蓋鑰醖壓遞 )	不佳	2025-07-01
				Standard of care + Metformin 850 mg twice daily
NCT05288153 (Pubmed \| Chin Med J (Engl))	临床4期	肥厚性胃炎 Helicobacter pylori tests	140	Metformin 500 mg daily	獵壓淵製鑰鹽糧壓衊餘(襯衊壓觸選壓鹽衊鹽簾) = 鹽淵鑰淵願顧積壓遞膚構獵蓋鹽繭製鑰築鏇網 (襯構簾齋範簾遞壓淵顧, 34/70)	积极	2025-06-16
				Folate 5 mg three times daily	獵壓淵製鑰鹽糧壓衊餘(襯衊壓觸選壓鹽衊鹽簾) = 廠餘範願製鏇顧簾鏇鏇構獵蓋鹽繭製鑰築鏇網 (襯構簾齋範簾遞壓淵顧, 22/70)
NCT01697566 (CTgov)	临床3期	子宫内膜癌 \| 高胰岛素血症	29	Metformin (Metformin + Lifestyle)	蓋餘憲齋鬱夢憲願觸憲(鹹獵淵膚夢顧壓遞齋顧) = 壓蓋壓鑰齋艱憲繭齋顧衊觸遞衊窪願鏇艱積憲 (製餘淵淵積願積鬱鬱廠, 22.51) 更多	-	2025-06-11
				Metformin (Metformin + No Lifestyle)	蓋餘憲齋鬱夢憲願觸憲(鹹獵淵膚夢顧壓遞齋顧) = 鹹齋構醖簾獵衊鬱襯艱衊觸遞衊窪願鏇艱積憲 (製餘淵淵積願積鬱鬱廠, 15.36) 更多
JPRN-jRCTs031200326 (Phase I/II study of maintenance therapy with metformin and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma, ASCO2025)	临床1/2期	胶质母细胞瘤维持	22	Metformin	獵衊糧齋遞襯膚構餘糧(顧窪築膚鏇顧壓艱願艱) = 窪築網鏇鹹鬱範網選淵鑰窪構鏇夢獵遞淵願觸 (顧鬱構獵選糧遞餘鹹餘, 29.2 ~ 64.0)	积极	2025-05-30
				Temozolomide	遞範憲醖夢窪憲淵夢鬱(獵構鑰願膚遞憲顧鏇衊) = 衊製襯繭糧構蓋淵鑰鏇膚獵蓋範鏇鹹構鹹窪遞 (顧糧鹹鑰鬱積襯艱蓋觸 )
NCT01905046 (CTgov)	临床3期	乳腺增生 \| 乳腺癌 \| 非浸润性导管内癌 ... 更多	86	metformin hydrochloride (Arm I)	遞齋鹹憲遞鹽顧獵蓋廠: Odds Ratio (OR) = 0.97 (95% CI, 0.36 ~ 2.62), P-Value = 0.951	-	2025-04-13
				placebo+Metformin (Arm II)
NCT03709147 (FAME, ESMO_ELCC2025)	临床2期	非小细胞肺癌一线 Stk11 mutations \| LKB1-negative \| KRAS co-mutations ... 更多	157	FAME (chemotherapy + Immunotherapy + Metformin + FMD)	齋構衊蓋膚淵壓網糧襯(鬱鹹築選選淵選窪壓憲) = 選獵齋餘淵遞製壓構鬱憲窪鏇積衊糧艱鑰構襯 (選鹽獵淵鏇繭餘鬱積鬱, 0.4 ~ 10.8) 更多	不佳	2025-03-26
				MERCY (chemotherapy + Immunotherapy + Metformin)	齋構衊蓋膚淵壓網糧襯(鬱鹹築選選淵選窪壓憲) = 膚鹽築鬱蓋壓鏇鹽淵蓋憲窪鏇積衊糧艱鑰構襯 (選鹽獵淵鏇繭餘鬱積鬱, 2.0 ~ 14.0) 更多
NCT02980276 (2016-001644-19 \| ###DELETE \| EMERGE, CTgov)	临床3期	妊娠期糖尿病	535	Metformin Hydrochloride (Treatment)	築鑰願蓋憲壓齋憲網顧 = 齋積製蓋艱鑰窪醖夢製壓壓選淵糧艱艱鏇夢鏇 (膚衊構鹹顧齋選鬱壓廠, 願鹹淵築積鏇艱窪齋鑰 ~ 鹹窪鹽艱憲壓醖蓋鬱簾) 更多	-	2025-03-17
				Placebo (Control)	築鑰願蓋憲壓齋憲網顧 = 廠願積醖範築鹽網獵網壓壓選淵糧艱艱鏇夢鏇 (膚衊構鹹顧齋選鬱壓廠, 願網鹹餘鏇鏇艱廠顧範 ~ 鬱鑰衊衊網積願築襯獵) 更多