Metformin Hydrochloride

重新定义COPD的复杂性 慢性阻塞性肺疾病（COPD）曾被视为一种主要由吸烟引起的、发生在老年男性的“自作孽”疾病，其特征是不可逆的气流受限。然而，最新的研究彻底颠覆了这一观念。COPD实际上是一种高度异质性的综合征，是基因（G）、环境（E）与时间（T）动态相互作用（即GETomics）的结果。 科学家对COPD病理生理学的理解已从单一的“吸烟导致炎症”扩展到涵盖肺部发育异常、加速衰老、系统性炎症及共病（Syndemic）的复杂网络。这种认知的升级直接推动了药物研发的方向转移：从过去依赖支气管扩张剂和激素的广谱治疗，转向基于“可治疗特质”（Treatable Traits）的精准药物干预。 COPD病理生理学的新图景 要理解当前的药物管线，必须先理解驱动疾病的两大核心机制： 1. 肺功能轨迹的异常（Trajectome）并非所有COPD患者都是因为肺功能加速下降。一部分患者也可能是因为在儿童期或青春期未能达到正常的肺功能峰值，这可能与早产、低出生体重、儿童期呼吸道感染或被动吸烟有关。另一部分患者则是在成年后因吸烟或环境暴露导致肺功能加速衰退。这一发现意味着，干预窗口必须前移，不仅针对老年人，也应关注年轻人的肺部健康。 2. 复杂的炎症网络COPD的炎症不再是笼统的“慢性炎症”，而是分为不同的内型（Endotypes）：T1型（中性粒细胞为主）： 与细菌感染、氧化应激相关，涉及IL-1, IL-6, TNF-α及中性粒细胞弹性蛋白酶等。 T2型（嗜酸性粒细胞为主）： 与过敏、2型免疫反应相关，涉及IL-4, IL-5, IL-13及嗜酸性粒细胞。 警报素（Alarmins）驱动： 上皮细胞在受到损伤时释放IL-33、TSLP等警报素，作为“哨兵”激活上述免疫反应。 图1：COPD炎症网络概述，这种复杂的炎症网络导致了病理改变，且这些改变具有异质性 当前药物研发管线深度解析 目前的COPD药物管线呈现出“百花齐放”的态势，涵盖了生物制剂（单抗）和小分子化合物。 表1：慢性阻塞性肺疾病临床开发中的候选药物 图2：最近在慢性阻塞性肺疾病临床试验中的药物药理学靶点。 1. 靶向T2炎症：生物制剂的突破针对嗜酸性粒细胞炎症的生物制剂是目前最成功的领域。IL-5抑制剂： 葛兰素史克的美泊利单抗（Mepolizumab）和阿斯利康的贝那利珠单抗（Benralizumab）通过阻断IL-5信号，减少嗜酸性粒细胞数量。虽然早期试验结果不一，但针对高嗜酸性粒细胞计数（BEC）人群的亚组分析显示，它们能显著减少急性加重（Exacerbations）。 IL-4Rα抑制剂： 赛诺菲的度普利尤单抗（Dupilumab）是COPD治疗的一个里程碑。它同时阻断IL-4和IL-13信号。BOREAS和NOTUS III期临床试验证实，对于伴有慢性支气管炎和高BEC的患者，度普利尤单抗能显著降低急性加重率（约30-34%），并改善肺功能和生活质量。它也是目前唯一被GOLD指南推荐用于特定COPD亚型的生物制剂。 2. 靶向警报素：阻断上游信号既然警报素是炎症的“起搏器”，阻断它们可能具有更广泛的抗炎效果。IL-33/ST2通路： 阿斯利康的Tozorakimab（抗IL-33）和罗氏的Astegolimab（抗ST2）正在III期临床中。有趣的是，IL-33的表达受吸烟状态影响（吸烟会抑制其表达），因此这些药物可能在戒烟者中效果更佳。 TSLP抑制剂： 阿斯利康的Tezepelumab（抗TSLP）在哮喘中已获批，在COPD的II期试验（COURSE研究）中显示出对高BEC患者有减少加重的趋势。 3. 靶向中性粒细胞炎症：艰难但必要的探索由于中性粒细胞在宿主防御中的关键作用，直接清除它们会导致严重的免疫抑制（如之前的CXCR2拮抗剂试验因中性粒细胞减少症而失败）。 策略转变： 现在的研发重点转向抑制中性粒细胞的活化而非数量。 髓过氧化物酶（MPO）抑制剂： 阿斯利康的Mitiperstat正在II期试验中，旨在减少氧化应激。DPP1抑制剂：Brensocatib（此前用于支气管扩张症）通过抑制二肽基肽酶1来减少中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的活化，是针对细菌感染相关中性粒细胞活化的一个潜在选项。 4. 小分子抗炎药与粘液调节 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂：Tanimilast (PDE4): 正在进行III期试验，旨在通过吸入给药减少口服PDE4抑制剂（如罗氟司特）常见的胃肠道副作用。Ensifentrine (PDE3/4): 已获FDA批准。它兼具支气管扩张（PDE3抑制）和抗炎（PDE4抑制）作用，能改善肺功能和生活质量，且安全性良好。 CFTR 调节剂与粘液清除： 尽管COPD不是囊性纤维化，但吸烟会导致野生型CFTR功能受损，导致粘液积聚。Icenticaftor (CFTR增效剂)： 在伴有慢性支气管炎的患者中显示出改善症状的潜力，但对主要终点（肺清除指数）效果有限。TMEM16A增效剂(GDC-6988)： 靶向另一种氯离子通道，旨在促进粘液水化和清除，目前处于早期临床阶段。 5. 激酶与氧化应激靶点JAK抑制剂： 针对细胞因子信号传导，吸入式JAK抑制剂（如Frevecitinib）正在探索中，旨在覆盖多种炎症通路，但需警惕心血管等副作用。 NLRP3/KEAP1-NRF2： 针对氧化应激和炎症小体的药物（如Selnoflast）处于早期开发阶段，旨在恢复巨噬细胞的抗氧化和吞噬功能。 未来的治疗机遇与新策略 除了上述管线药物，还有几个极具潜力的新兴治疗方向： 1. 异常肺发育与早期干预约4-12%的人口因童年因素导致肺功能峰值偏低。虽然目前尚无药物专门针对此阶段，但识别这些“发育失败”的轨迹，通过营养（如维生素A补充）、减少感染和环境暴露进行干预，是预防COPD的根本之道。 2. 慢性支气管炎与粘液栓粘液栓（Mucus Plugging）被证实与全因死亡率增加相关。未来不仅需要支气管扩张剂，更需要有效的粘液溶解剂或粘液动力学调节剂（促进粘液排出）。 3. 肺部微生物组（Microbiome）COPD患者的肺部菌群多样性降低（Dysbiosis），表现为Prevotella减少和Streptococcus/Haemophilus增加。这种失调与中性粒细胞炎症和急性加重相关。未来的策略可能包括：雾化抗生素、益生菌，甚至像粪菌移植一样的“痰菌移植”，以恢复健康的菌群平衡。 4. 免疫适应性与共病管理 免疫衰老（Immunosenescence）： 随着年龄增长，免疫系统功能下降。基于“训练免疫”（Trained Immunity）的疫苗或能非特异性地增强宿主防御。 共病（Multimorbidity）： COPD常伴随心血管、代谢等疾病。未来的治疗可能需要系统性给药（而非仅吸入），例如使用心血管药物（如Metformin或GLP-1受体激动剂）来同时管理COPD及其共病。 优化未来临床试验的设计 为了提高新药研发的成功率，还应关注以下几个关键的试验设计： 精准分层： 绝不能将所有COPD患者混在一起进行“全人群”试验。必须根据生物标志物（如BEC、FeNO、血清IL-33/sST2）或临床表型（如慢性支气管炎、频繁加重者）进行分层。 关注特定人群： 需要专门针对50岁以下年轻患者的试验，因为他们的病理机制（如肺发育异常）可能与老年人（肺衰老）完全不同。 复合终点与影像学： 除了传统的肺功能（FEV1）和急性加重率，应引入定量CT扫描（测量粘液栓、肺气肿体积）和患者报告结局（PROs）作为复合终点，以更灵敏地捕捉药物效应。 结语：迈向COPD的缓解与治愈 尽管COPD曾被认为是不可逆的，但该领域正在经历一场深刻的变革。从度普利尤单抗等生物制剂的成功，我们看到了精准医学在COPD中的曙光。未来的治疗将不再是“一刀切”的吸入剂，而是基于个体的基因、环境暴露史和炎症内型的个性化组合疗法。 虽然我们距离“治愈”COPD还有很长的路要走，但通过早期干预肺发育异常、精准阻断特定炎症通路、调节微生物组以及管理共病，我们正从单纯延缓疾病进展，迈向实现疾病长期缓解甚至逆转的新纪元。 参考文献：Nature Reviews Drug Discovery volume 25, pages98–115 (2026) 往期精选文章： 偏头痛药物的研发管线与市场分析 肌萎缩侧索硬化症（ALS）药物研发现状、机制演进与政策驱动分析 非小细胞肺癌的药物市场分析与展望 减肥药物市场的演变与发展

Prusogliptin Prusogliptin由石药集团欧意药业有限公司研发，活性成分为普卢格列汀（Prusogliptin），商品名为善泽平，属于二肽基肽酶-IV（DPP-4）抑制剂。用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。获批时间为2025年1月10日。 Limertinib Limertinib由江苏奥赛康药业有限公司研发，活性成分为利厄替尼（Limertinib），商品名为奥壹新，属于EGFRT790M 抑制剂。适用于既往经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFRT790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。获批时间为2025年1月16日。 Senaparib Senaparib由上海英派药业有限公司研发，活性成分为塞纳帕利（Senaparib），商品名为派舒宁，属于PARP抑制剂。适用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。获批时间为2025年1月16日。 Netanasvir Netanasvir由广东东阳光药业股份有限公司研发，活性成分为萘坦司韦（Netanasvir），商品名为东卫卓，属于非结构蛋白5A抑制剂。适用于与艾考磷布韦片联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。获批时间为2025年2月8日。 Inavolisib Inavolisib由罗氏公司研发，活性成分为伊那利塞（Inavolisib），商品名为伊赫莱，属于PI3K抑制剂。联合哌柏西利和氟维司群，适用于内分泌治疗耐药(包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发)、PIK3CA 突变、HR+/HER2- 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。获批时间为2025年3月14日。 Ivarmacitinib Ivarmacitinib由江苏恒瑞医药股份有限公司研发，活性成分为艾玛昔替尼（Ivarmacitinib），商品名为艾速达，属于JAK1抑制剂。适用于对一种或多种TNF抑制剂疗效不佳或不耐受的活动性强直性脊柱炎成人患者。获批时间为2025年3月21日。 Suraxavir Marboxil Suraxavir Marboxil由江西科睿药业有限公司研发，活性成分为玛舒拉沙韦（Suraxavir Marboxil），商品名为伊速达，属于RNA聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂。适用于既往健康的12岁及以上青少年和成人单纯性甲型和乙型流感患者的治疗。获批时间为2025年3月27日。 Encofosbuvir Encofosbuvir由宜昌东阳光长江药业股份有限公司研发，活性成分为艾考磷布韦（Encofosbuvir），商品名为东英贺，属于HCV NS5B 聚合酶抑制剂。适用于与磷酸萘坦司韦胶囊联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。获批时间为2025年3月27日。 Capivasertib Capivasertib由阿斯利康研发，活性成分为卡匹色替（Capivasertib），商品名为荃科得，属于AKT 抑制剂。适用于联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2- 且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。获批时间为2025年4月18日。 Bireociclib Bireociclib由轩竹生物科技股份有限公司研发，活性成分为吡洛西利（Bireociclib），商品名为轩悦宁，属于CDK4/6抑制剂。适用于HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌成人患者：与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者；单药用于既往转移性阶段接受过两种及以上内分泌治疗和一种化疗后出现疾病进展的患者。获批时间为2025年5月15日。 Anrikefon Anrikefon由海思科医药集团股份有限公司研发，活性成分为安瑞克芬（Anrikefon），商品名为思舒静，属于选择性κ阿片受体（KOR）激动剂。适用于治疗腹部手术后的轻、中度疼痛。获批时间为2025年5月15日。 Onradivir Onradivir由广东众生睿创生物科技有限公司研发，活性成分为昂拉地韦（Onradivir），商品名为安睿威，属于RNA聚合酶PB2亚基抑制剂。适用于成人单纯性甲型流感患者的治疗。获批时间为2025年5月22日。 Glecirasib Glecirasib由上海艾力斯医药科技股份有限公司研发，活性成分为戈来雷塞（Glecirasib），商品名为艾瑞凯，属于KRASG12C 抑制剂。用于至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C 突变型的晚期非小细胞肺癌成人患者。获批时间为2025年5月22日。 Retagliptin&Metformin Retagliptin&Metformin由山东盛迪医药有限公司研发，活性成分为瑞格列汀二甲双胍（I）/（II），商品名为瑞霖唐，是瑞格列汀和二甲双胍复合制剂。适用于适合接受磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者改善血糖控制。获批时间为2025年5月22日。本文介绍瑞格列汀的合成。 Fosrolapitant&Palonosetron Fosrolapitant&Palonosetron由福建盛迪医药有限公司研发，活性成分为磷罗拉匹坦及帕洛诺司琼，商品名为瑞坦宁，分别属于神经激肽1受体拮抗剂和5-HT3拮抗剂。适用于预防成人高度致吐性化疗（HEC）引起的急性和迟发性恶心和呕吐。获批时间为2025年5月29日。 Fosrolapitant Palonosetron Lerociclib Lerociclib由Genor Biopharma(USA), Inc.研发，活性成分为来罗西利（Lerociclib），商品名为汝佳宁，属于CDK4/6抑制剂。适用于HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌成人患者：与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者。获批时间为2025年5月29日。 Gecacitinib Gecacitinib由苏州泽璟生物制药股份有限公司研发，活性成分为吉卡昔替尼（Gecacitinib），商品名为泽普平，属于JAK和ACVR1双靶点抑制剂。用于中危或高危原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症继发性骨髓纤维化（PPV-MF）和原发性血小板增多症继发性骨髓纤维化（PET-MF）的成人患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。获批时间为2025年5月29日。 Luvometinib Luvometinib由上海复星医药产业发展有限公司研发，活性成分为芦沃美替尼（Luvometinib），商品名为复迈宁，属于MEK1/2抑制剂。适用于朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和组织细胞肿瘤成人患者；2岁及2岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童及青少年患者。获批时间为2025年5月29日。 Fovinaciclib Fovinaciclib由锦州奥鸿药业有限责任公司研发，活性成分为伏维西利（Fovinaciclib），商品名为复妥宁，属于CDK4/6抑制剂。联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR+/HER2- 阴性的复发或转移性成年乳腺癌患者。获批时间为2025年5月29日。 Deutenzalutamide Deutenzalutamide由海创药业股份有限公司研发，活性成分为氘恩扎鲁胺（Deutenzalutamide），商品名为海纳安，属于雄激素受体拮抗剂。适用于接受醋酸阿比特龙及化疗后出现疾病进展，且既往未接受新型雄激素受体抑制剂的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。获批时间为2025年5月29日。 Famitinib Famitinib由江苏恒瑞医药股份有限公司研发，活性成分为法米替尼（Famitinib），商品名为艾比特，属于多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂。联合注射用卡瑞利珠单抗用于既往接受含铂化疗治疗失败但未接受过贝伐珠单抗治疗的复发或转移性宫颈癌患者。获批时间为2025年5月29日。 Tibremciclib Tibremciclib由贝达药业股份有限公司研发，活性成分为泰瑞西利（Tibremciclib），商品名为康美纳，属于CDK4/6抑制剂。联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后进展的HR+/HER2- 的局部晚期或转移性成年乳腺癌患者。获批时间为2025年7月2日。 Ifupinostat Ifupinostat由广州必贝特医药股份有限公司研发，活性成分为伊吡诺司他（Ifupinostat），商品名为贝特琳，属于HDAC/PI3Kα双靶点抑制剂。适用于既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。获批时间为2025年7月2日。 Smilaxextract Smilaxextract由苏州旺山旺水生物医药股份有限公司研发，活性成分为司美那非（Smilaxextract），商品名为昂伟达，属于磷酸二酯酶5抑制剂。适用于治疗勃起功能障碍。获批时间为2025年7月11日。 Lisaftoclax Lisaftoclax由苏州亚盛药业有限公司研发，活性成分为利沙托克拉（Lisaftoclax），商品名为利生妥，属于Bcl-2 和Bcl-xl 的双抑制剂。适用于既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。获批时间为2025年7月11日。 Sebaloxavir Marboxil Sebaloxavir Marboxil由南京征祥医药有限公司研发，活性成分为玛硒洛沙韦（Sebaloxavir Marboxil），商品名为济可舒，属于RNA聚合酶PA抑制剂。适用于既往健康的成人单纯性甲型和乙型流感患者的治疗，不包括存在流感相关并发症高风险的患者。获批时间为2025年7月18日。 Tunodafil Tunodafil由扬子江药业集团有限公司研发，活性成分为妥诺达非（Tunodafil，曾用名：Yonkenafil），商品名为泰妥妥，属于磷酸二酯酶-5A 抑制剂。适用于治疗勃起功能障碍。获批时间为2025年7月25日。 Atrasentan Atrasentan由诺华研发，活性成分为阿曲生坦（Atrasentan），商品名为诺锐达，属于内皮素A受体拮抗剂。适用于降低具有疾病快速进展风险的原发性IgA肾病成人患者的蛋白尿。获批时间为2025年8月22日。 Dirozalkib Dirozalkib由轩竹生物科技股份有限公司研发，活性成分为地罗阿克（Dirozalkib），商品名为轩菲宁，属于ALK抑制剂。单药适用于未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。获批时间为2025年8月22日。 Zongertinib Zongertinib由勃林格殷格翰研发，活性成分为宗艾替尼（Zongertinib），商品名为圣赫途，属于HER2抑制剂。单药适用于存在HER2激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性NSCLC成人患者。获批时间为2025年8月29日。 Zeprumetostat Zeprumetostat由江苏恒瑞医药股份有限公司研发，活性成分为泽美妥司他（Zeprumetostat），商品名为艾瑞璟，属于EZH2抑制剂。适用于既往接受过至少1线系统治疗的复发或难治性外周T细胞淋巴瘤成人患者。获批时间为2025年8月29日。 Mufemilast Mufemilast由赣州和美药业股份有限公司研发，活性成分为莫米司特（Mufemilast），属于磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。适用于符合光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病成人患者。获批时间为2025年10月13日。 Relmapirazin Relmapirazin由杭州中美华东制药有限公司研发，活性成分为瑞玛比嗪（Relmapirazin），属于荧光示踪剂，用于实时测量肾小球滤过率（GFR）。需与MediBeacon公司的TGFR设备配合使用。获批时间为2025年10月17日。 Nerandomilast Nerandomilast由勃林格殷格翰研发，活性成分为那米司特（Nerandomilast），商品名为博优维，属于PDE4B抑制剂。适用于治疗特发性肺纤维化（IPF）成人患者。获批时间为2025年10月28日。 Mifanertinib Mifanertinib由杭州中美华东制药有限公司研发，活性成分为美凡厄替尼（Mifanertinib），商品名为迈瑞东，属于EGFR抑制剂。适用于EGFR外显子21（L858R）突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者一线治疗。获批时间为2025年10月28日。 Olgotrelvir Sodium Olgotrelvir Sodium由浙江艾森药业有限公司研发，活性成分为奥格特韦钠（Olgotrelvir Sodium），商品名为奥维宁，属于CTSL抑制剂和SARS-CoV-2 3CLpro抑制剂。用于治疗轻中型新冠病毒感染的成年患者。获批时间为2025年11月5日。 Sitokiren Sitokiren由上海上药信谊药厂有限公司研发，活性成分为司妥吉仑（Sitokiren），商品名为信妥安，属于renin抑制剂。适用于原发性高血压患者。获批时间为2025年12月9日。 Culmerciclib Culmerciclib由正大天晴药业集团股份有限公司研发，活性成分为库莫西利（Culmerciclib），商品名为赛坦欣，属于CDK2/4/6抑制剂。联合氟维司群用于HR+/HER2- 的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。获批时间为2025年12月15日。 Pixavir marboxil Pixavir marboxil由健康元药业集团股份有限公司研发，活性成分为玛帕西沙韦（Pixavir marboxil），商品名为壹立康，属于帽依赖内切酶抑制剂。适用于既往健康的12岁及以上青少年和成人甲型和乙型流感患者。获批时间为2025年12月15日。 Zurletrectinib Zurletrectinib由北京诺诚健华医药科技有限公司研发，活性成分为佐来曲替尼（Zurletrectinib），商品名为宜诺欣，属于酪氨酸激酶抑制剂。用于携带NTRK融合基因的局部晚期或转移性实体瘤患者。获批时间为2025年12月15日。 Aficamten Aficamten由Cytokinetics, Incorporated研发，活性成分为阿夫凯泰（Aficamten），商品名为星舒平，属于心肌肌球蛋白抑制剂。用于NYHA II–III级梗阻性肥厚型心肌病成人患者。获批时间为2025年12月22日。 Pimicotinib Pimicotinib由默克雪兰诺（北京）医药有限公司研发，活性成分为匹米替尼（Pimicotinib），商品名为贝捷迈，属于CSF1R抑制剂。用于症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成年患者。获批时间为2025年12月22日。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓