点击“蓝字”关注我们
编者按
在糖尿病管理中,降糖药物的“疗效”固然重要,但“安全性”才是决定其能否广泛、长期用于患者的根基。新型降糖药物司美格鲁肽作为一类长效GLP-1受体激动剂(GLP-1RA),在多项随机对照研究(RCT)和真实世界研究中形成了相对清晰、可预期的安全证据图谱,影响着医生在治疗方案选择上的信心和决策,为患者提供了兼具疗效与安全的治疗方案。本期将由临漳县临漳中心卫生院的李贵芳副主任医师基于高质量临床证据,,对司美格鲁肽的安全性进行系统解析,为临床实践提供参考。
一、智能降糖:葡萄糖依赖机制成就“低”低血糖风险
作为GLP-1RA,司美格鲁肽具有葡萄糖依赖性的降糖机制:在血糖升高时增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌;在血糖正常或偏低时,该作用显著减弱,从而不易引发过度降糖。这种“按需释放”的特性是其低血糖风险较低的基础。
SUSTAIN 1~7研究中,与对照组相比,司美格鲁肽组发生严重或确证的症状性低血糖的患者比例总体相似或更低(图1)[1]。SUSTAIN 1研究表明,司美格鲁肽单独应用时未观察到低血糖事件[2],严重低血糖事件主要出现在与磺脲类药物或胰岛素联合使用时(联合磺脲类药物时1.2%的受试者,联合胰岛素时1.5%的受试者),低血糖风险增加主要由后者驱动,因此指南和说明书均建议在加用司美格鲁肽时下调磺脲类或胰岛素剂量。而与磺脲类药物之外的其他口服降糖药联合使用时,低血糖事件非常少(0.1%受试者)[3],一般不需调整剂量。
图1 SUSTAIN 1~7研究中,严重或经确证的症状性低血糖发生情况
二、胃肠道反应:最常见但可预测、可管理
SUSTAIN 1~5和7研究显示,司美格鲁肽组和安慰剂组患者发生不良事件和严重不良事件的比例相似(表1)[2,4-8]。与其他GLP-1RA一样,司美格鲁肽治疗最常见的不良反应是胃肠道反应,这也是导致司美格鲁肽治疗中断的最常见原因。SUSTAIN 1~5和7研究中,报告胃肠道疾病的患者比例在司美格鲁肽组为27%~44%,而对照中,安慰剂组为15%,度拉糖肽组为48%[2,4-9]。这些胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻和便秘,且多呈轻中度、一过性,多发生在剂量递增初期,随着治疗时间延长,多数患者可逐渐耐受。
在临床使用中,建议遵循说明书推荐的“阶梯递增”方案:0.25 mg 每周一次4周后升至0.5 mg,再视血糖需要和耐受情况升至1.0 mg[3]。这一设定本身就是为了改善胃肠道耐受性。
表1 SUSTAIN 1-7研究中的不良反应
三、心血管安全性:从“非劣”验证到主动保护
SUSTAIN 6研究是一项以2型糖尿病心血管高危人群为对象的非劣效性心血管结局试验,共纳入3297例患者,随访约2年。结果显示,在标准药物治疗基础上,相对于安慰剂,司美格鲁肽大大降低主要不良心血管事件(MACE,心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)发生风险高达26%(图2)[10]。
图2 司美格鲁肽显著降低MACE
一项纳入SUSTAIN 6和PIONEER 6研究人群的事后分析显示,司美格鲁肽可显著降低2型糖尿病患者的MACE风险,其中降低非致死性卒中风险高达35%[11]。另一项纳入7个GLP-1RA心血管结局试验研究的网状Meta分析显示,司美格鲁肽周制剂显著降低2型糖尿病卒中风险可能达59%,在降低卒中风险排名第一[12]。另外,在扩展的MACE方面的风险也是降低的。因此,司美格鲁肽在心血管安全性基础上实现了“超越安全的获益”。
需注意的是,在SUSTAIN 6等心血管结局试验中,绝大多数患者同时接受ACEI/ARB、β受体阻滞剂、他汀等标准治疗,司美格鲁肽并未表现出与这些药物间不良相互作用的信号,整体心血管安全性良好。
总体来看,司美格鲁肽不仅满足心血管“安全”的监管要求,更在高危2型糖尿病人群中提供了额外保护,从而为临床医生在合并ASCVD患者中使用该药增加了信心。
四、肾脏安全性与保护:从白蛋白尿改善到硬终点获益
在 SUSTAIN 6的预设次要终点中,“新发或恶化肾病”复合终点(包括新发持续性大量白蛋白尿、血肌酐倍增、终末期肾病或肾病死亡)在司美格鲁肽组显著减少,相对风险下降约36%[10]。对SUSTAIN 6研究的事后分析表明,无论KDIGO 2型糖尿病风险分层如何,司美格鲁肽均可降低肾病复合终点事件风险,并改善KDIGO 2型糖尿病风险分层[13]。
对 SUSTAIN 1~7的事后分析还发现,司美格鲁肽可在治疗早期即降低尿白蛋白水平,合并微量或大量白蛋白尿患者获益更为显著,降幅最大可达约50%[14]。西班牙一项真实世界研究中,对于尿白蛋白/肌酐比值300 mg/g的患者,司美格鲁肽治疗也使尿白蛋白水平下降超过50%[15]。
FLOW研究[16]是首个GLP-1RA司美格鲁肽注射液1.0 mg在糖尿病合并CKD患者中开展的肾脏结局研究,中位随访3.4年,司美格鲁肽组显著降低主要肾脏事件的风险达24%,且主要终点风险降低由各组分共同驱动,肾脏和心血管事件组分均有助于风险降低(图3)。主要终点的亚组分析显示,基线年龄、性别、体质指数(BMI)、病程、估算肾小球滤过率(eGFR)、尿白蛋白肌酐比(UACR)、心血管病史、合并用药等不影响司美格鲁肽注射液的复合肾脏获益。此外,三个确证性次要终点全部为阳性结果:与安慰剂组相比,司美格鲁肽组eGFR斜率更小,MACE风险和全因死亡风险显著降低分别达18%和20%。
图3 FLOW研究的主要终点
五、肝脏安全性与代谢获益:从NAFLD到NASH的证据
司美格鲁肽皮下注射之后经过吸收、分布、代谢和排泄,其代谢方式类似大分子蛋白,没有特定的代谢器官,而是在组织中广泛代谢,因此,用药不受肝肾功能影响。
一项回顾性研究结果显示,在2型糖尿病患者中,加用GLP-1RA后,评估肝脏脂肪变的无创指标NAFLD ridge评分显著降低[17]。一项Ⅱ期临床试验表明,经过活检确诊的NAFLD患者接受司美格鲁肽治疗72周,与安慰剂组的17%相比,司美格鲁肽可使高达59%的NASH患者显著改善[18]。另一项概念验证的Ⅱ期临床试验则表明,司美格鲁肽单药治疗可显著改善NASH和纤维化,但联合治疗组可进一步减少肝脂肪变性和肝损伤[19]。
六、其他安全性信号:视网膜病变、免疫原性与注射部位反应
SUSTAIN 1~7研究的不良反应见表1。SUSTAIN 1~5和7研究中,糖尿病视网膜病变不良事件的报告在各治疗组间具有可比性,所有事件均为轻度至中度,未发生严重不良事件[1]。而在SUSTAIN 6研究中,接受司美格鲁肽治疗的患者中糖尿病视网膜病变不良事件的发生比例高于安慰剂,这可能与该组持续治疗中HbA1c更快且更显著地降低有关[1]。
免疫原性方面,虽然在SUSTAIN 2、3、6中观察到有接受司美格鲁肽治疗的患者产生了抗司美格鲁肽抗体[4,5,10],但这些抗体在体外对任何受试者的司美格鲁肽或内源性GLP -1均无中和作用[5],而且大多数受试者中抗体形成是短暂的。
此外,司美格鲁肽治疗的患者注射部位反应轻微,SUSTAIN 3、6、7中为0%~2%[5,8,10]。
总体而言,接受司美格鲁肽治疗的患者对总体的糖尿病治疗满意度显著改善(SUSTAIN 2、3、4研究,P<0.05),并且有更多的患者愿意向其他2型糖尿病患者推荐司美格鲁肽(SUSTAIN 2、3)或愿意继续使用司美格鲁肽治疗(SUSTAIN 3)[4-6]。
总结
通过对司美格鲁肽在临床治疗中安全性方面的深入解析,可以看到,基于其葡萄糖依赖性的智能降糖机制,司美格鲁肽单药或与不引起低血糖的药物联用时,低血糖风险极低。虽然胃肠道反应常见,但通过规范的剂量递增和患者管理,通常是可控和暂时的。更重要的是,大量高质量的临床研究证据证实了其在心血管和肾脏、肝脏方面的安全性乃至潜在获益。综合来看,在充分了解其特性、遵循用药指南、并对患者进行个体化管理的前提下,司美格鲁肽在安全性方面同样值得信赖,是2型糖尿病患者一个安全、有效的治疗选择。
参考文献
(上下滑动可查看)
[1]V R Aroda, et al. Comparative efficacy, safety, and cardiovascular outcomes with once-weekly subcutaneous semaglutide in the treatment of type 2 diabetes: Insights from the SUSTAIN 1-7 trials[J]. Diabetes Metab. 2019 Oct; 45(5): 409-418.
[2]Sorli C, Harashima SI, Tsoukas GM, Unger J, Karsb?l JD, Hansen T, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Apr; 5(4): 251-260.
[3]司美格鲁肽注射液(诺和泰,Ozempic )中国说明书
[4]Ahre′n B, Masmiquel L, Kumar H, Sargin M, Karsbol JD, Jacobsen SH, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 May; 5(5): 341-354.
[5]Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, Dotta F, Henkel E, Lingvay I, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide Versus Exenatide ER in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 3): A 56-Week, Open-Label, Randomized Clinical Trial[J]. Diabetes Care. 2018 Feb;41(2):258-266.
[6]Aroda VR, Bain SC, Cariou B, Piletic M, Rose L, Axelsen M, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 May; 5(5): 355-366.
[7]Rodbard HW, Lingvay I, Reed J, de la Rosa R, Rose L, Sugimoto D, et al. Semaglutide Added to Basal Insulin in Type 2 Diabetes (SUSTAIN 5): A Randomized, Controlled Trial[J]. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jun 1; 103(6): 2291-2301.
[8]Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, Ludemann J, Andreassen C, Navarria A, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Apr; 6(4): 275-286.
[9]Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials[J]. Lancet. 2019 Jan 5; 393(10166): 31-39.
[10]Steven P Marso, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med. 2016 Nov 10; 375(19): 1834-1844.
[11]Husain M, Consoli A, De Remigis A, et al. Semaglutide reduces cardiovascular events regardless of metformin use: a post hoc subgroup analysis of SUSTAIN 6 and PIONEER 6[J]. Cardiovasc Diabetol, 2022, 21(1): 64.
[12]Alfayez OM, Almohammed OA, Alkhezi OS, Almutairi AR, Al Yami MS. Indirect comparison of glucagon like peptide-1 receptor agonists regarding cardiovascular safety and mortality in patients with type 2 diabetes mellitus: network meta-analysis[J]. Cardiovasc Diabetol. 2020 Jun 22; 19(1): 96.
[13] Katherine R. Tuttle, et al. Effects of Once-Weekly Semaglutide on Kidney Disease Outcomes by KDIGO Risk Category in the SUSTAIN 6 Trial[J]. Kidney Int Rep (2024) 9, 2006–2015.
[14]Mann J, Hansen T, Idorn T, et al. Effects of once‐weekly subcutaneous semaglutide on kidney function and safety in patients with type 2 diabetes: a post‐hoc analysis of the SUSTAIN 1‐7 randomised controlled trials[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(11): 880‐893.
[15]Aviles Bueno B, Soler MJ, Perez‐Belmonte L, et al. Semaglutide in type 2 diabetes with chronic kidney disease at high risk progression‐real‐world clinical practice[J]. Clin Kidney J, 2022, 15(8): 1593‐1600.
[16]Vlado Perkovic, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2024 Jul 11; 391(2): 109-121.
[17]Makri E, Kita M, Goulas A, Papaioannidou P, Efstathiadou ZA, Adamidou F, Polyzos SA. Comparative effectiveness of glucagon-like peptide-1 receptor agonists versus dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on noninvasive indices of hepatic steatosis and fibrosis in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Metab Syndr, 2020 Nov-Dec; 14(6): 1913-1919.
[18]Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A placebo‐controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis[J]. N Engl J Med, 2021, 384(12): 1113‐1124.
[19]Alkhouri N, Herring R, Kabler H, et al. Safety and efficacy of combination therapy with semaglutide, cilofexor and firsocostat in patients with non‐alcoholic steatohepatitis: a randomised, open‐label phase II trial[J]. J Hepatol, 2022, 77(3): 607‐618.
李贵芳 副主任医师
临漳县临漳中心卫生院
临漳县临漳中心卫生院
内科主任,拥有20余年的内科临床诊疗经验,曾先后在河南省安阳市人民医院、邯郸市第一医院、河北工程大学附属医院(心内科)进修学习。长期致力于内科常见病、多发病的诊治工作,尤其在心脑血管疾病、糖尿病等慢病的管理上积累了丰富的临床经验。
声明:本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用,不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议,如果该信息被用于资讯以外的目的,本站及作者不承担相关责任。
最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了,快快加入吧!扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码(微信号:guojitnb),回复“国际糖尿病读者”,ta会尽快拉您入群滴!
(来源:《国际糖尿病》编辑部)
版权声明
版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权,禁止转载。