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GLP-1减肥药概念的火热行情从2023年持续烧到了2024年，以诺和诺德和礼来为主导的两大强者，手握司美格鲁肽和替尔泊肽，一路高歌猛进，稳坐全球制药企业市值前两位。 而在国内，有这样一家企业，深耕多肽领域20余年，2024年上半年多肽原料药出口同比增长97.51%，这就是圣诺生物。 近来，圣诺生物在资本的关注下经历了市值“过山车”。冷静过后，要如何看待多肽龙头圣诺生物？ 专注多肽20余年 与很多“跟风”上马多肽项目的国内企业不同，成立于2001年的圣诺生物，是国内最早一批多肽研发生产企业。董事长兼首席科学家文永均是国内最早研究多肽药物领域的专家之一，曾主持开发了国内第一个经国家批准并取得新药证书的多肽药物胸腺五肽，并主持完成胸腺法新的国内首仿。 2021年，圣诺生物登陆A股科创板后，业绩始终保持稳健增长。2021年-2023年，营业收入分别为3.87亿元、3.96亿元及4.35亿元；归母净利润分别为6125万元、6449万元及7034万元。 从2023年四季度开始，圣诺生物业绩明显提速。2024年，在政府补贴减少的情况下，净利润增长8.14%，扣除非经常损益后，净利润增长达到106.6%，自我造血能力得到充分加强。 推动圣诺生物业绩增长的是其三大核心业务，分别是多肽创新药CDMO服务、多肽制剂业务以及多肽原料药业务。 在多肽CDMO领域，圣诺生物凭借多肽合成和修饰核心技术优势，先后为山东鲁抗、山西锦波、派格生物、百奥泰制药、江苏普莱、哈尔滨医大药业、众生睿创等新药研发企业和科研机构提供了40余个项目的多肽创新药药学CDMO服务，其中2个品种获批上市进入商业化阶段，1个进入申报生产阶段，20个进入临床试验阶段。 得益于越来越多的产品进入商业化或临床试验后期，圣诺生物2024年上半年定制生产业务实现营收1046.8万元，同比增长3.74倍。 在多肽制剂产品方面，圣诺生物挑选在国内外具有较大市场容量及较强市场竞争力的多肽仿制药品种进行研发，开发的10个多肽制剂品种在国内取得了14个生产批件，产品涵盖免疫系统疾病、肿瘤、心血管、慢性乙肝、糖尿病及产科疾病等多肽药物发挥重要作用的领域。 2023年6月，多肽制剂产品注射用生长抑素、注射用阿托西班集采中标后快速放量，制剂销售收入大幅增长，从去年同期的6378万元，增长至9456万元，同比增长48.3%，占总营收的比例达47.5%。 图1 2024年上半年圣诺生物营收情况 图片来源：圣诺生物半年报 虽然制剂业务收入占比最高，但在圣诺生物的三大核心业务中，原料药业务才是更具增长潜力的。 多肽原料药“水涨船高” 近年来，随着多肽药物技术的飞速发展，全球多肽药物市场规模不断扩大，根据Frost&Sullivan的统计及预测，全球市场规模从2016年的568亿美元上涨到2020年的628亿美元，预计到2030年将达到1418亿美元。 图2 全球多肽市场规模 图片来源：华安证券 得益于多肽药物市场持续扩容，上游原料药需求急剧提升。根据Polypeptide官网显示，2020年全球多肽原料药市场规模达18亿美元，其中65%采用外包服务（2020-2025年复合增速有望达10%）。其中，中国多肽原料药注册数量快速增长，截至2023年底，中国NMPA共批准80件多肽药物上市，占全球批准上市多肽药物数量43%。 虽然多肽药物具有高活性、低剂量、低毒性等优点，但同样存在生产成本高、给药不便的缺点。多肽药物规模化生产难度较大，部分大品种原料药国际市场每千克高达25万-50万美元。 目前多肽合成的方法中，固相合成是生产的主流方法，但固相合成工艺具有较高的技术壁垒。尤其是GLP-1药物使用的长链多肽原料药，合成过程往往需要经过几十个步骤，合成难度大、收率低，且多肽药物对于纯度的要求较高，各环节的工艺技术、质量控制以及生产成本控制都有较高的技术门槛。 圣诺生物经过多年的技术积累，逐渐掌握了长链肽偶联技术、单硫环肽规模化生产技术、多对二硫环肽合成技术、片段缩合技术、聚乙二醇化修饰技术、脂肪酸修饰技术等多项多肽合成和修饰类核心技术，并解决了多个多肽原料药品种规模化生产的技术瓶颈。 在原料药品种方面，拥有19个自主研发的多肽类原料药品种。在国内市场，取得14个品种多肽原料药生产批件或激活备案，其中恩夫韦肽、卡贝缩宫素为国内首仿品种；在国外市场，比伐芦定、依替巴肽、利拉鲁肽等10个品种获得美国DMF备案。 目前，圣诺生物原料药产品已销往欧美、韩国等国家和地区，与费森尤斯（Fresenius）、Masung、DAEHAN、华源沙赛、海南中和、上药第一生化、扬子江等众多国内外知名制药企业建立了合作关系。 2024年上半年，圣诺生物原料药收入5683万元，同比增长11.2%，其中原料药境外销售比去年同期增加97.51%，成为其利润增长的主要驱动力之一。 下半场怎么打？ 近日，礼来官宣其GLP-1产品替尔泊肽也在中国获批减重适应症，诺和诺德的司美格鲁肽和礼来替尔泊肽的竞争趋于白热化。 数据显示，2023年司美格鲁肽收入211.58亿美元，位居全球畅销创新药第二，2024年一季度继续保持两位数的增长速度达到61亿美元，以此趋势，有望在2024年登顶药王宝座。 而礼来的替尔泊肽在2022年获批降糖适应症后，2023年销量就达到了51.63亿美元。2023年底，替尔泊肽获批减重适应症，2024年一季度销售收入就达到了23.24亿美元，同比增长308.8%，成为有史以来爬坡放量速度最快的药物之一。 而国内GLP-1的竞争也日趋激烈，全球在研GLP-1药物有近280款，其中来自中国药企的有115款。GLP-1药物的超预期增长，也开启了上游原料药及CDMO产能大战。 现阶段产能成为限制多肽药物销售放量的关键因素，诺和诺德及礼来分别投入超百亿美元加速布局自有产能。根据中金公司分析，考虑到投产节奏，多肽原料药优质产能供不应求的局面将维持到至少2026年。 图3 诺和诺德扩产情况 图片来源：国盛证券 为抓住市场发展机遇，圣诺生物加快在建工程项目实施进度。2024年上半年，“年产395千克多肽原料药生产线项目”“制剂产业化技术改造项目”和“多肽创新药CDMO、原料药产业化项目”主体建设已完成并进入设备调试阶段，随着未来产能逐渐释放，有望带动业绩持续增长。 此外，为提升多肽药物研发能力及优化生产工艺，圣诺生物持续加大研发投入。2024年上半年，研发投入2439万元，同比增长56.39%。募投项目“工程技术中心升级项目”顺利结项，有效确保未来3-5年研发工作的顺利开展。 结语 相对于国内的GLP-1创新药、仿制药研发热潮，处在产业链上游的原料药及CDMO可以更早享受到市场扩张带来的红利，并且随着未来专利到期，仿制药上市，相关原料药的供应需求必将大幅增加。圣诺生物占据先发优势，但能否将先发优势转化为长久的竞争优势，值得持续关注。 参考资料 1.圣诺生物招股书、年报、半年报 2.《圣诺生物(688117)：深耕多肽领域，多业务板块放量在即》，华安证券研究，2024年05月08日 3.《多肽原料药景气度持续上行！》，制药网，2024年08月01日 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

近日，第六届东方感染病-肝病会议在上海隆重举行，本次大会邀请到国内外知名的专家学者，通过主题演讲、分组讨论、学术展示和论文交流等形式，深入研讨感染病和肝病的热点问题，分享前沿的科学理念和治疗方案，为感染病和肝病领域的发展贡献智慧和力量。 在本次大会上，来自北京大学第一医院徐小元教授对“肝硬化腹水诊疗指南(2023)解读”进行了详细的分享，本文梳理重点内容，以分享各位同道。 概述 腹水是失代偿期肝硬化患者常见的并发症，也是肝硬化自然病程中疾病进展的重要标志，一旦出现腹水，1年病死率约20%，5年病死率约44%。腹水的防治仍是临床工作中常见的难点问题。 肝硬化腹水 肝硬化腹水的形成机制较复杂，常是几个因素共同作用的结果。门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素。低蛋白血症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)失衡、淋巴液回流受阻及肠道菌群移位等也在腹水的形成中发挥作用。 肝硬化疾病分期模式 我国分期：代偿期、失代偿期、再代偿期和/或肝硬化逆转 国外(5+1期)：代偿期1-2期，5年死亡风险 -Stage1：无胃食管静脉曲张为1.5% -Stage2：有静脉曲张无出血为10% 失代偿期3-5期 -Stage3：仅有静脉曲张出血为20% -Stage4：仅有单一非出血性事件(主要为腹水)为30% -Stage5：≥两个失代偿事件为88% 晚期6期 -Stage6：晚期失代偿：难治性腹水、持续性脑病或黄疸、感染、肾脏和其他器官功能障碍 肝硬化失代偿亚临床形式（但不是失代偿） 轻微肝性脑病（MHE）； B超2cm以下的少量腹水； 肝硬化便潜血试验阳性（排除其他原因）； 临床需重视肝硬化失代偿的亚临床形式，首次失代偿，稳定失代偿及不稳定失代偿。 推荐意见1：肝硬化临床可分为代偿期、失代偿期及再代偿期（B，1）；腹水（排除其他原因）为肝硬化失代偿的常见临床表现。 推荐意见2：对新出现的腹水和2、3级以上腹水患者，应行腹腔穿刺腹水常规检查，包括腹水细胞计数和分类、腹水总蛋白、白蛋白。腹腔穿刺同日检测血清白蛋白，SAAG≥11g/L的腹水提示为门静脉高压性（B，1)。 推荐意见3：疑似腹腔感染时，须在使用抗菌药物前留取标本，使用血培养瓶在床旁行腹水细菌、厌氧菌和/或真菌培养。严格无菌操作，床旁取得腹水立即注入血培养瓶10~20ml，并即刻送检(A，1)。 推荐意见4：顽固型腹水的诊断：①传统利尿药物（螺内酯160mg/d、呋塞米80mg/d）治疗>1周或治疗性间断放腹水(4000~5000mI/次)联合人血白蛋白(20~40g·次-1·d-1)治疗2周，腹水无治疗应答反应；②出现难以控制的利尿药物相关并发症或不良反应；③排除恶性腹水及窦前性门静脉高压症引起的腹水(B,1)。 推荐意见5：复发型腹水：在限盐及应用利尿药物的情况下，1年内腹水复发≥3次。 推荐意见6：乳糜性腹水：外观呈乳白色，腹水的甘油三酯水平>200 mg/dl（11.11mmol/L)，<50 mg/dl 可排除诊断。 推荐意见7：血性腹水：腹水外观血性或腹水红细胞计数>10000个/mm3。 推荐意见8：螺内酯起始剂量40~80mgld，3~5d递增40mg/d，常规剂量上限为100mg/d，最大剂量400mg/d；呋噻米起始剂量20~40mg/d，3~5d递增40mg/d，常规剂量上限80mg/d，最大剂量160mg/d（B，1）。 推荐意见9：托伐普坦是治疗肝硬化腹水，特别是伴低钠血症的有效排水药物，根据血钠水平调整剂量，避免血钠升高过快。起始剂量7.5~15mg/d，最低剂量3.75mg/d，最大剂量60mg/d（A，1）。 顽固型腹水药物治疗（三联药物治疗） 对于顽固型腹水患者，三联药物治疗是一种有效的治疗方案，可以帮助控制腹水，改善患者的生活质量和预后。血管扩张药、多巴胺、前列腺素等对顽固型腹水无效。 推荐意见1：顽固型腹水治疗方案：①利尿药物、人血白蛋白及血管活性药物；②大量放腹水(4000~5000ml·次-1·d-1)联合人血白蛋白(1000ml腹水4g)(B，1)③对治疗效果不佳、门静脉高压起主要作用的顽固型腹水，有条件且无禁忌证时优先TIPS治疗(B，1)。 推荐意见2：对顽固型腹水患者可谨慎长期腹腔放置引流管放腹水(C，1)。肝硬化顽固型腹水患者应列入优先肝移植等待名单(B，2)。 推荐意见3：血压、脉搏正常的肝硬化腹水患者，特别是顽固性腹水伴AKI患者，在食管胃静脉曲张出血级或二级预防时，可谨慎使用NSBBs(D，2)。 推荐意见4：乳糜性腹水可采用高蛋白、低脂肪饮食，特利加压素、生长抑素等，如无效可采用大量放腹水或TIPS(C，2)。 推荐意见5：血性腹水且生命体征不稳定患者需ICU监护，及时检查原因，可应用去甲肾上腺素、特利加压素及生长抑素等(C，2)。 推荐意见6：肝硬化胸水治疗原则同腹水；①顽固性胸水可试用利尿药物、人血白蛋白及血管活性药物；②有明显呼吸困难患者可放胸水联用人血白蛋白(B，1)；③对治疗效果不佳，有条件且无禁忌证时可早期行TIPS治疗等(B，1)。 推荐意见7：积极进行病因治疗，在病因治疗的基础上，可使用中药安络化纤丸、扶正化瘀胶囊和复方鳖甲软肝片等改善肝纤维化和肝硬化，达到肝硬化病情稳定或逆转失代偿期肝硬化为再代偿期(A，1)。 推荐意见8：肝硬化腹水患者可使用利福昔明进行SBP二级预防(B，1)。 推荐意见9：抗菌药物治疗应答差的患者，需考虑耐药菌和/或真菌性腹膜炎，真菌性腹膜炎可选择唑类或棘白菌素类等抗真菌药物(B，1)。 推荐意见10：当血肌酐48h内增加≥0.3mg/dl，或从基线值增加≥50%，应诊断AKI(A，1)。无论肾脏有无器质性损伤(蛋白尿/血尿/超声提示肾脏异常)，eGFR<60ml/min持续3个月以上，可诊断CKD(B，2)。 推荐意见11：HRS-AKI的诊断：(1)肝硬化合并腹水；(2)无休克；(3)符合AKI的诊断标准；(4)停利尿药物补充白蛋白扩充血容量48h无应答；(5)近期无肾毒性药物使用史；(6)无肾实质性损伤(A，1)。 推荐意见12：血管收缩药物治疗无效且满足血液净化治疗标准的HRS，可选择相关血液净化治疗(B，1)。 推荐意见13：对血管收缩药物治疗无应答且伴大量腹水的HRS-NAKI可行TIPS治疗。HRS-AKI应纳入肝移植计划(B，1)。 新概念：有效白蛋白 白蛋白是人体血液中的主要蛋白质。90%以上健康成人血清白蛋白在4-5g/dl，也是体内液体分布的主要调节分子。 白蛋白还具有许多非胶体渗透压相关的生物功能。这些功能与白蛋白特殊结构密切相关。在失代偿期肝硬化中，促氧化和促炎状态导致白蛋白的结构发生显著改变。由于白蛋白的分子结构破坏，白蛋白的功能也因此发生障碍。白蛋白结构和功能的改变与肝硬化的严重程度相平行。 待解决的问题 1、敏感性和特异性高的腹水病原微生物快速检测方法的研究；肝硬化腹水患者AKI早期诊断生物标志物的研究。 2、大量放腹水与人血白蛋白不同剂量或疗程的有效性、安全性研究。 3、肝硬化腹水SBP一级预防、真菌性腹膜炎早期诊治的临床研究。 4、螺内酯、呋塞米与托伐普坦的优化配伍新方案研究。 5、益生菌、血管活性药物、干细胞等非肝硬化病因治疗方案及效果研究。 6、利用互联网医院等信息化技术对肝硬化腹水患者进行长期随访、专业护理及健康指导的研究。 来源 | 梅斯医学官网 编辑 | Swagpp ● 警惕！千万别把酒和这种饮品混合喝！最新研究：酒精+它，长期改变大脑，影响认知功能 ● 痛心！近期报道两起患者院内死亡！要么判为一级甲等医疗事故；要么索赔200万，连告两家医院！为何医生越来越难当了？带来哪些教训？ ● 持续热议！医务人员投诉三甲医院：压榨新人，月薪仅1700，院领导每月工资却有几万！劳务派遣饱受诟病，多少医护恨得牙痒痒 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！