Indomethacin

在不少人的认知里，腰背痛不过是劳累所致，休息休息就好了。然而有一种腰背痛，夜间休息时反而加重，晨起时僵硬难忍，活动后才能缓解——这很可能是强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）的早期信号。 一、什么是强直性脊柱炎？ 强直性脊柱炎是一种以中轴关节慢性炎症为核心特征的自身免疫性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。该病好发于15～40岁的年轻男性，男女患病比例约为2∶1～4∶1。我国AS患病率约为0.3%。典型症状为炎性腰背痛、晨僵和脊柱活动受限。若未能及时诊治，可导致脊柱强直、关节功能丧失甚至致残。二、发病机制：为何免疫系统会“攻击”自己的脊柱？ 强直性脊柱炎的发病机制十分复杂，涉及遗传、环境及免疫等多种因素。 遗传因素。 HLA-B27是与AS关联最强的遗传因素，约90%的AS患者携带该基因。但HLA-B27阳性人群中仅5%～10%会发展为AS，提示“单一基因不足以致病”。目前已发现HLA-B27的20余种亚型，其中HLA-B27:04在中国人群中的患病风险高于HLA-B27:05。此外，内质网氨基肽酶1（ERAP1）、IL23R、STAT3等也被确认为AS的易感基因。其中，ERAP1在内质网中通过修剪前体肽段并将其呈递给主要组织相容性复合体Ⅰ类分子，在调节T细胞和自然杀伤细胞的免疫应答中发挥重要作用。 免疫炎症失衡。 IL-23/IL-17轴的异常激活是AS免疫病理的核心环节：抗原呈递细胞释放IL-23，激活Th17细胞，进而分泌IL-17，驱动中性粒细胞浸润及成骨细胞活化，导致慢性炎症与异位骨化。TNF-α的过度表达则进一步促进炎症级联反应和组织损伤。 肠道菌群与“肠-关节轴”。 肠道微生物失调可通过“肠-关节轴”参与AS发病。 病理特征的三重维度。 AS的病理特征主要包括炎症反应、骨破坏和异位骨化。炎症、骨破坏与新骨形成在同一部位反复发生，导致关节逐渐僵硬变形。 三、主流西医治疗方案 AS目前尚无法根治，但规范治疗可以显著控制症状、延缓疾病进展。 基础治疗：非甾体抗炎药（NSAIDs）。 NSAIDs是AS的一线治疗药物，可有效缓解疼痛和晨僵。临床常选用布洛芬、萘普生、吲哚美辛等。医师应针对患者具体情况选用一种NSAIDs。选择性COX-2抑制剂在胃肠道安全性方面更具优势。需注意，长期应用NSAIDs可能出现恶心、腹泻、胃肠道溃疡及出血等不良反应，选择性COX-2抑制剂存在潜在的心血管事件风险。 生物制剂（bDMARDs）。 若NSAIDs效果不佳，可选用生物制剂。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂是目前的一线生物制剂，包括阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普等，可快速改善症状、抑制炎症进展。白细胞介素-17（IL-17）抑制剂如司库奇尤单抗、依奇珠单抗，对伴银屑病或炎症性肠病的患者可能更优，且可能更强效地抑制新骨形成。目前IL-17A抑制剂已被现行临床指南推荐用于一线传统治疗后仍存在高疾病活动度的AS患者的二线治疗，地位与TNF-α抑制剂相当。 JAK抑制剂。 对于TNF抑制剂应答不佳或不耐受的患者，可选用口服JAK抑制剂。乌帕替尼（高选择性JAK1抑制剂）和托法替布已在我国获批用于AS的治疗。需关注血栓及感染风险。 传统合成DMARDs（csDMARDs）。 柳氮磺吡啶仅对外周关节炎有效，对中轴症状无效；甲氨蝶呤可作为外周关节炎的二线选择。 手术治疗。 大多数AS患者无需手术，但若出现重度关节损伤或髋关节严重受损，可考虑关节置换手术。四、中医内服方药：辨证论治是核心 中医将AS归入“痹病”“大偻”等范畴。《强直性脊柱炎病证结合诊疗指南（2024）》由中华中医药学会风湿病分会制定，为临床提供了标准化中医诊疗方案。 肾督亏虚证——补肾通督。 肾督亏虚是AS的核心证型。推荐方剂：金匮肾气丸（证据级别B，强推荐）、补肾强脊汤（证据级别C，强推荐）、右归丸（专家共识）。补肾强脊颗粒主要由淫羊藿、补骨脂、杜仲、菟丝子、熟地、枸杞子、怀牛膝、当归等组成。 湿热痹阻证——清热利湿。 AS患者多为青年男性，因素体阳盛，复感风寒湿邪，从阳化热。推荐方剂：四妙丸（专家共识）、当归拈痛汤（证据级别C，强推荐）、宣痹汤（证据级别C，强推荐）、清热强脊汤（证据级别C，强推荐）。 寒湿痹阻证——散寒除湿。 患者肾督亏虚、阳气不足，易感受寒湿之邪。推荐方剂：乌头汤（证据级别C，强推荐）、肾着汤（证据级别C，强推荐）、桂枝芍药知母汤（专家共识）、薏苡仁汤（专家共识）。桂枝芍药知母汤具有温阳行痹、祛风散寒、清热利湿之功。 肝肾不足证——补益肝肾。 病程日久，肾精亏虚，肝血暗耗。推荐方剂：独活寄生汤（证据级别B，强推荐）、左归丸（证据级别C，强推荐）。 瘀血痹阻证——活血通痹。 瘀血既是致病因素，也是邪气久羁的病理产物，贯穿疾病始终。推荐方剂：身痛逐瘀汤（专家共识）、桃红四物汤（专家共识）。 此外，临床还有肾虚湿热、肾虚督寒、痰瘀痹阻、气血亏虚等证型，需根据患者具体表现辨证施治。五、中医外治疗法：针灸、督脉灸与更多选择 中医外治法在缓解AS的疼痛、晨僵、活动受限等方面具有独特优势，且不良反应小。 针灸。 针灸通过刺激穴位改善血液循环、缓解肌肉紧张和疼痛。临床研究证实，针刺联合督灸可明显缓解AS患者的临床症状，疗效优于口服美洛昔康治疗，并可调节AKT/PI3K/mTOR信号通路的表达。 督脉灸（长蛇灸）。 督脉灸是在督脉上施以隔药隔物灸的中医特色外治法，具有温督通阳、补肾壮骨、散寒祛湿的作用。临床研究证实，督脉悬灸结合针刺治疗寒湿痹阻型AS临床疗效确切，可明显缓解患者症状，改善免疫功能紊乱，抑制炎症反应和病情进展。有医家倡于三伏、三九施灸，以借天地之气增强疗效。 穴位埋线与中药熏蒸。 补肾通督外治法结合任督周天灸和穴位埋线，具有补肾温阳、通络止痛、活血祛瘀的作用。中药熏蒸通过药汽作用于皮肤和关节，可温通经络、散寒除湿、消肿止痛。 推拿。 推拿可放松肌肉、改善血液循环、减轻关节僵硬和疼痛，常作为辅助治疗手段。六、结语 强直性脊柱炎是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病涉及遗传、免疫、肠道菌群等多重因素。现代医学以NSAIDs、生物制剂和JAK抑制剂为主力，能够有效控制炎症、延缓病情；中医药则通过辨证论治的内服方药和针灸、督脉灸等外治疗法，在缓解症状、改善功能方面展现出独特优势。中西医结合、优势互补，正在为AS患者带来更全面的治疗选择和更好的生活质量。 重要提示：本文仅供科普参考，具体诊疗请务必在专业医师指导下进行。如有腰背痛、晨僵等疑似症状，建议尽早就诊风湿免疫科。

2.1 传统药物治疗滑膜炎药物治疗以抑制炎症反应、润滑关节、促进软骨修复为基本依据。临床常用的治疗方法有：口服非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），如吲哚美辛片、双氯芬酸钠缓释片等；关节腔内注射药物，如透明酸钠、糖皮质激素等。2.1.1 非甾体抗炎药NSAIDs 因具有抗炎、止痛和解热作用，临床上被广泛用于治疗 RA、OA 等疾病，目前常用的 NSAIDs 有布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛和双氯芬酸等。这类药物能够抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，阻止花生四烯酸转化为炎性介质前列腺素，从而发挥解热、抗炎和镇痛的作用。研究表明，口服尼美利舒及关节注射双氯芬酸钠，能够镇痛并且抑制炎症反应，缓解膝关节滑膜炎患者的病情 [36]。但 NSAIDs 只能用于疾病早期暂时缓解患者的病痛，且有严重的肝、肾及胃肠道反应，并不能阻止疾病进程和防止关节损伤 [29]。2.1.2 糖皮质激素糖皮质激素药物如泼尼松、甲强龙具有强效抗炎作用，与胞质中的糖皮质激素受体结合后，抑制促炎介质的产生，同时抑制细胞免疫和体液免疫，激活下丘脑-垂体-肾上腺，迅速缓解炎症反应，控制急性滑膜炎的发作。糖皮质激素还具有修复关节软骨的作用，但对改善病情和防止关节侵蚀及破坏无显著影响。患者长期服用糖皮质激素，易出现骨质疏松症状。关节腔注射糖皮质激素可以使到达局部关节的药物浓度保持较高水平，从而发挥最大的抗炎效果，并可以降低全身不良反应 [37] 。由于糖皮质激素的使用要确保剂量低且疗程短，目前临床上主要用于早期关节炎症的治疗。2.1.3 软骨保护剂可阻断、稳定或逆转关节软骨和骨破坏的药物被统称为软骨保护剂，这类药物通常起效缓慢，但停药后仍可保持一段时间的疗效，临床上常与 NSAIDs 等联合使用。常用的软骨保护剂有双醋瑞因、透明质酸和氨基葡萄糖等。双醋瑞因通过抑制炎性因子分泌来抑制炎症反应，并对软骨起到修复作用 [38] 。OA 患者关节内的透明质酸含量较健康人低约 50%，因此关节腔内注射透明质酸可以提高滑液中透明质酸的含量，润滑关节，减少关节活动时摩擦引起的疼痛，同时促进硫酸软骨素的合成,修复软骨。透明质酸能够结合滑液中的糖蛋白，抑制炎症反应,也可以抑制缓激肽和蛋白酶的活性，降低痛觉敏感性，从而起到镇痛作用 [39] 。关节腔内注射透明质酸主要对早期 OA 患者疗效较好，对关节软骨破坏严重或关节腔有大量渗出液的晚期患者疗效甚微。2.2 新药研发进展传统的滑膜炎药物治疗以抗炎和镇痛为主，并不能延缓疾病的进程，随着对滑膜炎发病机制的深入研究,更加有效的抗滑膜炎新药正处于研发阶段。促炎细胞因子加速关节滑膜炎症反应和软骨退化，靶向阻断特异性促炎因子可能是滑膜炎的新治疗方法，目前已有多种药物进入临床研究阶段（见表 1）。 2.2.1 TNF-α 抑制剂TNF-α 的特异性抑制剂 etanercept 是一种可溶性的肿瘤坏死因子Ⅱ型受体（soluble tumor necrosis factor receptorⅡ，sTNFRⅡ）融合蛋白。sTNFRⅡ与TNF-α直接结合，阻断TNF-α与细胞表面TNF-α受体的相互作用，从而抑制TNF-α诱导的炎症反应，而etanercept对TNF-α的拮抗能力是sTNFRII单体的50～1 000倍。临床前研究表明，etanercept可有效阻止胶原诱导型关节炎（collagen induced arthritis，CIA）小鼠模型的疾病进程并保护关节。临床试验中etanercept可以显著抑制RA患者进行性关节破坏，改善RA症状并提高患者身体功能和生活质量 [40] 。目前辉瑞公司在RA、银屑病关节炎和脊柱关节炎患者中进行etanercept抗膝关节滑膜炎临床试验，处于Ⅱ期临床研发阶段。2.2.2 IL-1 抑制剂Anakinra 是一种人源重组的IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra），通过竞争性抑制IL-1α、IL-1β 与 IL-1 受体的结合, 阻断 IL-1 的信号传导,从而抑制 IL-1 的致炎活性 [41] 。研究表明, TNF-α 或 IL-1 抑制剂可缓解 CIA 小鼠模型的炎症反应和软骨破坏, IL-1 抑制剂在体外模型中也可促进半月板修复。关节内单次注射 anakinra 显著缓解软骨损坏和滑膜炎, 关节内单次注射 etanercept 也具有缓解滑膜炎作用, 但疗效较 anakinra 差, 且 etanercept 不能抑制软骨的退行性降解 [42] 。安进公司联合应用 anakinra 和 etanercept, 以比较 TNF-α 及 IL-1 抑制剂对 RA 患者滑膜炎症和软骨破坏的缓解作用, 目前也处于 II 期临床研究阶段。ABT-981 是一种稳定的双重可变结构域免疫球蛋白 (DVD-IgTM), IL-1β 可变结构域位于 DVD-Ig 的外侧, 而 IL-1α 可变结构域位于内侧, ABT-981 能够同时特异性结合 2 个 IL-1α 和 IL-1β 分子, 抑制 IL-1α 和 IL-1β, 但不会影响 IL-1Ra 对 IL-1 的内源性下调,从而共同发挥抗炎作用。临床前和临床研究证实了 IL-1 在 OA 发病机制中的作用, 膝关节滑液中 IL-1α 和 IL-1β 的浓度与 OA 疾病严重程度呈正相关。36 名 OA 患者 4 次皮下注射 ABT-981 (每 2 周 1 次) 后, ABT-981 表现出与单克隆抗体类似的治疗效果 [43] 。ABT-981 在临床试验中表现出良好的药物亲和力、特异性和稳定性, 目前处于 II 期临床试验阶段。2.2.3 IL-17/IL-20/IL-23 抑制剂Secukinumab 是由诺华公司开发的首个被批准用于治疗牛皮癣关节炎的 IL-17 抑制剂类药物。Secukinumab 是一种重组、高亲和性的免疫球蛋白 G1 单克隆抗体, 能够选择性地与 IL-17A 结合, 从而中和 IL-17A。IL-17 由 Th17 细胞分泌, 刺激滑膜发生炎症反应并促进炎性细胞浸润滑膜 [40] 。目前进行的 III 期临床试验也包括 secukinumab 对早期关节滑膜炎症的疗效。NNC0109-0012 是一种靶向中和 IL-20 的重组人 IgG4 单克隆抗体, IL-20 受体在 RA 患者关节滑膜中过量表达, 而健康人关节滑膜中 IL-20 受体几乎不表达 [44] 。目前 NNC0109-0012 对关节炎患者滑膜功能的改善作用研究已进入 II 期临床阶段。Apilimod 是一种 IL-12/IL-23 抑制剂, 能有效抑制 IL-12 及 IL-23 介导的 Th1 细胞的产生, 从而缓解 RA 中免疫反应引起的关节损伤 [45] 。Apilimod 目前正处于针对 RA、常见变异性免疫缺陷病的 II 期临床试验阶段, 试验中将对 apilimod 缓解 RA 患者滑膜炎症的机制进行评估。2.2.4 CD20 单克隆抗体Rituximab 是一种嵌合性单克隆抗体, 能特异性地与 B 细胞表面的 CD20 结合, 诱导 B 细胞死亡, 减少抗原呈递及细胞因子的产生 [6] 。迄今为止, 超过 1000 名患有 RA 的受试者在临床试验中接受了 rituximab 治疗, 目前 rituximab 正处于 II 期临床试验阶段。第 1 次注射 rituximab 后 2 周和 4 周, RA 患者外周血中的 B 细胞几乎完全耗尽, 炎症部位 B 细胞数量显著减少, 尤其 RA 患者滑膜 B 细胞数量也迅速降低。但 rituximab 对不同 RA 患者可能有差异性反应, 部分患者滑膜 B 细胞数量并没有降低 [46] 。2.2.5 血管生成抑制剂Bevacizumab 是一种抑制 VEGF 的单克隆抗体, 广泛用于治疗各种恶性肿瘤,血管生成抑制剂逐渐被认为有可能开发为增殖性滑膜炎的一种新型疗法。新生血管生成促使 RA 中血管翳形成、滑膜炎症及关节破坏, 许多血管生长因子如 VEGF、成纤维生长因子、整合素 αvβ3、血管生成素、内皮生长因子、转化生长因子等参与炎症滑膜部位的新生血管生成 [47] 。RA 及 OA 患者滑液中的 VEGF 水平显著高于正常人水平, 且在 RA 及 OA 患者滑膜中检测到 VEGF 的表达。研究表明, bevacizumab 能够增加软骨细胞中 II 型胶原蛋白、聚集蛋白聚糖和软骨素 -1 的表达, 降低软骨下骨 Runx2 表达并抑制滑膜中 MMP-13 和 ADAMTS-5 的表达, 从而有效缓解 OA 家兔模型中的关节软骨变性、骨赘形成、滑膜炎并减少疼痛 [48] 。由于炎症 FLS 具有类肿瘤样特征, 血管生成抑制剂如抗整合素 αvβ3 抗体 (LM-609)、PTK-787、沙利度胺等有可能对增殖性滑膜炎有良好疗效。目前尚未有特异性靶向 VEGF 或血管生成治疗 OA 或 RA 的临床报道, 但膝关节腔内注射 bevacizumab 治疗血友病引发的慢性滑膜炎及进行性关节炎的 I 期临床试验正在进行中。2.2.6 其他Zilretta 为平均粒径 35～55 μm 的微球,是 Flexion Therapeutics 公司研发的一种关节内注射新药, 在滑膜液中作用时间长达 12 周, 可长效缓解疼痛。临床试验数据表明, 与安慰剂及速释曲安奈德相比, Zilretta 治疗 12 周后能够有效缓解中度至重度 OA 患者的膝关节疼痛，且无严重不良反应。目前进行的Ⅲ期临床试验将评估关节内单次注射 32 mg Zilretta 对 OA 患者滑膜体积的影响 [49]。