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透析与安乐死，红斑狼疮患者还有别的选择吗？2024年10月24日，43岁的上海女子沙白在瑞士留下了人生最后的短视频。此时，她已因系统性红斑狼疮导致肾衰竭，靠透析维持生命半年多了。年初，沙白的系统性红斑狼疮第七次急性发病，并迅速累及肾脏，出现严重蛋白尿，全身水肿，“90斤的人硬是被水撑成了130斤的相扑大胖子，像个不倒翁一样，根本走不动路。”沙白回忆，“连背上都是水，像硬硬的石头压着我的脊柱神经，都快被压得不行了。”沙白开始接受透析，因为亲友担心她“再不透就死了”。但每周三次、每次五六个小时的透析让这个热爱旅游的姑娘感到痛苦，“被人为栓住了”。曾经去过40多个国家的她，到2024年，连去苏州都成了奢望。与此同时，用沙白自己的话说，“心脏、肝脏、骨密度相当于七八十岁的老人”。最终，她选择前往瑞士接受安乐死。瑞士是全世界第一个、也是少数可合法实施被动安乐死的国家。安乐死，通常是指某些患了重病的人请求用药物结束他们的生命，而患者做此决定时需神智清醒。安乐死不同于“自杀”或自我结束生命。所有的主动安乐死，例如对病患注射致命药物，在瑞士仍是受禁止的。瑞士在1941年通过安乐死相关法案，合法化协助自杀，协助方式局限于为被动（例如除去病人的维生系统或让病人停止服药）而非主动（例如透过注射方式），限定须由医师以外人士执行。沙白的选择有许多争议。她不愿再靠透析维持生命，还曾因爱美不愿接受长期激素治疗、不愿少晒太阳，创业期间可以连续工作长达16小时。而阳光、劳累、不规范用药，都可能成为导致红斑狼疮病情加重或急性暴发的诱因。沙白也曾为了活下去努力。从20岁初确诊红斑狼疮，她主动尝试生物药治疗，五年没有发病；试遍了自己能找到的中西医“偏方”和“食疗”；也曾寻求换肾机会，但未能及时找到匹配的肾源。事实上，不少系统性红斑狼疮患者最终就是死于肾衰竭。迄今为止，医生们尚未找到一种方法，可以彻底治愈红斑狼疮。“通常得到积极治疗的患者，可以生存20年-30年。若未得到及时控制，患者一般能生存5年-10年。”山东省立医院风湿免疫科副主任医师曹金说。红斑狼疮并非小众疾病。据美国红斑狼疮基金会的数据称，全球此病患者数至少为500万。中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心研究人员发表一篇文章介绍，中国红斑狼疮的患病率约为 30 /10 万人- 70 /10 万人，居世界第二位。据此估算，中国约有100万患者。中国人对红斑狼疮并不陌生。销量超100万册的小说《第一次亲密接触》，女主角“轻舞飞扬”就是罹患此病。2023年12月，中国香港演员周海湄，也是因此病治疗无效去世。“这个病，还很难根本治愈。”中国优生科学协会妇儿免疫学分会秘书长王月丹遗憾地告诉《财经》。No.1 红斑狼疮到底有多难治？沙白在20岁时，初次确诊罹患红斑狼疮，从头到脚全身布满红斑。这是此病的典型症状之一，因过去人们认为红色斑块像是被狼咬伤而得名。而红斑和皮肤溃疡，只是它最轻微的症状。王月丹分析，红斑狼疮的发病机制非常复杂，存在着自身抗体的产生、免疫复合物沉积、补体活化损伤及免疫细胞功能失调等，免疫系统调节紊乱或障碍等免疫学因素及多器官损伤。沙白一生经历了七次红斑狼疮急性发作，每次症状都不同。初次发病，她住院两个月，每天高烧40度。另一次发作时，全身关节疼到她无法入眠，最终依靠镇定剂才勉强度日。过去多年，红斑狼疮的主要治疗方法是抗炎治疗和免疫治疗。抗炎治疗，包括糖皮质激素，如地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松等，以及非甾体类抗炎药布洛芬、吲哚美辛等；免疫治疗药物，则有环磷酰胺、甲氨蝶呤等细胞毒药物，硫唑嘌呤、环孢素等免疫调节剂，还有糖皮质激素等淋巴细胞免疫抑制剂等。其中，糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制双重作用，在一般的红斑狼疮治疗中都会使用。据北京医院内科主任医师刘爱华介绍，这也是此病的首选用药。每次红斑狼疮急性发作，沙白几乎都会接受激素治疗。但是，第一次吃了十天激素她就发现自己肿成“猪头”，此后每次治疗，服用激素五六天开始发胖，就会自行停药。“糖皮质激素具有引起水钠储溜的作用，还会抑制蛋白质合成、促进蛋白质分解，可以引起向心性肥胖，导致患者治疗后体重增加。”王月丹分析。此外，长期大剂量服用糖皮质激素，还可能导致股骨头坏死等其他疾病。一位50多岁发病的患者，初期接受了大剂量激素治疗，同样出现了药物性肥胖，并在发病五六年后接受了髋关节置换手术。不仅是激素，“目前SLE（红斑狼疮）的治疗药物均存在一定的副作用。例如抑制免疫功能，易导致感染，有些药物还具有肝、肾毒性以及抑制造血等副作用。”王月丹补充道。在沙白看来，红斑狼疮的可怕之处，不只是它会最终剥夺人的生命。肾衰竭等并发症的影响，以及一些治疗手段的副作用，还会极大降低自己的生存质量。红斑狼疮难治、药物副作用多，一直是医学界的一个难题。上世纪60年代以后，人们几乎没有发现什么新的治疗手段。直到2011年，葛兰素史克Benlysta(倍力腾，通用名：belimumab，贝利尤单抗)获美国和欧盟批准用于治疗自身抗体阳性红斑狼疮成人患者，成为近60年来第一个治疗此病的新药。直到今天，红斑狼疮很多方面的具体发病机制还未完全阐明。No.2 60年才出一款新药初次发病至今已20多年，沙白一度以为看到了希望。她在某次红斑狼疮急性发作期间，主动要求尝试注射生物制剂美罗华，此后五年未再发病。美罗华本是用于治疗淋巴瘤的生物药，多年前曾进行针对系统性红斑狼疮的临床试验，一直到二期临床阶段，试验数据都不错。因此临床上有些医生会选择超适应症为患者用药。但是，当美罗华针对红斑狼疮的临床试验进行到第三期，数据却显示其不具有统计学的显著差异，该药也没能获批用于此病治疗。但，“它确实对少部分患者有一定的疗效。”一位医药界人士告诉《财经》，像沙白用药后保持了五年的健康，也可说明此药对她有效。只是，沙白这次发病再用美罗华，就成了一柄双刃剑。据其自述，药物导致的感染是导致脏器迅速衰竭的原因之一。在此药的实际运用中，也会特别提示控制药量和监测血细胞计数，因为当病人处于B淋巴细胞耗竭状态时，感染风险可能加大。有研究显示，B淋巴细胞在红斑狼疮发病机制中起着关键作用，异常的B淋巴细胞会导致免疫系统产生细胞错误攻击血管和自身其他健康组织，从而引起狼疮和其他免疫系统疾病。因此，2011年之后，针对B淋巴细胞的治疗策略成为研究的热点之一。利妥昔单抗（抗CD20单抗）等生物制剂开始被探索用于治疗此病，美罗华便是其中之一。王月丹对《财经》分析，红斑狼疮患者存在着B淋巴细胞的功能异常从而产生自身致病性抗体，因此可以使用利妥昔单抗等选择性清除致病性自身反应性B淋巴细胞，控疾病活动度，减轻皮肤损害、关节炎并改善肾功能等指标。靶向干扰素中，阿非利库珠单抗等药物，则可调节细胞因子及免疫细胞的平衡异常，从而发挥治疗作用。治疗仍以针对免疫损伤及其症状的治疗为主。发现B淋巴细胞在发病机制中的作用，明显推动了红斑狼疮药物研发。倍力腾的作用机制，就是抑制B细胞(包括自身反应性B细胞)的生存、减少B细胞向制造免疫球蛋白的浆细胞的分化。另一种治疗方法是通过CD20单克隆抗体，消除或抑制B淋巴细胞的功能，来减轻疾病活动性和减少免疫抑制剂的使用。中国现有两款生物制剂获批用于治疗红斑狼疮。包括倍力腾和另一款由中国企业研发的药物泰爱，两者都可作用于B淋巴细胞，泰爱可同时作用于两个影响B淋巴细胞异常分化和成熟靶点，是一款双靶点药物。新药上市后，一位老年红斑狼疮患者的女儿推荐给母亲。不过，因为医生建议，即使用了新药，也不要停止服用小剂量激素，其母暂未尝试。这位患者的女儿告诉《财经》，很多红斑狼疮患者对新药的期待是可以让他们停用激素。但，她见过停用激素的病友，几乎都会出现病情的急速恶化，因此，其母十年如一日始终在接受激素治疗，同时配合抑制相应副作用的保肾、维护骨头健康等药物。“从发病初期，医生就反复强调激素非常重要。”前述患者女儿表示，尽管激素有一定副作用，但在经历了十多年规范化治疗，母亲每天服用激素量已经很小，也不再有病理性肥胖症状，除了不能劳累、略有跛行，只要不发病，看起来与正常人并无太大差异。前述患者的女儿表示，自己身边有至少四位红斑狼疮患者，其中一位在初次发病后一个月内离世，其他三位目前生存期都已经超过十年，“有个男生五年级发病，现在已经40多岁了，还有了两个小孩”。这位患者的女儿始终密切关注着红斑狼疮治疗方法和药物研发最新进展，她呼吁其他病友，“一定要接受规范的药物治疗，包括激素治疗”。活下去，就有希望。No.3 中国红斑狼疮患者的希望2024年，医学界和产业界对红斑狼疮的研究均有突破。就在10月21日，阿斯利康宣布，Anifrolumab/阿伏利尤单抗已正式获得广东省药品监督管理局批准，正式引进大湾区药械通指定医疗机构，用于接受标准治疗但仍然为中度至重度活动性、自身抗体阳性系统性红斑狼疮成人患者的附加疗法。阿伏利尤单抗2021年8月2日在美国获得批准，用于治疗正在接受标准治疗的中度至重度系统性红斑狼疮成年患者。2022年2月在欧盟获得批准作为一种附加疗法。目前，该药已在全球50多个国家和地区（包括中国香港地区）获批上市，并已在中国完成三期临床试验入组。对红斑狼疮的研究，成为全球药物研发的热门领域之一。弗若斯特沙利文数据预计，2025年全球系统性红斑狼疮治疗药物市场规模将达到65亿美元。中国方面，2021年中国系统性红斑狼疮药物市场规模已增至4亿美元，预计2030年中国系统性红斑狼疮药物市场规模将达到34亿美元。据公开不完全统计，2023年12月13日，全球共布局353条在研管线用于治疗系统性红斑狼疮适应症，其中国内有160条在研管线，包括中六款生物制剂、两款免疫抑制剂已经进入三期临床。值得注意的是，国内外SLE适应症的在研管线有近三分之一处于终止状态，包括辉瑞、安进、吉利德、罗氏、AZ、渤健、施贵宝、赛诺菲、礼来、GSK等药企巨头的在研项目。但面对这一巨大的蓝海市场，国内已有近十家上市公司也在此领域布局，包括恒瑞医药、康诺亚、石药集团、智翔金泰、亚盛医药、诺诚健华、泽璟制药等。百万一针的CAR-T疗法，也有治疗系统性红斑狼疮的潜能。近两年，国家药监局药审中心相继批准药明巨诺、石药集团的CAR-T产品用于系统性红斑狼疮的临床试验。北京协和医院、浙江大学医学院附属儿童医院等临床团队，也开展了相关临床试验。新的致病机理也在不断研究中。2024年7月学术期刊《自然》发表了一项研究成果，美国西北大学医学院和布莱根妇女医院的科学家发现了一种分子缺陷，可促进系统性红斑狼疮的病理性免疫反应，破除这种缺陷可能会“逆转”该疾病。科学家团队报告了一种驱动该疾病的新途径。红斑狼疮患者血液中的多种分子，都存在与疾病相关的变化，最终，这些变化导致由免疫细胞芳烃受体（AHR）控制的途径激活不足（该途径可调节细胞对环境污染物、细菌或代谢物的反应）。正是AHR活化不足会导致过多的促病免疫细胞——T外周辅助细胞去促进致病性自身抗体的产生。为了证明这一发现可用于治疗，科学家团队将AHR激活分子放入患者血液样本中，将引起红斑狼疮的细胞，重新编程为一种被称为Th22的细胞，从而成功促进了自身免疫性疾病造成的伤口愈合。“由于致病机理尚不明确，围绕自免疫系统治疗各种靶点的研究都在推进，只是还没有看到非常惊艳的临床效果。”上述医药界人士表示，就看八仙过海，谁能先显神通。本文来自微信公众号“财经大健康”，作者：凌馨 辛颖，编辑：王小，36氪经授权发布。

最近有一个挺有意思的实验室发现，主角不是某种天价新药，而是一款你可能在药房货架上见过、价格相当便宜的止痛药——吲哚美辛。它在一次早期实验里，让一种每年把无数婴儿送进医院的病毒吃了瘪。但别急着翻自家药箱，这件事离真正用在人身上，中间还隔着好几座大山。我们要说的这个病毒，全名叫呼吸道合胞病毒，缩写是RSV。在美国，它是导致婴儿住院的头号原因，没有之一。特别是六个月以下的小婴儿，一感染上，发展成重症甚至死亡的风险最高。65岁以上的老人也同样是它眼中的高危目标。目前为止，我们手里有给孕妇和老人打的预防性疫苗，也有能帮孩子提前建立防御的抗体类药物，但偏偏缺了一样东西：万一已经感染了，有没有一款直接针对病毒本身的抗病毒药来治？答案是没有。正是在这个空白点上，一篇新研究投下了一枚小小的石子。这篇论文发表在2026年5月7日的《病毒研究》期刊上。研究人员发现，吲哚美辛这种抗炎药，能干一件事——它去干扰了一种RSV病毒入侵人体细胞并到处扩散所必须依赖的关键蛋白。这个发现本身相当迷人，它悄悄暗示了一种可能性：这款老药也许能被重新开发成治疗RSV感染的武器。但“暗示”这个词，是整件事里最不能省略的那个限定词。来自俄亥俄州大学医院的小儿感染科医生艾米·爱德华兹完全没有参与这项研究，她在给《生活科学》的邮件里说了一句大实话：“东西在实验室里的表现，有时候跟它在真实人体里的表现天差地别。”她承认，这类研究是非常关键的第一步，能帮科学家弄清楚哪些候选药物值得在未来推进到临床试验阶段，但它们远远不足以支撑我们在临床环境中立刻用上这个药。纽约西奈山南拿骚的传染病科主任亚伦·格拉特医生同样没有参与研究，评价也几乎如出一辙。他说，这篇论文非常初步，它提出的东西确实可能具有巨大潜力，“但它绝对不是那种明天就会让RSV患者实际治疗发生一丝一毫改变的东西”。这几位专家的用词都很精确，他们把论文定位在“有意思”和“有潜在巨大意义”之间，但绝不越界到“能用”那一步。在拆解这个实验本身之前，得先交代一个背景。吲哚美辛并不是第一次在病毒世界里展现身手。此前，实验室研究和一部分临床研究已经记录下它对一系列病毒的活性，包括疱疹病毒、轮状病毒，以及引起SARS和新冠的冠状病毒。其中有一个小规模新冠临床试验显示，用了吲哚美辛的患者比服用对乙酰氨基酚的患者康复得更快，大部分症状消失的时间直接缩短了一半。说人话就是，这款旧药一直在偶尔冒出一点抗病毒的苗头，但截至目前，它从未被正式批准用于治疗任何一种病毒感染。它的本职工作，依然是老老实实地对抗关节炎等炎症性疾病。这次的研究人员是怎么测试它对RSV效果的？他们从人体的不同呼吸道区域借来了细胞：喉部的细胞、支气管的细胞和肺部深处的细胞。然后，他们用RSV病毒去感染这些细胞，让病毒在细胞里扎根。接着，再往这些受感染的细胞里加入不同剂量的吲哚美辛，看看会发生什么。结果显示，药物从多个环节掐住了病毒扩散的命脉。这种干扰机制，说起来就像一把钥匙对不上一把锁。RSV病毒想要进入人体细胞，需要动用自己身上的一种蛋白质去和细胞表面的某个受体结合，这一步好比用一把特定的钥匙打开一扇门。研究人员发现，吲哚美辛改变了RSV病毒用来入侵所需要的那种关键蛋白的环境，让这把“钥匙”不好使了。病毒打不开细胞的锁，自然就没办法大规模入侵、复制和继续传播。更有意思的是，这种效应在来自喉部、支气管和肺部的细胞里都观察到了，这很重要，因为RSV正是沿着上呼吸道一路向下蔓延，最终影响到肺部。如果只在某一种细胞管用而其他呼吸道细胞不管用，那价值就大打折扣。但这里藏着一个所有实验室研究都绕不开的经典悖论：细胞培养皿是一个极其单纯的微型世界。在这个世界里，没有复杂的免疫系统在同时运转，没有血流冲刷带来的药物浓度起伏，也没有个体之间的遗传差异、肠道菌群影响和潜在的药物相互作用。一种化学物质，在恒温恒湿的培养箱里，按精确浓度直接浇在感染细胞上表现出的病毒抑制能力，放到一个活生生的人体内，可能因为肝脏代谢太快而根本没机会抵达呼吸道，也可能因为浓度不够高而毫无效果，还可能因为炎症反应过于剧烈而把药物的作用彻底淹没。用一个比喻来说，这就像一个棋手在摆好的棋盘上解出了一道残局，而真实的临床环境相当于让他在狂风暴雨里一边跑马拉松一边解同一道残局。棋局的逻辑没错，但解题条件完全不同了。所以，这项研究的真正价值不在于宣布某个解药已经找到，而在于它指出了一个方向。科学家长期以来一直在搜寻能够直接对抗RSV的药物靶点，但进展艰难。病毒复制的生命周期被研究得越透彻，就越发现它的每个步骤都不容易打断。这一次，吲哚美辛提示了一个具体可操作的靶点——那个RSV入侵所需的关键蛋白。接下来，如果这个靶点能被后续的动物实验和人体试验重复验证，并且药物在真实体内环境里依然有效且安全，那么药物化学家就有了一条明确的路径：要么优化吲哚美辛本身的结构，减少它对胃肠道的副作用，让它更适合抗病毒用途，要么设计一个专门针对该蛋白的新分子。无论哪条路，起点都是这张初步的路线图。不过，热情需要有刻度的约束。在解释这项研究时，专家们反复使用“可能”“也许”“初步”“有潜在兴趣”这类语言，这不是在泼冷水，而是在遵守科学表达的诚实边界。实验室里的抗病毒效率再漂亮，只要没通过后续的动物模型验证、一期安全性试验、二期疗效探索试验和三期大规模随机对照确证试验，就不能称为一种治疗手段。这个链条上任何一环断裂，候选药物就可能无声无息地消失，这种情况在药物研发史上太常见了。目前在抗感染领域，许多在细胞水平上看起来辉煌的化合物，最终都没能跨过临床试验的门槛。那么，一个普通人应该怎么看待这条消息？可以把它理解成一个值得留意的哨声。它告诉我们，旧药物的广谱抗病毒潜力正在被系统性地重新审视，其中一些价廉而容易获取的药物可能藏着意想不到的用途。但哨声不是结果，而是催促研究者深入调查的信号。在未来几年里，如果能看到关于吲哚美辛和RSV的动物实验数据，或者基于这一机制设计的改良化合物进入早期临床试验的消息，那才算真正迈出了第二步。在此之前，所有声称能直接治疗RSV的神奇疗法都值得打上一个问号。最后值得多想一步的是，这件事反映的一个更大的趋势：现有药物的再利用研究，正在成为应对病毒性呼吸道感染的重要策略之一。因为从头研发一款全新抗病毒药物的时间和资金成本极为高昂，而老药的药代动力学和毒性数据早已积累丰富，一旦被证明对某种新适应症有效，审批路径可能会快得多。这本身并不是新闻，但每一次在一个具体病毒上找到线索，都在提醒我们，药柜里可能还藏着连它们发明者都没预见到的潜力。至于吲哚美辛最终能不能在RSV感染者的病房里拥有一席之地，目前科学界唯一的共识是：需要更多研究。这个答案听起来或许不够燃，但它是唯一诚实的答案。