Carisbamate

西诺氨酯发现史： YKP10A→YKP511→四氮唑基团→手性化学 横空出世的最强抗癫痫药 最近，随着创新药西诺氨酯（Cenobamate）在国内的上市（图1），尤其是其卓越的III期临床试验结果，激起了笔者浓厚的兴趣。 图1.西诺氨酯在国内上市 笔者是西诺氨酯国际多中心临床试验的亲历者，回想起2021年疫情期间，克服巨大困难、招募西诺氨酯临床试验患者，历经两载完成西诺氨酯III期临床试验，直至2025年临床试验结果论文发表（图2），其疗效和安全性结果喜人，让人欣慰：中国人群维持期西诺氨酯400mg/d添加治疗，无发作率达59.6%，高于欧美人群无发作率28.3%，更是显著高于既往抗癫痫药添加治疗无发作率低于10%水平（图3）。 图2. 中国西诺氨酯III期临床试验 图3. 中国西诺氨酯III期临床试验无发作率 Yong Moon Choi博士其人其事 提起西诺氨酯的发现，不可不谈韩国药学家Yong Moon Choi博士（图4）的历史性贡献，下文简称为 Choi博士。 图3.韩国药学家Yong Moon Choi博士 Choi博士的职业生涯始于美国普渡大学Richard B. Wetherill实验室。1979年Choi博士在诺贝尔奖得主Herbert C. Brown教授指导下担任研究员，并积极参与卡特-华莱士公司抗癫痫药物Felbamate的研发。 凭借其积累的丰富药物研发经验，Choi博士于1993年加入韩国SK公司，并创立了SK生物制药（Bio-Pharm Solutions，B-PS）（图5）。 图5.韩国创新药B-PS公司 近年来，Choi博士在中枢神经领域异军突起、领导了多款新药的设计、发现和开发，其中包括用于治疗发作性睡病的Solriamfetol、抗癫痫新药JBPOS0101、SKL24741及西诺氨酯（Cenobamate）、治疗Lennox-Gastaut综合征的Carisbamate、治疗精神分裂症的SKL20540 、治疗注意缺陷/多动障碍（ADHD）的SKL13865等一系列创新药。 2008年，Choi博士研发了Bio-PS首个治疗婴儿痉挛的药物“JBPOS0101”，JBPOS0101进入美国食品药品监督管理局研究性新药（FDA IND）安全性研究，并通过了加拿大I期临床试验。2019年4月和11月，JBPOS0101分别在美国和韩国获得了II期临床试验的批准。 JBPOS0101直接和间接控制痉挛的发生，作用于mGluR受体家族及其他未知的多重机制。与直接作用于离子通道的抗癫痫药物不同，因此产生耐受性的可能性较低，有更广泛适应症。 国内京新药业获得B-PS公司在研产品—JBPOS0101两个临床适应症（婴 儿痉挛、局灶性癫痫）在中国大陆地区（含香港、澳门）的独家临床研发、生产及商业化权益。在全球范围内，JBPOS0101针对这两个适应症的研究正在进行II期临床试验，并获得了美国FDA授予的儿科罕见病资格和孤儿药资格。与此同时，JBPOS0101还正在开发、拓展其它适应症如阿尔茨海默病和癫痫持续状态。 西诺氨酯发现历程 ①抗癫痫药物研发困境与突破性需求 长期以来，药物难治性癫痫一直是临床神经病学领域的重大挑战。尽管在过去40年间，约25种第二代和第三代抗癫痫药物相继问世，但它们对于改变药物难治性癫痫患者无发作比例的作用微乎其微，仅少数回顾性研究显示约15%的药物难治性癫痫患者在6-12个月内实现无发作。这表明，传统抗癫痫药物研发模式在解决药物难治性癫痫这一“硬骨头”问题上已陷入瓶颈，临床迫切需要一种具有突破性疗效的新疗法。 正是在这一背景下，新型烷基氨基甲酸酯类药物西诺氨酯的出现，以其在临床试验中药物难治性患者高达21%无发作的惊人数据，被视为可能带来治疗范式转变的突破性药物。 ②西诺氨酯独特发现策略与临床地位西诺氨酯的独特之处不仅在于其疗效，更在于其非传统的发现路径。与许多基于特定分子靶点的“理性”药物设计不同，西诺氨酯的发现主要依赖于表型筛选与化学中心优化相结合的策略。其研发始于已知的烷基氨基甲酸酯类抗癫痫药物（如Carisbamate、Felbamate）作为先导化合物，通过系统性地进行结构-活性关系研究，最终通过引入四唑基团这一关键药效团，显著优化了药物的抗癫痫活性和代谢稳定性。这种“先见疗效，后究机制”的策略，使其在获批前就展现出前所未有的临床优势：美国食品药品监督管理局（FDA）基于其两项II期研究的卓越疗效数据，史无前例地未要求进行III期疗效试验便批准了该药，这在抗癫痫药物开发史上是绝无仅有的，充分印证了其“突破性疗法”的地位。 ③西诺氨酯发现四部曲 自2001年始，Choi博士设想并合成了几种烷基氨基甲酸酯化合物，包括Carisbamate、Solriamfetol、Felbamate 。 西诺氨酯（Cenobamate）比以前开发的烷基氨基甲酸酯更有效且耐受性更好，重要的是，西诺氨酯与其他烷基氨基甲酸酯抗惊厥药的不同之处在于其四唑取代基（图 6）。 图6.烷基氨基甲酸酯类药物：西诺氨酯、菲氨酯（二氨基甲酸酯）、瑞替加滨分子式，该图通过并列展示化学结构，旨在从分子层面直观比较西诺氨酯与另外两种已知的烷基氨基甲酸酯类抗惊厥药物（菲氨酯和瑞替加滨）的结构异同，为理解其可能相似的或独特的作用机制提供化学基础。 更有效的烷基氨基甲酸酯的发现包括四个连续步骤（图7），最终产生了西诺氨酯。 图7.西诺氨酯发现历程。该化学中心方法基于两个特定的化合物（YKP10A、YKP511）作为进一步优化的起点。在小鼠癫痫发作模型（以及用于安全性评估的旋转棒实验）中进行表型筛选，用以表征通过化学中心方法产生的各种烷基氨基甲酸酯衍生物。戊四氮和西诺氨酯中的四唑基团用红色虚线圆圈标出。 第一步曲:YKP10A的发现 Choi博士开发新的、更有效（且毒性更低）的烷基氨基甲酸酯项目始于一种化合物YKP10A（(2R)-2-氨基-3-苯基丙基氨基甲酸酯 [Solriamfetol]）（图7）。 1995年， Choi博士发现，YKP10A在啮齿动物抑郁模型强迫游泳试验中表现出活性增强（即抗抑郁）作用，在啮齿动物癫痫模型（最大电休克（MES）和戊四唑（PTZ）癫痫模型）中表现出中等抗惊厥活性。彼时，Choi博士对氨基与氨基甲酰基/氨基甲酸酯的功能感兴趣，以开发一种新型抗癫痫药物。 YKP10A (Solriamfetol) 最初是作为一种新型抗抑郁药物开发和开展临床评估，但随后发现其具有促醒作用 ，Jazz Pharmaceuticals后来收购该化合物并进一步开发，2019年获得FDA批准用于治疗发作性睡病或阻塞性睡眠呼吸暂停相关的白天过度嗜睡。  Solriamfetol抑制突触前多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白，从而增加多巴胺和去甲肾上腺素突触间隙浓度 。有趣的是，据文献报道，增加大脑胞外单胺水平的药物在啮齿动物模型中可发挥抗惊厥活性，可解释Solriamfetol在上述初步筛选癫痫模型中具有中等抗惊厥活性。 单胺类药物还与临床使用的抗癫痫药物有关，如拉莫三嗪、丙戊酸、苯妥英、卡马西平、唑尼沙胺及奥卡西平，并且可能通过刺激迷走神经发挥抗抑郁和抗惊厥作用。 长期以来存在一种误解，认为单胺能抗抑郁药会诱发癫痫，主要基于超治疗剂量三环类抗抑郁药的病例报告。然而，在低治疗剂量下，大多数抗抑郁药物在癫痫模型中发挥抗惊厥作用，这与单胺类药物对癫痫阈值的影响一致。 第二步曲：YKP509及YKP511的发现  在开发西诺氨酯期间，Choi博士与美国国家神经疾病和中风研究所 (NINDS) 癫痫治疗筛查项目 (ETSP) 合作，1994年发现了一种具有高抗惊厥活性的烷基氨基甲酸酯，即YKP509 （(2S)-2-氯苯基-2-羟乙基氨基甲酸酯；Carisbamate）（图7）。  Carisbamate是通过修饰主要菲氨酯代谢物2-苯基-2-羟基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯的结构而发现的，包括手性中心和R、S和R&S构型。添加苯环处的氯部分以增加代谢稳定性。 1998年，Carisbamate被美国强生公司购入，随后作为一种新型抗癫痫药物开展临床试验。然而，Carisbamate未能在药物难治性局灶性癫痫的临床试验中表现不佳，因此，强生公司终止了该临床研究。 老东家SK Life Science心有不甘，重新拾起Carisbamate，目前正在开展Carisbamate治疗Lennox-Gastaut综合征的临床试验。 自Carisbamate开始，利用构效关系（SAR）的概念合成了更多类似物并在体内进行了测试，目的是提高疗效、降低毒性。结构-活性关系研究涉及系统地改变Carisbamate的化学结构，以了解这些变化如何影响其生物活性，指导开发更有效、高选择性和更安全的候选药物。 二氨基甲酸酯 YKP511（(2R)-2-氯苯基-1,2-乙二醇二氨基甲酸酯）是通过用氨基甲酸酯部分取代 C2 处羟基而衍生自Carisbamate（图 7）。这种结构改变是由Carisbamate的一种人类代谢物1-2-氯苯基-2-羟乙基氨基甲酸酯 (R307716) 引起的，由氨基甲酸酯基团通过分子内环化从C1迁移到C2位所致，YKP511抗惊厥作用比菲氨酯要高得多。 第三步曲：增加功能性四氮唑基团 在SK B-PS将Carisbamate授权给强生公司后，SK B-PS启动了一项新项目，最终于2002年开发了西诺氨酯。 Choi博士用多种功能性氨基基团取代YKP511中的一个氨基甲酸酯基团，所用功能性胺基基团包括无环（如胍、烷基胺）和环状（如三氮唑、四氮唑）胺基基团。在小鼠和大鼠癫痫模型中进行类似物合成和筛选测试后，‌四氮唑基团（如PTZ，图7）被确定为最佳选择。 四氮唑基是一种五元芳环，含四个氮原子和一个碳原子，是药物中的多功能支架，广泛用作羧酸、顺式酰胺和其他官能团的代谢稳定、亲脂性生物等排等价物。 添加四氮唑基通常可以改善药物的特性，如增加亲脂性和代谢稳定性，更强的离子键和氢键可增强疗效、减少不良反应。 西诺氨酯生动地说明了使用四氮唑基支架如何显著地改善烷基氨基甲酸酯类化合物的临床前和临床疗效。西诺氨酯是FDA 批准的第一个烷基氨基甲酸酯类抗癫痫药物，其中四氮唑基是重要的药效基团。先前已报道各种四氮唑衍生物具有抗惊厥作用，包括戊四氮（PTZ）类似物，这鼓励了四氮唑基支架在西诺氨酯开发过程中的应用。 戊四唑（6,7,8,9-四氢-5H-四唑并[1,5a]氮杂卓），也称为戊四唑、四唑或强二唑，是一种广泛使用的致惊厥药，通过与GABA门控氯离子通道印防己毒素位点结合，作为GABAA受体拮抗剂，从而阻断GABA激活氯离子内流 。 因此，人们很容易推测PTZ和西诺氨酯中四氮唑基参与了这些药物与GABAA受体印防己毒素位点的亲和力。 与四氮唑基类似，三氮唑基（一种由两个碳原子和三个氮原子组成的五元环的杂环化合物）因其优异的理化性质、形成氢键的能力以及作为特殊支架的多功能性而被广泛应用于药物开发中。三氮唑基已用于开发各种具有抗惊厥特性化合物。卢非酰胺（1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑4-甲酰胺）是一种三氮唑衍生物抗惊厥剂，由诺华公司于2004年开发，FDA于2008年批准用于Lennox-Gastaut综合征添加治疗。 另一个三氮唑衍生物Loreclezole（1-（2-氯2-（2,4-二氯苯基）乙烯基）-1H-1,2,4-三唑），是Janssen Pharmaceutica在1980年代中期筛选项目的产物，起源于试图将依托咪酯催眠作用与抗惊厥作用分开的想法。Loreclezole在动物模型中表现出广谱抗惊厥活性，与GABAA 受体苯二氮卓结合位点无关。后来，人们发现它作为GABAA受体正变构调节剂，通过与位于GABAA 受体上跨膜域β2或β3亚基的主面与α亚基的互补面之间交界处新结合位点结合来增强峰值GABA电流。虽然Loreclezole在药物难治性癫痫早期临床试验中初露锋芒，但双盲安慰剂对照试验并未显示任何显著的疗效，另外鉴于Loreclezole主要代谢物半衰期很长，因此停止了Loreclezole进一步的临床开发工作 。然而，对Loreclezole作为新药物支架的研究直到今天仍在继续。因此，三氮唑和四氮唑基都是开发更有效的烷基氨基甲酸酯重要基团。 第四部曲：手性化学 Choi博士将手性化学（R、S、R&S）应用于约50种四氮唑/三氮唑氨基甲酸酯类似物或衍生物，根据临床前测试所示的疗效（MES 和 PTZ）和安全性（旋转测试）来选择最佳候选药物。 最终选择西诺氨酯（（1R）-1-（2-氯苯基）-2-（四唑-2-基）乙基）氨基甲酸酯））的决策过程包括作为药效基团的四氮唑基及在几种耐药性癫痫动物模型中的测试结果，也包括大鼠癫痫持续状态（SE）锂-毛果芸香碱模型。在该模型中，西诺氨酯在抑制SE和防止海马神经元损伤方面非常有效，而Carisbamate无效。 西诺氨酯留给我们的思考 西诺氨酯是一种新型的烷基氨基甲酸酯类抗癫痫药物，在治疗耐药性局灶性癫痫方面取得了重大突破。 西诺氨酯的发现并非偶然，它成功应用并验证了一种高效的“化学中心优化”与“表型筛选”相结合的双轨药物发现策略。研究团队以已知具有抗惊厥活性的烷基氨基甲酸酯类药物（如Carisbamate、Felbamate）的化学结构为起点，进行系统性化学修饰与优化。这一“化学中心”策略的核心在于，通过结构-活性关系研究，在已知的有效骨架基础上进行迭代改进，旨在提升疗效、降低毒性。尤为关键的一步是在分子中引入了一个四氮唑基团，这一结构修饰不仅增强了分子的代谢稳定性和脂溶性，还可能通过作用于GABAA受体非苯二氮䓬位点（如印防己毒素位点），从根本上改变了药物的药理特性，为最终的高效抗癫痫活性奠定了基础。 在“化学优化”的同时，研究团队并未预设分子靶点，而是采用了“表型筛选”方法，在多种与疾病相关的啮齿类动物癫痫模型中系统评估候选化合物的抗惊厥活性。他们不仅使用了常规的筛查模型（如最大电休克、戊四唑），更关键的是，在多个被认为能模拟难治性局灶性癫痫的复杂模型中对化合物进行严格筛选和比较，包括点燃模型和锂-毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态模型，西诺氨酯在这些难治性模型中展现出卓越的疗效。这种基于预测性动物模型的表型筛选，成功地将其从众多候选化合物中甄别出来，并准确预测了其在临床上对耐药性癫痫患者的突破性疗效。 该策略的成功，为未来开发更有效的抗癫痫药物提供了重要范式：即优先选用能更好模拟临床耐药性的动物模型进行筛选。 寻医问诊，请扫上图的二维码，随时与我们沟通！ 往期相关文章，见链接抗癫痫药物发现史系列 抗癫痫药物发现史系列一||人类历史上首个抗癫痫药物--溴化钾 抗癫痫药物发现史系列二||偶然发现的抗癫痫药物--苯巴比妥 抗癫痫药物百年演进：从偶然发现到精准治疗的未来图景