A Multicenter Phase 1b Randomized, Placebo-controlled, Blinded Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Efficacy of Microbiome Study Intervention Administration in Combination With Anti-PD-1 Therapy in Adult Patients With Unresectable or Metastatic Melanoma

This study is designed to evaluate the safety and tolerability of treatment with oral microbiome study intervention (SER-401) or matching placebo in combination with anti-programmed cell death 1 (anti-PD-1) therapy (nivolumab) in participants with unresectable or metastatic melanoma. The study also intends to assess clinical outcomes, the impact of microbiome study intervention administration on the microbiome profile, and its association with clinical and immunological outcomes.

开始日期2019-01-28

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The Parker Institute For Cancer Immunotherapy初创企业

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2018-03-01·Nature Medicine1区 · 医学

Gut checkpoint: A rising cancer treatment may get a boost from intestinal bacteria

1区 · 医学

Article

作者: Azvolinsky, Anna

The completion of the Human Microbiome Project in 2012 created a blueprint of what a balanced microbial ecol. looks like and a roster of the organisms that call the human body home.Several startup companies began working on packaging microbes as oral medicines to treat diseases and disorders ranging from irritable bowel syndrome to epilepsy and diabetes, all of which have been linked to imbalances in gut microbes.So far, some of the best success in microbial manipulation has been with FMTs to treat Clostridium difficile infection.FMT is still an investigational therapy for any disease, with the FDA still figuring out how to regulate this form of probiotic.Early transplants were unprocessed, homogenized stool delivered either via an enema or endoscope.In a newer version of FMT, the microbiota portion of the stool is separated out, packaged and swallowed as a pill.Treating cancer is the next frontier for probiotics and FMT.The idea is to partner gut microbes with checkpoint inhibitors to improve the efficacy of the latter.Wargo, along with the Parker Institute for Cancer Immunotherapy in California, is working with Cambridge, Massachusetts-based Seres Therapeutics to test an orally delivered cocktail of bacterial spores, SER-401, in a clin. trial.Wargo′s profiling of the gut microbial composition of patients has, in part, guided the species chosen to be included in SER-401.According to Wargo, the metastatic melanoma trial will randomize patients, all of whom will receive anti-PD-1 therapy, to one of three treatment arms: treatment with SER-401, placebo, or an FMT, either from a healthy donor with a favorable microbiota or from a cancer patient whose tumors all shrank following the same anti-PD1 therapy.Seres is sourcing its spore forming bacteria from the stools of heavily prescreened, healthy individuals."We believe that this is an issue of ecol. and that, to have an influence, we need to deliver a consortia of microorganisms," says David Cook, Seres chief scientific officer.The trial is slated to start later this year.In another trial planned to begin this year, Gajewski has partnered with Cambridge-based Evelo Biosciences to test whether a pill containing a freeze-dried single Bifidobacterium strain can improve the efficacy of a checkpoint blockade antibody.The approach builds off of the fact that he not only saw a benefit of Bifidobacterium in mice with melanoma tumors, but also that his group has found a higher abundance of Bifidobacterium in cancer patients correlated with a better response to immunotherapy.Zitvogel is also working on encapsulating bacteria to deliver to cancer patients receiving checkpoint inhibitors and is the cofounder of a biotech called EverImmune, but she has yet to disclose specifics or a trial plan.Meanwhile, other startups are also working on concentrated, bacteria-filled pills.Cambridge, Massachusetts-based Vedanta Biosciences plans to start a first-in-human trial in 2019 to treat cancer using lab-grown bacterial strains originally identified in the gut of healthy individuals."The gut microbiota has an important role in infectious disease.I think the next frontier is the gut microbiota in cancer, autoimmune and allergy disorders," says Bernat Olle, Vedanta′s CEO.

Cancer Discovery

Randomized Placebo-Controlled, Biomarker-Stratified Phase Ib Microbiome Modulation in Melanoma: Impact of Antibiotic Preconditioning on Microbiome and Immunity

Article

作者: Loo, Christopher P ; Wortman, Jennifer R ; Henn, Matthew R ; Sullivan, Ryan J ; Burton, Elizabeth M ; Wargo, Jennifer A ; Weiner, Brian ; Wong, Matthew C ; Tawbi, Hussein A ; Boland, Genevieve M ; Hamid, Omid ; Damania, Ashish ; Glitza, Isabella C ; Ajami, Nadim J ; Hicks, Nathan ; Gautam, Shikha ; Ott, Patrick A ; LaVallee, Theresa ; Seo, Yongwoo David ; Fairchild, Justin ; Cabanski, Christopher R ; Alayli, Farah A ; Grossmann, Kenneth F ; Auniņš, John G ; Densmore, Julie ; McChalicher, Christopher ; Tetzlaff, Michael T ; Walsh, Emily ; Spencer, Christine N ; Peterson, Christine B

AbstractAbstractGut-microbiota modulation shows promise in improving immune-checkpoint blockade (ICB) response; however, precision biomarker-driven, placebo-controlled trials are lacking. We performed a multicenter, randomized placebo-controlled, biomarker-stratified phase I trial in patients with ICB-naïve metastatic melanoma using SER-401, an orally delivered Firmicutes-enriched spore formulation. Fecal microbiota signatures were characterized at baseline; patients were stratified by high versus low Ruminococcaceae abundance prior to randomization to the SER-401 arm (oral vancomycin-preconditioning/SER-401 alone/nivolumab + SER-401), versus the placebo arm [placebo antibiotic/placebo microbiome modulation (PMM)/nivolumab + PMM (NCT03817125)]. Analysis of 14 accrued patients demonstrated that treatment with SER-401 + nivolumab was safe, with an objective response rate of 25% in the SER-401 arm and 67% in the placebo arm (though the study was under-powered related to poor accrual during the COVID-19 pandemic). Translational analyses demonstrated that vancomycin preconditioning was associated with the disruption of the gut microbiota and impaired immunity, with incomplete recovery at ICB administration (particularly in patients with high baseline Ruminococcaceae). These results have important implications for future microbiome modulation trials.Significance:This first-of-its-kind, placebo-controlled, randomized biomarker-driven microbiome modulation trial demonstrated that vancomycin + SER-401 and anti–PD-1 are safe in melanoma patients. Although limited by poor accrual during the pandemic, important insights were gained via translational analyses, suggesting that antibiotic preconditioning and interventional drug dosing regimens should be carefully considered when designing such trials.

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2024-04-20

·今日头条

Science揭秘：肠道中的噬菌体-病菌"军备竞赛" | 热心肠日报

本期话题：微生物生态学，免疫治疗，儿童肥胖，代谢综合征，1型糖尿病，昼夜节律，医疗器械，生物材料，肠神经系统，肠道发育，Enterome，百时美施贵宝，华润双鹤，翰宇药业，波士顿科学该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Science：霍乱患者肠道中的噬菌体-病菌“军备竞赛” Science——[56.9] ① 对孟加拉国腹泻患者粪便进行宏基因组分析，并对其中的霍乱弧菌（猎物）及其烈性噬菌体（ICP1，捕食者）进行定量分析，同时纳入抗生素暴露因素，研究噬菌体-细菌互作的演化及其对患者疾病的影响；② ICP1与Vc的比率（ICP1:Vc）可作为患者疾病严重程度的标志物，ICP1:Vc高时患者脱水症状较轻，ICP1:Vc低时症状较重，提示ICP1可抑制Vc减轻患者疾病；③ 抗生素阿奇霉素以剂量依赖的方式抑制Vc和ICP1，而环丙沙星没有这种抑制作用，可能与Vc编码的耐药基因有关；④ 在Vc缺少抗噬菌体防御的情况下（即患者中检测不到编码抗噬菌体基因的整合性接合元件（ICE）），噬菌体捕食是“有效的”，ICP1:Vc高，且Vc在选择压力下，其遗传多样性增加，即Vc基因组中非同义点突变的频率增加；⑤ 而在有抗噬菌体防御的情况下（尤其Ind5 ICE变体存在时），噬菌体捕食是“无效的”，ICP1:Vc低，此时噬菌体在选择压力下遗传多样性增加，以绕过Vc的抗噬菌体防御；⑥ 该研究揭示了霍乱患者体内的细菌-噬菌体共演化“军备竞赛”，在进行基于噬菌体的治疗和诊断时，应将这种共演化纳入考虑。【原文信息】 Phage predation, disease severity, and pathogen genetic diversity in cholera patients 2024-04-19 , doi: 10.1126/science.adj3166 首个菌群标志物分层的RCT：调节肠道菌群对黑色素瘤免疫治疗的影响 Cancer Discovery——[28.2] ① 本研究是首个采用生物标志物分层的随机安慰剂对照1b期微生物组调节临床试验，旨在探索通过调节肠道菌群提高黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICB）的响应；② 招募14名黑色素瘤患者，根据肠道菌群特征分为瘤胃球菌科丰度高和低两组，并随机分配到SER-401组（万古霉素预处理→SER-401（富集厚壁菌门孢子的口服制剂）→nivolumab（抗PD-1）+SER-401），或安慰剂组（安慰剂抗生素→安慰剂菌群调节（PMM）→nivolumab+PMM）；③ SER-401联合nivolumab治疗是安全的，SER-401组和安慰剂组的客观响应率分别为25%和67%，但由于COVID-19大流行期间招募不足，统计效力不够；④ 万古霉素预处理会破坏肠道菌群并损害免疫功能，至ICB给药时仍未完全恢复（尤其在瘤胃球菌科丰度较高的患者中）；⑤ 未来设计此类试验时应考虑方案中的抗生素预处理和干预药物剂量。【原文信息】 Randomized Placebo-Controlled, Biomarker-Stratified Phase Ib Microbiome Modulation in Melanoma: Impact of Antibiotic Preconditioning on Microbiome and Immunity 2024-04-04 , doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-0066 国内团队：肠道普雷沃氏菌或可引发儿童肥胖 Gut Microbes——[12.2] ① 湖南农业大学伍树松团队联合湖南省儿童医院彭利军团队首次揭示了肠道菌群中的普雷沃氏菌（ Prevotella copri ，P.c）与儿童肥胖之间存在显著正相关性，并通过实验探究了P.c对肥胖的影响；② 移植P.c可显著提高高脂饮食诱导的肥胖小鼠血清中空腹血糖、胰岛素和白细胞介素-1β（IL-1β）水平，但对正常小鼠没有影响；③ P.c可降低小鼠肠道菌群中Akk菌的相对丰度；④ 同时，P.c还可增加高脂饮食小鼠的原发性胆汁酸和熊去氧胆酸（UDCA）水平；⑤ 本研究表明P.c对儿童肥胖的影响可能与其调节胰岛素水平、肠道菌群及胆汁酸代谢有关。【原文信息】 Effects of Prevotella copri on insulin, gut microbiota and bile acids 2024-04-16 , doi: 10.1080/19490976.2024.2340487 HELIUS研究新发现：不同种族代谢综合征与肠道菌群关联 Genome Medicine——[12.3] ① 这项研究揭示了代谢综合征（MetS）在不同种族间的差异性，以及肠道菌群组成与MetS各组成部分之间存在着种族独立或种族特异的关联；② 纳入六个种族16209名未接受过治疗的参与者，发现MetS本身、其单个成分及其组合的患病率在不同种族之间存在差异，并且通常与性别相关；③ 肠道菌群组成指标（α-多样性、个体ASVs和RCM营养网络）在种族之间存在差异，如果假设存在种族独立效应，则这些指标大多与更好的MetS结局相关；④ α多样性和RCM营养网络与MetS结局的关联具有种族依赖性，荷兰人中较高的多样性与更好的MetS结局相关，有时在其他种族中也存在这种关联，而在加纳人中则与高血压相关；⑤ 不同种族之间MetS特征存在异质性，肠道菌群与MetS之间存在种族独立或种族特异的关联，在多种族人群中，需因地制宜确定代谢综合征的治疗及其与肠道菌群的关系。【原文信息】 Ethnic variations in metabolic syndrome components and their associations with the gut microbiota: the HELIUS study 2024-03-20 , doi: 10.1186/s13073-024-01295-7 国内团队：mNFE可用于预测1型糖尿病发病前的状态 Gut Microbes——[12.2] ① 中科院大学陈洛南、河南科技大学李培峦作为共同通讯在Gut microbes发表最新研究，提出了一种新方法微生物组网络流熵（mNFE），用于检测1型糖尿病（T1D）临界前状态和动态网络生物标志物（DNBs）；② mNFE方法在不同的噪声水平下经过数值模拟验证，证明了其稳健性；③ 实际数据集应用表明，mNFE能成功识别出T1D的临界状态，并在不同的分类水平上发现DNBs；④ 识别到一些与自身抗体临床特征密切相关的高频种类，以及在T1D进展中发挥重要作用的非差异性“暗物种”；⑤ mNFE为T1D的早期诊断和预防性医学提供了新的研究途径，也为其他疾病的预防性治疗提供了可能。【原文信息】 mNFE: microbiome network flow entropy for detecting pre-disease states of type 1 diabetes 2024-03-21 , doi: 10.1080/19490976.2024.2327349 Cell子刊：肠道菌群驱动急性应激下色氨酸代谢的昼夜节律 Cell Reports——[8.8] ① 本研究揭示了肠道菌群通过影响色氨酸代谢来调控肠道应激的昼夜节律变化，表明菌群对于维持肠道屏障和宿主色氨酸代谢的正常昼夜节律至关重要；② 急性应激增加体内肠道通透性，改变宿主和微生物色氨酸代谢物浓度；③ 色氨酸代谢细菌和微生物色氨酸代谢表现出昼夜节律性；④ 急性应激以区域依赖性方式影响肠道中宿主色氨酸的降解，15分钟的应激源足以改变细菌定植小鼠的盲肠色氨酸代谢并增加体内通透性，且与微生物状态无关；⑤ 结肠 Ido1 和 Tph1 节律性在转录水平上取决于菌群的存在，菌群的任何变化都会破坏结肠血清素的产生，导致回肠血清素合成增加。【原文信息】 The microbiota drives diuRNAl rhythms in tryptophan metabolism in the stressed gut 2024-04-11 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114079 口服自供能刺激器，或可治疗肥胖和代谢疾病 Advanced Materials——[29.4] ① 本研究开发了一种新型口服自供能电刺激器，用于治疗肥胖和代谢紊乱；② 该电刺激器由压电钛酸钡（BTO）颗粒与辣椒素（Cap）结合而成，以激活迷走神经；③ 饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠摄入后，BTO@Cap颗粒能够特异性地靶向胃粘膜中对Cap敏感的感觉神经末梢；④ 该颗粒受到胃蠕动刺激产生电信号，通过肠-脑轴传递至下丘脑，增强大脑的饱腹信号，减少食物摄入，促进能量代谢，且毒性很小；⑤ 与对照组相比，接受三周BTO@Cap颗粒/日治疗的DIO小鼠体重显著减轻，并保持正常的运动活动；⑥ 该治疗还能缓解与肥胖相关的多种代谢变化，展现出治疗其他脑内神经疾病的潜力。【原文信息】 Orally Ingested Self-Powered Stimulators for Targeted Gut-Brain Axis Electrostimulation to Treat Obesity and Metabolic Disorders 2024-04-09 , doi: 10.1002/adma.202310351 合成结肠粘液或可作为粘液层类器官模块 Advanced Functional Materials——[19] ① 通过筛选表面活性剂文库，基于非天然氨基酸Fmoc-五氟-L-苯丙氨酸（Fmoc-FF）在全氟萘烷和生理盐水液液交界面的自组装形成超分子凝胶FAMS，而经37℃孵育后纤维网络可转化为水性结构，这种典型的双层结构可用于模拟结肠粘液；② FAMS可被GFP或BSA蛋白修饰，黏蛋白BSM和PGM也可实现其表面的非共价修饰并不会破坏凝胶结构；③ FAMS表现出与人结肠粘液相当的动态粘度，并随环境pH变化而改变，接近天然粘液特性；④ 使用大肠杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌都实现了在FAMS上的稳健定植和生长；⑤ 基于Caco2细胞搭载FAMS，发现细胞对FAMS的快速粘附，同时接种大肠杆菌，发现这种Caco2-FAMS-微生物混合物形成紧密集成的系统，类似于天然粘液层分布。【原文信息】 Synthetic Colonic Mucus Enables the Development of Modular Microbiome Organoids 2024-03-13 , doi: 10.1002/adfm.202402514 国内团队Cell子刊：小鼠胚胎肠神经系统发育的关键分子机制 Developmental Cell——[11.8] ① 肠道神经系统（ENS）的发育过程中，先驱性波前肠神经嵴细胞（ENCCs）启动肠道定植，华中科技大学冯杰雄和湖北大学刘志华及团队，通过单细胞RNA测序和空间转录组学，揭示了小鼠胚胎中ENCCs的时空动态和分子特征，为理解肠神经系统（ENS）发育提供了新见解；② 波前ENCCs在迁移过程中潜能逐渐下降，并确定了调控其特化和分化的转录因子；③ 揭示了波前ENCCs与周围细胞相互作用所依赖的关键信号通路，包括 ephrin-Eph 、 Wnt-Frizzled 和 Sema3a-Nrp1 通路，且在先天性巨结肠病患者的肠道组织中观察到这些通路的紊乱，将其与ENS畸形关联起来；④ 波前ENCCs到达特定肠道区域时，能引起周围肠组织的特定区域和细胞类型的转录变化，表明其在塑造肠道微环境方面发挥作用。【原文信息】 Identification of signaling pathways that specify a subset of migrating enteric neural crest cells at the wavefront in mouse embryos 2024-04-15 , doi: 10.1016/j.devcel.2024.03.034 Cell子刊：Mayo/CG11318调控果蝇中肠发育 Cell Reports——[8.8] ① 黏附G蛋白偶联受体（aGPCR）是一大类细胞表面分子，在器官发育中有多种功能，该研究发现aGPCR中的CG11318/mayo在胃肠道和肛门区域特定表达，可以控制钾离子稳态并调控中肠的发育；② CG11318位点编码aGPCR的mayo，mayo在肠道中缺失导致高钾血症和心跳加速表型；③ 果蝇中的高钾血症可以通过提高钾离子浓度来模拟，而使用药物抑制钾通道可以恢复果蝇mayoKO突变体中的钾离子水平；④ mayo主要通过肠细胞增殖控制中肠大小，高钾血症和心跳加速表型，而非细胞自主性导致；⑤ 该发现揭示了CG11318/mayo作为肠道发育的稳态调节因子，为理解aGPCR在器官发育中的功能提供了新的视角。【原文信息】 The adhesion G-protein-coupled receptor mayo/CG11318 controls midgut development in Drosophila 2024-01-04 , doi: 10.1016/j.celrep.2023.113640 Enterome完成管线药物EO2401 ROSALIE研究 ① 4月17日，Enterome公司宣布，已完成在研管线EO2401 ROSALIE研究的临床数据收集；② 该研究旨在评估EO2401联合纳武单抗，在使用或不使用抗VEGF疗法情况下，治疗复发性胶质母细胞瘤患者疗效及安全性问题；③ EO2401是一些微生物来源的抗原肽，它们能模拟肿瘤细胞表达的抗原；④ 在ROSALIE试验中，EO2401组约1/3的患者观察到临床疗效，而标准治疗只有1/10的患者临床获益，该研究结果预计在2024年底公布。【原文信息】 Enterome Announces Successful Completion of Phase 2 ROSALIE Study of EO2401 in Recurrent Glioblastoma 2024-04-17 , GlobeNewswire 百时美施贵宝的Opdivo+Yervoy组合在华申报新适应证 ① 4月18日，百时美施贵宝（BMS）在中国申报了Opdivo（纳武利尤单抗）与Yervoy（伊匹木单抗）组合的新适应证；② 该组合治疗拟用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）；③ 此前，一项3期CheckMate-8HW研究显示，与化疗相比，该组合治疗降低了79%的疾病进展或死亡风险，其安全性与之前数据一致，可控且无新的安全信号；④ 该组合的新适应证已于3月27日被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）拟纳入优先审评。【原文信息】 Opdivo+Yervoy组合在华申报新适应症，一线治疗结直肠癌 2024-04-18 , 医药魔方Info 华润双鹤司美格鲁肽注射液获得药物临床试验批准 ① 4月15日，华润双鹤药业股份有限公司宣布，获得国家药品监督管理局签发的司美格鲁肽注射液《药物临床试验批准通知书》；② 司美格鲁肽注射液适用于2型糖尿病成人患者的血糖控制及降低心血管疾病风险；③ 该药品由诺和诺德公司开发，已在美国、欧盟等多地上市，2022年全球销售额达201亿美元（约合人民币1454.9亿元）；④ 目前，国内无同类药品上市，华润双鹤为14家获得临床试验批准企业之一。【原文信息】华润双鹤药业股份有限公司关于司美格鲁肽注射液获得药物临床试验批准通知书的公告 2024-04-16 , 华润双鹤翰宇药业司美格鲁肽注射液获批临床 ① 4月16日，翰宇药业发布公告称，旗下司美格鲁肽注射液获得国家药监局颁发的临床批件；② 该司美格鲁肽注射液申请适应证为体重管理，并降低2型糖尿病患者的血糖水平和降低主要心血管事件（如心脏病发作或中风）的风险；③ 司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，通过增加胰岛素释放、降低胰高血糖素释放量、延缓胃排空和降低食欲发挥作用；④ 司美格鲁肽目前受原研专利保护，仅诺和诺德公司上市，国内多家公司布局该药品，未来市场竞争存在不确定性。【原文信息】翰宇药业:关于司美格鲁肽注射液获得临床试验批准通知书的公告 2024-04-18 , 东方财富网 FDA紧急召回波士顿科学公司止血产品Obsidio Embolic ① 4月17日，美国FDA通知波士顿科学公司，要求其召回下消化道止血产品Obsidio Embolic，召回事件为“最严重”级别；② 调查显示，该设备可能会在治疗胃肠道出血时增加肠缺血风险；③ FDA表示，已报告11起相关事件，包括7起受伤和2起死亡案例；④ 波士顿科学公司不建议医生在使用该产品止血时配合使用其它技术，并强调该设备按标签使用仍然安全。【原文信息】 FDA classifies recall of Boston Scientific device as ‘most serious’ 2024-04-17 , KFGO 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，章台柳，圆圈儿，RZN，九卿臣，Johnson，MD，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0419 | 程功/朱毅斌/王静林等Science突破：巧用共生菌，阻断蚊媒病毒传播 0418 | 聚焦特殊人群：母婴肠道菌群与健康 0417 | 高分Nature子刊：汇集全球玩家力量，助力肠道微生物研究 0416 | 多文聚焦：保卫肠道，免疫细胞和菌群谁都不能少 0415 | Cell重磅综述：系统解析癌症复杂性，菌群作用不容小觑 0414 | 高分Cell子刊综述，一文讲透发酵食品 0413 | 3篇子刊重磅文章，解析微生物组治疗的现状与未来 0412 | 10文聚焦国内团队新成果，肠道和菌群研究多点开花 0411 | 今日Nature：抵御病菌感染，结肠细胞如何与T细胞协作？ 0410 | 今日Cell：首个大规模泛癌转移瘤菌群图谱重磅出炉

微生物疗法免疫疗法

2023-09-07

·药时代

这家食品巨头的跨界制药，主打一个“力大砖飞”……

我相信阅读这篇文章的读者，一定都对雀巢食品不陌生，咖啡、威化、奶粉、矿泉水……当然，也会有很多读者吃过来自雀巢健康科学的保健品，品类也不少，维C、矿物质补剂等等，也算是花样繁多。再进一步，也许有少数读者听说过雀巢的医疗营养品牌，专门为某些疾病患者提供“专业菜谱”，作为辅助医疗加速患者恢复，或者缓解病情。但到此为止，雀巢暂且还在保健领域打转，一直没有对医药行业涉水太深。也很难说具体从什么时间节点开始，雀巢也开始“做药”了，而且靠着各种“力大砖飞”的技术路线，居然还真配合合作伙伴、子公司做出来好几款FIC创新药……而且细品一下，总觉得这几款药居然也没脱离雀巢的传统业务范畴，是“意料之外，情理之中”。全球首款口服粪便疗法2023年4月26日，SERES THERAPEUTICS与雀巢健康科学联合宣布，VOWST（SER-109）获批上市。这是一款用于复发性艰难梭菌感染（CDI）患者，在接受抗菌治疗后，预防感染复发的粪便微生物疗法的口服药。SER-109既是全球第二款获批上市的微生物疗法，也是全球首款微生物疗法口服药。这款药物的研发几经波折，总研发时间约十年。2016年SER-109的2b期临床试验中期数据未与安慰剂做出统计学差异，让药物研发进展暂停了很长时间。后来FDA与SERES共同修订了试验方案，3期临床试验才得以成功。SER-109的技术路线可以归纳为肠道菌群与菌群移植(FMT)，虽然1958年就已经有了成功的FMT患者治疗案例，但一直没有能够通过FDA批准的产品——相关基础科学进展实在太有限了，严重限制了技术转化与产品落地……目前人类确实尚未完全摸清肠道菌群的抗肿瘤机制。但一些文献显示，肠道菌群可以调节肿瘤微环境，或促进免疫细胞对癌细胞的识别与聚集。前些年Nature子刊上的一篇综述文章，也表明肠道菌群可能与代谢系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、神经系统疾病等多种疾病的发生有着密切关系。SERES也有试过，此前开发的SER-401联合纳武利尤单抗治疗转移性黑色素瘤研究，做到1b期临床试验就终止了，虽然说是新冠原因，但大流行基本结束之后，也没有看到这款产品有新一轮进展。美国首款治疗食物过敏的疗法2023年9月5日，雀巢卖出了花生过敏治疗药物Palforzia，该药物在2020年2月获FDA批准，适用于儿童患者的花生过敏治疗。该产品来自于雀巢耗资近20亿美元（另有前期投资6亿美元），以每股36.4美元买下的Aimmune Therapeutics。该交易收购溢价超194%，而当时该公司核心管线仅有Palfozia。26亿美元什么概念？百济神州与诺华签订的PD-1抗体药物替雷利珠单抗的合作与授权协议，总交易金额也就是22亿美元多些。即便如此，高达6.5亿美元的首付款，也创下了当时国产新药合作授权首付金额最高的记录。所以说，Palfozia曾经被雀巢寄予厚望。一些媒体预测，这款药物的年销售额很可能超过10亿美元。Palfozia这款药物的技术路线简单狂野，就是通过让花生过敏患者每天服用少量花生蛋白，让患者的免疫系统逐渐对花生蛋白脱敏，从而让患者在真实世界中更不容易出现危及生命的过敏反应。只需要小患者的爸爸妈妈们，将胶囊内的内容物混合到酸奶、苹果酱或布丁等软食物中，每天吃就完事了……啥玩意啊？这能卖20亿美元？虽然有些哭笑不得，但也不能小看Palforzia，它居然是FDA目前唯一批准的用于治疗食物过敏的疗法。可惜“有适应人群没有合适市场”，Palforzia上市后的销售额远不如预期，迅速淡出市场。最终雀巢黯然放弃Palfozia，将其出售给瑞士制药公司 Stallergenes Greer，后者专营抗过敏药物，依然相信Palfozia的销售潜力有待开发……减肥用高科技“观音土”9月4日，以色列生物医药公司Epitomee Medical表示，其与雀巢合作开发的实验性减肥胶囊在一项关键试验中成功，很有可能在2024年上市。虽然是胶囊制剂，但这款药物希望FDA通过510(k)上市批准程序在美国上市，也就是这款“药”，不是药，而是医疗器械。Epitomee Medical的减肥胶囊不会在人体内产生任何化学反应，也不产生任何代谢产物。在胶囊溶解后，里面的颗粒会释放出来遇水膨胀100倍，形成无数个半刚性的三角形小型支架把胃填满，从而产生强烈饱腹感，制止患者摄入更多食物。简单来说，就是与灾荒年间，受灾百姓吃观音土（即常用于止泻的蒙脱石）充饥的原理是一样的，把肚子填满就不饿了。不过这款胶囊也确实有不少创新之处，说它是观音土ProMax也有些过分。比如这个支架会遇酸膨胀遇碱崩解，在胃中稳定停留好几个小时，再在短短几分钟内在弱碱性的肠道环境中崩解并排出体外，形成一个时间预定且时长稳定的膨胀曲线，达到治疗目的。该公司宣称在使用Epitomee的胶囊进行12周治疗后，70%的人在服用12周之后出现减重效果，受试者减重在7.3%左右，同时还有降糖与降血压获益。雀巢没有公布更长时间的减肥效果，所以暂时也不能确定是否存在减肥平台期。如果单看12周减重效果的话，甚至还略微优于司美格鲁肽的数据（6%左右），但十分之七的受试者响应比例不太乐观，所以对这款“医疗器械”整体确实不太好评价。结语雀巢这家公司的创新药之旅着实让人哭笑不得，让人不由得想起前些年席卷全球的跨界热潮。只不过那个时代的跨界造车、跨界造手机，大多数情况下都以惨淡结局收场了。你也不能说雀巢投资、合作催生的这几款创新药没有创新价值，甚至全都是该领域的FIC，技术路线也算是相当特别，有种让人看了直拍大腿，感慨自己怎么没想到，错失了发财致富卖26亿美元的机会。而且这些管线很大程度上都与雀巢自己的专业优势有密切关联，尽可能发挥了雀巢原有的优势，也不能说雀巢是在瞎做。但总觉得这种创新好像“味儿”不太对。这种“味儿”，或许来自于对于未知领域的懵懂，希望能够通过出其不意的杀招带来一些小小的跨界震撼，也许在某些资本、营销主导的行业确实有效，但科技领域普遍需要深厚地积累和十年如一日地耕耘，创新药行业更是如此。这一行出现过许多传奇，不管是基因泰克抑或是再生元，他们的声名鹊起都或多或少伴随着一定的机缘巧合。但很多时候我们都可能会选择性忽略在他们“一朝成名天下知”之前，那段“十年寒窗无人问”的慢性疼痛期。SERES还能否做出能抗肿瘤的SER-401，Palforzia被Stallergenes后能否逆天改命，Epitomee的“医疗器械”能否在已经风雨欲来的减肥市场冲出重围？不可能做出完全否定的结论，但也很难让人完全肯定，所以姑且还是先当作大众茶余饭后的谈资，博君一笑吧。参考资料1.Epitomee和雀巢健康科学宣布完成Epitomee减肥胶囊关键研究（美国）的患者入组 - Epitomee (epitomeemedical.com)2.Seres、Aimmune、雀巢公司官网封面来源：Powered by Midjourney九价HPV疫苗新适应症上市申请获受理！诺和诺德市值超过强生！一起“在看”，共济新药研发浪潮

并购微生物疗法临床3期临床2期上市批准

2023-07-22

·药渡Daily

微生物组疗法接连获批上市，能否成为新药研发的下一座”金矿“？

人体是数以万计的微生物的家园。所谓微生物组是众多微生物及其基因和代谢物的复杂集合体，它们定殖在消化道、皮肤、口腔、泌尿生殖系统。而微生物组疗法则是将微生物作为活性物质用于治疗或预防疾病的一种新兴疗法。过去，制药企业一直未能开发出用于调节患者微生物组的疗法；但近期，微生物组疗法已迎来了转机：2022年11月，辉凌制药的REBYOTA获得美国FDA批准上市。2022年11月，BiomeBank Bioscience公司的BIOMICTRA获得澳大利亚医疗用品管理局（TGA）批准上市。2023年4月，Seres Therapeutics公司的Vowst（SER-109）获批上市，这也是FDA批准上市的首款口服微生物组疗法。以上三款药物均用于治疗复发性艰难梭菌感染。作为新兴疗法，微生物组疗法是否能成为新药研发的下一座“金矿”？答案是肯定的。微生物与健康，是一个宏达、且远未被了解的生物学领域。新疗法的获批上市也表明部分地区的监管机构对这一新兴疗法的处理方式已非常成熟。目前来看，新上市的第一代微生物组疗法仅切入了一个相对较小的目标市场（即复发性艰难梭菌感染），然而，微生物组疗法的涉及领域正在迎来范式的转变，自身免疫、肿瘤甚至是神经系统疾病，均有可能成为微生物组疗法的下一个突破点，一旦成功，未来将不可估量。初识微生物组疗法微生物组疗法，又被成为活体菌药物（live biotherapeutic products, LBPs），根据制造方法的不同，目前活体菌药物主要分为四大类：粪菌移植、单菌株药物、工程菌株以及小分子微生态调节剂。01粪菌移植粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT），是指将健康人群粪便中的微生物菌群移植到患者胃肠道内，通过重建新的肠道菌群以实现治愈疾病的疗法。目前已获批上市的3款微生物组疗法均是基于FMT开发的，此外，全球多家公司正在布局FMT新药。FMT疗法研发情况（列举）资料来源：《中国生命科学》2023年3月第3期，作者整理02单菌株药物单菌株药物，包括单菌株或者混合株药物单菌药物，也有开发少数复合菌的项目。目前的单菌疗法中有少数品种是食品益生菌菌株（例如，罗伊斯乳杆菌、动物双歧杆菌等）按药物标准进行再研发，但更多的品种是采用未有人体使用历史的新菌株（例如，脆弱拟杆菌、鹑鸡肠球菌、克里斯滕森菌等）。据统计，单菌疗法占活体生物新药研发总数的一半左右。目前，已有3款单菌株药物进入临床3期研究阶段：Infant Bacterial Therapeutics公司的IBP-9414（一种罗伊氏乳杆菌）用于治疗婴儿溃疡性结肠炎；Probi公司的LP299V（一种乳酸菌）用于治疗移植物抗宿主病；Ox Thera公司的Oxabact（一种草酸盐还原菌）用于治疗原发性高草尿酸症。03工程菌株药物工程菌株是指用基因工程方法，使外源基因获得高效表达的菌株。工程菌是采用现代生物工程技术加工出来的新型微生物，具有多功能、高效和适应性强等特点。相较于FMT和单菌株疗法，工程菌药物研发起步略晚，大部分药物处于临床早期阶段。其中，具有代表性的有 Advaxis公司的ADXS-503（一种减毒单核细胞增多性李斯特菌），联合帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌，目前处于临床II期阶段，I/II期试验结果显示，ADXS-503可让患者产生可观的应答率和疾病控制率，且患者的临床获益具有持续性：14名既往使用过帕博利珠单抗的患者，联合使用ADXS-503后，客观缓解率达14%，疾病控制率达36%；在另一研究中，将ADXS-503用于未接受过全身治疗、PD-L1≥50%且EGFR/ALK阴性患者，结果显示在3名接受联合治疗的新诊断的非小细胞患者中，疾病控制率为67%，两名患者疾病稳定分别达332天和94天。ADXS-503临床数据资料来源：Advaxis Corporate Presentation，202204小分子微生态调节剂小分子微生态调节剂（small molecule microbiome modulator, SMMM）是指能选择性地促进宿主肠道内的有益细菌生长繁殖的物质，通过促进有益菌的繁殖，抑制有害细菌的生长，达到调整肠道菌群，从而促进机体健康。该领域的代表公司有 Second Genome、Enterome等。Second Genome公司的SGM-1019用于治疗非酒精性脂肪性肝炎，目前处于临床II期；Enterome公司的EB8018用于治疗炎症性肠病，处于临床II期阶段。微生物组疗法的新机遇从单一疾病向多疾病领域延伸据作者不完全统计，全球进入临床阶段的微生物组药物有103个，其中：影响肠道的自身免疫类疾病是目前最常见的适应症，占全部微生物疗法研发管线的35%，其中炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）是主要的目标疾病。复发性艰难梭菌感染是目前微生物组临床研发中最大的单一疾病领域，占比达12%。肿瘤或将成为微生物组疗法的下一个研发重点，目前占研发管线总量的20%。PD-1等免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点恢复或增强机体的抗肿瘤免疫，但存在某些免疫检查点抑制剂应答率偏低、继发性耐药等不良反应。相关研究表现，肠道微生物组会影响免疫检查点抑制剂的疗效，因此，微生物组疗法联合免疫检查点抑制剂，成为目前LBP药物开发的热点之一。微生物组疗法在研管线情况资料来源：IQVIA，作者整理微生物组疗法联合免疫检查点抑制剂研发情况资料来源：广东省活体生物药工程技术研究中心此外，越来越多研究显示肠道菌群与神经系统疾病的产生存在相关关系，脑-肠轴是一个双向交流路径，通过此路径，细菌代谢物可以进入脑，影响神经发育或产生神经炎症，这些代谢物被认为与神经退行性疾病有关，例如阿尔茨海默病，帕金森病，自闭症等。综上所述，粪菌移植仅仅是第一代微生物组疗法，未来伴随着微生物组在疾病病理中的作用机制证据不断增加，微生物组疗法将有望在肿瘤、自身免疫、代谢类疾病甚至是神经系统再下一城。微生物组疗法的挑战研发失败、监管仍处于探索阶段作为新兴事物，微生物组疗法充满机遇，但同时也伴随着风险和挑战。由于大多数复杂疾病的发病机制与微生物间的因果关系尚未明确，不少企业因为临床研究效果欠佳而选择终止某些药品的临床研究或直接关停微生物组管线，例如，由于反应率过低，Seres Therapeutics公司中断了SER-401研发，Vedanta停止其VE800药物临床试验。因此，对于试图布局微生物组疗法的企业来说，仍需开展大量的基础研究，明确在疾病发生和进展中，起到关键性作用的某种或某类菌群。其次是监管方面的问题。2016年，FDA发布了《活体生物药的早期临床试验：化学､制造和控制信息》，这是首个关于LBP药物研发指南，FDA对于LBP药物的监管体系已较为成熟。然而，不同地区的监管环境存在差异化，例如，欧盟没有制定欧洲通用的“微生物组疗法”明确法规，而是交由各成员国自己来决定。国内而言，目前对于LBP药物的监管尚处于探索阶段，中华医学会仅在肠道菌群捐献者管理、治疗质量管理、减少不良事件以及促进标准化方面达成了专家共识。未来一段时期内，随着国内新LBP药物的陆续上市申报，国内LBP药物的研发、技术审评和监管也将逐步积累更多经验。微生物组疗法为疾病治疗开辟了一个新天地。大量正处于临床后期的LBP药物正在不断推进，未来几年，微生物组疗法市场将逐渐发展成熟，谁又能在这新生的、不断发展的市场中领航，我们拭目以待。参考资料《国际活体生物药临床开发进展（2019-2021年）》，广东省活体生物药工程技术研究中心《内有乾坤：微生物组疗法的不断发展》，IQVIA，2023年《活体菌药物产业化》，《中国生命科学》2023年3月第3期Advaxis Corporate Presentation，2022药物临床试验登记与信息公示平台，ClinicalTrials.gov，公司官网END👇关注药渡数据媒体矩阵

微生物疗法临床3期上市批准

100 项与 SER-401 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
黑色素瘤	临床1期	美国	Seres Therapeutics, Inc.	2022-06-15

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03817125 (MCGRAW, AACR2024)	临床1期	转移性黑色素瘤 Firmicutes spores \| Ruminococcaceae	14	SER-401	(壓願餘簾醖構選餘襯糧) = 糧憲淵壓顧遞網繭構壓觸齋壓蓋觸願範顧網衊 (繭憲獵觸鑰鏇鹽夢餘淵 ) 更多	积极	2024-04-05
				Placebo	(壓願餘簾醖構選餘襯糧) = 遞淵製鹹鹽衊衊鑰簾艱觸齋壓蓋觸願範顧網衊 (繭憲獵觸鑰鏇鹽夢餘淵 ) 更多
NCT03817125 (MCGRAW, SITC2022) 人工标引	临床1期	转移性黑色素瘤	14	Nivolumab+Vancomycin Hydrochloride+SER 401	(築衊壓製窪夢鏇夢醖夢) = 蓋積繭觸觸遞鏇鏇鹹構齋構鏇醖範願繭遞網積 (廠獵膚鏇廠獵鏇夢顧繭 ) 更多	不佳	2022-11-01
				Nivolumab+placebo	(築衊壓製窪夢鏇夢醖夢) = 製襯淵壓範襯憲積繭願齋構鏇醖範願繭遞網積 (廠獵膚鏇廠獵鏇夢顧繭 ) 更多