Elacridar

2025年ESMO会议：OptiTROP-Breast02 和A166研究-LBA 23和24研究讨论 “ADCs in mBC: Sustained revolution or therapeutic saturation?” （抗体偶联药物在转移性乳腺癌中：持续革命，还是治疗饱和？） 这是一个思辨性议题，由知名乳腺癌专家国际乳腺癌中心（IBCC） Javier Cortés 教授 作为 特邀讨论者（Invited Discussant），对以下两项最新研究（LBA23 和 LBA24）进行点评和反思： OptiTROP-Breast02 的临床试验数据，由徐兵河下面的樊英教授等人开展，主要评估 Sac-TMT（一种抗体偶联药物，ADC）对比传统化疗在晚期乳腺癌患者中的疗效： 🧪 一、研究设计概览 随机、对照、开放标签临床试验，受试者人数N = 399，1:1 随机分组；主要终点PFS（无进展生存期），由独立评审委员会（BICR）根据 RECIST v1.1 评估，次要终点包括研究者评估的PFS、OS（总生存期）、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）等 👥 二、关键入组标准 ·既往接受过 1–4 线化疗 ·至少接受过一种内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂和紫杉类药物（任意阶段） ·ECOG 体能状态为 0 或 1 ·既往使用过艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨等药物 ⚙️ 三、分层因素 化疗线数（1 vs >1） HER2 状态（0 vs 低表达） 内分泌治疗是否 ≥ 6 个月 📊 四、疗效数据 1. 无进展生存期（PFS） 指标 Sac-TMT 组 化疗组 风险比（HR） p 值 中位 PFS（月） 8.3（7.0–8.6） 4.1（3.0–4.3） 0.35（0.26–0.48） <0.0001 6 个月 PFS 率 61.4% 25.7% - - ✅结论：Sac-TMT 显著延长 PFS，疾病进展风险降低 65%。 2. 总生存期（OS）描述性 指标 Sac-TMT 组 化疗组 HR（95% CI） OS 事件数 15（7.5%） 37（18.6%） 0.33（0.18–0.61） ✅结论：Sac-TMT 显示出显著的 OS 获益，死亡风险降低 67%。 ·研究者评估的 PFS 与 BICR 一致（HR = 0.39，95% CI: 0.30–0.52） ·使用了 O'Brien-Fleming alpha spending 方法进行中期分析控制 ·中期分析预设的 PFS 事件数为至少 188 例，OS 事件数为约 165 例 ✅ 总结 OptiTROP-Breast02 研究表明： ·Sac-TMT 显著优于传统化疗，在 PFS 和 OS 方面均有显著改善； ·安全性未在图中展示，但疗效数据支持其作为后线治疗的新选择； ·研究人群为 多线治疗失败的晚期乳腺癌患者，具有高度未满足的治疗需求； ·该研究支持 Sac-TMT 成为 HER2 低表达或零表达、HR+、经多线治疗后的潜在标准治疗手段。 抗体偶联药物（ADCs）在 HR+/HER2- 转移性乳腺癌（MBC） 不同治疗线数中的定位： ADCs（抗体偶联药物）在 HR+/HER2- 转移性乳腺癌治疗中的角色定位 ·ADCs 已成为 HR+/HER2- 转移性乳腺癌后线治疗的核心选择 ·HER2 表达水平决定了 ADC 的选择路径 ·T-DXd 针对 HER2-low，SG/Sac-TMT 针对 HER2-0 ·传统化疗仍是基础，但 ADC 正逐步取代其地位 A166研究，比较了两种HER2靶向抗体偶联药物（ADC）在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效： ·Trastuzumab botidotin（新型ADC） ·Trastuzumab emtansine（T-DM1，已上市的标准ADC） 🧪 一、研究设计概览 随机、对照、开放标签临床试验，随机、对照、开放标签临床试验，HER2阳性、不可切除或转移性乳腺癌患者，既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗（晚期阶段），1:1 随机分组，N = 365（含脱落），分层因素：既往抗HER2治疗线数（1 vs ≥2）；是否有内脏转移；是否曾用帕妥珠单抗。 💊 二、给药方案 Trastuzumab botidotin，4.8 mg/kg，每3周一次；Trastuzumab emtansine（T-DM1），3.6 mg/kg，每3周一次。 📊 三、疗效数据 ✅ 主要终点：PFS（无进展生存期，BICR评估） ✅结论：Trastuzumab botidotin 显著延长 PFS，疾病进展或死亡风险降低 61%。 ✅ 总生存期（OS，描述性分析） ⚠️ OS 数据尚不成熟（成熟度仅 17.5%），但 趋势有利于 Trastuzumab botidotin。 Trastuzumab botidotin 在 PFS 上 显著优于 T-DM1，中位 PFS 提升近 3 倍（11.1 vs 4.4 个月）。若获批，Trastuzumab botidotin 可能成为 HER2+ 乳腺癌二线或三线治疗的新标准，尤其在 T-DM1 失败后 HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+ MBC）治疗路径图 核心主题：ADCs（抗体偶联药物）在 HER2+ 转移性乳腺癌治疗中的线数定位与使用顺序 Trastuzumab botidotin，新兴ADC，可能为T-DXd替代或补充。 🧬T-DXd 已成为 HER2+ MBC 的二线标准治疗；Trastuzumab botidotin 作为新兴ADC，可能进入临床竞争；T-DM1 退居三线或更后；脑转移患者需特别考虑 Tucatinib 方案；多线失败后需根据生物标志物选择个体化治疗。 “Sustained revolution or therapeutic saturation?”（“持续革命，还是治疗饱和？”） 在ADC（抗体偶联药物）层出不穷的今天，我们如何决定一个“好药”是否值得被广泛使用？ 🎯 一、核心问题 ADC 的爆发式增长，是持续推动治疗革命，还是已经进入“治疗饱和”状态？ ⚖️ 二、判断维度：如何决定一个ADC是否“值得”？ 图中列出了以下四大评估维度： 🔍 三、背后含义：在“ADC大爆炸”时代，我们不能再只看“有效” ·不是每一个ADC都能成为“革命者” ·不能只看肿瘤缩小，还要看是否“活得久、活得好” ·“ therapeutic saturation” 暗示：市场上ADC越来越多，但真正带来“质变”的越来越少 📌 四、临床启示 ·医生：不能只看疗效数据，还要评估毒性、生活质量、成本效益 ·患者：需要个体化选择，不是“新药就一定更好” ·政策/支付方：应精准支持“真正有意义的创新” 系统梳理了4项III期研究中不同ADC药物在HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）患者中的疗效与关键设计特征。 ✅ 疗效最强组合： ·T-DXd（DB-04）：ORR 最高（52.6%），PFS 最长（10.1个月），OS 明确获益（23.9个月） ·Sac-TMT（OptiTROP-02）：PFS HR 最低（0.35），OS HR 最低（0.33），但尚未成熟（NR） ⚠️ 疗效中等： ·Dato-DXd（TROPION-Breast01）：ORR 和 PFS 尚可，但OS无获益（HR=1.01），提示可能仅延缓进展，不延长生命 ·SG（TROPiCS-02）：ORR 最低（21%），PFS 最短（5.5个月），但OS仍有轻度获益（HR=0.79） 🧬谁是“真革命者”？ 📌 临床启示： ·T-DXd 仍是 HER2-low 乳腺癌二线治疗金标准 ·Sac-TMT 可能是 TROP-2 ADC 中最强候选，尤其适用于 中国人群 或 多线经治患者 ·Dato-DXd 有疗效，但OS无优势，需慎重选择 ·SG 仍可作为 后线保底选择，但疗效有限 第三代抗体偶联药物（ADC）在既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中的III期研究的数据对比表，主要比较了5种ADC药物的疗效和安全性关键指标。 🔍 结论与分析 ·Trastuzumab Deruxtecan（DB-03 和 DB-02） 在多项关键指标上表现最优： oPFS 和 ORR 显著优于对照组； oOS 也有明显改善； o表明其在既往接受过T-DM1治疗的HER2+ MBC患者中具有强效疗效。 ·ARX-788 和 Trastuzumab Botidotin 也显示出一定的疗效，但PFS和ORR相对较低； ·Trastuzumab Duocarmazine 的疗效相对较弱，ORR仅为28%，可能是由于患者群体更重度预处理或其他因素。 📌 总结 1.Trastuzumab Deruxtecan（DB-03）疗效显著优于对照组T-DM1：中位PFS达到28.8个月，是目前HER2+ MBC领域最长的PFS之一；ORR接近80%，说明大多数患者肿瘤明显缩小；OS也有显著改善（HR = 0.73）。 2.Trastuzumab Botidotin：也表现出良好的抗肿瘤活性（ORR 76.9%，PFS 11.1个月），但疗效不及T-DXd；其机制为微管抑制剂，与T-DM1类似，可能在耐药机制上存在交叉；目前OS数据尚未成熟（NR），但HR为0.62，提示潜在获益。 3.研究设计相似点： ·两项研究的对照组均为T-DM1； ·均纳入了未接受过T-DM1治疗的患者，属于二线或更早线治疗； ·患者既往接受抗HER2治疗线数相似，具备可比性。 📌 总结 ·Trastuzumab Deruxtecan 是HER2阳性转移性乳腺癌治疗中疗效最强的ADC之一，在PFS和OS方面均显著优于T-DM1； ·Trastuzumab Botidotin 是一个有潜力的替代方案，但疗效略逊，适用于特定患者群体或作为后续治疗选择； ·两者均未在T-DM1失败人群中验证，后续研究可进一步探索其在更后线治疗中的效果。 🧪 化疗经治的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌（MBC）中ADC的安全性对比 这张图片展示了四种抗体偶联药物（ADCs）在HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）患者中的安全性数据对比，尤其是针对既往接受过化疗的患者。 🔍 关键发现 1. 毒性反应强度（≥3级TRAEs） ·**Sacituzumab govitecan（TROPiCS-02）**毒性最强，≥3级TRAEs高达 74% ·**Datopotamab deruxtecan（Tropion-Breast 01）**毒性最低，仅为 21% ·毒性排序（从高到低）： Sacituzumab govitecan > Sacituzumab tirumotecan > Trastuzumab deruxtecan > Datopotamab deruxtecan 2. 因不良反应停药率 ·**Trastuzumab deruxtecan（Destiny-Breast 04）**停药率最高，为 17% ·**Sacituzumab tirumotecan（OptiTROP-Breast02）**停药率为 0%，耐受性最佳 ·停药率排序（从高到低）： Trastuzumab deruxtecan > Sacituzumab govitecan > Datopotamab deruxtecan > Sacituzumab tirumotecan ⚠️ 最常见的不良事件（TEAEs）对比 药物 最常见TEAEs（所有级别 / ≥3级） Sacituzumab tirumotecan 白细胞减少/中性粒细胞减少（86% / 31%）、贫血（84% / 13%）、口腔炎（63% / 10%）、恶心（39% / 0%） Trastuzumab deruxtecan 恶心（73% / 5%）、疲劳（52% / 8%）、转氨酶升高（42% / 4%）、中性粒细胞减少（35% / 14%） Datopotamab deruxtecan 口腔炎（59% / 7%）、恶心（51% / 1%）、眼部事件（49% / 1%）、疲劳（24% / 2%） Sacituzumab govitecan 中性粒细胞减少（70% / 51%）、腹泻（57% / 9%）、恶心（55% / 1%）、疲劳（37% / 6%） 🫁 特别关注点 ·Trastuzumab deruxtecan 有约 12%的间质性肺病（ILD）/肺炎发生率，这是一个重要的安全性警示，需密切监测肺部症状。 📌 结论与临床意义 药物 毒性强度 耐受性 特别关注点 Sacituzumab tirumotecan 中等（62%） 最佳（0%停药） 骨髓抑制较明显 Trastuzumab deruxtecan 中等偏高（54%） 较差（17%停药） ILD风险高 Datopotamab deruxtecan 毒性最低（21%） 较好（3%停药） 眼部事件需关注 Sacituzumab govitecan 毒性最高（74%） 一般（6%停药） 骨髓抑制显著 如何权衡是否使用ADC？ ⚖️ 临床决策框架：如何决定是否使用 ADC？ 🎯 隐含结论 ADC 并非“越新越好”，而应综合评估： ·疗效增益是否值得毒性代价？ ·便利性是否被副作用抵消？ ·高昂费用是否带来成比例生存获益？ HR+/HER2– MBC 患者中的 ADC 安全性对比（后线治疗） HER2+ MBC 患者中的第三代 ADC 安全性对比（后线治疗） ADC毒性并非“类效应”，而是靶点+载荷+患者背景的综合结果；T-DXd疗效强但ILD风险高，Datopotamab deruxtecan毒性最低，Sacituzumab tirumotecan耐受性最佳。 当前ADC药物研发与临床应用的核心争议： 1️⃣ ADC毒性真比化疗低吗？ 答：不一定。 ·毒性“类型”不同，而非“程度”必然更低。 ·传统化疗的骨髓抑制、恶心呕吐可能更重；但ADC可带来化疗没有的特异毒性（如ILD、角膜毒性、血小板减少）。 ·结论：需比较“毒性谱”+“生活质量”+“可管理性”，而非只看≥3级TRAE百分比。 2️⃣ 靶点表达还重要吗？ 答：仍然重要，但阈值在下调。 ·HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）已被证实可获益（T-DXd），说明“高表达”不再是绝对前提。 ·未来趋势：靶点“阳性”定义会随载荷毒性/旁观者效应强度动态调整；同时需考虑肿瘤异质性、动态表达。 3️⃣ 对照组选得合适吗？ 答：很多试验的对照组已“过时”。 ·在HR+/HER2-后线，对照组仍是“医生选择的化疗”（如艾立布林/卡培他滨），未必反映真实世界最佳治疗序列。 ·未来试验应允许“标准治疗+靶向”联合方案作为对照，或采用平台型主方案（master protocol）。 4️⃣ 非全球试验能否支持批准？ 答：可以，但需满足“外部有效性”条件。 ·只要人群代表性、对照组一致、终点标准与全球共识一致。 ·监管趋势：FDA/EMA/中国NMPA均接受多区域临床试验（MRCT）或单一区域+桥接数据策略。 5️⃣ 替换 vs. 序贯，哪种策略更优？ 答：目前支持“序贯”多于“替换”。 ·尚无III期证据表明一线直接使用ADC优于传统靶向→ADC序贯（除HER2+一线T-DM1已被T-DXd+Pertuzumab挑战）。 ·例外：若ADC在后线显示突破性OS获益（如T-DXd vs 化疗），可推动前线替换的III期设计。 ·结论：现阶段序贯策略更稳妥；替换策略需靠随机III期+OS阳性来证实。 6️⃣ 是时候更新临床试验设计了吗？ 答：是的，亟需“去化疗”对照、平台型、QoL共同主要终点。 ·推荐新设计：                  ①平台型伞式/篮式试验（如I-SPY、OPTIMAMBC）；                  ②QoL/PRO作为共同主要终点，而非次要；                  ③无化疗对照臂（如ADC ± 免疫 vs 内分泌+靶向）；                  ④适应性剂量寻找（如T-DXd 5.4 mg/kg并非唯一最优，需再验证）。 “ADC毒性分类与警示表”： 🎯 核心观点 1.ADC毒性≠“低毒化疗”，而是抗体毒性 + 化疗毒性 + ADC特有毒性的三重叠加。 2.每类毒性背后都有具体药物和机制，必须分类监测、分类管理。 3.QoL（生活质量）应该成为共同主要终点，而不仅是疗效，就足以支持审批。 ✅ 床旁行动清单？ 1.T-DXd类 → 每2周期复查胸部CT+症状问卷，出现干咳/气促立即停药+激素。 2.Dato-DXd/T-botidotin → 基线眼科评估，治疗期间人工泪液预防，≥G2角膜炎停药用激素眼药。 3.所有ADC → 首月每周血常规+肝功，中性粒细胞＜1.0×10⁹/L即用G-CSF；血小板＜50×10⁹/L考虑减量。 📌 监管提示 “Maybe QoL should be a co-primary endpoint … enough for approval!”——暗示未来审批不再只看PFS/OS，把生活质量做成共同主要终点，也可能获批。 ADC耐药机制全景图为什么同样靶点、同样载荷的ADC，有人奇效、有人无效？ 🧬肿瘤如何“花式耐药” 🔍 临床翻译： 1.靶点突变/丢失 → 重新活检做免疫组化或NGS，看TROP-2/HER2是否还在。 2.内化失败 → 换抗体表位不同的二代ADC，或联合内吞促进剂（如热休克蛋白抑制剂）。 3.TOPO-I突变 → 换非TOPO-I载荷ADC（如微管抑制剂DM1、Duostatin-5）。 4.药物外排 → 尝试外排泵抑制剂（Zosuquidar、Elacridar）或换不受外排影响的载荷。 5.溶酶体酸度不足 → 联合溶酶体酸化剂（如氯喹衍生物）正在临床前。 6.抗凋亡信号↑ → 联合Bcl-2抑制剂（Venetoclax）或PI3K抑制剂。 肿瘤耐药不是“单一突变”，而是“多克隆并行”：                  抗原丢、内化减、载荷靶点突变、外排泵、溶酶体偷懒、凋亡罢工——六条路线同时发生。                  未来策略：活检+多组学找主导路线 → ADC序贯或联合打破耐药。 钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers, CCBs）可以增强TROP2-ADC（如Sacituzumab govitecan, SG）的抗肿瘤效果，尤其是在SG耐药模型中。 SG耐药细胞中： ·胞浆钙↑ → 膜结构（caveolae）不稳定 → PACSIN2膜定位↓ → ADC内化效率↓ → 载荷释放减少 → 疗效下降 加入CCB后： ·钙通道被阻断 → 胞浆钙↓ → 膜结构恢复 → PACSIN2功能恢复 → ADC内化↑ → 载荷释放↑ → 肿瘤重新敏感 “TROP-2 ADC疗效 vs TROP-2表达水平”不是“表达越高越好”，而是“膜定位正常才有效”；SG（Sacituzumab govitecan）和Sac-TMT（Sacituzumab tirumotecan）都能在TROP-2低-中表达人群里打败化疗，但一旦出现膜表达丢失或胞浆错位，就耐药。 TROP-2 ADC的疗效门槛是“膜定位正常”，而非“表达越高越好”；低-中表达患者同样值得使用，耐药后应复查定位而非单纯看表达量。 “如果T-DXd或SG已上市，再把新药对照‘旧药’（T-DM1或化疗）做关键试验，还合适吗？” 专家现场质疑“在我看，如果T-DXd和/或Sac-Govitecan已获批，尤其是当关键研究是在这些药物上市后才启动的，那么批准这类对照‘旧药’的新药可能并不合适。” 两款国产ADC（Sac-TMT、T-botidotin）用“旧标准”做对照，有望快速上市，填补T-DXd/SG不可及或失败后的空位；但专家警示：对照组滞后，或影响全球监管认可度。 不同种族间药物代谢酶基因（如UGT1A1*28）变异频率差异显著，直接导致ADC相关毒性在中国与西方人群中的表现不同。因此，仅基于欧美人群数据审批ADC，可能在中国人群中“毒性被低估”或“疗效-毒性比不匹配”。 📌 总结： 中国人UGT1A1*28频率极低，理论上对SG类ADC耐受更好，但也提示不能简单照搬欧美毒性数据；种族差异应成为ADC审批与剂量个体化的重要考量。 SG毒性呈“UGT1A128剂量依赖”：纯合子血液-胃肠毒性最高；中国患者因28频率极低，大多处于最安全野生型，可按标准剂量起始，但仍需规范监测首轮毒性。 🎯 两大核心观点“ADC开发/使用策略决策图”，  1.什么时候该用“替代（replacement）”策略？→ 新药 疗效+生活质量 都优于当前标准，且 越早用临床冲击越大，还能 避开交叉耐药与累积毒性。 2.什么时候“序贯（sequencing）”价值有限？→ 两ADC 靶点或载荷同类，且 首个ADC已极有效 → PFS2 明显短于 PFS1（图示 77 天 vs 161 天，P<0.01）。 “最佳ADC应尽早用，同类ADC序贯=锦上添花；替代策略的核心是——疗效+QoL双优，才能避免交叉耐药、最大化临床价值。” “下一代 ADC 的开发别再照抄旧模板——要跳出盒子做‘真正有用’的药，而不是‘仅仅能获批’的药。” Strategic development = design ADCs to matter, not just to get approved战略型开发 = 让 ADC 在临床上“有意义”，而不是“只拿到批文”。 「同载荷、双靶点、快交替」——用21天一轮的HER2↔TROP-2 ADC切换，覆盖抗原异质性，延缓耐药，是给「HER2-ultra-low」和「三阴性」乳腺癌量身定做的下一代序贯策略。 “当多种ADC药物都已获批时，我们该如何为个体患者做出选择？” 🎯 一、核心问题 “在ADC百花齐放的年代，疗效相似时，如何决定用哪一个？” ⚖️ 二、决策框架：三维平衡模型 🧠 三、临床场景举例（基于框架） 表格 复制 患者特征 推荐倾向 理由 脑转移活跃 T-DXd > SG T-DXd入脑活性强，ORR高 ILD病史 SG > T-DXd T-DXd肺毒性高，需规避 内脏危象 T-DXd ≈ Sac-TMT 快速缩瘤是关键 老年+合并症多 SG ≈ Dato-DXd 毒性温和，耐受性好 经济负担重 SG（已入医保） 经济毒性最小 偏好口服/少住院 SG（Q3W） 治疗频率低，生活干扰小 ✅ 四、一句话总结 “ADC没有‘最好’，只有‘最适合’；疗效相近时，用‘个体化风险-获益平衡表’做决定，而不是‘哪个新用哪个’。” 晚期乳腺癌多款ADC获批后，临床医生如何个体化决策”的权衡清单。 把复杂的选择题，拆成三大维度、9个可量化因子 一、三大维度与9项因子 总结 “先按肿瘤生物学选最强ADC，再用合并症-经济-QoL筛掉不能用的，最后让患者拍板——这就是从‘治疗饱和’走向‘个体化革命’的终点决策。” “Sustained revolution or therapeutic saturation?”（“持续革命，还是治疗饱和？”） ✅ 一、核心结论：5句话总结ADC未来方向 🎯 二、重点批评：China-only ADCs “The strong efficacy of these China-only ADCs is clear – but true innovation requires globally meaningful evidence.” 🧠 三、背后逻辑：Cortés教授的“ADC未来路线图” ✅ 四、总结 “ADC不是越多越好，而是越‘准’越好；不是哪里都有效，而是全球都认可；不是只看肿瘤缩不缩，而是看病人活不活、好不好。” 参考文献：https://oncologypro.esmo.org/congress-resources/esmo-congress-2025?presentation=invited_discussant_7030616 1.版权与使用说明：本翻译内容仅用于学术交流、专业学习等非商业用途，原文的版权归属原出版机构及作者。如需引用、转载或用于其他用途，需遵守原文献版权规定，注明原文来源及翻译出处，严禁未经授权的商业使用或篡改翻译内容。 2.责任声明：因个体对医学信息的理解差异、临床情况的复杂性，或原文数据更新、指南修订等因素，基于本翻译内容产生的任何决策或行动，其责任由使用者自行承担。建议临床专业人员在应用相关内容时，核对原文及最新权威指南，确保医疗行为的科学性与安全性。