PF-07261271

TL1A，也称为TNFSF15、TL1或VEGI，是肿瘤坏死因子配体超家族的一员。其功能性配体为DcR3，在调节先天性和适应性免疫反应中扮演关键角色。TL1A与DcR3共同参与了炎症性肠病（IBD）、过敏性疾病及自身免疫性疾病的病理过程，被视为这些疾病的重要治疗靶点。一、TL1A的表达分布 TL1A主要在腺上皮细胞、鳞状上皮细胞及特化上皮细胞中表达，同时也可在外周免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞和朗格汉斯细胞中检测到。这种广泛的表达提示TL1A在免疫调节和组织稳态中发挥重要作用，尤其是在炎症反应和自身免疫性疾病中具有潜在意义。TL1A的表达分布二、TL1A的结构和其受体 TL1A是一种II型跨膜蛋白，由胞质、跨膜和胞外结构域组成。其C端胞外区包含典型的TNF同源结构域（THD），形成反向平行β折叠并组装为三聚体。TL1A以膜结合型（mTL1A）存在于细胞表面，也可经TACE切割生成可溶性活性异构体sTL1A。其功能受体DR3属于TNFR超家族（TNFRSF25），为I型跨膜蛋白，TL1A三聚体可与DR3三聚体结合，形成稳定的3:3复合物，介导信号传导。TL1A的结构和其受体三、TL1A/DR3信号通路 DR3是一种I型跨膜蛋白，包含四个半胱氨酸残基、两个N连接糖基化位点、跨膜结构域及含死亡结构域（DD）的胞质段。sTL1A与DR3结合可激活两条信号通路：一是通过TRADD招募TRAF2和RIP1，进而激活MAPK、NF-κB和PI3K通路，促进炎症因子表达，参与免疫和炎症反应；二是通过FADD和RIP3形成复合物，激活caspase-8，进而引发caspase级联反应，诱导细胞凋亡。当caspase-8活性受阻时，可形成坏死体，导致MLKL介导的坏死性死亡。研究显示，sTL1A更倾向于通过DR3激活淋巴细胞的促炎信号，而非诱导凋亡。TL1A/DR3信号通路四、TL1A涉及疾病领域 TL1A在多种疾病的发生与发展中发挥关键作用，尤其与炎症性和自身免疫性疾病密切相关。其在溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病（IBD）患者的肠道组织中高表达，并与病情严重程度呈正相关。此外，TL1A还参与系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）的肺纤维化过程。在类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮及特应性皮炎等自身免疫性疾病中也表现出异常活化，提示其在免疫调节失衡和慢性炎症中具有重要影响。 五、在炎症和自身免疫性疾病中的作用 TL1A/DR3信号通路在炎症和自身免疫性疾病中起关键作用，通过激活MAPK、NF-κB和PI3K通路，促进炎症因子释放。它可增强T细胞和天然淋巴细胞（ILCs）的活性，影响肠道免疫和过敏反应，同时调节单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞功能，参与疾病发生发展过程。六、TL1A的靶向治疗 目前，针对TL1A的靶向治疗主要为单克隆抗体。辉瑞开发的全人源抗TL1A抗体Afimkibart（PF-06480605）在2a期试验中显示出对中重度溃疡性结肠炎（UC）患者的内镜和组织学改善，现处于III期研究。PRA023（Tulisokibart）也在III期临床中表现出12周时的临床缓解。瓦特制药的Duvakitug（TEV-48574）正在UC和克罗恩病患者中进行II期试验，具有抗炎与抗纤维化潜力。辉瑞还开发了双特异性抗体PF-07261271，同时靶向TL1A和IL-12p40，处于I期研究。国内方面，三生国健的SSGJ-627注射液成为首个获CDE受理IND的抗TL1A抗体，标志着我国在该靶点研究上的重要进展。TL1A的靶向治疗TL1A阻断剂已成为治疗疾病的新方向。为推动相关药物研发，菲恩生物自主开发了高活性TL1A重组蛋白，适用于动物免疫、抗体筛选及表位鉴定等多种应用场景，所有产品均通过严格质控，确保高质量与稳定性。返回搜狐，查看更多

TL1A 全称Tumor Necrosis Factor-Like Ligand 1A，中文名称肿瘤坏死因子样配体 1A，基因名 TNFSF15（肿瘤坏死因子超家族第 15 成员），是 TNF 超家族关键促炎配体，与其唯一受体DR3（死亡受体 3，TNFRSF25）特异性结合发挥作用，同时可被诱骗受体DcR3结合阻断信号通路。作为肿瘤坏死因子超家族的关键成员，正成为炎症性疾病治疗领域最具潜力的新兴靶点之一。随着对其分子机制认识的不断深入和临床试验的突破性进展，TL1A 正在重塑我们对炎症性肠病、自身免疫性疾病等复杂疾病的治疗策略。一、TL1A 靶点基础生物学特性1.1 分子结构与功能域特征 TL1A（TNFSF15）是一种典型的II 型跨膜蛋白，由 251 个氨基酸组成，分子量约 28 kDa。其分子结构包含三个关键区域：胞内段、跨膜段和胞外段。其中，胞外段含有TNF 同源结构域（TNF homology domain, THD），这是 TL1A 发挥生物学功能的核心区域，能够形成同源三聚体结构，具有典型的果冻卷（jelly-roll）折叠特征。TL1A 的一个重要特征是其可分泌性。在生理条件下，TL1A 主要以膜结合型（mTL1A）形式存在于细胞表面，但可被基质金属蛋白酶（如 TACE）切割，释放出具有完全生物学活性的可溶性形式（sTL1A），分子量约 20 kDa。这种蛋白水解过程不仅调节了 TL1A 的生物学活性，也为其作为治疗靶点提供了多种干预策略。从分子结构的角度看，TL1A 的受体结合表面位于两个配体原聚体之间形成的界面，这一结构特征决定了其与受体结合的特异性和亲和力。值得注意的是，TL1A 含有两个关键的半胱氨酸残基（C162 和 C202），它们形成的分子内二硫键对维持蛋白结构稳定性和受体结合活性至关重要。研究表明，任何一个半胱氨酸的突变都会导致 TL1A 完全失去与 DR3 受体的结合能力。1.2 受体结合机制与信号传导 TL1A 的受体结合机制体现了其功能的复杂性和精确性。TL1A 具有两个功能性受体：DR3（死亡受体 3，TNFRSF25）和DcR3（诱骗受体 3，TNFRSF6B），其中 DR3 是唯一的功能性信号转导受体，而 DcR3 作为诱骗受体发挥负调控作用。与 DR3 的结合是 TL1A 发挥生理功能的核心环节。TL1A 以三聚体形式与 DR3 三聚体结合，形成 3:3 的化学计量比复合物。这种精确的结合模式确保了信号传导的特异性和有效性。DR3 含有胞内死亡结构域，TL1A 与其结合后，通过招募TRADD（TNFR-associated death domain）作为平台适配蛋白，进一步募集TRAF2（TNF 受体相关因子 2）、RIP1（受体相互作用蛋白 1）等下游信号分子，激活NF-κB和MAPK（包括 ERK、JNK、p38）等多条信号通路。信号传导的结果具有双重效应：一方面，激活的 NF-κB 通路促进促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-6、IL-1β、IFN-γ、IL-17）的转录和分泌，放大炎症反应；另一方面，TL1A 还能诱导抗凋亡蛋白c-IAP2的产生，通过负反馈机制调节细胞命运，防止过度的细胞凋亡。这种精巧的平衡机制确保了 TL1A 信号在生理条件下的适度激活。DcR3 作为 TL1A 的诱骗受体，以更高的亲和力与 TL1A 结合（Kd=1.8 nM），甚至高于与 DR3 的结合（Kd=6.45 nM），从而竞争性地阻断 TL1A 与 DR3 的相互作用，抑制下游信号传导。这种调控机制在维持免疫稳态中发挥重要作用，防止炎症反应过度激活。1.3 组织表达分布与调控机制 TL1A 的表达模式具有明显的诱导性和组织特异性特征。在正常生理条件下，TL1A 在大多数组织中呈低表达或不表达状态，这种 "静默" 状态确保了机体在健康状态下不会出现异常的炎症反应。然而，在炎症刺激条件下，TL1A 的表达会显著上调。主要的表达细胞类型包括：内皮细胞：在 TNF-α、IL-1β 等促炎因子刺激下高表达 TL1A。单核 / 巨噬细胞：作为炎症反应的核心效应细胞，大量表达 TL1A。树突状细胞（DCs）：特别是 CD11c 高表达的 DCs，是肠道黏膜中 TL1A 的主要来源。活化 T 细胞：在 T 细胞激活过程中上调 TL1A 表达。TL1A 的表达调控呈现出多层次性：转录水平上，NF-κB、AP-1 等转录因子直接调控 TL1A 基因的表达；转录后水平上，mRNA 稳定性和蛋白水解过程调节 TL1A 的活性形式；翻译后水平上，糖基化修饰等影响 TL1A 的稳定性和功能。在炎症部位，TL1A 的表达呈现显著富集特征。研究发现在炎症性肠病患者的肠道黏膜、类风湿关节炎患者的滑膜组织、银屑病患者的皮损部位，TL1A 的表达水平都显著升高。这种炎症特异性的高表达模式不仅为疾病诊断提供了潜在的生物标志物，也为靶向治疗提供了精确的作用位点。1.4 与同类靶点的差异化优势 TL1A 相比传统炎症靶点具有显著的差异化优势，这些优势使其成为新一代抗炎药物开发的理想靶点： 第一，双重作用机制的独特性。TL1A 不仅具有强效的抗炎作用，更重要的是其具有直接和间接的抗纤维化功能，这是 TNF-α 等传统靶点所不具备的。临床前研究显示，TL1A 阻断剂能够逆转已建立的肠道纤维化，而 TNF-α 本身只能消除炎症，对纤维化没有调节作用。 第二，安全性优势明显。TL1A 阻断剂显示出较少的免疫抑制作用，相比其他抗炎药物具有更优的安全性特征。这可能与 TL1A 主要在炎症部位高表达，而在正常组织中低表达的特性有关，使得靶向治疗具有更好的选择性。 第三，患者群体覆盖面广。TL1A 阻断剂对TNF-α 抑制剂应答不佳的患者仍显示出良好疗效，包括那些对多种生物制剂（如 ustekinumab）耐药的患者。这一特性极大地扩展了适用患者群体，为传统治疗无效的难治性患者提供了新的治疗选择。 第四，多通路调控能力。与仅聚焦单一通路的 IL-17 等靶点不同，TL1A 能够同时调控Th1、Th17 和 Th9等多种 T 细胞亚群，覆盖更广泛的炎症通路。这种多靶点调控能力使得 TL1A 阻断剂在治疗复杂的炎症性疾病时具有更强的综合疗效。二、TL1A 在疾病发病机制中的核心作用2.1 炎症性肠病（IBD）中的病理机制 在炎症性肠病的发病机制中，TL1A 扮演着"炎症放大器" 的关键角色。其病理作用机制涉及多个层面和多种细胞类型的复杂相互作用。细胞层面的作用机制呈现出高度的复杂性和精确性。巨噬细胞和树突状细胞产生的 TL1A，通过与表达 DR3 的淋巴细胞（包括 T 辅助细胞、调节性 T 细胞和先天淋巴样细胞）结合，触发一系列级联反应。这种相互作用的核心结果是促进Th1、Th17 和 Th9等促炎 T 细胞亚群的激活和分化，同时调节 Treg 细胞的功能。信号通路的激活模式显示出 TL1A 的多效性。TL1A 与 DR3 结合后，激活的 NF-κB 和 MAPK 信号通路导致多种促炎细胞因子的大量产生，包括IFN-γ、TNF-α、IL-17 和 IL-9。这些细胞因子形成复杂的炎症网络：IFN-γ 增强 Th1 细胞应答，IL-17 招募中性粒细胞并促进组织炎症，IL-9 则参与肠道炎症和纤维化的发生。组织损伤的分子机制揭示了 TL1A 作用的多样性。TL1A 不仅直接参与炎症反应，还通过多种机制导致组织损伤：增加肠道上皮细胞的通透性，破坏肠道屏障功能；促进细菌移位，加剧炎症反应；诱导上皮细胞凋亡，影响黏膜修复；激活成纤维细胞，促进胶原沉积和纤维化形成。 疾病进展的动态过程体现了 TL1A 作用的时序性。在炎症早期，TL1A 主要通过激活免疫细胞促进炎症反应；随着病程进展，慢性 TL1A 信号激活导致持续的组织损伤和修复过程失衡，最终引起 上皮 - 间质转化（EMT）和成纤维细胞的激活，导致胶原沉积和纤维化的发生。这种从炎症到纤维化的病理进程，正是 TL1A 双重作用机制的典型体现。2.2 自身免疫性疾病中的致病机制 TL1A 在多种自身免疫性疾病中都发挥着重要的致病作用，其机制涉及免疫细胞激活、炎症放大和组织损伤等多个环节。在银屑病中，TL1A 的作用机制具有独特性。研究发现，TL1A 不仅在蛋白水平上在银屑病皮损中显著上调，在 mRNA 水平上也呈现特异性增加。更重要的是，TL1A 在银屑病病变的炎症细胞中存在核定位现象，这种现象在类风湿关节炎患者的炎症滑膜中也能观察到，但在肿瘤细胞系中未发现17。这一发现提示 TL1A 可能具有直接的核转录调控功能，为理解其在自身免疫性疾病中的作用提供了新的视角。在类风湿关节炎（RA）中，TL1A 通过多种机制参与疾病进程。TL1A 能够增加外周血 Th17 细胞的分化，Th17 细胞产生的 IL-17 进一步促进炎症反应和骨破坏。此外，TL1A 还通过TNFR2 介导的信号通路，诱导滑膜成纤维细胞的线粒体功能障碍，通过活性氧（ROS）的产生增加炎症反应。这种细胞自主的炎症机制为 RA 的治疗提供了新的靶点。在 系统性红斑狼疮（SLE）中，血浆 TL1A 水平升高，并与疾病活动度评分呈正相关。这一发现提示 TL1A 可能作为 SLE 疾病活动性的生物标志物，同时也为靶向治疗提供了依据。TL1A 在自身免疫性疾病中的作用机制还涉及γδT 细胞的激活。研究表明，TL1A 能够促进产生 IL-17 的 γδT17 细胞的激活，这些细胞在屏障组织的炎症反应中发挥重要作用。γδT17 细胞的失调可导致 IL-17 和 IL-22 的过度产生，进而引发包括银屑病在内的多种炎症性疾病。2.3 纤维化相关疾病的病理作用 TL1A 在纤维化疾病中的作用机制体现了其独特的双重功能—— 既能促进炎症，又能直接调节纤维化过程。直接纤维化作用机制涉及多个分子通路的激活。TL1A 通过 DR3 信号通路直接促进成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成。在分子水平上，TL1A 能够激活 TGF-β1/Smad3 信号通路，这是纤维化过程中的核心通路之一27。抗 TL1A 抗体通过抑制这一通路，能够显著减少肠道纤维化的发生。间接纤维化作用机制通过炎症介导的组织重塑实现。TL1A 诱导的慢性炎症环境持续刺激成纤维细胞活化，促进肌成纤维细胞的转化和胶原沉积。同时，TL1A 还能通过调节基质金属蛋白酶（MMPs）和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的平衡，影响细胞外基质的降解和重塑过程。组织特异性纤维化机制在不同器官中表现出差异性。在肠道中，TL1A 诱导的纤维化主要表现为肠壁增厚、狭窄形成和肠梗阻风险增加。在皮肤中，TL1A 参与银屑病相关的真皮纤维化。在关节中，TL1A 可能参与类风湿关节炎的关节纤维化和骨破坏过程。逆转纤维化的治疗潜力是 TL1A 靶点的独特优势。临床前研究显示，TL1A 阻断剂不仅能够预防纤维化的发生，还具有逆转已建立纤维化的能力。这一特性使得 TL1A 靶向治疗在纤维化相关疾病中具有革命性的意义，因为传统的抗炎药物只能缓解炎症，无法逆转已经形成的组织损伤。2.4 免疫调节与稳态失衡机制 TL1A 在免疫调节中的作用体现了其功能的复杂性和双重性，既参与免疫激活，也调节免疫稳态。T 细胞亚群的差异化调节显示出 TL1A 作用的精确性。TL1A 能够促进 Th1、Th17 和 Th9 细胞的分化和功能，但对不同 T 细胞亚群的作用强度和机制存在差异。在 Th1 细胞中，TL1A 主要通过与 IL-12 和 IL-18 的协同作用促进 IFN-γ 的产生；在 Th17 细胞中，TL1A 增强 IL-17 的分泌和细胞的致病性；在 Th9 细胞中，TL1A 促进 IL-9 的产生，参与过敏和炎症反应。Treg 细胞功能的双向调节体现了 TL1A 作用的复杂性。TL1A 对 Treg 细胞的作用具有剂量依赖性：在低浓度时，TL1A 能够促进 Treg 细胞的增殖和抑制功能；在高浓度时，则可能削弱 Treg 细胞的抑制功能，导致免疫稳态失衡。这种双向调节机制在不同疾病状态下可能发挥不同的作用。先天免疫细胞的激活机制扩展了 TL1A 的免疫调节网络。TL1A 能够激活多种先天免疫细胞，包括巨噬细胞、NK 细胞和先天淋巴样细胞（ILCs）。在巨噬细胞中，TL1A 增强其吞噬功能和细胞因子分泌；在 NK 细胞中，TL1A 增强其细胞毒活性；在 ILCs 中，TL1A 调节其分化和功能，特别是在肠道黏膜免疫中的作用。免疫稳态失衡的病理后果表现为多种免疫相关疾病的发生。当 TL1A 信号过度激活时，会导致：促炎 T 细胞过度激活和扩增；Treg 细胞功能受损；先天免疫细胞过度活化；炎症因子风暴的形成。这些变化最终导致免疫耐受的破坏和自身免疫性疾病的发生。三、TL1A 全球研发管线深度梳理 成药策略与研发进展（核心研发方向） TL1A 靶点成药逻辑清晰：阻断 TL1A-DR3 结合，抑制过度激活的炎症通路，且因正常组织低表达，安全性窗口较宽。TL1A 靶点核心临床研发管线表 药物名称 企业 适应症 临床阶段 Duvakitug（TEV - 574/SAR447189） 梯瓦（Teva）、赛诺菲（Sanofi） 中度至重度溃疡性结肠炎、克罗恩病 Ⅱb 期，计划 2025 年下半年启动 Ⅲ 期试验 Afimkibart（PF - 06480605/RG6631） 罗氏（Roche） 溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎 溃疡性结肠炎处于 Ⅲ 期；克罗恩病、特应性皮炎处于 Ⅱ 期 Tulisokibart（原 PRA023） 未明确公开核心主导企业 中度至重度活动性溃疡性结肠炎 Ⅲ 期 PF - 07261271 辉瑞（Pfizer） 炎症性肠病 Ⅰ 期 FG - M701 明济生物（FutureGen）、艾伯维（Abbvie） 炎症性肠病 临床前四、TL1A 靶向药物的作用机制与创新策略4.1 创新药物设计策略 随着对 TL1A 分子机制认识的深入，药物开发者们正在探索多种创新的设计策略，以实现更好的疗效和安全性。选择性结合策略是当前最具创新性的设计理念之一。某些新型抗 TL1A 抗体被设计为优先结合可溶性 TL1A（sTL1A）而非膜结合型 TL1A（mTL1A），或者相反。这种选择性可能带来不同的治疗效果：选择性结合 sTL1A 可能主要影响循环中的炎症信号，而选择性结合 mTL1A 可能对局部炎症环境产生更直接的影响。双特异性抗体设计代表了技术发展的前沿方向。Xencor 公司开发的 TL1A x IL-23 双特异性抗体通过同时靶向两个关键的炎症通路，有望实现协同的抗炎效果。这种设计理念的优势在于能够同时阻断多个炎症通路，可能比单靶点药物具有更强的疗效。抗体工程技术的应用正在不断提升药物的性能。通过定点突变技术，研究者们能够优化抗体的结合亲和力、稳定性和药代动力学特性。例如，某些抗体通过引入特定的突变，实现了更长的血清半衰期，从而减少给药频率。 新型给药系统的探索旨在提高药物的靶向性和患者依从性。除了传统的静脉和皮下给药外，研究者们正在探索口服制剂、局部给药等新型给药方式。特别是对于炎症性肠病，口服或局部给药可能减少全身副作用，提高治疗的安全性。4.2 生物标志物指导的精准治疗 TL1A 靶向治疗领域最具革命性的进展之一是生物标志物指导的精准治疗策略的开发。这一策略不仅能够提高治疗效果，还能够优化医疗资源配置，降低治疗成本。TL1A 基因型检测是目前最成熟的生物标志物策略。研究发现，TNFSF15 基因的特定单倍型与炎症性肠病的易感性和疾病严重程度相关。携带高风险单倍型的患者通常表达更高水平的 TL1A 蛋白，对 TL1A 阻断剂的应答可能更好。在 Tulisokibart 的临床试验中，研究者们开发了基于基因型的伴随诊断测试。结果显示，在检测为 "应答可能性阳性" 的患者中，Tulisokibart 组有32%达到临床缓解，而安慰剂组为11%，实现了 21 个百分点的差异。这一数据表明，通过生物标志物筛选，能够显著提高治疗效果。TL1A 表达水平检测提供了另一种精准治疗策略。通过检测患者血清或组织中 TL1A 的表达水平，可以预测其对 TL1A 阻断剂的应答。高表达患者可能从 TL1A 阻断治疗中获益更多，而低表达患者可能需要考虑其他治疗选择。 炎症因子谱分析代表了更复杂的生物标志物策略。通过检测患者体内多种炎症因子的水平，可以评估其炎症通路的激活状态，预测对不同类型抗炎药物的应答。例如，Th17 型炎症为主的患者可能对 TL1A 阻断剂应答更好，而 Th2 型炎症为主的患者可能需要其他治疗策略。肠道菌群分析作为新兴的生物标志物正在受到关注。研究显示，肠道菌群的组成和功能与 TL1A 的表达和炎症反应密切相关。通过分析患者的肠道菌群，可以预测其对 TL1A 阻断治疗的应答，并制定个性化的治疗方案。 精准治疗策略的实施还需要考虑药物基因组学因素。不同患者对药物的代谢能力可能存在差异，这会影响药物的疗效和安全性。通过检测药物代谢相关基因的多态性，可以优化给药剂量和给药方案，提高治疗效果。4.3 与现有治疗药物的协同作用 TL1A 靶向药物与现有治疗药物的协同作用研究正在成为新的热点，这一策略有望进一步提高治疗效果，特别是对于难治性患者群体。与 TNF-α 抑制剂的协同作用具有重要的临床意义。研究显示，TL1A 阻断剂对 TNF-α 抑制剂应答不佳的患者仍显示出良好疗效，包括那些对多种生物制剂（如 ustekinumab）耐药的患者。这一发现提示，TL1A 和 TNF-α 可能通过不同的机制参与炎症过程，联合治疗可能实现互补效应。与 JAK 抑制剂的协同作用正在探索中。JAK 抑制剂通过阻断多种细胞因子的信号传导发挥抗炎作用，与 TL1A 阻断剂可能具有协同效应。特别是对于需要快速起效的患者，JAK 抑制剂的口服便利性和 TL1A 阻断剂的长效性可能形成良好的组合。与整合素抑制剂的联合应用在理论上具有合理性。整合素抑制剂通过阻断白细胞向炎症部位的迁移发挥作用，而 TL1A 阻断剂通过抑制炎症细胞的激活和功能发挥作用。两种机制的结合可能实现更好的抗炎效果。与小分子抗炎药物的协同为联合治疗提供了更多选择。例如，与 5 - 氨基水杨酸类药物的联合可能对轻度患者有效；与糖皮质激素的短期联合可能用于急性加重期的治疗；与免疫抑制剂的联合可能用于维持缓解。协同治疗策略的开发需要考虑安全性风险。多种免疫抑制药物的联合可能增加感染风险、恶性肿瘤风险等不良反应。因此，在设计联合治疗方案时，需要权衡疗效获益和安全性风险，制定个体化的治疗策略。五、TL1A 靶点的临床价值与市场前景5.1 临床价值评估 TL1A 靶点在临床治疗中的价值体现在多个维度，其革命性突破正在重新定义炎症性疾病的治疗标准。疗效优势的显著性是 TL1A 靶向治疗最直接的临床价值。在溃疡性结肠炎的临床试验中，Tulisokibart 组实现了26%的临床缓解率，而安慰剂组仅为1%，这一 25 个百分点的差异在炎症性肠病治疗领域是前所未有的。更重要的是，这种疗效在治疗开始后第 2 周就开始显现，为饱受疾病折磨的患者提供了快速缓解的希望。在克罗恩病的治疗中，TL1A 靶向药物同样显示出卓越疗效。Duvakitug 在高剂量组实现了48%的内镜应答率，安慰剂校正后为35%（p<0.001），这一数据显著优于现有标准治疗药物。内镜应答是克罗恩病治疗的重要终点，因为它反映了肠道黏膜的愈合情况，与长期预后密切相关。 难治性患者群体的突破是 TL1A 靶向治疗的特殊价值。传统生物制剂治疗存在一个普遍问题：约 30% 的患者对一线治疗无应答，称为原发性无应答；另外 30% 的患者在治疗过程中逐渐失去疗效，称为继发性失效。TL1A 阻断剂对这些难治性患者显示出良好疗效，包括那些对 TNF-α 抑制剂、ustekinumab 等多种生物制剂耐药的患者。抗纤维化功能的独特性赋予了 TL1A 靶向治疗额外的临床价值。传统抗炎药物只能缓解炎症症状，无法阻止或逆转已经发生的组织损伤。而 TL1A 阻断剂不仅能够缓解炎症，还具有逆转已建立纤维化的能力。这一特性对于预防疾病进展、减少并发症具有重要意义。 在动物模型中，研究者们观察到 TL1A 抑制能够完全逆转结肠黏膜的胶原沉积，这是首个能够逆转早期纤维化的治疗方法。如果这一效果在人体中得到验证，将彻底改变炎症性肠病的治疗格局，特别是对于克罗恩病患者，因为纤维化是导致肠梗阻、需要手术治疗的主要原因。 安全性特征的优势进一步增强了 TL1A 靶向治疗的临床价值。与传统免疫抑制剂相比，TL1A 阻断剂显示出较少的免疫抑制作用，可能具有更优的安全性特征。在临床试验中，TL1A 靶向药物的不良反应大多为轻至中度，严重不良事件发生率与安慰剂相似。5.2 市场规模与增长预测 炎症性疾病治疗市场正在经历快速增长，TL1A 靶向药物作为新一代治疗选择，有望在这一增长中占据重要份额。 根据多家市场研究机构的预测，炎症性肠病（IBD）治疗市场在 2025 年的规模达到274.3 亿美元，预计到 2030 年将增长至365.3 亿美元，年复合增长率（CAGR）为5.89%。 结语 TL1A 靶点的成功开发是基础研究与临床转化相结合的典范，体现了人类对疾病认识的不断深入和治疗手段的持续创新。我们有理由相信，在不久的将来，TL1A 靶向治疗将成为炎症性疾病治疗的标准选择，为人类健康事业做出重要贡献。