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作者｜华义文 一年又一年，又来到了罕见病日。罕见病的种类繁多，全球范围内已知的罕见病约有7000多种。其中，渐冻症是较为人们所熟知的一种罕见病。从2014年风靡全球的“冰桶挑战”开始，到新冠疫情期间的武汉金银潭医院院长张定宇，以及患者群体的旗帜人物蔡磊在竭尽所能聚集全社会力量研发有效治疗手段，渐冻症虽然罕见，但民众对这一疾病不再陌生。 渐冻症的学名是肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），这是一种运动神经元病及进行性神经退行性疾病。患者的运动神经元持续退行性病变和死亡，导致患者出现上、下运动神经元合并受损，最终可导致瘫痪，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸。目前尚无能够实质性缓解或挽救渐冻症的有效临床药物及临床解决方案，迫切需要开发新的治疗方案。 在中国，随着社会对罕见病的关注度提升，越来越多的制药企业投身于ALS新药研发，并取得了显著进展。以下是近年来中国企业在ALS药物研发领域的重要突破：   01   2023以前：尝试探索 早些时候，国内企业还只是进行微创新。典型项目包括南京百鑫愉医药的依达拉奉舌下片，以及南京优科的复方依达拉奉（含依达拉奉10 mg和2-氨基乙磺酸200mg），均处于早期阶段并未有实质性进展。   02   2023/2024年：多点开花 在2023年，福贝生物启动了FB-1071的1期临床试验。这是福贝生物从安立玺荣引进的一款集落刺激因子1受体（CSF1R）口服小分子抑制剂，可以高亲和力和选择性地抑制和杀伤神经系统中的小胶质细胞，有效地阻断驱动疾病发展的神经炎症反应，减缓神经损伤，帮助神经细胞修复。 2024年，有多款ALS药物在国内启动临床试验。 Biogen的托夫生（Tofersen）是一款专门针对携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的反义寡核苷酸药物（ASO）。基于相似思路，中美瑞康所研发的小核酸药物RAG-17注射液是双链小干扰RNA（siRNA），通过降低SOD1蛋白表达来治疗SOD1突变所致的ALS患者。临床前药效研究表明，RAG-17的治疗能够极其显著地延缓疾病发病时间、延长动物的生存时间和改善其运动功能。2024年在国内启动1期临床研究，评估RAG-17在携带SOD1突变的ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。 2024年，国内企业也有开创性机制的ALS新药在国内进入1期临床试验。 瑞吉康的RJK002注射液是中国首款获批临床的渐冻症AAV基因治疗药物，也是全球首款靶向蛋白质异常聚集的渐冻症AAV基因治疗药物。该药物可“溶解”已经聚集的病原蛋白，阻滞异常聚集蛋白的进一步形成，恢复生物体内蛋白质“相分离”平衡，从而恢复神经元细胞功能，实现对神经退行性疾病的治疗。在临床前渐冻症模型动物实验中获得了显著的神经元保护和生存期延长的治疗效果，并于2023年10月获美国FDA孤儿药资格认定（ODD）。 瑞吉康前期先在中国开展了多中心IIT研究，随后于2024年在北医三院启动RJK002注射液的1期临床试验，目的是评价RJK002单次鞘内注射在ALS受试者中的安全性、耐受性，并确定II期临床研究推荐剂量（RP2D），以及评价初步有效性、AAV病毒载量、病毒脱落情况、免疫原性等指标，同时探索RJK002单次鞘内注射在ALS受试者的血清和脑脊液（CSF）中的生物标志物表达。 同样是在2024年，挚盟医药的CB03-154片也在国内启动了1期临床试验，早前已经在澳大利亚和美国健康受试者中开展多剂量安全性1期临床试验。2023年10月，还获得了美国FDA渐冻症治疗孤儿药资格认定。 CB03-154是一种KCNQ2/3选择性开放剂，具有较好的离子通道选择性、化学和代谢稳定性、抗神经过度兴奋等活性和药效、药代性质及安全性。虽然ALS的发病机制没有被完全破译，但已经被发现与离子通道、突触间传递和连接的改变，以及神经元的兴奋与抑制失衡有密切关系。其中，钾离子（K+）通道是分布最广、种类最多的一类离子通道，主要参与调节神经元的兴奋性及动作电位发放的频率和振幅。   03   2025年：加速突破 2025年刚刚开年就迎来多个好消息。 首先是维泰瑞隆，其研发的SIR2501片前些天在国内获批临床，旋即就在北京安贞医院获得伦理批件并启动健康受试者1期临床试验。王晓东院士和张志远博士创立于2017年的维泰瑞隆，采用围绕关键致病信号通路进行产品开发的管线策略，聚焦于衰老相关退行性疾病的致病机理，包括细胞程序性死亡，神经保护性通路、神经炎症等。SIR2501为具有轴突保护作用机制的小分子，其具有独特的靶点抑制机制。该项目于2024年已经先在澳大利亚开展健康受试者的1期临床试验。 还是在2025年2月，以生物类似药见长的复宏汉霖发布公告，其自主研发的小分子偶联化学药物HLX99被FDA批准临床，拟用于治疗ALS。据公告披露，HLX99具有多重药理学特性，可能通过包括抗氧化能力和调节炎症反应等神经保护作用治疗ALS。临床前动物药效模型表明，HLX99显示出疗效，具有良好的安全性。正如维泰瑞隆先国外后国内的策略，同样期待复宏汉霖尽快将这款药物在中国开展临床试验。 依然是2025年2月。万邦德医药发布公告，甲钴胺用于治疗ALS获得FDA授予的孤儿药资格认定。不过，这并非是一款新药。甲钴胺是一种有活性的维生素B12，国内批准的口服和注射剂主要用于周围神经病，尤其是因缺乏维生素B12引起的巨红细胞性贫血的治疗。2024年9月，日本卫材的注射用甲钴胺25mg在日本获批用于治疗渐冻症。这一规格远远大于国内现有剂型。虽然作用机制并不完全清楚，但非临床研究表明可能通过神经保护作用和神经轴突再生来发挥作用。这属于典型的老药新用的开发思路。应该说，相比其他ALS新药研发，万邦德所承担的风险相对可控，期待其尽快在中国注册申报。 与上述药物还处于早期阶段不同的是，广州喜鹊医药的硝酮嗪已经完成了2期临床试验，并于2025年2月24日在国际主流医学期刊JAMA发表试验结果。 据喜鹊医药介绍，该试验采用随机、双盲、安慰剂对照平行设计，共入组患者155例，治疗周期180天。试验结果显示，硝酮嗪治疗可显著延缓ALS患者握力下降，具有统计学显著差异 (P=0.037)。在年龄小于65岁、筛选期3个月内ALSFRS-R评分下降1-2分的患者中，与接受标准治疗的对照组相比，硝酮嗪呈剂量依赖性地改善ALSFRS-R评分、握力、延髓功能和呼吸功能等多项核心指标，接受硝酮嗪治疗高剂量组的患者，其握力、延髓功能和呼吸功能评分的改善幅度分别达到50.14%、64.71%和85.92%，均达到统计学显著差异，表明硝酮嗪可为患者的生活质量和生存能力带来实质性的改善与提升。 硝酮嗪是来源于中药有效成分川芎嗪分子进行化学结构修饰后得来，具有多功能作用机理，能够高效清除自由基、抑制钙离子超载、激活AMPK/PGC-1/Nrf2/HO-1信号通路增强线粒体功能、增加ATP产生、抑制mTOR信号通路激活自噬清除毒性蛋白和抑制炎症，从而可能延缓ALS运动神经元退化，减少肌肉萎缩和延缓肌肉力量下降。   04   中国力量的崛起 从2023年到2025年，中国企业在ALS药物研发领域取得了显著进展，涵盖了小分子药物、基因治疗、siRNA药物等多种创新疗法。这些突破不仅为ALS患者带来了希望，也展现了中国在罕见病药物研发领域的实力和决心。未来，随着更多临床试验的推进，中国有望在全球ALS治疗领域占据重要地位，为患者提供更多有效的治疗选择。 参考资料：各公司官网、官微及药物临床试验登记与信息公示平台 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

▎药明康德内容团队编辑中枢神经系统（CNS）疾病是威胁人类健康的重大疾病之一，让患者饱受困扰，而现有治疗普遍难以改变疾病的发展轨迹，因此，针对该领域的创新疗法研发具有显著意义。2024年至今，全球有超80家CNS创新药公司获得新一轮融资，其中16家来自中国，已披露融资总额近15亿元。值得关注的亮点如下：近70%为亿元级融资事件：11家公司融资金额达到近亿元或以上，其中，潜在最高融资额来自宁丹新药完成的逾2亿元融资。小分子药物持续为热门研发方向：至少9家获融资公司布局CNS小分子药物研发，如宁丹新药、熙源安健、赛特医药、柯君医药等。干细胞疗法受到关注：2家获融资公司正在推进CNS干细胞疗法研发，分别为跃赛生物及慧心医谷，二者进展较快的管线均剑指帕金森病。上海融资活跃：获融资公司中5家来自上海，4家来自北京，3家来自南京。宁丹新药完成逾2亿元B轮和B+轮融资1月12日，宁丹新药（Neurodawn Pharmaceutical）宣布超募完成B（含B+轮）融资，合计募集人民币资金逾2亿元。本次融资资金将主要用于推进公司管线项目全球开发及国际合作。 宁丹新药始创于2020年，总部位于中国南京。创始人团队专注中枢神经系统（CNS）疾病的创新药研发十余年，致力于践行多机制协同治疗CNS疾病理念。根据宁丹新药公开资料，该公司目前已有七个新药进入研发管线，还有CNS疾病药物更早期项目正在酝酿中。进展较快的Y-2舌下片目前已提交中国上市申请并获受理，有望用于急性缺血性脑卒中全病程治疗。Y-2舌下片（先必新舌下片）是一种口服固体制剂，由先声药业与宁丹新药合作开发。跃赛生物完成超亿元A轮融资4月3日，跃赛生物宣布完成超亿元A轮融资。此次融资资金将用于加速推进公司的在研管线与临床试验进程，进一步深化创新细胞治疗药物的规模化开发和产业化建设。跃赛生物成立于2021年，位于上海，致力于开发新一代基于人多能干细胞技术的细胞治疗药物，其在研管线覆盖了帕金森病和其他神经退行性疾病。据官网介绍，该公司目前有5条在研管线，其中进展较快的UX-DA001是一款中脑多巴胺能神经前体细胞，拟用于治疗帕金森病，有望进入IND阶段。熙源安健完成超亿元Pre-A和Pre-A+融资4月23日，熙源安健宣布完成超亿元Pre-A和Pre-A+融资。本轮所融资金将用于其产品管线在临床前和临床阶段的开发，特别是加速其自主研发并进入临床的CGRP类小分子药物BR005项目的临床试验进度。熙源安健2021年成立于上海，专注于开发针对严重慢性疼痛病症的创新型、高特异性的镇痛疗法，尤其重视解决头面部疼痛、肌肉骨骼疼痛和神经性疼痛等临床长期未满足需求。该公司的愿景是为全球众多饱受慢痛折磨的患者提供安全、有效、便捷的疼痛管理解决方案。熙源安健目前已有两款药物进入临床阶段，其中BR005是一款在研小分子CGRP受体拮抗剂，已在中国获批临床，拟用于治疗成人有先兆或无先兆急性偏头痛，目前1期临床研究已完成首例受试者入组。赛特医药完成1亿多元A+轮融资4月29日，赛特医药（SciTech Pharma）完成1亿多元A+轮融资。本轮融资将推进多靶点酪氨酸激酶抑制剂ST-1898及其他管线药物进入临床试验。赛特医药成立于2015年，总部位于为中国北京，是一家运用人工智能/深度学习程序来进行创新药物设计和研发的药物研发公司。该公司致力于小分子药物的研发，在肿瘤、自身免疫系统和中枢神经系统疾病领域，利用前沿研发技术与计算资源，力求探寻最优解决方案。赛特医药目前已建成六大技术平台，十余条药物研发管线，其中ST-7467拟用于多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病等适应症，目前处于临床前研究阶段。柯君医药完成亿元B轮融资1月31日，柯君医药宣布完成亿元B轮融资。本轮融资资金将主要用于推进柯君医药心脑血管核心管线产品CG-0255的关键临床开发，并推动管线中其他核心品种加速向IND推进。柯君医药于2018年成立于上海张江，致力于创新小分子和核酸药物的研发。公司目前已构建靶向前药技术平台和核酸药物技术平台，正在推进新一代抗血小板药物和多项抗病毒药物管线的临床开发。柯君医药在研管线CG-0255是P2Y12受体拮抗剂类的抗血小板药物，针对急性冠状动脉综合征、心肌梗死、脑卒中等多种适应症，目前处在2期临床阶段。安立玺荣完成近亿元融资3月28日，安立玺荣（Elixiron Immunotherapeutics）宣布其已于近期成功完成了合计近亿元人民币等值的美元基金融资。本轮融资资金不仅支持该公司加快关键项目的研发进程，而且计划用于进一步扩展研发团队，以加速公司核心产品管线的临床开发进程。安立玺荣成立于2017年，位于中国上海，专注于开发创新的免疫治疗药物。该公司的创新药物研发管线涵盖用于治疗白癜风、神经退行性疾病、肿瘤等的创新免疫机制新药。该公司的在研CSF-1R靶向小分子药物EI-1071，针对改善脑部微胶质细胞诱导的神经炎症，拟开发用于治疗阿尔茨海默病，目前处于2/3期临床阶段。海博为药业完成近亿元A+轮融资4月22日，海博为药业宣布完成近亿元A+轮融资。本轮融资资金将主要用于海博为药业3款创新药的临床研究及多条临床前创新药研发管线推进，加速公司创新药物从实验室走向临床、从临床走向市场的开发进程。海博为药业成立于2019年，位于四川成都，致力于靶向创新药研发，聚焦肿瘤、疼痛、中枢神经系统疾病等多个热门领域。该公司搭建了差异化的透脑药物开发平台，目前已有十余条创新药研发管线，其中有3款产品正处于临床研究阶段。其中，新型无成瘾性镇痛药HBW-004285已完成1期临床研究。据新闻稿介绍，这是一款Nav1.8抑制剂，目前全球尚无同靶点药物上市。慧心医谷完成数千万人民币的pre-A轮融资2月26日，慧心医谷宣布完成数千万人民币的pre-A轮融资。融资资金将用于推进慧心医谷新一代神经系统疾病干细胞疗法的开发及临床疗效的验证工作。慧心医谷成立于2021年，位于北京昌平，致力于将诱导神经干细胞（iNSCs）技术应用于神经系统疾病的药物研究和创新疗法开发。据公开资料介绍，该公司开发的iNSC是成体细胞经过重编程技术获得的一种类似于原始神经干细胞的细胞，因其获取无需经过iPSC（诱导多能干细胞）阶段，成瘤风险大幅下降，安全性更高，且诱导分化周期更短，是一种理想的可产业化的种子干细胞。慧心医谷首个在研管线正是将iNSCs分化得到的多巴胺能神经前体细胞（iNSC-DAP）注射液，正在开发用于帕金森病的治疗。2023年7月，首例使用iNSC-DAP自体细胞移植治疗帕金森病的神经外科手术在首都医科大学宣武医院成功完成。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态