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OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 文章来源：外泌体之家 9月份国内新出的细胞外囊泡/外泌体领域论文不完全统计有390篇。IF>10的有92篇；IF>20的有12篇。本期主要内容包括：癌症相关恶病质、成骨作用、胆固醇在外泌体递释RNA药物中的关键作用、纳米封装的肿瘤囊泡用作自体肿瘤疫苗、胃癌转移、增强非小细胞肺癌的免疫治疗、免疫检查点抑制剂相关的心脏毒性、肝细胞癌中T细胞介导的抗肿瘤免疫、结直肠癌免疫逃逸、血友病关节软骨缺损的整体修复、抑制血管钙化和衰老、肺部疫苗接种、肾缺血再灌注损伤和纤维化、糖尿病伤口治疗、衰老和年龄相关功能障碍、水凝胶微针贴片促进慢性伤口愈合、工程益生菌递送双纳米抗体、动脉粥样硬化等方面内容。内容十分丰富，不容错过。外泌体之家 1.北京大学詹启敏、王嫣：GRP75触发白色脂肪组织褐变，促进癌症相关恶病质 Chen, X., et al. (2024). "GRP75 triggers white adipose tissue browning to promote cancer-associated cachexia."  Signal Transduct Target Ther 9(1): 253. IF=40.8 恶病质影响50%-80%的癌症患者，是一种使人虚弱的综合征，导致20%的癌症相关死亡。恶病质的一个关键特征是脂肪组织萎缩，但其如何促成恶病质的发展却知之甚少。该研究在癌症恶病质小鼠模型中证明，白色脂肪组织褐变可能是一种早期发病特征，它发生在体重减轻和骨骼肌萎缩之前。通过分析来自恶病质诱导肿瘤的细胞外囊泡中差异表达的蛋白质，确定了一种分子伴侣——葡萄糖调节蛋白75（GRP75），作为脂肪细胞褐变的关键介质。从机制上讲，GRP75与腺嘌呤核苷酸转位酶2（ANT2）结合形成GRP75-ANT2复合物。稳定的ANT2增强了其与解偶联蛋白1的相互作用，导致后者表达升高，进而促进脂肪细胞褐变。用GRP75抑制剂醉茄素治疗可以逆转这种褐变，并在体内减轻恶病质表型。该研究结果揭示了肿瘤衍生的GRP75在恶病质发展过程中调节白色脂肪组织褐变的一种新机制，并提出了一种以白色脂肪组织为中心的早期恶病质干预潜在靶向方法。 2.解放军总医院唐佩福团队：组蛋白去乙酰化酶抑制可增强来自肌肉的细胞外囊泡，通过miR-873-3p促进成骨作用 Chen, M., et al. (2024). "Histone deacetylase inhibition enhances extracellular vesicles from muscle to promote osteogenesis via miR-873-3p."  Signal Transduct Target Ther 9(1): 256. 有规律的身体活动被广泛认为可以降低各种疾病的风险，其中骨骼肌通过释放对多个器官和组织有益的生物分子发挥关键作用。然而，许多人，特别是老年人和患有某些临床病症的人，无法进行体育锻炼，这就需要采取替代策略来刺激肌肉细胞分泌有益的生物分子。组蛋白乙酰化和去乙酰化对运动诱导的基因表达有显著影响，这表明靶向组蛋白去乙酰化酶（HDACs）可以模拟一些运动反应。这项研究探讨了HDAC抑制剂曲古抑菌素A（TSA）对人骨骼肌成肌细胞（HSMMs）的影响。研究结果表明，TSA诱导的高乙酰化增强了肌管融合，并增加了富含miR-873-3p的细胞外囊泡（EVs）的分泌。这些TSA-EVs通过靶向H2调宁蛋白（CNN2）促进了人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）的成骨分化。在体内，对骨质疏松小鼠全身施用TSA-EVs可显著改善骨量。此外，TSA-EVs模拟了运动诱导的EVs的成骨益处，这表明抑制HDAC可以复制运动诱导的对骨骼健康的益处。这些结果表明，TSA诱导的肌肉来源的EVs作为一种治疗策略，在增强骨形成和预防骨质疏松方面具有潜力，特别是对于无法进行运动的人。鉴于各种HDAC抑制剂已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，这种方法在骨质疏松治疗的快速临床转化方面具有重大前景。 3.【综述】郑州大学杨帅玺、胡军红、谷晓明：转移前生态位的形成、特征和治疗 Wang, Y., et al. (2024). "Pre-metastatic niche: formation, characteristics and therapeutic implication."  Signal Transduct Target Ther 9(1): 236. IF=40.8 该综述重点关注肿瘤衍生分泌因子、细胞外囊泡和循环肿瘤细胞在形成转移生态位中的作用。 4.中国科学院上海药物研究所甘勇研究员、俞淼荣副研究员与浙江大学胡国庆教授团队合作：胆固醇在外泌体递释RNA药物中的关键作用 Zhuo, Y., et al. (2024). "Direct cytosolic delivery of siRNA via cell membrane fusion using cholesterol-enriched exosomes."  Nat Nanotechnol. IF=38.1 在治疗应用中使用短干扰RNA（siRNA）时，高效的胞质递送是一个重大障碍。该研究表明富含胆固醇的外泌体易于通过膜融合进入癌细胞，实现siRNA的直接胞质递送。分子动力学模拟表明，变形以及与靶细胞膜增加接触有助于膜融合。在体外实验中，与天然的和去除胆固醇的牛奶来源外泌体（MEs）以及传统的转染试剂相比，富含胆固醇的MEs实现了siRNA显著更高的基因沉默效果，诱导了更优的癌细胞凋亡。当对患有原位肿瘤或皮下肿瘤的小鼠进行口服或静脉给药时，富含胆固醇的MEs/siRNA表现出优于脂质纳米颗粒的抗肿瘤活性。总的来说，通过调节外泌体膜的胆固醇含量以促进通过膜融合进入细胞，该研究为基于siRNA的基因治疗提供了一种有前景的方法，为有效、安全和简单的基因治疗策略铺平了道路。 5.南京邮电大学有机电子与信息显示国家重点实验室及化学与生命科学学院汪联辉教授、丁显光教授团队与新加坡国立大学David Tai Leong团队合作：纳米封装的肿瘤囊泡用作自体肿瘤疫苗 Ding, X., et al. (2024). "Non-discriminating engineered masking of immuno-evasive ligands on tumour-derived extracellular vesicles enhances tumour vaccination outcomes."  Nat Nanotechnol. IF=38.1 个性化癌症免疫疗法的成功取决于初始肿瘤抗原向树突状细胞和巨噬细胞的呈递。肿瘤来源的细胞外囊泡（TEVs）含有丰富的肿瘤抗原分子。然而，TEVs 表面存在如分化簇 47（CD47）等抗吞噬信号，这会导致相同的树突状细胞和巨噬细胞无法对其进行吞噬。该研究表明氢氧化铁纳米复合材料可以成功地掩盖 TEV 表面并解除吞噬作用的阻滞，而不影响细胞外囊泡所引发的免疫目标。在被内化后，掩盖物在溶酶体中分解，释放出肿瘤抗原物质。这在动物模型中触发了抗原呈递，并促进了树突状细胞的活化和成熟以及巨噬细胞的重编程，导致肿瘤体积和转移显著减少，在人类恶性胸腔积液临床样本中也是如此。这种直接的掩盖策略消除了临床样本中普遍存在的抗吞噬阻滞，可以普遍应用于所有患者特异性的 TEVs，作为肿瘤抗原剂用于增强免疫治疗。 6.江苏大学张徐、南通大学顾建美、江苏大学李翀：N2 TANs外泌体在体外和体内促进胃癌转移 Zhang, J., et al. (2024). "Exosomal miR-4745-5p/3911 from N2-polarized tumor-associated neutrophils promotes gastric cancer metastasis by regulating SLIT2." Mol Cancer 23(1): 198. IF=27.7 肿瘤细胞重塑肿瘤微环境（TME）细胞的表型和功能，以利于肿瘤进展。先前的研究表明，肿瘤微环境中的中性粒细胞在肿瘤衍生因子的作用下极化为N2肿瘤相关中性粒细胞（TANs），从而促进肿瘤生长、转移、血管生成、治疗抵抗和免疫抑制。外泌体在人类健康和包括癌症在内的疾病中充当关键的细胞间信使。到目前为止，来自N2 TANs的外泌体在胃癌中的生物学作用尚未得到充分表征。该研究首次报告了来自N2 TANs的外泌体在体内外均促进胃癌转移。研究发现来自N2 TANs的外泌体将miR-4745-5p/3911转移到胃癌细胞中，下调SLIT2（slit导向配体2）基因表达。腺病毒介导的SLIT2过表达逆转了N2TANs衍生外泌体对胃癌转移的促进作用。进一步揭示了胃癌细胞通过外泌体HMGB1（高迁移率族蛋白B1）/NF-κB通路诱导中性粒细胞的葡萄糖代谢重编程，该通路介导中性粒细胞N2极化和miR-4745-5p/3911上调。进一步采用微滴式数字PCR（ddPCR）检测人血清样本中N2 TANs外泌体中miR-4745-5p/3911的表达，发现与健康对照者和良性胃病患者相比，胃癌患者中其水平升高。总之，结果表明，N2 TANs通过外泌体miR-4745-5p/3911调节胃癌细胞中的SLIT2促进癌症转移，这为肿瘤微环境细胞衍生外泌体在胃癌转移中的作用提供了新的见解，并为胃癌诊断提供了一个潜在的生物标志物。 7.中国医科大学赵立/刘宏旭研究团队：LAMTOR1降低外泌体PD-L1以增强非小细胞肺癌的免疫治疗效果 Wu, B., et al. (2024). "LAMTOR1 decreased exosomal PD-L1 to enhance immunotherapy efficacy in non-small cell lung cancer." Mol Cancer 23(1): 184.IF=27.7 在利用免疫检查点阻断（ICB）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）方面已经取得了巨大进展。针对在肿瘤细胞上表达的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1的疗法在提高患者生存率方面显示出潜力。一个未解决的问题涉及肿瘤微环境（TME）中由外泌体PD-L1诱导的免疫抑制，特别是对于CD8(+)T细胞。研究揭示了LAMTOR1在抑制非小细胞肺癌中外泌体PD-L1以及促进CD8(+)T细胞浸润方面的关键作用。通过与HRS相互作用，LAMTOR1促进PD-L1的溶酶体降解，从而减少外泌体PD-L1的释放。值得注意的是，LAMTOR1促进PD-L1溶酶体降解的能力依赖于一个特定的泛素化位点和一个HRS结合序列。研究结果表明，利用LAMTOR1构建肽可能是一种有前景的策略，以增强非小细胞肺癌免疫治疗的疗效。对LAMTOR1如何抑制外泌体PD-L1释放的发现和理解为改善免疫治疗的潜在治疗策略提供了见解。有必要进行进一步的研究和临床试验，以调查在非小细胞肺癌治疗中靶向LAMTOR1的可行性和有效性。 8. 【综述】中南大学刘傥、黎志宏：癌症相关成纤维细胞衍生的细胞外囊泡介导的癌症治疗抵抗——从生物学机制到临床意义及影响 Lin, Z., et al. (2024). "Cancer therapy resistance mediated by cancer-associated fibroblast-derived extracellular vesicles: biological mechanisms to clinical significance and implications."  Mol Cancer 23(1): 191.IF=27.7 癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中的一种多样化的基质细胞群体，在癌症进展和患者预后中发挥着基础作用。多项证据表明，CAFs在塑造肿瘤微环境的结构和功能方面起着关键作用，在调节肿瘤行为如转移、侵袭和上皮间质转化（EMT）等方面具有众多功能。CAFs可以通过产生细胞外囊泡（EVs）、多种分泌因子和代谢物与癌细胞广泛相互作用。值得注意的是，CAF衍生的EVs已被确定为癌症治疗抵抗的关键介质，并构成了癌症管理中的新型治疗靶点和生物标志物。本综述旨在总结CAF衍生的EVs在介导癌症对化疗、靶向治疗药物、放疗和免疫治疗的抵抗中的生物学作用和详细分子机制。我们还讨论了CAF衍生的EVs作为癌症临床管理中的新型靶点和临床生物标志物的治疗潜力，从而为提高癌症治疗效果和改善患者预后提供一种新的治疗策略。 9.浙江大学Chen Ting、周建维：揭示细胞外囊泡网络——洞察卵巢癌转移和化疗耐药性 Dai, W., et al. (2024). "Unraveling the extracellular vesicle network: insights into ovarian cancer metastasis and chemoresistance."  Mol Cancer 23(1): 201. IF=27.7 卵巢癌（OC）是最常见且致命的妇科恶性肿瘤之一，其高死亡率主要源于其侵袭性、频繁转移以及对标准疗法的抵抗。最近的研究强调了细胞外囊泡（EVs）在这些过程中的关键作用。EVs由生物体分泌，携带多样且具有生物活性的物质，在细胞间通讯中起着至关重要的作用。在功能上，物质的转移协调了多个过程，不仅积极影响原发性肿瘤，还影响局部和远处的转移前微环境。此外，它们独特的生物学特性使EVs成为新型治疗靶点和有前景的药物递送系统，对癌症患者具有潜在的深远影响。本综述总结了EV生物学的最新进展，深入探讨了EVs促成卵巢癌转移和耐药的复杂机制。它还探索了EVs在卵巢癌临床背景下的最新进展和治疗潜力。尽管已经取得了进展，但卵巢癌中的EV研究仍处于起步阶段。因此，本综述提出了现有研究的局限性，并为未来的研究提供了途径。总之，该综述旨在阐明EVs在卵巢癌中的关键作用，并突出它们在该领域的有前景的潜力。 10. 河北大学李振华团队：通过生物正交代谢工程驱动的细胞外囊泡重定向逆转免疫检查点抑制剂相关的心脏毒性 Fan, M., et al. (2024). "Reversing Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Cardiotoxicity via Bioorthogonal Metabolic Engineering-Driven Extracellular Vesicle Redirecting."  Adv Mater: e2412340. IF=27.4 免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的心脏毒性与高死亡率相关。T细胞在ICI诱导的心脏损伤中起重要作用。抑制局部T细胞活性被认为是减轻ICI相关心脏毒性的有效策略。肿瘤来源的细胞外囊泡（EVs）通过PD-L1过表达促进免疫抑制。在这项研究中，开发了一种生物正交代谢工程驱动的细胞外囊泡重定向（Biomeder）策略，用于原位工程化具有心肌靶向肽的细胞外囊泡。积累的肿瘤来源的细胞外囊泡（TuEVs）通过增加心肌细胞中的PD-L1水平和/或直接抑制T细胞活性来逆转心脏中的免疫环境。更重要的是，发现TuEVs的重定向进一步破坏了肿瘤中的免疫抑制，这有助于抗肿瘤活性。因此，将TuEVs重定向到心脏同时增强了基于ICI的治疗的抗肿瘤疗效和安全性。此外，Biomeder策略成功扩展到预防ICI诱导的1型糖尿病。这种Biomeder技术是一种用于治疗各种ICI相关不良事件的通用方法。 11. 海军军医大学东方肝胆医院付静：质膜蛋白ADCY7的核易位增强了肝细胞癌中T细胞介导的抗肿瘤免疫 Chen, J., et al. (2024). "Nuclear translocation of plasma membrane protein ADCY7 potentiates T cell-mediated antitumour immunity in HCC."  Gut.IF=23 T细胞介导的反应效力是免疫疗法治疗恶性肿瘤有效性的决定因素；然而，由于广泛的免疫抑制微环境，T细胞疗法在肝细胞癌（HCC）中的临床疗效有限。该研究旨在研究导致肝细胞癌免疫逃逸的关键基因，并提出重塑肝细胞癌微环境的新治疗策略。设计：进行全基因组体内规律间隔成簇短回文重复序列（CRISPR）筛选文库，以确定与免疫耐受相关的关键基因。使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术、肝细胞癌小鼠模型、染色质免疫沉淀和免疫共沉淀来探索腺苷酸环化酶7（ADCY7）在肝细胞癌免疫监测中的功能和机制。结果：全基因组体内CRISPR筛选确定了一种新的免疫调节剂-ADCY7。跨膜蛋白ADCY7通过小窝介导的内吞作用进行亚细胞易位，然后在富含亮氨酸重复序列的蛋白59（LRRC59）和输入蛋白β1（KPNB1）的帮助下易位到细胞核。在细胞核中，它作为CCAAT/增强子结合蛋白α（CEBPA）的转录辅因子，诱导CCL5转录，从而增加CD8(+)T细胞浸润以抑制肝细胞癌进展。此外，ADCY7可以作为外泌体分泌并进入邻近的肿瘤细胞以促进CCL5诱导。具有高ADCY7水平的外泌体促进CD8(+)T细胞在肿瘤内的浸润并抑制肝细胞癌肿瘤生长。结论：该研究描述了ADCY7的非常规功能和亚细胞定位，强调了其在肝细胞癌中T细胞介导的免疫中的关键作用以及作为有前景的治疗靶点的潜力。 12. 南方医科大学基础医学院病理学系梁莉教授团队：TSH/TSHR信号通路促进CD8+ T细胞耗竭和结直肠癌免疫逃逸的分子机制 Zeng, S., et al. (2024). "Local TSH/TSHR signaling promotes CD8(+) T cell exhaustion and immune evasion in colorectal carcinoma."  Cancer Commun (Lond). IF=20.1 背景：肿瘤微环境（TME）中CD8(+)T细胞功能障碍导致肿瘤免疫逃逸和免疫治疗耐受。先前已有报道瘦素、类固醇激素和糖皮质激素等激素对T细胞功能的影响。然而，甲状腺刺激激素（TSH）/甲状腺刺激激素受体（TSHR）信号在CD8(+)T细胞耗竭和肿瘤免疫逃逸中的潜在机制仍知之甚少。本研究旨在探讨TSH/TSHR信号对结直肠癌（CRC）中CD8(+)T细胞功能和免疫逃逸的影响。方法：通过免疫荧光和流式细胞术评估CD8(+)T细胞中TSHR的表达水平。功能研究包括在细胞和小鼠模型中调控TSHR表达以研究其在CD8(+)T细胞中的作用。主要通过RNA测序、蛋白质印迹、染色质免疫沉淀和荧光素酶活性测定获得机制方面的见解。使用免疫荧光、流式细胞术和蛋白质印迹研究结直肠癌组织中TSH和TSHR的来源。结果：TSHR在结直肠癌组织中的癌细胞和CD8(+)T细胞中高表达。TSH/TSHR信号被确定为促进CD8(+)T细胞耗竭的内在途径。在CD8(+)肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中条件性删除TSHR通过蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路改善效应细胞分化并抑制程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和甲型肝炎病毒细胞受体2（HAVCR2或TIM3）等免疫检查点受体的表达。结直肠癌细胞通过外泌体分泌TSHR以增加CD8(+)T细胞中的TSHR水平，从而导致肿瘤微环境中的免疫抑制。髓源性抑制细胞（MDSCs）是肿瘤微环境中TSH的主要来源。结直肠癌中TSHR的低表达是免疫治疗反应的预测因子。结论：本研究结果强调了内源性TSH/TSHR信号在结直肠癌中CD8(+)T细胞耗竭和免疫逃逸中的作用。TSHR可能适合作为结直肠癌免疫治疗中的预测性和治疗性生物标志物。 13. 南方医科大学陈滨等：载外泌体的新型可注射黏附水凝胶用于血友病关节软骨缺损的整体修复 Yang, Q., et al. (2024). "Novel injectable adhesive hydrogel loaded with exosomes for holistic repair of hemophilic articular cartilage defect." Bioact Mater 42: 85-111. IF=18 14. 中南大学湘雅二医院代谢内分泌科袁凌青教授团队：血管壁微环境——内皮细胞源性外泌体通过m6A依赖方式介导褪黑素抑制血管钙化和衰老 Shan, S. K., et al. (2024). "Vascular wall microenvironment: Endothelial cells original exosomes mediated melatonin-suppressed vascular calcification and vascular ageing in a m6A methylation dependent manner." Bioact Mater 42: 52-67. IF=18 15. 徐州医科大学药学院郑爱萍：Fc增强的外泌体具有更好的上皮层传递和肺分布能力，用于肺部疫苗接种 Meng, F., et al. (2024). "Fc-empowered exosomes with superior epithelial layer transmission and lung distribution ability for pulmonary vaccination."  Bioact Mater 42: 573-586. IF=18 16. 中山大学附属第六医院邱剑光主任、王德娟主任团队联合清华大学深圳国际研究生院徐弢教授团队：生物打印间充质干细胞微纤维来源的细胞外囊泡减轻单侧肾缺血再灌注损伤和纤维化 Guo, Q., et al. (2024). "Bioprinted mesenchymal stem cell microfiber-derived extracellular vesicles alleviate unilateral renal ischemia-reperfusion injury and fibrosis by inhibiting tubular epithelial cells ferroptosis." Bioact Mater 40: 649-664. IF=18 17. 中南大学湘雅医院陈灿：可溶解的微针伤口敷料经皮并持续提供抗炎和促血管生成外泌体用于糖尿病伤口治疗 Cao, Y., et al. (2024). "Dissolvable microneedle-based wound dressing transdermally and continuously delivers anti-inflammatory and pro-angiogenic exosomes for diabetic wound treatment."  Bioact Mater 42: 32-51. IF=18 18. 中南大学湘雅医院李长俊：衰老的骨髓巨噬细胞通过细胞外囊泡介导的旁分泌衰老来驱动全身衰老和年龄相关功能障碍 Hou, J., et al. (2024). "Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence."  Nat Aging. IF=17 19. 厦门大学颜晓梅：红细胞来源的细胞外小泡通过表面展示唾液酸抑制流感病毒 Cai, N., et al. (2024). "Red Blood Cell-Derived Small Extracellular Vesicles Inhibit Influenza Virus through Surface-Displayed Sialic Acids."  Angew Chem Int Ed Engl: e202413946. IF=16.1 20. 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所岳文：装载干细胞线粒体微泡的水凝胶微针贴片促进慢性伤口愈合 Yao, W. D., et al. (2024). "Hydrogel Microneedle Patches Loaded with Stem Cell Mitochondria-Enriched Microvesicles Boost the Chronic Wound Healing."  ACS Nano 18(39): 26733-26750. IF=15.8 21. 南京大学宋玉君：工程益生菌时空递送双纳米抗体通过靶向肿瘤源外泌体逆转肿瘤免疫抑制 Qin, S., et al. (2024). "Spatiotemporal Delivery of Dual Nanobodies by Engineered Probiotics to Reverse Tumor Immunosuppression via Targeting Tumor-Derived Exosomes."  ACS Nano 18(39): 26858-26871. IF=15.8 22. 【综述】南方医科大学崔力：肿瘤微环境来源的外泌体——T细胞免疫治疗的双刃剑 Lu, Y., et al. (2024). "Tumor Microenvironment-Derived Exosomes: A Double-Edged Sword for Advanced T Cell-Based Immunotherapy." ACS Nano.IF=15.8 23. 【综述】重庆医科大学刘博：线粒体细胞外囊泡——诊断和治疗肺部疾病的一个有前途的途径 Ding, F., et al. (2024). "Mitochondrial Extracellular Vesicles: A Promising Avenue for Diagnosing and Treating Lung Diseases." ACS Nano 18(37): 25372-25404. IF=15.8 24. 北京上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所向冬喜：细胞外囊泡液体活检用适配体引导的荧光极化平台 Pham, C. V., et al. (2024). "An aptamer-guided fluorescence polarisation platform for extracellular vesicle liquid biopsy." J Extracell Vesicles 13(9): e12502. IF=15.5 25. 南京师范大学郭志刚团队：氧化应激过程中8-氧鸟嘌呤DNA糖基酶-synaptotagmin 7通路增加细胞外囊泡释放并促进肿瘤转移 Ma, Y., et al. (2024). "The 8-oxoguanine DNA glycosylase-synaptotagmin 7 pathway increases extracellular vesicle release and promotes tumour metastasis during oxidative stress."  J Extracell Vesicles 13(9): e12505.IF=15.5 26. 中山大学孙逸仙纪念医院林天歆、陈长昊：含有整合素α6的细胞外囊泡通过与CD151的相互作用促进淋巴结转移前生态位形成的淋巴重塑 Lin, Y., et al. (2024). "Integrin α6-containing extracellular vesicles promote lymphatic remodelling for pre-metastatic niche formation in lymph nodes via interplay with CD151."  J Extracell Vesicles 13(10): e12518.IF=15.5 27. 浙江农业科学院刘燕、鲍国连：外膜囊泡包覆纳米地黄多糖增强对细菌感染的保护性免疫 Huang, Y., et al. (2024). "Enhancing protective immunity against bacterial infection via coating nano-Rehmannia glutinosa polysaccharide with outer membrane vesicles."  J Extracell Vesicles 13(9): e12514.IF=15.5 28. 山东大学刘永军、张娜：靶向glypican-3的巨噬细胞递送载药外泌体在小鼠实体瘤模型中提供了有效的细胞治疗 Liu, J., et al. (2024). "Glypican-3-targeted macrophages delivering drug-loaded exosomes offer efficient cytotherapy in mouse models of solid tumours."  Nat Commun 15(1): 8203. IF=14.7 29. 中国科学院上海药物研究所俞淼荣：内质网靶向递送雷公藤红素和PD-L1 siRNA增强免疫原性细胞死亡和增强癌症免疫治疗 Wang, J., et al. (2024). "Endoplasmic reticulum-targeted delivery of celastrol and PD-L1 siRNA for reinforcing immunogenic cell death and potentiating cancer immunotherapy." Acta Pharm Sin B 14(8): 3643-3660. IF=14.7 30. 中国医学科学院药物研究所吴练秋：半合成硫酸软骨素CS-semi5上调miR-122-5p，通过p38/MMP13途径对骨关节炎产生治疗作用 Li, X., et al. (2024). "Semi-synthetic chondroitin sulfate CS-semi5 upregulates miR-122-5p, conferring a therapeutic effect on osteoarthritis via the p38/MMP13 pathway."  Acta Pharm Sin B 14(8): 3528-3542. IF=14.7 31. 【综述】四川大学与杜兰大学医学院合作：细胞外囊泡在肺癌治疗中的应用进展 Huang, G., et al. (2024). "Recent advances to address challenges in extracellular vesicle-based applications for lung cancer."  Acta Pharm Sin B 14(9): 3855-3875. IF=14.7 32. 台湾大学&长庚大学：Mir221-和mir222富集的adsc-外泌体通过调节BNIP3-MAP1LC3B-BBC3/PUMA通路减轻PM暴露加重的心脏缺血-再灌注损伤 Lee, T. L., et al. (2024). "Mir221- and Mir222-enriched adsc-exosomes mitigate PM exposure-exacerbated cardiac ischemia-reperfusion injury through the modulation of the BNIP3-MAP1LC3B-BBC3/PUMA pathway."  Autophagy: 1-20. IF=14.6 33. 厦门大学朱志教授课题组：细胞外囊泡的聚糖指纹图谱助力癌症液体活检 Zhang, G., et al. (2024). "Fingerprint Profiling of Glycans on Extracellular Vesicles via Lectin-Induced Aggregation Strategy for Precise Cancer Diagnostics." J Am Chem Soc. IF=14.4 前期报道：JACS｜厦门大学朱志教授团队：细胞外囊泡的聚糖指纹图谱助力癌症液体活检 34. 南京鼓楼医院骨科钱邦平/邱勇教授课题组：强直性脊柱炎中韧带组织转运白介素- 17a的细胞外小泡介导韧带-骨串扰 Wang, K., et al. (2024). "Extracellular Vesicles Derived from Ligament Tissue Transport Interleukin-17A to Mediate Ligament-To-Bone Crosstalk in Ankylosing Spondylitis."  Adv Sci (Weinh): e2406876.IF=14.3 35. 上海交通大学医学院附属第六人民医院急诊医学科傅一牧团队：基因工程化铈外泌体通过重塑免疫微环境和修复 DNA 损伤治疗动脉粥样硬化 Wei, P., et al. (2024). "Gene-Engineered Cerium-Exosomes Mediate Atherosclerosis Therapy Through Remodeling of the Inflammatory Microenvironment and DNA Damage Repair." Small: e2404463. IF=13 前期报道：Small｜上海交通大学傅一牧团队：基因工程化铈外泌体通过重塑免疫微环境和修复 DNA 损伤治疗动脉粥样硬化 36. 宁波市中医院陈宁刚/浙江大学高建青：来自水果、蔬菜和中药的PELNs在生物治疗和药物递送中的研究进展 Zhao, B., et al. (2024). "Exosome-like nanoparticles derived from fruits, vegetables, and herbs: innovative strategies of therapeutic and drug delivery."  Theranostics 14(12): 4598-4621. IF=12.4 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

数字疗法领域捷报频传。今年7月，脑动极光境外发行上市获中国证监会备案，距其成为“中国数字疗法第一股”更进一步。而在更早时间，今年6月初，肌骨康复数字疗法企业Sword Health也宣布完成了约1.3亿美元的融资。这也使得Sword Health的融资总额达到3.4亿美元，公司估值达到30亿美元，俨然成为数字疗法领域新的独角兽。从整体行业来看，虽然2024年H1，全球医疗健康投融资的阶段性下行趋势仍在持续，但是《2024年H1全球医疗健康投融资分析报告》指出，2024年上半年全球共完成医疗健康领域一级市场投资1197笔，累计融资307亿美元。相比2023年同期，由于交易数量下降，平均融资金额反倒出现29.97%的逆势大幅上涨。其中，全球数字健康领域融资317次、合计46亿美元。数据同比有所回升。即便从国内来看，数字健康领域也是资本出手最多的领域，在2024年上半年，国内数字健康领域融资次数达272次；其中种子轮/天使轮融资交易数量更是位居细分领域之首，计61次。大量数字健康创新企业仍在涌现，并被资本看到。而聚焦到数字疗法领域，2024年全球范围内数字疗法领域累计完成26次投融资。其中不乏我们此前提到的Sword Health等企业。而国内包括千丘智能等进行自闭症数字疗法研发的企业也相继获得融资。 数字疗法领域部分海外企业投融资情况（不完全统计） 数字疗法领域发展势头向好。动脉网也观察到，数字疗法领域正在从实现临床价值进一步向实现商业价值迈步——越来越多不同类型主体纷纷投身其中、逐步找准自身定位，落地场景也一一出现，大量数字疗法企业迎来了新发展，支付方的闭环也在进一步形成。为了更好地探索数字疗法乃至是数字健康未来的发展前行方向，中国首个围绕数字疗法及数字健康全链生态的全球性大会2024数字疗法大会，将于8月30日-8月31日在“全球数字疗法创新岛”海南省召开。大会将聚焦数字健康国际前沿趋势、临床科室场景案例、产业链生态融合协同，通过国际创新产品、创新技术评选、临床场景需求征集、生态合作需求对接、前沿主题峰会、早期项目路演等多元形式，打造数字健康全产业链交流对接平台。 目前大会正在开启参会报名，诚邀您共同探讨数字健康的未来。 扫码报名 2024 数字疗法大会 参与者多元化，赛诺菲、京东健康、华为等加速融合数字疗法 变化正在发生。以往，疾病传统干预方式覆盖药品、器械、服务和其他。其中，服务是由医生基于专业知识和经验来提供，面临水平不一、不可复制和人均效益有限等问题。而数字疗法则实现了服务的数字化。随着数字疗法诞生，围绕预防、治疗、康复，数字疗法又分别延伸出数字疫苗、数字药、数字医嘱等诸多内涵。越来越多行业从业者无疑意识到了数字疗法的价值，参与角色正日益变得多元，逐步覆盖医疗健康领域的各个环节。而随着参与者主动投入到数字疗法生态的建设中，进一步促成了整个生态的飞速发展—— 从药、械企业来看，与数字疗法的融合无疑有助于提升患者黏性、及时的数据反馈也可以进一步提供真实世界数据助力药物研发与评价、实现精准营销等。以医药企业为例，阿斯利康、百时美施贵宝、诺华在内的多个跨国巨头，都展开了针对肿瘤领域的数字疗法探索。最近，赛诺菲更是与DarioHealth合作数字疗法，配套药物提供，进而收集数据为患者提供更优质的服务。医疗器械中，明星产品之一当属CGM。部分CGM厂商也在基于Diabefly-Pro数字疗法合作为二型糖尿病患者提供生活方式、营养和行为指导，以便更好地控制血糖。从药事服务及医疗服务提供方来看，数字疗法的融合在提升患者依从性的同时，也进一步成为触达患者的有效手段。例如，美国药店连锁巨头CVS Health便与为失眠和焦虑症提供Sleepio和Daylight两款数字疗法产品的Big Health达成了合作。而医疗服务机构也在加速融合数字疗法，尤其是民营医院，试图通过融合数字疗法进一步打破医院物理围墙。例如目前大量医院正与微脉合作。而微脉则是通过连接公立医院电子病历及“微脉全管”服务体系上的院后真实世界数据，基于院内外数据整合，为患者提供覆盖疾病全周期管理的数字疗法。具备用户数量基础的大型健康平台，则基于数字疗法实现生态的整合与链接，进一步释放平台价值。京东健康金恩林曾指出，“京东健康并不单纯把数字疗法看做单一的产品或手段，而是通过软件连接硬件、实物连接服务，形成完整的AIoT链路；再基于端到端的医药供应链能力、线上线下一体化的医疗服务模式，连接生态各方，一起为用户的健康服务。”在垂直健康赛道之外，消费电子厂商等也在加入生态，基于健康功能乃至是专业的数字疗法吸引自身用户群体。例如，当前大量智能手环/手表等硬件厂商、家居床垫厂商等都在向数字疗法靠拢。厂商通过加入健康关联功能、甚至是快速切入到医疗监测等方向，配合数字疗法提供专业的医疗服务，进一步提升产品的认可度。例如OPPO Watch  ECG加入了心率监测、睡眠监测、经期管理、久坐提醒、呼吸减压、经期管理等常规健康监控功能。而华为手环8支持华为生态伙伴为慢性失眠用户提供的专业服务（CBT-I数字疗法）等等。数字疗法领域的参与者日益多元将成为一大趋势。而多元化角色如何进一步找准自身定位融合数字疗法？2024数字疗法大会上，诚邀您共同探讨数字疗法融合创新。 获批85+款，精神、视觉、康复、内分泌疾病领域数字疗法加速落地 监管部门对数字疗法的接受程度正在逐步提升。 从数据来看，截至2023年10月，国内共有85款“数字疗法”拿到医疗器械注册证。产品主要覆盖神经/精神、视觉、康复、呼吸、内分泌等多个方面。而从海外来看，据不完全统计，从2017年至2023年，美国FDA已有49款符合“数字疗法”定义的软件医疗器械获批。而从德国来看，截至2023年8月2日，共有181款应用通过快速审批程序提交了申请。总计有48款应用获批进入目录。而相关产品主要以精神疾病为主。可以看到，如果说数字疗法领域前期的发展问题来自于规范化、来自于缺少临床专家的认可，那么随着数字疗法产品相继获批，摆在数字疗法企业面前的问题就变成了：如何实现商业落地。当前，大量企业正在针对不同疾病领域进行落地实践，已经出现了一些极具代表性的落地案例：例如，心景科技在医疗机构内面向C端睡眠障碍患者提供数字疗法产品并获得费用；视欣为H端医疗机构提供视功能矫治系统；北大医疗脑健康向B端儿童康复机构提供康复数字疗法；塞翁思为G端戒毒所等提供成瘾治疗的数字疗法，业务遍及全国18省的70余家戒毒所；术康与美国最大的医疗保险公司之一BlueCross签订了合作协议，成功进入患者治疗的保险付费名单并已实施。而在海南这一数字疗法前沿阵地，数字疗法的落地也更加明显。 作为海南省卫生健康的重点项目，海南省在全省推动实施“2+3”（严重影响海南居民健康的5种疾病，高血压、糖尿病、肺结核、严重精神障碍、肝炎）健康服务包。而包括上海智众医疗科技有限公司、苏州医朵云信息科技有限公司、天津微医数字医院有限公司、医渡云（海南）科技有限公司数字疗法均入选到了海南省2023年“2＋3”健康服务包糖尿病项目。基于数字疗法推动，解决着基层医生工作能力偏弱、患者依从性较差等突出问题。 相应成效也很明显。诸如在保亭黎族苗族自治县，截至今年7月26日，在管糖尿病患者4909名，糖化血红蛋白达标率为29.1%、空腹血糖达标率为40.5%、随机血糖达标率为40.2%、糖尿病病人血压达标率为37.9%。血糖血压均达标率为19.3%。通过数字治“糖”，实现了对患者规范管理全覆盖。 数字疗法无疑极大地实现了包括糖尿病等慢病管理效率的提升以及患者指标的改善，同时，也改变了以往医患互动受限于线下的局面，使患者服务可及性得到了进一步提升。在疾病落地场景方面还可以做哪些探索？院内、院外的探索方式还可以进行哪些突破创新？诚邀您参加2024数字疗法大会，共同探讨数字疗法创新落地场景。 支付闭环逐步形成，CMS新规、海南21条助推行业变革 在数字疗法生态中，支付方扮演着尤其重要的角色。从美国来看，支付覆盖的范围正在进一步扩大。2020年4月，美国FDA发布了用于治疗心理疾病的数字疗法的紧急审批指南，加快了数字疗法产品的审批和上市速度。随后，支付政策也进一步跟进。2021年底，美国医疗保险和医疗补助服务中心(Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS)为 “FDA认证的处方数字疗法”增设了一个新的二级医疗保健通用程序编码系统（HCPCS）代码，使得支付方可以更容易接入这些数字疗法产品。而在今年7月10日，CMS在其最新拟定的2025年PFS（Physician Fee Schedule，医师费用表）中，首次为部分数字疗法产品（特定心理健康状况治疗的数字疗法产品）提出了CPT支付代码。以往的HCPCS代码适用于Medicare 和 Medicaid（医疗保险和医疗补助），而如今的CPT代码则适用于所有支付方，也即，它进一步促成了数字疗法支付覆盖范围的扩大。从中国来看，由于我国目前是医保为主，处于起步阶段的商业保险仍以医保目录为主要参考。数字疗法目前暂未能以理赔方式进行支付，而是作为附带增值服务存在。并且商保往往更加重视癌症等疾病，鲜少有险司关注到数字疗法擅长的有着庞大群体的老年认知障碍疾病等。但是，我们也看到海南正在引领数字疗法领域的发展与变革。2022年10月11日，海南发布了《海南省加快推进数字疗法产业发展的若干措施》（因其共有 21 条措施，也被称为“海南 21条”），提出了海南省发展数字疗法产业的若干政策细节，计划通过2-3年的努力将海南建设成为全球数字疗法创新岛、创新资源集聚区和产业高地：并提出将数字疗法打造成海南健康产业高质量发展的“新引擎”。其中便提及鼓励多种支付方式的探索。海南21条指出，将探索“数字疗法+商业保险”的产品创新，包括在博鳌乐城国际医疗旅游先行区试点探索将数字疗法作为特药险的健康管理服务，以及开发海南惠民保升级版等具体措施。并且其鼓励将数字疗法纳入医疗服务项目技术规范和收费范围，探索数字疗法价格形成机制和医保支付模式。此外，海南还计划进一步探索数字疗法在医疗成本管控和健康管理中的应用，探索数字疗法与推进按病种付费相结合的有效形式。显然，海南正日益成为中国数字疗法创新实践基地。而随着海南进一步推动数字疗法乃至数字健康行业的发展，有望进一步分享成功的实践经验，并成为数字医疗政策发布中心、共识建立中心、认知引领中心以及资源集聚的中心。在海南，我们一同见证未来发生。2024数字疗法大会正在火热报名中，诚邀您参与，共同见证数字健康的未来。 扫码报名 2024 数字疗法大会 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台