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据 Insight 数据库统计，本周（9 月 3 日—9 月 9 日）全球共有 41 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，2 款申报上市，21 款获批临床，9 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 45 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，2 款申报上市，23 款获批临床，12 款申报临床。本周国内首次启动临床的 3 款创新药来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）   新药获批上市1、石药集团：「纳鲁索拜单抗」获批上市9 月 6 日，NMPA 官网显示，石药集团子公司上海津曼特生物的 1 类新药纳鲁索拜单抗注射液（商品名：津立生）（JMT103）已获附条件批准上市，用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤。截图来自：NMPA 官网纳鲁索拜单抗是全球首个获批上市的 IgG4 亚型全人源抗 RANKL 单克隆抗体，目前同靶点的上市药物地舒单抗为 IgG2 亚型。与地舒单抗相比，其均一性、质量可控性均得到显著提升。纳鲁索拜单抗采取皮下注射，通过阻断 RANKL 与破骨细胞前体细胞、破骨细胞、破骨细胞样巨细胞等细胞的膜上受体 RANK 结合，抑制 RANKL-RANK 信号通路介导的上述细胞分化成熟与功能活性，预期可治疗与 RANKL-RANK 信号通路活化导致的相关疾病，如骨巨细胞瘤、骨质疏松、肿瘤骨转移等。本次新药获批上市主要基于两项 JMT103 治疗不可切除或手术困难骨巨细胞瘤的关键临床试验（JMT103CN03 关键 Ⅱ 期研究和 JMT103CN03-1 真实世界研究），临床试验结果显示 JMT103 治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤有较好的临床疗效，肿瘤反应率高达 93.3%，并呈现出高于地舒单抗组的趋势。同时，JMT103 的安全性良好，安全性风险可控。据 Insight 数据库显示，纳鲁索拜单抗目前正在开发的其他适应症还包括肿瘤骨转移和骨质疏松症等。截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）自 2022 年起计，石药已经获批了 4 款新药：PI3Kγ/δ 抑制剂度恩西布（引进自 Secura Bio）、CD20 单抗瑞帕妥单抗（合作神州细胞生物）、新冠 mRNA 疫苗 SYS6006、RANKL 单抗纳鲁索拜单抗。在对创新药研发的持续发力上，石药对各技术平台均做了相当广泛的布局。目前建成的研发技术平台包括纳米制剂、长效注射剂、单抗、双抗、抗体药物偶联物（ADC）、mRNA、siRNA、PROTAC 及人工智能（AI）药物设计在内。石药在半年报中表示，预计在未来 5 年，将有逾 40 个创新药及新型制剂药物上市，其中多有具有全球专利且具备潜在市场高价值的重磅产品。相关阅读 >> 石药集团：2023 上半年营收 160.8 亿元，神经系统收入增长 17.5%对话石药集团肿瘤领域首席医学官黄薇博士：药物创新应以「患者需求」为导向，推进国际同步研发2、默沙东：K 药国内获批 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤9 月 8 日，NMPA 最新批件显示，默沙东 PD-1 帕博利珠单抗获批一项新适应症。根据默沙东官方信息，本次获批适应症为：不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）成人晚期实体瘤患者，其中包括既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的结直肠癌患者，及既往治疗后疾病进展且无满意替代治疗方案的其他实体瘤。此次新适应证的获批是基于全球 II 期临床试验 KEYNOTE-158 和 KEYNOTE-164 的数据。截图来自：NMPA 官网   新药/新适应症申报上市1、默沙东：九价 HPV 疫苗新适应症报上市，会是男性适应症吗？9 月 5 日，CDE 官网显示，默沙东的九价 HPV 疫苗又一新适应症在国内申报上市获受理。来自：CDE 官网据 Insight 数据库显示，此前佳达修 9 已经在国内获批用于 9 ~ 45 岁适龄女性接种预防 HPV 16、18、31、33、45、52 和 58 型引起的宫颈癌；HPV 6、11、16、31、33、45、52 和 58 型引起的宫颈上皮内瘤样病变（CIN1/2/3 级）以及宫颈原位腺癌（AIS）；以及 HPV 6、11、16、18、31、33、45、52 和 58 型引起的持续感染。默沙东九价 HPV 疫苗中国获批适应症截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）而在美国，佳达修 9 还获批用于男性，详细已获批适应症如下：截图来自：Insight 数据库网页版目前，据 Insight 数据库显示，佳达修 9 已经在国内开展 17 项 III 期临床试验，其中 3 项针对男性，分别登记于 2021 年 10 月、2022 年 3 月和 12 月。3 项试验累计入组人数达到 18690 人之多，也覆盖 9 - 45 岁年龄层，具体包括：9 到 14 岁男性的 2 剂疗法、9 到 19 岁男性的 3 剂疗法（NCT05314023/CTR20220441）；18-45 岁男性（CTR20223306）；20-45 岁男性（NCT05285826/CTR20212488）。九价 HPV 疫苗正在国内不断增强可及性。据默沙东近期发布的上半年财报，HPV 疫苗则增长 41% 拿到 44.30 亿美元销售额，其增长尤其受到中国地区强劲需求的推动。而近日 WHO 刚刚发文表示，全球 15 岁以上男性中约有 1/3 都患有 HPV，疫苗的普及有望为全人群减轻风险。截图来自：默沙东上半年财报2、阿斯利康：「度伐利尤单抗」新适应症国内报上市9 月 8 日，CDE 官网显示，阿斯利康的 PD-L1 单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）在国内申报上市一项新适应症，已获受理，受理号 JXSS2300077/8。这是 Imfinzi 在国内申报的第 4 项适应症，目前具体适应症暂未披露。截图来自：CDE 官网据 Insight 数据库显示，Imfinzi 目前在国内已经获批 2 项肺癌适应症（详见下图），今年 3 月又基于 TOPAZ-1 研究申报了胆道癌适应症。在全球范围内，其获批癌种还包括肝细胞癌。Imfinzi 中国内地已获批适应症截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）本次申报的适应症虽然暂未有官方信息披露，不过注册分类 2.2 类应为境内外均未上市的适应症，或许是阿斯利康曾在财报中提及将在下半年提交监管申请的 3 项适应症之一：非小细胞肺癌新辅助治疗（基于 AEGEAN 研究）、肌层浸润性膀胱癌（基于 NIAGARA 研究）、膀胱癌一线治疗（基于 NILE 研究）。阿斯利康 2023 H2 监管里程碑截图来自：阿斯利康财报Imfinzi 全球销售额在 2023 上半年实现了高达 57% 的大幅增长，这正是有赖于 CTLA-4 单抗替西木单抗（Imjudo）的协同和众多重磅适应症的陆续登陆。中国向来是阿斯利康业务的重要组成部分，随着两项新适应症的陆续申报和商业化，Imfinzi 也将在国内释放更多潜力，与全球同步为患者提供新兴治疗方案的同时，也助力中国区域业绩稳健增长。3、璎黎/恒瑞：PI3Kδ 抑制剂「林普利塞」新适应症报上市9 月 6 日，璎黎药业宣布，其 PI3Kδ 抑制剂林普利塞新适应症上市申请获 CDE 受理，用于治疗复发和/或难治性外周 T 细胞淋巴瘤（R/R PTCL）患者。这是林普利塞第 2 项申报上市的适应症，同时林普利塞也是全球同靶点药物中第一个申报复发和/或难治性外周 T 细胞淋巴瘤（R/R PTCL）适应症的产品。此次新适应症的上市申请基于一项 Ⅱ 期注册性临床研究 CTR20210333 结果。这是一项单臂，多中心的 Ⅱ 期临床试验，旨在评估林普利塞治疗 R/R PTCL 的疗效和安全性。此研究的主要终点是由独立数据评估委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR）；其初步数据显示，林普利塞治疗 R/R PTCL 疗效良好，安全性可控，有望成为 R/R PTCL 患者的治疗新选择。此前，用于 43 例 R/R PTCL 患者的多中心、单臂、开放标签 Ib 期研究已在 2022 年 ASH 中公布。研究结果显示，中位随访 17 个月， ORR 达 60%， CR 率为 35%， DCR 为 84%，安全性良好。Ib 期临床结果截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）林普利塞作为璎黎药业自主研发的靶向 PI3Kδ 的高选择性小分子抑制剂，是我国自主研发的 1 类创新药物，其研发和探索之路已历经十年岁月。2022 年 11 月，林普利塞（商品名：因他瑞®）正式获得 NMPA 批准上市，用于治疗既往接受过至少两种全身系统治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者；并于 2023 年 1 月 6 日开出了首批处方。林普利塞研发关键节点截图来自：Insight 数据库网页版2021 年度，璎黎药业还与恒瑞达成合作，共同开发和推广林普利塞。这一合作更为林普利塞的商业化添上一重助力。权益流转截图来自：Insight 数据库网页版PTCL 是一类来源于胸腺后不同阶段 T 淋巴细胞的恶性肿瘤，在我国，PTCL 的患者比例占淋巴瘤的 21%，明显高于欧美国家（约 10%）。R/R PTCL 患者治疗选择有限，现有治疗的疗效低，缓解时间短，目前尚无标准治疗方案。因此，R/R PTCL 治疗领域仍存在未被满足的临床需求，亟需高效且安全的治疗药物为 R/R PTCL 患者的治疗打开新局面。林普利塞于 R/R PTCL 和 CTCL 的探索也正在美国和意大利开展临床研究（NCT05274997），主要研究者为 MD 安德森癌症中心 Swaminathan P Iyer 教授和意大利 Bologna 大学的 Pier Luigi Zinzani 教授。4、中国抗体：全球首款 CD22 单抗报上市，针对类风湿关节炎9 月 5 日，据 CDE 官网显示，中国抗体制药在研舒西利单抗注射液申报上市（受理号：CXSS2300072），据企业新闻稿，适应症为用于治疗类风湿关节炎（RA）。来自：CDE 官网该项申请为该公司自成立以来首项提交的上市申请。舒西利单抗（SM03/Suciraslimab) 为该公司自主开发的产品，是全球首个用于类风湿关节炎（RA）及其他自身免疫性疾病治疗的抗 CD22 单克隆抗体，采用与目前市面存在的疗法截然不同的独特全新作用机理。已揭盲的 III 期数据显示，经过 24 周双盲治疗，SM03（Suciraslimab）达到主要终点，并对活动性类风湿关节炎患者取得显著临床疗效。在为期 26 周的开放标签延长期内，观察到有疗效人数继续增加，并分组分析进一步确定对 Suciraslimab 应答良好的患者群组。临床结果与 Suciraslimab 的作用机理一致，表明 Suciraslimab 通过将 CD22 由顺式结合构型转为反式结合构型，优先靶向并抑制致病性（自身反应性）B 细胞，从而作用于更上游过程。该作用机理亦解释 Suciraslimab 的安全性更好的原因，其不会影响其他自身反应性 B 细胞的正常功能。临床数据及分析的详细结果将在医学期刊上发表。类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，可引起关节和身体其他部位的慢性炎症。炎症导致关节内侧的组织变厚，导致关节内和周围的肿胀和疼痛。类风湿关节炎没有永久性治愈方法，患者需要长期护理来治疗症状。根据国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心于 2021 年 10 月发布的《中国类风湿关节炎发展报告 2020》，中国约有 5 百万名类风湿关节炎患者。随着中国免疫疾病诊症及治疗率不断提高及相关医疗技术不断进步，预期中国类风湿关节炎市场规模将迅速扩大。据 Frost & Sullivan 预测，于 2023 年，中国类风湿关节炎治疗药物市场规模将达到人民币 280 亿元，而于2030 年将达到人民币 833 亿元。   拟突破性疗法1、恒瑞医药：HER2 ADC 再次被纳入突破性疗法9 月 5 日，据 CDE 官网显示，拟将恒瑞注射用纳入突破性疗法，用于治疗 HER2 阳性晚期结直肠癌（受理号：CXSL2000087）。此前，SHR-A1811 已分别于今年 2 月和 3 月被 CDE 纳入突破性品种名单，适应症分别为：用于人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性的复发或转移性乳腺癌、HER2 低表达的复发或转移性乳腺癌（受理号：CXSL2000087）；单药治疗既往含铂化疗失败的 HER2 突变的晚期 NSCLC（受理号：CXSL2000087）。SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）是恒瑞在研一款 HER2 ADC，由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和新型拓扑异构酶 I 抑制剂载荷 SHR9265 组成，DAR 值为 5.7。与 DS8201 相比，恒瑞在结构上进行了优化，在 SHR-A1811 的有效载荷与连接子临近处引入了一个手性环丙基。在多种乳腺癌和胃癌细胞系中表现出 HER2 依赖性生长抑制作用，并具有旁观者效应，共培养时可杀伤 SK-BR-3 细胞（HER2+）和 MDA-MB-468 细胞（HER2-），对后者的 IC50 为 0.28 nM。据 Insight 数据库显示，SHR-A1811 首次临床申请始于 2020 年 5 月，次月就启动首个临床试验，当前已经针对乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌开展了 19 项临床试验。相较于其他在 2013 - 2015 年就进入临床开发的同领域参与者，恒瑞启程并不早，但推进速度和执行力无疑是突出的，2023 AACR 会上披露的数据也初步展现出了 SHR-A1811 BIC 潜力，不仅是疗效，其安全性方面的表现更是受业内关注，与 DS-8201 相比，或有更低的间质性肺炎发生率（非头对头）。SHR-A1811 主要临床研发管线来自：恒瑞官网资料据 Insight 数据库显示，SHR-A1811 当前已处于 III 期临床阶段，正在开展分别针对 HER2 阳性乳腺癌以及 HER2 低表达乳腺癌的两项 III 期临床试验，前者于 2022 年 6 月启动（登记号：NCT05424835/CTR20221474），后者今年 4 月启动（登记号：NCT05814354/CTR20231028）。SHR-A1811 III 期临床试验针对 NSCLC，SHR-A1811 也在开展 2 项 I/II 期临床试验。SHR-A1811 针对 NSCLC 临床试验ADC 是恒瑞重点布局的领域，据 Insight 数据库显示，恒瑞进入临床阶段的 ADC 项目数为国内企业 TOP1，近 5 年已有 8 款。涉及热门靶点 HER2、TROP2 等，同时也差异化布局了 CD79B、HER3 等靶点。恒瑞近 5 年 8 款进入临床阶段 ADC除 SHR-A1811 外，HER3 ADC SHR-A2009 也将亮相 2023 ESMO。相关阅读 >>恒瑞医药：HER2 ADC、HER3 ADC 将亮相 2023 ESMO恒瑞 2022 年报：营收下滑 17.87%，员工削减 3855 人，ADC 能否助力支撑未来？AACR 进行中！恒瑞 2 款 ADC 新药表现如何？2、和正医药：BTK 抑制剂 HZ-A-018 拟纳入突破性疗法9 月 7 日，据 CDE 官网显示，拟将和正医药 HZ-A-018 胶囊纳入突破性疗法，用于治疗复发或难治性原发中枢神经系统淋巴瘤（受理号：CXHL1900075）。HZ-A-018 胶囊是和正医药自主研发的一种高选择性小分子 BTK 抑制剂。据 Insight 数据库显示，HZ-A-018 目前正在开展两项临床试验，包括一项用于治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的 I/II 期研究（登记号：CTR20210181），于 2021 年 4 月完成首例受试者的入组工作。此外，还在开展一项针对复发难治性 B 细胞淋巴瘤的 I 期临床研究（登记号：NCT04173455/CTR20191041）。HZ-A-018 临床试验   获批临床百济/维立志博：LAG3 单抗国内获批新临床，针对食管鳞状细胞癌9 月 7 日，据 CDE 官网显示，百济递交的 LBL-007 注射液临床试验申请获默示许可，用于治疗局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（受理号：CXSL2300445）。来自：CDE 官网LBL-007 是南京维立志博在研的一款靶向 LAG3 的全人源 lgG4 单克隆抗体，百济神州在 2021 年 12 月以总额 7.72 亿美元与南京维立志博达成授权合作，获得 LAG3 单抗 LBL-007 的全球研发和生产许可，以及中国境外的独家商业化权利。LBL-007 医药交易据 Insight 数据库显示，针对食管鳞状细胞癌，百济已于 8 月 21 日在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了一项 II 期临床试验（登记号：NCT06010303），与替雷利珠单抗+化疗联合作为一线疗法，目标入组人数为 116 人，当前暂未开始招募。NCT06010303 试验分组LBL-007 共启动开展 7 项临床试验，除食管鳞癌外，还涉及 NSCLC、结直肠癌以及黑色素瘤，分别处于 II 期、I/II 期以及 I 期临床阶段。LBL-007 临床试验LAG-3 是继 PD-1、CTLA-4 之后全球第 3 个实现商业化的免疫检查点，已经在 PD-1 联合疗法中表现出优异疗效。从趋势来看，在国内，LAG3 抗体药项目申报自 2019 年开始迸发，2021 年达到小高峰，2023 年迄今有 2 款申报临床，3 款获批临床。目前，国内共有 22 款进入临床阶段，其中，单抗有 13 款，双抗 7 款，另有 2 款单抗复方。国内 LAG3 项目临床申报趋势布局的国产企业，除百济外，还包括恒瑞、信达、正大天晴、复宏汉霖、科伦、康方等。其中，信达是唯一一家单抗、双抗均进入临床的企业，LAG3 单抗 IBI110、PD-L1/LAG3 双抗 IBI323 国内当前均处于 I 期临床阶段。从研发进度来看，国产企业布局产品，进度最快的处于 II 期临床阶段，包括复宏汉霖 HLX26、百济/维立志博 LBL-007、恒瑞医药 SHR-1802 这三款单抗。境外创新药进展境外部分，本周共有 10 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款申报上市，6 款获批临床。除此之外，也多有重磅临床结果和医药交易涌现。   重磅临床结果1、罗氏/Alnylam：半年一次 siRNA 降压药 II 期临床成功9 月 7 日，罗氏与 Alnylam 共同宣布，针对肝表达血管紧张素原 (AGT) 的 siRNA 药物 zilebesiran 在 II 期临床试验 KARDIA-1 中达到了主要终点。结果显示，zilebesiran 在第 3 个月时表现出临床上显著的 24 小时平均收缩压（SBP）降低，在 300mg 和 600mg 下，相较安慰剂的降低幅度超过 15mmHg（p＜0.0001）；还达到关键次要终点，显示每季度或每半年给药一次的六个月内收缩压持续降低，且安全可耐受。完整临床结果将在接下来的医学会议中公布。截图来自：罗氏官方新闻稿今年 7 月末，Alnylam 刚刚公布了 zilebesiran 的 I 期临床数据（点击蓝字即可跳转至相应文章）。这是该 siRNA 药物的首次临床数据披露。对于高血压这类慢性病，半年一次给药的强大优势当时几乎引爆业内讨论；结果公布仅 4 天，罗氏就迅速宣布达成了 28 亿美元合作。如今 II 期临床试验又宣告成功，zilebesiran 的研发推进速度不可谓不快。据 Insight 数据库显示，zilebesiran 最早在 2019 年 5 月启动首个临床试验，目前登记有 3 项：一项 I 期临床，也就是 7 月曾公布结果的研究；两项 II 期临床 KARDIA-1 和 KARDIA-2，分别登记于 2021 年 6 月和 10 月，均已招募完成，前者入组 394 人，后者入组 672 人。KARDIA-1 今日已宣布达到终点，而 KARDIA-2 则预计在 2024 年初公布结果。zilebesiran 已登记临床试验截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）KARDIA-1 纳入 394 名未经治疗或正在接受一种或多种抗高血压药物稳定治疗的成年人，任何先前服用抗高血压药物的患者在随机分组前都至少完成了两到四周的清除期。在 12 个月的双盲和延长期内，患者被随机分配至五个治疗组之一：1）每六个月皮下注射 150 mg zilebesiran；2）每六个月皮下注射 300 mg zilebesiran；3）每三个月一次皮下注射 300 mg zilebesiran；4）每六个月一次皮下注射 600 mg zilebesiran；5）安慰剂从第 6 个月开始，接受安慰剂的患者被随机分配接受四种初始 zilebesiran 剂量方案之一。主要终点定义为第 3 个月时 SBP 相对于基线的变化，通过 24 小时动态血压监测 (ABPM) 进行评估。关键次要终点和探索性终点包括六个月时血压降低的额外措施、经时间调整的血压变化以及日间平均血压和夜间平均血压的变化。KARDIA-1 试验分组截图来自：Insight 数据库网页版而拟 24 年初公布数据的 II 期 KARDIA-2 研究则探索 zilebesiran 与 3 类标准抗高血压药物之一的联合用药方案。2、强生：EGFR/c-MET 双抗 III 期临床成功9 月 6 日，强生宣布，其在研 EGFR/c-MET 双抗 Amivantamab（Rybrevant/埃万妥单抗）联合 lazertinib 及化疗治疗奥希替尼耐药后的 NSCLC 患者的 III 期 MARIPOSA-2 试验达到主要终点。MARIPOSA-2 研究（登记号：NCT04988295）是一项随机、开放标签的 III 期研究，旨在评估 Amivantamab（埃万妥单抗/RYBREVANT）+ Lazertinib +化疗（卡铂和培美曲塞）、Amivantamab+化疗两种给药方案对比单独使用化疗在 EGFR 常见突变（Exon19 del/Exon21 L858R）的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的有效性和安全性。且这些患者在接受 TKI 奥希替尼（osimertinib）治疗期间或在治疗后产生疾病进展。该研究的主要终点为经盲态独立中心评估委员会（BICR）所评估的无进展生存期（PFS）；关键次要终点包括 BICR 评估的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）、颅内PFS等。该研究共纳入了 657 例受试者，结果显示，研究达到双重主要终点：与单独化疗相比，两个给药方案组患者的无进展生存期（PFS）均具有统计学意义和临床意义的显著改善。且在安全性方面，未观察到新的安全信号。详细数据将在即将召开的科学大会上公布。Amivantamab 是全球首款也是唯一一款上市的 EGFR/cMET 双抗，2021 年 5 月基于 Ib 期临床数据获 FDA 批准用于经含铂化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC。今年 7 月，强生宣布，其联用化疗用于初治 EGFR 外显子 20 插入突变晚期或转移性 NSCLC 的 III 期临床试验 PAPILLON 达到主要终点。   重磅交易1、BMS：首付款 5000 万美元引进 CD19 抗体本周，泽纳仕生物宣布与百时美施贵宝（BMS）达成合作协议，BMS 以 5000 万美元的预付款获得前者的 CD19 抗体 Obexelimab 在日本、韩国、中国台湾、新加坡、香港、澳大利亚的权益。根据许可协议，Zenas 除获得 5000 万美元的预付现金外，并有资格获得与实现某些开发、监管和商业里程碑有关的额外付款，以及 Obexelimab 在许可地区的净销售特许权使用费。而 BMS 则将获得在许可地区开发和商业化 Obexelimab 的独家权利。此外，BMS 正在对 Zenas 进行股权投资。此前，于 2021 年 11 月，Zenas BioPharma 从 Xencor 获得了Obexelimab 的全球开发、生产和商业化权利。Obexelimab 医药交易截图CD19 是表达于 B 淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白，参与调节 B 细胞的增殖、分化和信号转导，并介导 T 细胞对靶细胞的杀伤。CD19 在大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和 B 细胞淋巴瘤中表达；在肿瘤之外，还与较严重的免疫缺陷综合征（包括类风湿性关节炎和多发性硬化症）等多种疾病相关联，故而可作为包括肿瘤和免疫性疾病在内的 B 细胞疾病的潜在治疗靶点。当前，据 Insight 数据库显示，全球已有 38 款靶向 CD19 抗体药进入临床阶段。涉及双特异性抗体、单特异性抗体、多特异性抗体、ADC 以及抗体类融合蛋白等。全球进入临床阶段靶向 CD19 抗体药在国内，则有 14 款 CD19 抗体药进入临床阶段，布局企业涉及百济、翰森制药、诺诚健华等。从开发进度来看，处于 III 期及以上临床阶段的共有 5 款，包括 2 款单抗（1 款获批上市，1 款处于 III 期临床），2 款双抗（1 款获批上市，1 款处于 III 期临床），此外，另有 1 款 ADC 处于上市申请阶段。2、超 30 亿美元：Seagen 与 Nurix 合作开发降解剂抗体偶联药物9 月 7 日，Nurix 公司宣布与 Seagen 达成战略合作，将其靶向蛋白降解（TPD）技术和 Seagen 的抗体偶联物（ADC）技术结合，以开发降解剂抗体偶联药物（DAC）新型肿瘤疗法。在这项交易中，Seagen 将向 Nurix 支付 6000 万美元预付款，多个产品的潜在里程碑款约达 34 亿美元之高。Nurix 将有资格在未来销售中获得中个位数到低两位数的分级特许权使用费，并保留对合作产生的两种产品在美国进行利润分享和共同商业化的选择权。Nurix 将使用其专有的 DELigase 平台开发一套针对 Seagen 提名的多个靶标的靶向蛋白质降解剂。Seagen 将负责将这些降解剂与抗体结合以开发 DAC 候选药物，并推进其临床前、临床开发及商业化。截图来自：Nurix 官网材料，下同Nurix Therapeutics 是一家临床阶段生物制药公司，致力于开发基于细胞蛋白水平调节的创新药物。利用 E3 连接酶方面的丰富专业知识以及专有的 DNA 编码库，Nurix 构建了 DELigase，一个集成的发现平台，用于识别和开发针对 E3 连接酶的新型候选药物，利用或抑制泛素-蛋白酶体系统内 E3 连接酶的天然功能，以选择性地降低或增加细胞蛋白质水平。在与 Seagen 的交易之前，Nurix 已经与吉利德、赛诺菲达成过相应合作。据 Insight 数据库显示，此前全球仅 8 款 DAC 药物在研，Orum Therapeutics 的 ORM-5029 是唯一进入临床开发阶段的，其 I 期临床启动于 2022 年 8 月。截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）   多说一点本周，国务院宣布任命新的药监局局长李利。李利，男，汉族，1962 年 9 月出生，江西信丰人，1985 年 8 月加入中国共产党，1981 年 11 月参加工作，中央党校研究生，副主任医师。现任国家市场监督管理总局党组成员，国家药品监督管理局党组书记、局长。https://www.samr.gov.cn/jg/zjld/ll/index.html同样在本周，CDE 也官方发布了《2022 年度 CDE 药品审评报告》和《中国新药注册临床试验进展年度报告（2022年）》。《2022 年度药品审评报告》显示，22 年审评通过建议批准创新药 21 个，其中 3 个为首创新药（First-in-Class）；儿童用药批准数量为 66 个，创历史新高；中药新药（包括中药提取物）获批上市 10 个。>> 完整报告可复制以下链接到地址栏下载：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/849b5a642142fc00738aff200077db11《中国新药注册临床试验进展年度报告（2022年）》根据 2022 年度登记的药物临床试验信息，从药物类型、品种、适应症、申办者类型、注册分类、试验分类、试验分期、特殊人群试验、临床试验单位、临床试验首次登记用时、启动用时、数据监查委员会（DMC）、试验完成情况等角度对临床试验的总体趋势、主要特点等进行汇总分析。此外，增加了细胞和基因治疗品种、医学影像学品种的分析、申请人首次提交临床试验登记的用时分析，以及 2022 年度获批上市创新药的临床试验分析等。>> 完整报告可复制以下链接到地址栏下载：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/46260e34bfe67292bfae1de8863d20fe免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

攻守之间，传统药企们正在练就属于各自的武功绝学。面对不断变化的环境，创新转型是各大传统药企不约而同交出的答案。2022年，E药经理人首次推出中国医药创新转型榜样50（以下简称“创新转型50”）名单。今年，我们以“创新转型50”作为观察对象，在营收、净利润和研发投入的基础上，增加了营收、净利润增长和研发占比等数据维度，以期从更加全面、客观的角度来观察中国传统药企在创新转型中的变化。从今年的“创新转型50”数据来看，呈现出了明显的“分层”：复星医药、石药集团、恒瑞医药、中国生物制药以极大的领先优势成为当仁不让的转型四大“战神”；华东医药、健康元、远大医药、人福医药、科伦药业、翰森制药、丽珠集团也正在第二梯队中争先恐后；但也有像罗欣药业、汇宇制药、津药药业等还处在挣扎的转型“阵痛期”……随着医改的深入，加速新药审批、两票制、一致性评价、带量采购、三医联动等政策密集出台，医药行业由原来的简单稳定变得异常复杂；医疗反腐的深入、营销合规的严苛，我国医药行业的生存规则发生了巨大变化，以往企业通过仿制药、辅助用药争夺市场，以药品回扣上量扩大销售的策略已行不通。传统药企一边要顶住跨国药企的竞争，一边又要提防“虎视眈眈”的Biotech，新形势下，传统药企如何看清趋势、选择适合自身发展的赛道、实现转型升级？回溯这些传统企业奔赴创新征程的故事起点，既有基于强大实力的迭代进化，也有面临瓶颈的求新求变，又有身处绝境的破局重塑和绝地求生……对于以“创新转型50”为代表的转型企业来说，每一次的抉择与调整，都生长出了他们独一无二的轨迹，也为当下正处在蜕变期的中国制药行业，提供了范本或前车之鉴。转型道与术有人的地方就会有江湖，有江湖就会派别林立。在中国生物医药这个江湖中，英雄辈出，各领风骚。想要在江湖立足并走得长远，必定得有一身高强的“武功”或者习得一二绝学。在创新转型的过程中，以“创新转型50”为代表的企业各显神通，从一开始追求“一指点出，力达丈余”的一阳指式大开大合的招数，进阶到追求六脉神剑式精妙和无限想象力：无论是在大力拓展核心业务追求剑路雄劲的少商剑，还是拓展新赛道探索巧妙灵活、难以捉摸的商阳剑；抑或是在前沿领域大肆布局的气势雄迈的中冲剑，企业都在寻找着让自己成为百年门派的“天下第一功”。作为传统医药企业，追求“绝学”最理想的状态是在制药主业中寻得新机，比如打造新技术平台、立足未满足的临床需求、药物递送技术创新、围绕新靶点布局、联合用药发掘新的治疗领域等等。在务实的跟随式创新策略指引下，恒瑞铺陈出规模化的产品管线，并在2023第一季度显现业绩复苏的曙光——在连续多个财报季的低迷业绩中首次实现营收增速同比转正。作为行业“一哥”，恒瑞医药的成绩单向来是医药市场的风向标，这一拐点被业界解读为行业开始进入新的发展阶段，自2021年起，恒瑞受集采+疫情+医保降费的三重不利影响叠加，业绩出现严重下滑，但至2022年年中，集采风险已经基本释放完毕，随着创新药迎来收获期，恒瑞有望开启持续增长新周期。同时，恒瑞的股价也从2022年4月末的26.68元低点开始迎来反转。恒瑞布局的靶点赛道不仅多经过成药检验，也是众多重磅炸弹问世之地，包括PD-(L)1、PARP、CDK4/6和SGLT2等。与恒瑞类似，翰森Fast-follow策略在小分子药物上步步为营，同时通过引进/合作弥合短板，多个疾病领域得到较均衡地发展。2022年，翰森的创新药收入占总营收比重突破50%，转型成绩斐然。资本运作下长大的复星医药以一种更加包容开放的姿态稳步蜕变，2022年取得创新药及生物类似药百亿营收的佳绩。一方面，它凭借国际化视野积极外延产品线，描摹创新底色；另一方面，复星医药重点推进内生力量斯鲁利单抗的商业化兑现，活力十足。先声药业也在强化创新标签，2022年创新药收入占比达65%。通过引进/合作模式，先声药业瞄准自免、肿瘤和感染领域加速落子，神经领域的自研新药依达拉奉右莰醇支撑起2022年业绩增长的主线。同是老牌药企出身的石药在攻守之间持续发力肿瘤领域；绿叶制药则选择了一条剂型或结构改良的微创新道路，还就戈舍瑞林微球的商业化与百济神州达成战略合作。远大医药则独树一帜的成为国内最早布局核药以及最强的核药龙头之一。通过2018年起对Sirtex、Telix以及ITM的合作布局，搭建了极具创新能力的肿瘤介入技术平台和RDC技术平台。奇兵还是险招对于传统药企来说，面对跨国药企的强大底蕴和来自Biotech各种新招数的意外袭击，旧的招数虽然依旧能打，但难保未来不落于下风。于是在新的领域寻找业绩增长点成为另一种选择，也是必由之路。对于制药企业来说，在主营业务之外花大力气探索，无疑是一步“险棋”：做得好是提振业绩、发展新潜力的奇兵猛将，做得不好可能就是一记打水飘的臭棋。在传统药企的转型探索中，拥有千亿蓝海市场、正处于黄金发展阶段的医美行业，无疑是极好的一个方向，同时医美的本质是医疗，医美产品也仍然是在医药产品体系里运转，除了投入资金以外，背后考验的还有企业的技术实力、研发能力和临床资源等等。相比于其他行业跨界医美的企业而言，传统药企在这些方面具有先天优势。于是包括华东医药、四环医药、复星医药、康哲药业等在内的一众传统药企都瞄准了医美赛道，深度布局。而他们抢滩医美市场的“姿势”也不尽相同，有豪气掷金买买买的，也有代理型、自研型以及混合性企业。作为国内最大的综合性医药上市公司之一，华东医药近年来却因为医美业务频频“出圈”，特别是其核心少女针产品伊妍仕，一路领跑医美市场。早在2013年华东医药就代理了韩国的伊婉系列玻尿酸，在发现医美产品的高回报率后，从2018年开始公司加快了在医美领域的布局。据华东医药披露的2022年财报显示，少女针自去年上市以来销售超8亿元，保持快速放量。2023年上半年，医美业务合计实现营业收入12.24亿元，同比增长36.40%。欣可丽美学累计实现收入5.16亿元，同比增长90.66%。而欣可丽美学正是华东医药负责“少女针”伊妍仕的销售推广的中国市场运营平台的子公司。虽然目前医美业务仅占整体营收的不到10%，但华东医药已然将医美作为了“重点培养对象”，除了少女针之外，还差异化的布局了非手术类医美项目：玻尿酸、埋植线、光电设备……利用医美产品迅速拓展赛道的还有四环医药。四环医药早在2014年就布局医美，与韩国Hugel公司签达成独家代理协议，2021年2月其代理的肉毒毒素产品乐提葆在国内上市，4个月就卖出了20万瓶，四环医药2021年医美业务收入约4.5亿元，同比增长1300%。一边是价格梯队差异化，另一边是肉毒素刚性审批周期的保护，形成了四环医药医美业务暴增的营收格局，使医美业务成为公司新的第二增长曲线，占总收入比重超过10%。在肉毒素之外，四环医药还在布局医美设备业务：2021年底收购美国Genesis公司，这是一家专注于微通道系统和脂肪采集产品的美容设备制造商；2022年3月收购深圳易美80%股权，进一步布局医美光电设备领域。业绩印证了布局医美可以是药企开发收入增长的第二曲线，但对于跨界的药企们而言，医药业务虽呈颓势，但目前乃至未来很长一段时间内仍将是企业营收的主要来源，而新开拓的医美业务又需要源源不断地投入资金、人力和资源，如何平衡多元业务主线十分重要，也需要企业加强协同并行的经营管理能力。转型医美的新征途，对传统药企们而言，可以说是一场向美而行的大冒险，想要跑赢这个新赛道，还需要企业不断加强自身的综合能力。武功向左，势力向右研发和商业化能力，哪个更重要？数年前，大多数人都会不假思索地回答：研发。但如今来看，答案正在变得不一样。人们渐渐发现，对于药企来说，商业化同样是需要具备的能力，甚至在某些角度来讲，可能比研发能力还要重要。极强的商业化能力，意味着有将药物“变现”的可能。当然，此时的商业化能力，并不仅仅是销售能力，而是在药品与医疗机构间搭建的合规适宜的学术推广体系。在早期，部分药企或许没有极为突出的管线，但慢慢的，因为极为出众的商业化能力，它们有可能聚集越来越多的管线，实现跃迁。正是在这一背景下，传统药企的商业化能力几何，愈发吸引市场的关注。从榜单的排名情况不难看出，第一梯队中并非所有的企业都进行了大比例的研发投入，但依旧保持了较高的营收和净利润增长。他们像是在人们固有认知的招数创新之外，凭借着原有的门派底蕴，成为另一种新的势力。康哲药业和远大便是这种新势力的代表。作为国内运营管理效率最高的药企之一，康哲药业拥有与MNC媲美的营销和推广能力。根据公开数据，康哲药业拥有专业学术推广人员超过4300人，推广网络覆盖国内超5万家医院及医疗机构、超20万家终端零售药店；另一方面，基于成熟的开放式商业化平台，康哲药业将在2023年陆续迎来3款产品的落地。同时，康哲药业拥有30款以上创新管线将梯队商业化，聚焦皮肤、眼科、中枢神经等专科领域，差异化特色，针对未满足的市场需求。在此次的榜单中，远大医药的上升速度之快令人惊诧。从远大医药的历史发展来看，其作为药企自研能力并不突出，几大产品多是通过收购获得推动成长，但从其商业化及整合力看，公司有较强的销售能力。2016年以前远大主要营收来源于原料药、生物技术及健康产品。作为收购来的独家产品切诺，特别是在切诺增加儿童剂型后，在远大强大销售力下迅速成长为10亿品种。2022年5月，远大医药的重磅产品钇[90Y]微球注射液易甘泰在国内获得上市批准，核药板块迎来商业化时代。对于企业来说，不断在管线和业务上的创新像是对于已有招数的不断迭代，而在招式之外，企业还需要不断的“招兵买马”去扩充自身的实力，推广门派绝学，也就是商业化能力的不断增强与下沉。研发的投入能够让企业走的更快，而优秀的商业化能力则让企业走的更远。兵荒马乱的武功创新对于另一些公司来说，同样是发迹于仿制药，但是站在当下的节点，无论是从营收还是投入，谈及是否创新转型成功，为时尚早。2018年，汇宇制药培美曲塞二钠在国家组织的“4+7”药品集中采购中独家中标，公司业绩开始爆发式增长。彼时，培美曲塞二钠在汇宇制药的业绩占比中一度超过90%。水能载舟，亦能覆舟。因药品集采政策而快速占领市场的汇宇如今到了不得不转型的抉择时刻。根据汇宇制药2022年年报，公司实现营收14.93亿元，同比下降18.12%；实现归属于上市公司的净利润为2.49亿元，同比下降44.15%。汇宇制药方面表示，公司利润表现下滑是由于主要产品销售收入下降、研发投入增长所致，而上述产品则指的是公司核心单品培美曲塞二钠。为了降低对单一产品的依赖，汇宇制药近年来通过推动其他产品集采中标增加市场占有率，并加大研发投入转型创新药企。2022年年报披露，报告期内，汇宇制药的研发费用为3.56亿元，同比增长43.5%。截至报告期末，汇宇制药共有创新药在研项目12个，7个为小分子药物，5个为大分子药物，改良新药项目2个。但目前汇宇制药的新药项目均处于研发早期，商业化落地还需时日。其进展最快的为HY-0003，目前已提交pre-IND（临床试验申请）资料，预计今年申报临床。其他创新药在研项目多处于实验室研究和临床前研究阶段。2018年，51岁的刘保起曾在“创立30周年生日庆典”演讲中，提出罗欣药业“从现在的百亿企业到今后30年实现千亿发展”目标。但明显，罗欣的表现距离千亿企业越行越远：2019~2021年，罗欣药业的营收分别为75.89亿元、60.96亿元和64.78亿元，净利润分别为6.34亿元、3.21亿元和4.06亿元。2022年，罗欣药业实现营业收入35.88亿元，同比下降44.62%；实现归母净利润-12.26亿元，同比下降401.79%；经营活动产生的现金流量净额为-9.4亿元。此前，意识到要创新转型的罗欣，曾不惜重金将十五年阿斯利康老将董莉君纳入麾下，出任集团执行副总裁、首席运营官。虽然，上任后便遭遇了盐酸氨溴索注射液、注射用帕瑞昔布钠、注射用艾司奥美拉唑钠、注射用兰索拉唑、依达拉奉注射液、注射用头孢美唑钠和注射用美罗培南7款产品全部纳入集采的死局，但董莉君也确实让罗欣药业看到过转型的“光”：2022年，罗欣药业迎来首款1类新药替戈拉生片，实现零的突破。替戈拉生片是国内首款自研P-CAB产品。但进入2023年，罗欣药业的业绩进一步下滑。2023年一季度，该公司实现营业收入6.62亿元，同比下降69.57%；实现归母净利润9023.51万元，同比下降210.47%。不过另一方面，罗欣药业的研发投入一直在增加。2021年和2022年，罗欣药业的研发投入金额分别为4.1亿元和3.3亿元，占当期营业收入的比例分别为6.29%和9.21%。无论是在集采中先机尽失还是吃尽了集采的红利，随着政策的常态化，无疑，“集采”已经不能作为传统药企转型慢或者不转型的借口。风波再起，谁能笑傲江湖2023年8月，突如其来的医疗反腐如潮水般覆盖了整个医药行业；上至公立医院院长、下至医药公司代表，无一不被此股浪潮席卷其中。公司被查、董事长被带走、医药代表禁止入院、学术会议停摆……一时间，无论是医疗机构还是制药企业，人人自危。对于药企商业化团队来说，营销费用每年合规地举办学术活动、用于学术营销已经是十几年来的惯用做法，但经此严打，如果此路径这般被国家严打，未来企业该何去何从？除了研发管线与新业务的开拓，长久以来依赖的销售又该如何转型？药企要想可持续发展，光靠省钱是不够的。“降本”是手段，“增效”才是目的。药企们战略调整的背后，最核心的是能不能看到“增效”结果的出现。中国生物制药2022年，公司销售管理费用率得到了严格管控，由2021年的47.3%降至2022年的43.7%。与此同时，人均营销产出同比增加5%左右。得益于此，在销售费用几乎没有增长的情况下，中国生物制药实现了营收的持续增长，尤其是创新药业务增速依然可观。“老大哥”恒瑞医药的销售人员和销售费用都在大幅缩减，数据显示，2020～2022年三年间，恒瑞医药的销售费用分别为98.03亿元、93.84亿元和73.48亿元，逐年下降。在降费提质方面，恒瑞医药表示，公司近年来根据市场环境及政策方向的变化，不断优化公司治理和研发、市场策略。根据恒瑞医药的介绍，首先，公司精简销售机构，大幅裁减销售人员，进一步优化组织架构，强化扁平管理，提高组织效率，实现“降本增效”；第二，积极参加国家药品集采和国家医保谈判；第三，优化产品结构，加大研发投入，推动公司创新转型升级。2023年，将会是国内药企的创新成果集中兑现的“当打之年”，同时透过2022年报和2023半年报不难发现，药企们达成了极为一致的策略：降本、增效、聚焦。“老大哥”们正在用行动和数据，向市场传递一种信号：在恰当的时候，要懂得适当“低头”，寻求变化。某种程度上，这标志着中国的创新药行业进入了一个新阶段：药企们开始笃定，追求高回报的同时，更要聚焦自身，确保能够通过提高经营和管理效率，取得更大的确定性，更可靠的结果。这也预示着，医药行业的高质量增长时代来了。看似最坏的时刻，或许正在悄悄迎来新的生机。我们关注创新转型的根本原因是，只有创新转型，医药企业才能形成自己的核心竞争力，才能健康稳定地发展。2023’第15届中国医药企业家科学家投资家大会议主题聚焦“让创新可持续”。我们希望用共识筑未来，为找路的医药人擦亮认知未来的眼睛。由中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会主办，E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛承办的2023'第15届中国医药企业家科学家投资家大会，将于2023年11月1日～3日在杭州举办。这一次，会中国医药企业家科学家投资家大会作为行业发展共识与洞见的策源地，在这里500+企业家，100+科学家，200+投资家莅临思辨，看清未来趋势、达成头部共识、夯实创新业务底色。（本文摘自《医药界·E药经理人》2023年9月刊）登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 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