Brazikumab

最近写 ABVX 相关文章有点多，但深夜看完他们 UEGW 的 Symposium 还是感到惊叹，认为非常值得纪录。此次会议中三位 KOL 医生站在临床地视角分享了数据和自己的治疗体验，让人更加直观的体验到了 Obefazimod 的神奇疗效，并让人对它的上市充满期待。 首先西奈山医学院的 Prof Bruce Sands 做了开场演讲并介绍了 Abivax 的历史。 后面由三位KOL：Prof Raja Atreya，Prof Bruce Sands，Prof Silvio Danese 分别介绍 UC 药物开发的历史，Obefazimod 数据解读，和Obefazimod 临床以及联用潜力。 一、UC 药物的开发历史和未满足需求 上图是我们现有的治疗 UC 的药物一览，可以发现共有13种不同药物，还有两种新剂型为皮下注射。但其实我们可以把这15种药物归纳为5个药物类别。 TNF：2006年 infliximab 获批，接着是 adalimumab 和 golimumab，这些都是TNF抗体类的。 抗整合素 anti-integrin inhibitor：2013-14年，出现了新类别抗整合素，即 vedolizumab，先是静脉注射剂型，2020年开始有皮下制剂，但还是同一药物。 JAK：2018年，JAK抑制剂类别也引入了溃疡性结肠炎治疗，最早是 tofacitinib，两年后 filgotinib 面市，三年前还有 upadacitinib。 S1P：时间进入2021年，出现了第四类药物：鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂 sphingosine-1-phosphate receptor modulator，从 ozanimod 开始，去年 atracimod 获批。 IL-23：最后，还有IL-23抑制剂类别，2019年以 ustekinumab 为首（既抑制IL-23也抑制IL-12），过去两年又有针对 IL-23p19 的三种药物获批，包括 mirikizumab、risankizumab 和 guselkumab，均为静脉或皮下注射剂型。 所以，总共可以分为五大药物类别。 那么，在晚期药物开发中，是否有机制创新？我们看到在抗整合素方面，有口服、多肽等新剂型研发中，但靶点仍是 alpha-4-beta-7 integrin，即 vedolizumab 的同一靶点。IL-23方面有新剂型和口服多肽 inhibitor。然后，sphingosine-1-phosphate 受体调节剂类别又加入了口服 tamuzimod。还有一个新类别 TL1A，至少包括三种分子：tulisokibart、afimkibart 和 duvakitug，静脉和皮下制剂均有。 在所有这些晚期开发中，实际上只有一个新类别。众所周知，溃疡性结肠炎的免疫发病机制牵涉众多信号通路、细胞及炎症介质，其在炎症发生和持续中发挥关键作用。 你可以看到现有批准疗法的靶点，比如S1P受体调节剂（ozanimod, etrasimod, tamuzimod），阻断了淋巴细胞从淋巴结向血管的转移。抗整合素通过阻止炎性细胞淋巴细胞从血管迁移到肠黏膜，减少炎症持续。抗白细胞介素/细胞因子药物，如 anti-IL-12、anti-IL-23、anti-TNF 抗体，分别针对不同炎症信号。此外，JAK抑制剂通过抑制JAK-STAT通路，实现对淋巴细胞胞内信号调控。TLA-1抗体类还有其自身靶点（TNF超家族）。 以上是所有经批准和晚期开发药物的分子靶点。我们能否由此突破疗效天花板？现实数据如何？ 查看数据，针对TNF生物制剂初治患者，12个月净缓解率约为20%-40%，更易治。但对于使用过多线高级治疗的患者，缓解率下降到10%-33%，这些无疑是临床中最难治的患者。临床实际中，如果患者自述已失败一线高级治疗，医生会意识到治疗将很棘手，更不用说再失败两三线甚至四线。 所以近年来新药增多是好事，但很多药仍是作用于同一分子靶点。如果只是已有靶点的新代表，疗效还会再突破吗？作为免疫学转化研究者，医生认为我们确实需要发现参与溃疡性结肠炎免疫发病的新分子靶点，开发创新药物。 现在来看 Obefazimod，能恢复黏膜免疫稳态，既抑制前炎性因子如IL-6, IL-23, TGFβ，转录因子STAT3，也经由这些通路抑制Th17细胞产生的炎性细胞因子。 Obefazimod 的机制并不是传统地直接抑制炎细胞因子，而是通过增强抗炎信号，从而恢复黏膜稳态。具体来说，Obefazimod 能在细胞核内结合 mRNA 的 cap-binding 复合体，选择性剪接出一段长链非编码 RNA，从而增强 microRNA-124 的表达。MicroRNA被认为是信号网络的主调控因子，去年的诺贝尔奖就是颁发给发现 microRNA 功能的科学家。 已知溃疡性结肠炎患者肠黏膜中的 miR-124 表达下调，具有抗炎属性。所以，miR-124 表达减少会促炎。Obefazimod 恢复其表达至生理水平后，这些 miR-124 可结合细胞质中的特定 mRNA，减少其翻译成相关蛋白。 具体下来，就是减少 MCP-1/CCL2 等趋化分子的翻译，因而抑制巨噬细胞活化和向肠道募集，以及减少 STAT3 和 IL-6R 翻译，稳定 Th17 细胞分化及相关细胞因子。因此，Obefazimod 通过恢复 miR-124 至生理水平显著改善了黏膜的免疫稳态。 二、Obefazimod 患者入组基线和 Induction data 的解读 首先介绍III期临床设计结构，包含两个已完成的诱导试验，以及后续进行的维持研究。每项都是独立的大样本研究：ABTECT-1共639例，ABTECT-2为636例，随机分配到 Obefazimod 高剂量（50mg）、低剂量（25mg）和安慰剂。主要终点评估时间是8周（比大部分UC研究的12周早），患者纳入标准为中重度活动性溃疡性结肠炎（修正Mayo评分5-9，内镜评分2或3，直肠出血评分≥1），既往曾经失败过传统及/或生物制剂治疗（包括JAK抑制剂），有1/5患者曾失败JAK抑制剂，极少数有S1P受体拮抗剂失败，不限此前治疗失败线数。 Baseline 二组均衡，但 ABTECT-2 的25mg组更重症、更难治，疾病平均持续近8年，Mayo评分约7，内镜重度患者最多，1/3至40%为广泛型结肠炎，基线肠道钙卫蛋白均极高，近1000，~40%伴口服激素。 此前治疗失败线数上，ABTECT-2的25mg组也更难治，约21%患者曾失败JAK抑制剂，这在UC研究中极为罕见，超过半数患者失败两种以上高级疗法，确属难治人群。 【备注】：这里大家可以注意查一下其他的 UC trial，几乎没有 trial 敢入组过失败2线以上 Advance Therapy 病人的，更没有单独分组出 JAKi refractory 的，都是混在一起。单看数据可能没有感觉，但在真正的临床工作中，2线AT后无效这就意味着病人到了这里就要切肠子了，以后需要使用造瘘来生活。而 Obefazimod 在3线、4线、JAKi（公认最毒的免疫抑制剂）后都还能有效，这就真正给病人提供了绝处逢生的希望。 首先看ABTECT-1结果，两组剂量均显著优于安慰剂达到了FDA主要终点临床缓解；安慰剂缓解率2.5%，足以见得患者的病情之重症且研究执行优良，排除了高安慰剂反应率带来的数据疑问，治疗效应大约比安慰剂高20%。 按EMA分析，同样两种剂量在症状性缓解和内镜改善均优于安慰剂，均高度统计学显著。FDA关键次要终点如“组织学+内镜黏膜改善”，两组剂量对安慰剂优势都超20%；临床反应率高达2/3。且是8周，不同于传统的12周节点。 ABTECT-2安慰剂反应率稍高（6.3%），25mg并未显著优于安慰剂（差值5%，无统计学意义），而50mg显著（差值13%，高度显著）。回顾前面病人基线，我们可以发现这个25mg arm入组了病情最最严重的病人 按EMA定义，二剂量均达首要终点，有剂量响应趋势，组织学+内镜改善上，50mg更优，临床反应25mg、50mg分别优安慰剂20%、30%。 将两组合并分析，显示无论25mg或50mg，两组均优于安慰剂，50mg略有优势。所有关键次要终点，两剂量均表现出色。 安全性方面，50mg组不良事件略高，但因不良事件中断研究率与安慰剂相当；严重不良事件极低，与安慰剂类似，无死亡，仅1例前列腺癌（I期，与用药无关联），严重感染极罕见。头痛为最常见轻中度不良反应，出现时间与血药峰值相符，持续时间短，大多用对乙酰氨基酚/扑热息痛改善。值得一提的是，几乎没有什么严重感染，要知道大部分免疫抑制剂都会有比较严重的感染风险，这在临床使用中是非常痛苦的。 脂肪酶、ALT升高、血脂异常、发热等发生率与临床常规监测下无明显差异。1%及1%以上发生的不良事件各组分布均衡。 ABTECT显示两剂量全部达FDA和EMA所有主要及关键次要终点。安全性方面：两项II期研究积累了大量数据，无新安全信号；无显著免疫抑制、严重/机会性感染、肿瘤等。总的来说，Obefazimod 的疗效和安全性令人兴奋。 不少人把口服/IV/SC拉齐比药效，还有人把药和其他有 black box warning 的药相比，这在临床实操中都是非常不专业的评估方式。同靶点的口服通常都比注射的药效差一些，但 quality of life 完全不同。 Biologics 一方面有 ADA 的问题，另一方面需要打一辈子针，做成超长效疗法可以减轻一些负担，但超长效的换药和剂量调整都比较困难。 安全、有效、all commers、一天一次的口服药，基本是慢性病临床实践中的最期望的 profile，Obefazimod 在这几个层面上来讲都可以说是 the Drug of the Dream。 三、Obefazimod 病人亚组数据分析以及联用潜力 ABTECT-1显示，无论是否经过 Advance Treatment 治疗，第50mg剂量在所有临床结局指标上均有显著获益，提升幅度不因既往高级/常规治疗史而变化，比如临床缓解对安慰剂提升13%-25%；临床反应、症状缓解等指标同样表现稳健。 ABTECT-2 同样，无论既往是否高级治疗史，50mg均显著优于安慰剂。拥有既往高级用药史人群的提升为8%临床缓解、37%临床反应、22%症状缓解。内镜+组织学终点，50mg表现始终更优。预先设定的合并分析亦得出同样结论。 非常难治、多线高级治疗失败，甚至包括JAK抑制剂失败者，50mg 始终有可观的疗效，且更优于25mg。这张图对于临床医生来说有着非同寻常的意义，这意味着不管什么样的病人来找你问诊，不管他们经历过什么治疗，你都可以再让试试 Obefazimod。 这里医生举了一个典型病例：一位多线失败患者，经 Adalimumab、vedolizumab、infliximab、brazikumab，upadacitinib，ustekinumab 等多线高级治疗均无效，最后进入本临床试验。 临床结果：内镜图和患者自述症状皆大幅改善，看治疗一年后的内镜图，你还能分清这是健康人的肠道还是病人吗？可见本药对极难治群体也有潜在获益。 除了单药以外，未来的联用方案也可能进一步提升疗效。 比如动物实验中，Obefazimod 与S1P受体调节剂 Etrasimod合用，对多种炎性细胞因子的抑制协同明显，这为药物与其他机制药物联合使用打开前景。 小结：无论之前是否用过高级治疗，50mg在所有人群均有显著临床获益，且剂量效应明显，25mg和50mg在一线/常规治疗失败患者中表现接近，但高级用药失败者50mg明显更优。Obefazimod 未来如能与其他作用机制药物联合，将更好满足未被满足的临床需求。 Q&A： 1. 你有很多入组患者，你觉得临床改善一般需要多长时间？ 这十分依赖患者病程及疗效史，难治患者如前例，八周时部分只会症状改善，内镜改善较迟缓，而对新发、未用过高级疗法的患者，起效往往较快。从多线难治疗效来看，属于较快起效药物。 2. 关于联合用药方案，你作为免疫学家，有什么看法哪种搭配会最好吗？ 从分子机理看，Obefazimod 有很独特的机制和安全性，与现有药物机制不重叠，理论上可与一切抑制前炎途径药物联合。比起完全匹配的联合，更像是补齐抗炎环节，与其他药物形成互补。安全性方面更没问题，十分有利于未来各种搭配研究。 目前数据仅为诱导期，需等大样本维持期资料，但安全无严重信号就意味着后续和任何疗法联合都有很强基础。 3. 关于机制的问题，Raja 你觉得除了目前已知机理外还有其它作用方式吗？ 至少目前显示，的确在疾病活动的部位 miR-124 表达明显降低，这已能解释其炎症贡献。Obefazimod 将其恢复到正常，有充分抗炎性质。未来应当用受试者活检组织进一步考查 STAT3、IL-6 通路等的真实变化。科学上很有意义，理论和临床数据也高度吻合，但任何新机制也许后续仍会被揭示。目前，这是最有解释力的机理。 4. 我也听说有一种流言说它可能是弱的AH（aryl hydrocarbon）受体激动剂，你怎么看？ 我目前没见到相关数据，值得将来进一步挖掘，多方向科学考察机制全貌。目前来看，IL-10水平没有变化，更类似IL-22激动剂——也就是不像一个AHR激动剂，仍需更多数据。 5. 头痛到底什么原因？你怎么看？ 目前我们也不清楚头痛的机理。但头痛导致研究退组率不到1%，而且大多数一两天即可缓解，用常见止痛药如对乙酰氨基酚效果佳，也无太大影响。 6. 假设后续维持期也有好数据，将来进入临床实践，对不同线数的患者都会是啥定位？ 我认为它完全适合做一线治疗，生物制剂初治患者效果令人信服，但最重要的是，即使多次失败患者疗效依旧突出。这种先前所渴望的疗法延续了疗效。从phase2b期数据看，极难治患者需要时间更长（超八周）才显效，所以更期待一年维持期数据。 又安全又方便，一天一次口服，疗效无论对初治还是高级用药失败者都好。完全可替代目前多片剂的5-ASA等老药。不论失败几线治疗，均可尝试。而且前二期数据已证明，疗程更长，疗效更佳。 7. 根据其作用机制，如果将来用于 Crohn’s disease 会如何？ miR-124表达下调不仅见于溃疡性结肠炎，Crohn’s disease也有。如果这种免疫系统自我抗炎功能被再激活的原理成立，就不受病变部位影响，应同样有效，非常期待后续II期数据。 8. 已知 miR-124 在心梗、心衰等心脏病时也上调，而且涉及心肌凋亡、内皮功能障碍等。尽管你们本次的安全数据没发现心血管事件，而且病程纳入标准对心血管病人好像限制较多。请问真实世界下，有无可能对本已有心血管基础病人产生不良影响？ 你的关注点很有道理，心血管疾病时miR-124是上调，但 Obefazimod 将miR-124 恢复生理水平，而非额外过表达，所以风险极低。纳入标准对心脏疾病的限制也并不严格，真实世界并未见因此患者受限，不存在明显风险。排除标准仅为常规严重器质性疾病而非专为心血管。 其他关于 IBD 的文章： UEGW 2025 - IBD 领域的潜在口服小分子新星们：ABVX，PTGX，Hemay，Onco3R Georg Schett NEJM 最新发布：CD19 CAR-T 治疗多重耐药溃疡性结肠炎

-01-引言炎症性肠病（IBD）是一种慢性和复发性炎症疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。这些疾病的特点是持续炎症，导致各种并发症，严重影响IBD患者的生活质量。早期有效的治疗对于预防复发和并发症、全面改善IBD患者的健康状况至关重要。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。目前，分子生物学领域的最新进展和对IBD免疫途径的理解为创新药物疗法开辟了新的可能性。一些新兴疗法和药物有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。-02-IBD的免疫学发病机制IL-22和IL-6IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、Th17和Th1细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。IL-12/IL-23由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。IL-17IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。Il-10IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍，从而发展为自发性结肠炎。IL-1β家族细胞因子IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现，IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。TNF和TNF样配体1A（TL1A）TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。免疫细胞迁移免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。-03- IL抑制剂IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，由p40和p19亚基组成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在调节和扩增辅助T细胞和激活各种先天免疫细胞方面发挥着至关重要的作用，这些细胞在UC和CD等慢性炎症性疾病的发展中很重要。Risankizumab是FDA批准的第一种用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。Brazikumab（MEDI2070）是另一种IL-23p19的人源IgG2单克隆抗体，已在一项针对中重度CD患者的2a期临床试验中进行了评估。结果显示，Brazikumab组在第8周和第24周分别观察到42.3%和23.1%的患者出现持续临床响应和临床缓解，而安慰剂组分别为23.1%和11.5%。报告的最常见AE是头痛和鼻咽炎。目前，一项名为INTREPID的2b/3期研究正在招募中。Guselkumab是一种特异性抑制IL-23p19的人源IgG1单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，低剂量和高剂量的Guselkumab的临床有效率分别为61.4%和60.7%，均显著高于安慰剂（p＜0.001）。Guselkumab和安慰剂的不良事件相似。Mirikizumab这是一种抑制IL-23p19的人源化IgG4单克隆抗体。在两项针对中重度UC患者的3期临床试验（NCT03518086和NCT03524092）中，与安慰剂组相比，mirikizumab组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为24.2% vs 13.3%，p＜0.001和49.9% vs 25.1%，p＞0.001）。IL-36细胞因子是更广泛的IL-1细胞因子家族的成员。在过去的几年里，许多研究强调了IL-36R信号在慢性炎症条件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一种新型人源化IgG1单克隆抗体，特异性抑制IL-36R信号传导，其已在涉及中重度UC患者的三项2/2a期临床试验中进行了评估，然而，尽管spesolimab对UC患者具有良好的耐受性，但并未达到疗效终点。目前，其正在进行一项2期临床试验，以测试spesolimab在造瘘CD患者中的应用。IL-6参与双重信号传导途径：经典信号传导途径，其需要与免疫和肠道细胞上的膜结合IL-6受体（IL-6R）和gp130结合；以及反式信号转导途径，其中可溶性IL-6/IL-6 R复合物激活单独表达gp130的细胞。其中反式信号通路与慢性炎症有关，抗IL-6药物已显示出对炎症性疾病的潜在益处。Olamkicept（sgp130Fc）是一种选择性靶向IL-6反式信号传导的FC融合蛋白。在一项为期12周，涉及16名IBD患者的开放标签2a期研究中，结果显示: 19%的患者获得了临床缓解，44%的患者出现临床响应。此外，最常报告的不良事件包括季节性上呼吸道感染、唇疱疹复发以及皮肤和皮下疾病。目前，其正在进行一项更大规模的安慰剂对照临床研究（NCT03235752）。-04-TNF抑制剂抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。OPRX-106是一种口服重组靶向TNF的融合蛋白，在2a期开放标签临床试验中进行了测试，该试验涉及25名活动性轻度至中度UC患者。根据Mayo评分，67%和28%的患者出现临床反应和临床缓解。OPRX-106表现出良好的耐受性，未报告严重不良事件。需要进一步的研究来彻底评估这种药物的疗效和安全性。V565是一种新型抗体，特异性靶向TNFα，经改造可耐受肠道蛋白酶的降解。最近结束的一项2期研究（NCT02976129）中，评估了V565在6周内治疗活动性CD患者的有效性。结果显示，治疗组和安慰剂组的临床反应率没有显著差异，V565组为35.4%，安慰剂组为37.2%。然而，治疗组的内镜检查结果改善率更高（56.3% vs 30.0%）。两个队列中严重急性呼吸系统综合征的发生频率相当，没有死亡报告。-05-整合素抑制剂近年来，整合素受体已成为治疗IBD患者新疗法的可行靶点。整合素包括两个亚基，α和β，存在于特定的B和T淋巴细胞上。与细胞迁移到胃肠组织有关的是α2β2、α4β1和α4β7。通过拮抗这些受体，淋巴细胞在炎症过程中迁移到胃肠道粘膜受到抑制。抗α4β7整合素抗体Vedolizumab已于2020年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗中重度UC或CD的成年患者。Abrilumab是一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，相比于安慰机组的4%，Abrilumab治疗组的患者中，低剂量和高剂量分别获得了13%和12%的临床缓解，达到了试验的主要终点。此外，与安慰剂相比，这些剂量的临床反应和粘膜愈合率显著更高。AJM-300是一种小分子α4-整合素拮抗剂，口服给药。在一项针对活跃性UC患者的2a期临床试验中，结果显示：与安慰剂组相比，接受AJM-300治疗的患者在第9周的临床响应率和缓解率显著较高（分别为62.7% vs 23.5%，25.5% vs 3.9%）。AJM-300给药期间未观察到严重不良事件。AJM-300耐受性良好，在中度活动性UC患者中诱导临床反应方面优于安慰剂。Ontamalimab（PF-00547659）是一种人IgG2抗MAdCAM-1单克隆抗体，可特异性阻碍α4β7整合素与人粘膜地址素粘附分子-1（MAdCAM1）配体的结合，从而减少淋巴细胞向肠道的迁移。在一项针对中重度UC患者的临床试验（TURANDOT）中，结果显示：与安慰剂组相比，治疗组在第12周的缓解率显著较高。此外，ontamalimab表现出良好的耐受性和良好的安全性。-06-SP1R调节剂鞘氨醇-1磷酸（S1P）是一种来源于细胞膜的高度生物活性分子，主要通过激活细胞表面的五个G蛋白偶联受体发挥作用（S1P1-S1P5）。激活后，该过程触发一系列信号事件，控制广泛的生物学过程，如淋巴细胞迁移、内皮细胞通透性、血管生成以及细胞分化、增殖、存活和凋亡。S1P通路与胃肠道炎症相关的疾病有关。Ozanimod是S1P受体的选择性调节剂，特异性靶向S1P1和S1P5受体，这两种受体分别存在于内皮细胞和少突胶质细胞上。在一项3期针对中重度UC患者的临床研究（TRUE NORTH）中，结果显示：相比与安慰剂组，Ozanimod组获得了更多的临床缓解（18.4% vs 6.0%  p=0.001），此外，在诱导治疗的应答者中，37.0%的患者在52周后持续临床缓解，而安慰剂组为18.5%（p＜0.001）。Ozanimod最常见的AE是肝转氨酶水平升高和淋巴细胞减少。Etrasimod是S1P1、S1P4和S1P5受体的选择性口服激动剂。最近，进行了两项针对中重度活动性UC患者的3期临床试验（ELEVATE UC12和ELEVATE UC52）。结果显示：在ELEVATE UC 12试验中，与安慰剂组相比，etrasimod组在12周诱导期结束时的临床缓解率更高（25% vs 15%，p=0.026）。ELEVATE UC52试验中，在第12周和第52周，与安慰剂组相比，etrasimod组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为27% vs 7%，p<0.0001和32% vs 7%，p<0.0001）。在两项临床试验中均观察到该分子具有良好的安全性。CBP-307是一种口服小分子，设计用于靶向S1P1受体。在一项涉及145名中重度UC患者的2期临床研究中，结果显示：与安慰剂组相比，CBP-307获得临床缓解的患者比例更高（28.3% vs 9.6%，p=0.016）。安全性结果表明，CBP-307总体耐受性良好。基于这些发现，CBP-307在UC中的进一步临床开发正在进行中。KRP203是S1P1受体的强效口服激动剂。在一项针对中度UC患者的2期临床研究中， KRP203组14%的患者获得了临床缓解，而安慰剂组为0%。最常见的AE是胃肠道疾病和头痛，治疗组之间的发生率相似。尽管该研究没有达到最低临床相关疗效阈值，但结果表明，KRP203治疗可能比安慰剂更有效，有必要进行进一步研究。Amiselimod是一种口服选择性S1P1受体调节剂，在一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。在纳入研究的180名患者中，与安慰剂组相比，在第12周达到临床反应的主要终点没有显示出显著差异（48.7% vs 54.1%）。-07-JAK抑制剂近年来，有许多研究聚焦于JAK-STAT途径，为改善IBD的治疗提供了新的治疗策略。JAK是一个细胞内酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通过STAT途径传递细胞因子介导的信号中发挥作用。这些激酶被各种细胞因子受体激活，通过T细胞增殖和分化以及B细胞活化导致炎症。Izencitinib是一种泛JAK抑制剂，其在一项涉及239名UC患者的2b期临床试验中进行了测试。与安慰剂相比，临床缓解的主要次要终点均未实现。此外，Izencitinib在所有给药剂量中均表现出良好的耐受性。在CD方面，进行一项针对中重度CD患者的2期研究，Izencitinib耐受性良好；然而，在治疗12周后，没有观察到CDAI或内窥镜严重程度的统计学显著降低。Ivarmacidinib（SHR0302）是一种选择性JAK1抑制剂，在涉及146名中重度活动性UC患者的一项2期临床研究中，与安慰剂相比，8 mg每日一次和4 mg每日两次给药方案在第8周显示出显著更高的临床响应率和临床缓解率，不良事件没有显著差异。这些有希望的结果导致其启动了一项3期研究，以进一步研究对UC的疗效。Peficitinib是一种口服泛JAK抑制剂，在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，与安慰剂相比，每天接受Peficitinib≥75 mg或以上治疗的患者获得了显著的临床反应、缓解和粘膜愈合。此外，接受Peficitinib治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者的AE平均发生率相似（45.5%对34.9%）。Ritlecitinib和Brepocitinib这两种口服JAK抑制剂分别是JAK3和TYK2/JAK1抑制剂。最近，在一项为期32周针对活动期UC患者的2b期临床研究中（VIBRATO）进行了探索。结果显示，两种JAK抑制剂都导致了剂量-效应关系，并且在第8周时，Ritlecitinib 70和200 mg组以及Brepocitinib 30和60 mg组的临床缓解率显著更高。最常见的不良事件是贫血、头痛和咽炎。Deucravacitinib是一种TYK2抑制剂，通过IL-12和IL-23调节炎症信号，最近在一项2期研究（LATTICE-UC）中对中重度活动性UC进行了测试。然而在第12周，治疗组和安慰剂组的临床缓解率和内镜反应率没有统计学差异。第二项2期试验将评估UC患者服用更高剂量的Deucravacitinib。OST-122是一种AK3/TYK2/ARK5的选择性抑制剂，是UC、CD和与CD相关的潜在纤维化病变的治疗选择。目前，一项正在进行的涉及32名中重度UC患者的1b/2a期研究正在进行中。-08-TL1AR抑制剂TNFSF15，也称为TNF样配体1A（TL1A），由抗原呈递细胞分泌，并通过激活T细胞参与导致慢性炎症的促炎作用。TL1A在UC患者结肠粘膜中上调，其水平与疾病严重程度有关。此外，TL1A在CD患者的组织中也高表达，并与促纤维化和严重疾病有关。因此，TL1A抑制可能是炎症性疾病的治疗靶点。PF-06480605是一种抗TL1A的IgG1人源单克隆抗体，在一项针对中重度UC患者的2a期临床研究（TUSCANY）中，有一部分（38.2%）患者在第14周获得了内窥镜改善，这一比例具有统计学意义。此外，最常见的AE是UC疾病恶化和关节痛。组织病理学分析支持PF-06480605进一步的研究。PRA-023是一种靶向TL1A的人源化单克隆抗体，在最近的一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。结果显示，与安慰剂相比，在第12周，接受PRA023治疗的患者获得临床缓解和内镜改善的比例明显更高（分别为26.5% vs 1.5%，p<0.0001和36.8% vs 6.0%，p>0.0001），未报告严重不良事件。-09-PDE抑制剂环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）是催化cAMP和/或cGMP水解的一大类酶。尤其是PDE4在树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞和T细胞中表达，被认为是炎症反应中的重要参与者。PDE4间接增强NF-κB的激活，促进促炎介质如TNF-a、IL-23、IL-17和IFN-γ的产生，并降低抗炎细胞因子如IL-10的表达。因此，PD4抑制剂可能通过在多个水平上发挥作用成为IBD的治疗靶点。Apremilast是一种口服小分子PDE4抑制剂，通过抑制TNF-a和基质金属蛋白酶3（MMP-3）在细胞内发挥作用。在一项针对活动性UC患者的2期临床试验中，与安慰剂相比，接受Apremilast治疗的患者中，有更高比例的患者在临床特征和炎症标志物方面有所改善。具体而言，30 mg组31.6%的患者和40 mg组21.8%的患者实现了临床缓解，而安慰剂组为12.1%。最常见的不良事件是头痛和恶心。-10-TLR9激动剂Toll样受体（TLRs）激活固有免疫保护宿主免受外部微生物入侵。TLR9是TLR家族的一员，被细菌或病毒来源的CpG-DNA激活。TLR9在结肠炎发病机制中的作用已在小鼠实验模型中进行了研究。有趣的是，与野生型对照相比，TLR9缺陷小鼠具有更严重的结肠炎表型。TLR9激动剂治疗后，结肠炎的严重程度显著降低。因此，TLR9激动剂可能在IBD治疗中发挥关键作用。Cobitolimod（DIMS0150）是一种合成的ODN，含有未甲基化的CpG基序，并激活特定细胞中的TLR9，包括肠道T和B淋巴细胞以及抗原呈递细胞（APC）。最近，其在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究（CONDUCT）中进行了测试。结果显示，在第6周，与安慰剂组相比，接受cobitolimod获得临床缓解的患者比例显著更高（21% vs 7%）。Cobitolimod有望成为UC患者的一种新的独特治疗方法，目前正在进行大规模的3期临床试验（NCT04985968）。-11-miRNA调节剂miRNA已被证明在不同的生物过程中作为基因表达的调节剂发挥着至关重要的作用，如免疫系统的发育以及先天和适应性免疫反应的调节。一些研究表明，miRNA可以调节肠上皮紧密连接通透性、肠IL-12/IL-23p40表达、Th-17细胞分化和炎症细胞运输，可能参与UC的发病机制。Obefazimod （ABX464）是一种喹啉，选择性上调免疫细胞中的miR-124，并逆转炎症过程中触发的几种炎症细胞因子的表达。这种小分子已在针对中重度UC患者的2a期和2b期临床研究中进行了测试。结果显示，在第8周，与安慰剂组相比，ABX464组表现出更高的临床缓解率（70% vs 33%）和临床反应率（35% vs 11%）。ABX464治疗12个月后，75%的可评估内镜患者获得临床缓解，33.3%的患者保持持续缓解，66.7%的患者在延长期获得临床缓解。ABX464组78%的患者报告了AE，其中腹痛和头痛最为常见。-12-IP-10抑制剂INF-γ诱导蛋白-10（IP-10），也称为CXCL10，是一种趋化因子，通过与趋化因子受体3（CXCR3）的相互作用在促炎途径的激活中发挥重要作用。BMS-936557是一种靶向IP-10的全人源单克隆抗体，在最近的一项针对中重度UC患者的2期临床研究中进行了评估。结果显示，BMS-936557总体安全且耐受性良好，但未达到主要和次要终点。后续分析表明，较高的BMS-936557浓度与增强的临床反应有关，需要进一步的剂量反应研究来评估抗体的疗效。-13-结语在过去的几十年里，IBD的免疫学机制取得了很大进展，为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来，特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈。然而，挑战依然存在，因为并非所有研究都达到了其主要终点。对于大多数药物来说，设计良好、大规模、受控的3期临床试验仍然是必要的。参考资料：1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.2. Inflammatory Bowel Disease: Emerging Therapies and Future Treatment Strategies. Biomedicines.2023 Aug; 11(8): 2249.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。