Riliprubart

1 近年自免新药临床 III 期 受挫管线有哪些 在创新药研发中，临床 III 期受挫往往最令人遗憾。 因为能走到 III 期，通常意味着项目已经具备较清晰的疾病机制假设、早期临床信号、相对完整的安全性数据，以及公司层面的重大资源投入。尤其在自身免疫与免疫炎症疾病领域，一个 III 期项目的开发受阻，往往并不只是“药物无效”这么简单，而是暴露出更深层的问题：疾病异质性是否被低估？早期临床信号是否足够稳健？临床前模型和临床终点之间是否存在断层？患者分层是否准确？背景治疗是否稀释疗效？靶点机制是否真正驱动该适应症？ 本文复盘近年自免/免疫炎症领域 5 个具有代表性的 III 期受挫管线。需要说明的是，“受挫”并不等于否定分子本身在所有适应症中的价值。例如 baricitinib 和 ustekinumab 已在其他疾病中体现临床价值，etrolizumab、otilimab、riliprubart 也都有合理的机制基础和早期研究依据。真正值得关注的，不是简单给项目贴上“失败”标签，而是理解这些案例给自免新药研发带来的启示。 一图看懂：5 个代表性 III 期受挫管线 2 近年自免新药临床 III 期受挫 五大管线逐一介绍 1 Riliprubart 难治性CIDP III 期受挫 ： 补体机制合理，不等于一定能转化 Riliprubart 是 Sanofi 开发的一款靶向 C1s 的 IgG4 人源化单抗，设计逻辑是通过抑制经典补体通路，减少 CIDP 中可能参与髓鞘和轴突损伤的炎症机制。CIDP，即慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，是一种罕见免疫介导性周围神经疾病，临床上存在诊断复杂、病程异质、标准治疗反应不充分等问题。 图1. CIDP的免疫发病机制与新兴治疗靶点 来源：Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Sanofi 曾基于早期研究数据推进 riliprubart 进入 III 期。2026 年 6 月，Sanofi 宣布，其用于难治性 CIDP 人群的 III 期 MOBILIZE 研究在独立数据监查委员会中期分析后停止，原因是该研究不太可能显示足够疗效；公司同时表示未发现 riliprubart 相关安全信号。需要注意的是，这一结果意味着 riliprubart 在难治性 CIDP 人群中的开发遭遇重大挫折，但不宜直接等同于该分子在所有 CIDP 研究中的全面失败。 这个案例的遗憾之处在于，补体通路在神经免疫疾病中具有一定生物学合理性，并且可能参与部分CIDP患者的疾病过程，CIDP也确实存在未满足需求，但“机制合理+早期信号”并不等于能在III期难治人群中稳定转化。对于临床前研发而言，这提示我们：补体、自身抗体、髓鞘损伤和神经功能恢复之间，不应只建立单点关联，而要形成完整证据链。尤其在 CIDP 这类高度异质性疾病中，动物模型、药效终点、患者亚型、既往治疗状态和功能评分之间的衔接，可能比单纯靶点抑制更重要。 2 Etrolizumab IBD 开发受阻： 机制明，难抵终点复杂、患者异质 Etrolizumab 是 Roche/Genentech 开发的 β7 integrin 抗体，理论上可同时影响 α4β7 和 αEβ7 相关的淋巴细胞肠道归巢与组织滞留。这个机制在 IBD 中具有很强吸引力，因此 Roche/Genentech 曾开展大规模 III 期项目，覆盖溃疡性结肠炎和克罗恩病，并包含诱导、维持以及部分头对头研究。 图2. Etrolizumab双重阻断α4β7和αEβ7整合素的机制 来源：Creative Biolabs - Etrolizumab 但 etrolizumab 的 III 期结果并不稳定。Roche 2020 年公布的 UC III 期结果显示，etrolizumab 在三项诱导研究中有两项达到主要终点，但在维持治疗研究中未能达到主要终点。后续CD研究及部分头对头研究结果亦未形成稳定、一致且具有竞争优势的临床获益，使其IBD整体开发最终受挫。 这个案例说明，IBD 研发并不是“阻断免疫细胞进入肠道”就足够。UC 和 CD 虽然同属 IBD，但病理位置、组织结构、免疫驱动、内镜终点和治疗阶段差异很大。诱导期有效，不代表维持期一定成功；临床症状改善，也不代表内镜或组织学终点能够同步改善。 对于临床前研究而言，IBD 项目不能只依赖单一模型判断药效，更需要结合肠黏膜病理、免疫细胞浸润、屏障功能、组织暴露、PK/PD 和内镜相关转化终点，尽早判断药物到底更适合“快速诱导缓解”，还是适合“长期维持控制”。 3 Baricitinib SLE III 期开发终止： SLE 不是“抑制炎症”就能稳定成功 Baricitinib 是一款 JAK1/2 抑制剂，已在类风湿关节炎、斑秃等疾病中体现临床价值。其用于 SLE 也有明确机制基础，因为 JAK-STAT 通路参与多种细胞因子和干扰素信号，而 I 型干扰素、炎症因子和免疫细胞活化均与 SLE 密切相关。 图3 JAK-STAT信号通路及不同JAK抑制剂的选择性 来源：IJMS. 2022 - Baricitinib属于非选择性JAK抑制剂(JAK1/2) 然而，baricitinib 的 SLE III 期项目结果并不一致。Lilly/Incyte 公布的信息显示，SLE-BRAVE-I 中 baricitinib 4 mg 达到 SRI-4 主要终点，但 SLE-BRAVE-II 未达到主要终点，最终公司决定终止 baricitinib 在 SLE 中的 III 期开发项目。两项研究后续发表于 The Lancet。 这个案例最重要的启示，不是 JAK 通路在 SLE 中“不重要”，而是 SLE 的终点、患者异质性和背景治疗会显著影响临床结果。SLE 患者可能以皮肤、关节、肾脏、血液、神经等不同器官受累为主，标准治疗背景复杂，疾病活动评分也容易受到多因素影响。 对于临床前研究而言，如果一个项目面向 SLE，不能只证明“抑制炎症”或“降低某些细胞因子”，更要说明它作用于哪类患者、哪类器官受累、哪条可检测的生物标志物路径，以及能否在更接近临床终点的模型中体现一致效果。 4 Ustekinumab SLE III 期终止： 成功靶点跨适应症不能简单外推 Ustekinumab 靶向 IL-12/23 p40，在银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等免疫炎症疾病中已有成熟应用。由于 IL-12/23 轴涉及 T 细胞分化和炎症反应，Janssen 曾将其推进 SLE 开发，并在早期研究中观察到一定信号。 图4. Ustekinumab靶向IL-12/23 p40共享亚基的作用机制 来源：MDPI Biologics. 2024 - Ustekinumab 但 2020 年，Janssen 宣布基于预设中期疗效分析结果，终止 ustekinumab 用于 SLE 的 III 期 LOTUS 研究，原因是疗效不足，且未发现新的安全性信号。后续发表的 III 期研究也显示，LOTUS 研究未达到主要终点和主要次要终点。 这个案例的核心启示是：同一靶点在银屑病、炎症性肠病（IBD）中展现明确治疗价值，不代表其在系统性红斑狼疮（SLE）中属于核心主导通路。现有研究共识证实 IL-12/23 通路确实参与 SLE 炎症调控，但 SLE 是由 B 细胞、自身抗体、I 型干扰素、补体、T 细胞、髓系细胞等多条免疫轴协同驱动的高度异质性系统性自身免疫病，通路网络复杂交织。因此仅单独阻断 IL-12/23 p40，不足以全面抑制 SLE 多维度病理损伤，这也是 Janssen ustekinumab SLE III 期 LOTUS 研究未达主要疗效终点、最终终止开发的核心原因。 对于自免管线布局而言，跨适应症扩张必须建立在疾病生物学相似性之上，而不能只基于“同属免疫炎症”。临床前阶段如果要支持跨适应症布局，应尽早用多模型、多终点和患者样本数据证明目标通路在新适应症中确实处于关键位置。 5 Otilimab RA 开发未推进申报： 红海赛道，疗效需强差异化 Otilimab 是 GSK 开发的一款抗 GM-CSF 单抗。GM-CSF 在髓系细胞活化、炎症放大和关节炎症中具有明确生物学意义，因此该靶点长期被认为有望用于 RA 等疾病。GSK 开展了 ContRAst III 期项目，设计中还包含与 tofacitinib、sarilumab 等现有疗法的比较。 图5. GM-CSF在类风湿关节炎炎症级联中的作用机制 来源：Nature Reviews Rheumatology. 2009 - GM-CSF. Otilimab 的 RA III 期项目并非所有研究均未达到主要终点。GSK 公布的信息显示，ContRAst-1 和 ContRAst-2 达到主要终点，但 ContRAst-3 未达到主要终点。由于整体疗效有限、未能形成足够有竞争力的获益/风险特征，GSK 最终决定不推进 otilimab 用于 RA 的监管申报。 这个案例说明，在 RA 这样的成熟适应症中，仅有生物学合理性和可接受安全性是不够的。RA 已有 TNF、IL-6、JAK、CTLA4 等多类成熟治疗选择，新药必须在疗效、起效速度、安全性、特定患者亚群或给药便利性上提供明确差异化。对于临床前评价而言，RA 模型阳性只是第一步，更重要的是能否证明药物在难治、复发、特定炎症表型或特定生物标志物人群中具有差异化价值。 这些 III 期受挫案例给自免研发什么启示？ 这 5 个案例有一个共同点：它们都不是“没有道理”的项目。相反，它们大多有扎实的机制假设、早期数据或成功适应症经验。真正让 III 期变得困难的，是临床真实世界比早期模型复杂得多。自免疾病通常存在高度异质性，患者入组标准、背景治疗、疾病阶段、组织病理、终点敏感性和药效窗口，都会影响最终结果。 对于临床前研发而言，真正有价值的不是把动物模型做出阳性结果，而是建立能够解释临床转化的证据链：模型是否匹配靶点机制？阳性药是否证明模型具备药效窗口？PK/PD 是否与药效一致？组织病理和生物标志物是否支持机制？是否有患者分层依据？是否能解释为什么这个靶点适合这个适应症？ 禾开生物观察到，自免创新药研发正在从“做出药效”进入“解释药效”的阶段。一个候选药物在单一模型中有效，已经不足以支撑高质量决策。尤其在 SLE、IBD、CIDP、RA 等复杂疾病中，研发团队更需要把体内药效、组织病理、流式分析、细胞因子、PK/PD、生物标志物和物种差异评估串联起来。 临床 III 期失败无法完全避免，但临床前阶段可以尽量把高风险问题前置：适应症是否选对？模型是否适配？剂量是否覆盖有效暴露？终点是否能转化？患者分层是否有依据？这些问题，才是降低后期失败风险的关键。 复盘这些遗憾的 III 期受挫管线，并不是为了否定创新，而是为了提醒我们：自免研发最大的挑战，往往不是找到一个“热门靶点”，而是证明这个靶点在正确患者、正确疾病阶段、正确组织环境中真正驱动疾病。临床前研究的价值，也不只是为 IND 准备数据，而是在项目早期帮助研发团队判断：这个项目是否值得继续投入，应该进入哪个适应症，以什么终点推进，又该如何设计下一步临床转化路径。 文末小好奇： 参考文献： 1.Sanofi. Sanofi provides update on MOBILIZE phase 3 study of riliprubart in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. 2026. 2.ClinicalTrials.gov. NCT06290128: A Study to Test the Effects and Safety of Riliprubart in People With Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy for Which the Usual Treatments do Not Work. 3.Lewis RA, et al. Phase 3 Trial Designs Evaluating Riliprubart, a C1s-Complement Inhibitor, in Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy. Neurology. 2025. 4.Roche. Roche provides update on phase III studies of etrolizumab in ulcerative colitis. 2020. 5.Sandborn WJ, et al. Etrolizumab for the Treatment of Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease: An Overview of the Phase 3 Clinical Program. Advances in Therapy. 2020. 6.Sandborn WJ, et al. Etrolizumab as induction and maintenance therapy in patients with moderately to severely active Crohn’s disease (BERGAMOT): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2023. 7.Lilly/Incyte. Updates on OLUMIANT® (baricitinib) Phase 3 Lupus Program. 2022. 8.Morand EF, et al. Baricitinib for systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2023. 9.Petri M, et al. Baricitinib for systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2023. 10.Janssen. Janssen Announces Discontinuation of Phase 3 LOTUS Study Evaluating Ustekinumab in Systemic Lupus Erythematosus. 2020. 11.van Vollenhoven RF, et al. Phase 3, multicentre, randomised, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of ustekinumab in patients with systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases. 2022. 12.GSK. GSK provides update on ContRAst phase III programme for otilimab in moderate to severe rheumatoid arthritis. 2022. 13.Fleischmann RM, et al. Anti-GM-CSF otilimab versus tofacitinib or placebo in patients with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to conventional or biologic DMARDs: two phase 3 randomised trials. Annals of the Rheumatic Diseases. 2023. 14.Taylor PC, et al. Anti-GM-CSF otilimab versus sarilumab or placebo in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to targeted therapies: a phase III randomised trial. Annals of the Rheumatic Diseases. 2023. 15.Patel DD, Antoni C, Freedman SJ, Levesque MC, Sundy JS. Phase 2 to phase 3 clinical trial transitions: reasons for success and failure in immunologic diseases. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2017. 作者：禾开生物市场部 审核：孙千雅 编辑：景妍 禾开生物 ——“自免模型专家”，是一家专注于自身免疫及过敏疾病领域、提供体内药效全流程服务的临床前研究 CRO 公司。禾开核心团队全员具备专业免疫学背景，深耕自免赛道多年，拥有 20 年以上自身免疫疾病新药研发全链条实操经验，已通过 ISO9001 质量体系认证，建有苏州工业园区分子、细胞、病理、小动物及分析检测全链条试验基地，同步布局苏州、广西两大非人灵长类试验基地。公司现有员工近 80 人，项目负责人均具备硕博及以上学历，团队累计拥有 500 + 项自身免疫性疾病 IND 申报经验，可高效解决自免新药研发与申报全流程中的各类疑难问题。 • 50+非人灵长类自免及过敏疾病模型 • 500+自身免疫及过敏疾病动物模型 • 500+项自身免疫性疾病IND申报经验 免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。

一、事件概述：最贵ADC的“猝死” 2026年6月22日，辉瑞宣布了一个令全球医药界震动的消息：其潜在“first-in-class”ADC药物Sigvotatug vedotin的III期SigVie-002研究未达到主要终点。 这款药物是辉瑞2023年斥资430亿美元收购ADC龙头企业Seagen后获得的核心管线资产。在一项入组703例既往经治的非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者的全球III期试验中，Sigvotatug vedotin在与上市近30年的化疗药多西他赛的头对头比较中，总生存期（OS）未能显示出统计学显著改善。 更令人担忧的是，探索性分析未观察到IB6表达量与患者治疗反应之间存在明确关联——对于一个靶向药而言，靶点与疗效脱钩，无异于釜底抽薪。 消息公布后，辉瑞6月23日股价下跌1.44%。虽然跌幅看似温和，但考虑到辉瑞自2021年末以来股价已累计下跌超过50%，任何一次管线挫折都足以让投资者重新审视这家巨头的转型前景。 但这并非孤立事件。 同一时期，瑞士药企ADCT的明星ADC产品Zynlonta在III期临床中遇阻——疗效不及预期、安全性存隐忧，消息公布当日股价暴跌近60%。赛诺菲终止单抗新药Riliprubart的III期研究，阿斯利康FIC抗纤维药III期临床失败。吉利德Trodelvy在肺癌战场第三次倒下。2026年6月，ADC领域溃败接连而至。 二、辉瑞的ADC赌局：430亿的代价 理解这次失败的影响，必须先理解这笔交易的分量。 2023年3月，辉瑞以每股229美元的现金收购ADC龙头Seagen，总耗资约430亿美元，是当年全球生物医药领域最昂贵、规模最大的一笔创新药收购案。辉瑞当时的算盘很清晰：在新冠疫苗红利消退后，用ADC赛道填补增长缺口，计划在2030年前推出至少8款重磅癌症药物。 然而，收购完成后的现实远比蓝图残酷： · 2025年初，felmetatug vedotin（B7-H4/MMAE）宣布终止开发，辉瑞认列约10亿美元资产减值； · 2026年2月，disitamab vedotin（HER2/MMAE）在膀胱癌开发上被调降优先级； · 2026年，辉瑞先后终止了靶向CD228的ADC以及以TLR7为有效载荷的ADC早期项目； · 2026年6月22日，Sigvotatug vedotin III期失败； · 2026年6月24日，辉瑞另一款靶向间皮素MSLN的ADC药物SGN-MesoC2临床I期研究正式终止。 自收购完成以来，辉瑞已接连吞下数十亿美元的资产减值苦果，多款Seagen管线资产或被终止、或被搁置。430亿美元的收购对价，正在变成一桩越来越沉重的包袱。 三、对A股及港股相关板块的传导分析 1. ADC概念股：短期情绪承压，长期逻辑分化 辉瑞ADC的失败，对整个ADC赛道最直接的冲击在于情绪层面。 ADC曾被市场视为“精准化疗”的革命性技术，全球ADC市场规模预计2026年将达到220亿美元，2030年前复合年增长率高达23.3%。辉瑞的失败提醒市场：ADC并非万能灵药。靶点选择、连接子设计、有效载荷搭配、适应症选择——每一个环节都可能成为“死亡之谷”。 对A股ADC概念股而言，短期情绪压制不可避免。但与辉瑞的失败形成鲜明对比的是，国产ADC正在迎来自己的高光时刻。就在辉瑞宣布失败的同一时期，全球首款双抗ADC已获批上市，来自百利天恒。这恰恰说明了ADC赛道的本质——技术路径有效，但执行决定成败。管线布局扎实、靶点选择差异化、临床设计严谨的国产ADC企业，反而可能在辉瑞的挫折中凸显相对优势。 2. CXO板块：短期利空，中长期关注订单结构 辉瑞ADC失败对CXO板块的影响，需要拆解为两个层面： 短期来看，这是一个利空信号。全球大药企频繁的III期失败，意味着大量临床后期项目的夭折，直接导致CXO企业后期阶段订单的流失。III期临床试验的直接花费通常占据整个临床开发预算的60%以上，动辄数亿美元。一个III期项目的失败，对于承接其CRO服务的供应商而言，意味着数亿级别的收入预期归零。 中长期来看，影响更为复杂。大药企的管线失败往往会倒逼其加大外包力度——将更多早期研发和临床运营外包给CXO以控制成本和分散风险。国内头部CDMO企业此前已给出未来3-5年20%以上的高复合增速指引，这一趋势未必会因为个别项目的失败而逆转。关键在于，CXO企业的客户结构和管线分散度——过度依赖单一客户或单一管线的CXO，风险敞口更大。 3. 国产创新药：危中有机 辉瑞ADC的失败，对国产创新药企业而言，反而是一次深刻的警示与机遇。 警示在于：即便是辉瑞这样的全球巨头、430亿美元收购的核心资产，依然无法规避III期40%-50%的失败率。创新药研发“九死一生”的定律，不会因为企业规模大小而改变。国内创新药企业在推进管线时，必须对III期风险有充分的心理和财务准备。 机遇在于：辉瑞的失败暴露了IB6靶点ADC在未经筛选的后线NSCLC患者中的局限性，但这并不意味着整个赛道关闭。辉瑞肿瘤学总监Jeff Legos表示，在仅接受过一线治疗的患者亚组中，Sigvotatug vedotin在OS和PFS上均表现出“更强的趋势”。辉瑞仍在推进该药与Keytruda联用用于一线NSCLC的III期试验，数据预计2027年上半年出炉。 对国产创新药而言，辉瑞的经验再次验证了组合疗法和精准患者筛选的重要性。那些在ADC+免疫检查点抑制剂联用、以及伴随诊断开发生物标志物方面布局靠前的企业，将在未来的竞争中占据更有利的位置。 4. 对港股创新药板块的启示 港股创新药板块以biotech企业为主，对海外大药企的管线进展高度敏感。辉瑞ADC失败的消息，叠加此前多起III期失败案例，将阶段性压制港股创新药的风险偏好。 但需要指出的是，港股创新药的核心逻辑并未改变：2026年一季度中国创新药出海BD总包达596亿美元，已超2024年全年水平；国内Q1创新药融资额同比上涨128.6%。政策端，“医保+商保”双目录谈判首次进入实质性阶段。短期的管线挫折，不会改变中国创新药出海和内生增长的大趋势。 四、行业启示：III期临床为何是“死亡之谷”？ 创新药研发素有“三个10”的说法——耗时10年、10亿级美元投入、成功率不足10%。据BIO统计数据，创新药从临床I期到获得FDA批准上市的成功率平均仅为7.9%。 而III期临床，正是风险最集中的阶段。灼识咨询执行董事卢李康指出：“早期临床试验通常样本量较小、目标人群筛选严格，而III期试验需要在更大规模、更接近真实世界的患者群体中确证药物的有效性，这常常会暴露出在早期试验中未被充分识别的问题。” Sigvotatug vedotin的失败，正是这一规律的典型写照：I期数据积极、靶点生物学逻辑清晰（IB6在约90%的NSCLC肿瘤中表达），但在703例真实世界患者的III期大样本验证中，疗效未能转化为统计学显著的生存获益。 五、明日展望：情绪消化后的分化行情 综合来看，辉瑞ADC III期失败对A股及港股相关板块的影响，短期以情绪冲击为主，中长期以结构分化为特征： 短期（明日） ：ADC概念股、CXO板块可能面临情绪压制，尤其是管线布局与辉瑞类似（靶向实体瘤的ADC）的企业。但考虑到辉瑞股价仅下跌1.44%，市场对此已有一定预期，恐慌性抛售的概率不大。 中期：市场将迅速分化——管线扎实、临床设计严谨的国产ADC企业（如百利天恒等）有望在情绪消化后率先反弹；CXO板块将根据客户结构和订单可见度出现分化；港股创新药则需要更多时间消化海外大药企管线频繁失败带来的风险偏好压制。 核心结论：辉瑞430亿美元的ADC赌局遭遇重大挫折，但这并非ADC赛道的终结，而是一次行业性的风险警示——在ADC赛道烈火烹油之际，市场需要重新审视每一个靶点、每一条管线的科学严谨性。对于真正具备差异化竞争力的企业而言，巨头的挫折，恰恰是证明自己的时机。 风险提示： 本文仅为基于公开信息的客观分析，不构成任何投资建议。股市有风险，投资需谨慎。