Riliprubart

**摘要****综述目的：** 本综述旨在全面分析慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP），重点关注其临床表现、病理生理学以及治疗进展，特别是新型治疗药物efgartigimod的作用。**最新发现：** CIDP是一种慢性自身免疫性疾病，由脱髓鞘和轴突变性引起，导致进行性肌肉无力和感觉功能受损。虽然传统治疗方法（包括皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换）可以缓解症状，但它们存在显著的副作用，并且在某些情况下会出现耐药性。Efgartigimod是一种针对IgG分解途径的FcRn抑制剂，已被证明是一种有前景的治疗手段。ADHERE研究表明，使用efgartigimod可使CIDP复发率降低61%，同时改善残疾评分并具有良好的安全性。**总结：** CIDP在诊断和治疗方面面临诸多挑战，需要采取个性化的管理策略。Efgartigimod通过靶向机制发挥作用，为对传统疗法无反应的患者带来了希望。然而，仍需进一步研究以确定其长期疗效及其在CIDP治疗策略中的最佳作用。## 1 引言慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是由于炎症和周围神经损伤导致进行性肌肉无力和感觉功能受损（Dimachkie和Barohn 2013）。该病由脱髓鞘和轴突变性引起，这些变化是由免疫失调的复杂相互作用所致，严重影响患者的生活质量，常常导致行动不便、依赖辅助设备以及心理困扰（Dimachkie和Barohn 2013；Koike和Katsuno 2020）。CIDP的发病率估计为每10万人中有0.7至10.3例，男性发病率略高于女性（Broers等人2019）。由于其普遍性，寻找有效的治疗方案显得尤为重要。CIDP的传统治疗方法主要集中在免疫调节上，以减少炎症和神经损伤。这些方法包括静脉注射免疫球蛋白（IVIg），通过提供健康抗体来清除血浆中的致病性自身抗体、免疫复合物和补体成分，从而减轻对周围神经的免疫介导损伤；以及皮质类固醇，通过抑制免疫系统来发挥作用（Kuwabara等人2017）。所有这些疗法在随机对照试验中均显示出临床益处，并被国际治疗指南所推荐。此外，皮下注射免疫球蛋白（SCIg）也被证实是CIDP的有效维持疗法，这一结论得到了III期PATH随机对照试验的支持（Van Schaik等人2018）。这些疗法并非通过单一机制发挥作用，而是通过多种免疫调节途径来发挥作用。免疫球蛋白疗法（IVIg和SCIg）通过抑制补体激活、调节Fc受体信号传导以及中和致病性自身抗体等方式调节免疫反应。血浆置换可以清除循环中的致病性抗体和补体成分，而皮质类固醇则通过广泛的抗炎和免疫抑制作用减少免疫介导的神经损伤（Caballero-ávila等人2025）。其他免疫抑制药物（如硫唑嘌呤和环磷酰胺）也在临床实践中使用，尤其是在治疗难治性病例中；然而，它们在CIDP中的疗效尚未在对照临床试验中得到一致证实，其使用通常属于超说明书使用或仅基于有限的证据（Mahdi-Rogers等人2017）。这些治疗方法可以缓解症状并改善许多患者的生活质量，但它们常常伴有显著副作用，并不一定对所有患者都有效。此外，治疗抵抗性CIDP病例的出现凸显了开发新型治疗方案的迫切需求（Van Den Bergh等人2022；Gorson 2012）。在此背景下，efgartigimod最近获得FDA批准，标志着CIDP治疗领域的一个重要里程碑（Proposed Mechanism of Action 2024）。Efgartigimod是一种新生儿Fc受体（FcRn）抑制剂，通过靶向IgG分解途径发挥新的作用机制，有望通过解决CIDP的潜在病理生理机制来改善患者预后（Allen, Basta等人2024）。本综述旨在全面介绍CIDP的临床表现、病理生理学及其对患者生活质量的影响，同时回顾CIDP治疗的历史发展，分析现有疗法的局限性，并探讨efgartigimod的相关证据。该综述还将通过比较其疗效和安全性与传统治疗方法，评估其作为CIDP患者变革性治疗选择的潜力。## 2 CIDP的类型2021年欧洲神经病学学会/周围神经学会的指南将CIDP定义为一种异质性疾病谱，包括典型CIDP及其亚型（远端型、多灶型、局灶型、运动型和感觉型），而非独立的非典型实体。诊断基于临床特征和电生理学证据，如脑脊液（CSF）蛋白水平升高或治疗反应。临床表现为慢性（≥8周）进行性或复发性病程，表现为不同程度的肌肉无力和感觉障碍，反射减弱或消失，不同亚型的分布和缺陷模式各不相同（Van Schaik等人2018；Van Den Bergh等人2022），具体见表1。| CIDP类型 | 临床特征 | 电生理学特征 ||---------|---------|---------|| 典型CIDP | 对称性近端和远端肢体无力 | ≥2条肢体感觉障碍 | 所有肢体反射消失或减弱 || | 进行性或复发性病程（≥8周） | ≥2条运动神经脱髓鞘 | ≥2条神经感觉异常 || | | || 远端获得性对称性脱髓鞘性神经病（DADS） | 远端感觉和运动功能障碍 | 尤其是下肢 | 步态不稳 || | | ≥2条上肢运动神经脱髓鞘（CMAP ≥1 mV） | || | | || 多灶型CIDP | 不对称的多灶性感觉和运动障碍 | 通常以上肢为主 | ≥2条肢体多条神经受累 || | | || 局灶型CIDP | 单个肢体或局部神经区域的无力和/或感觉丧失 | | ≥2条同一肢体的神经运动障碍 || | | || 运动型CIDP | 仅对称性近端和远端肢体无力 | | 无临床感觉症状 || | | ≥2条神经运动脱髓鞘 | ≥4条神经（正中、尺神经、桡神经、腓神经）传导正常 |### 2.1 典型CIDP如名称所示，这类患者通常表现为对称性、进行性或复发性肌肉无力，影响近端和远端肌肉，并伴有麻木和刺痛等感觉障碍。症状通常在两个月内逐渐出现，涉及运动和感觉神经，导致近端肌肉无力加剧和活动困难（如爬楼梯）。电生理学检查显示远端潜伏期延长、传导速度减慢、传导阻滞和时间分散，提示脱髓鞘。CIDP对免疫疗法（包括皮质类固醇、IVIg和血浆置换）反应良好，大多数患者的症状显著改善（Lewis 2017）。### 2.2 多灶型获得性脱髓鞘性感觉和运动型CIDP这种CIDP的不对称变体也称为“Lewis–Sumner综合征”（L-SS）或多灶型获得性脱髓鞘性感觉和运动型（MADSAM），表现为上下肢不对称受累。其特征是疼痛、神经传导阻滞、脑脊液蛋白水平升高，在少数情况下抗GM1抗体滴度升高（Rajabally和Chavada 2009）。接受IVIg治疗的患者反应良好，而皮质类固醇的效果较差（Viala等人2004）。### 2.3 纯运动型CIDP这种类型主要影响负责运动的肌肉，患者通常表现为进行性或复发性无力，尤其是手臂和腿部的近端肌肉，感觉问题通常较轻。电生理学检查显示运动神经脱髓鞘，如远端潜伏期延长、传导速度减慢、传导阻滞和时间分散。这种脱髓鞘可能导致精细运动技能受损，如手腕下垂或足下垂。幸运的是，大多数患者对IVIg和皮质类固醇治疗反应良好，尤其是早期开始治疗时，肌肉力量显著改善。然而，部分患者对皮质类固醇的反应不佳，表明需要进一步探索替代治疗方案（Sabatelli等人2001）。### 2.4 纯感觉型CIDP临床表现为远端肢体麻木、刺痛和疼痛，而运动功能通常保持正常，几乎没有肌肉无力。电生理学检查显示感觉神经脱髓鞘，表现为远端潜伏期延长和感觉神经动作电位（SNAPs）减弱，可能伴有传导阻滞。许多患者对免疫疗法（如皮质类固醇或IVIg）反应良好，症状减轻，生活质量提高（Menon等人2021）。### 2.5 局灶型CIDP这种类型由周围神经的局部脱髓鞘引起，导致特定区域的不对称无力或感觉障碍，与经典CIDP的广泛症状不同。电生理学检查显示受影响神经段的传导阻滞和传导速度减慢，需要通过针对性神经传导研究（NCS）来避免误诊。患者对免疫疗法（包括皮质类固醇和IVIg）反应良好（Rizzuto等人1998）。### 2.6 远端获得性对称性脱髓鞘性神经病（DADS）DADS的特点是下肢的感觉障碍，不累及相邻肢体或颅神经。患者常报告麻木、刺痛和精细运动技能受损，而近端肌肉力量通常保持正常。电生理学检查显示脱髓鞘特征，如远端潜伏期延长、传导速度减慢和传导阻滞，主要影响远端运动神经。DADS常与副蛋白相关的神经退行性疾病相关，IgM副蛋白血症与此病密切相关。DADS可分为特发性DADS（DADS-I）和伴有单克隆蛋白增多的DADS（DADS-M），约50%-70%的DADS-M患者检测出抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗体阳性，提示其病理生理机制和治疗反应与CIDP不同。DADS通常对免疫疗法（如皮质类固醇、IVIg和血浆置换）反应良好（Menon等人2021）。## 3 形态学特征CIDP的炎症病变主要位于脊神经根、近端神经干和主要神经丛，但也可能分布于整个周围神经系统（PNS）。由于难以直接获取近端神经和神经根的样本，研究人员对腓神经进行了活检，发现了一系列病理变化，包括水肿、脱髓鞘、洋葱状结构形成、轴突变性以及巨噬细胞和T细胞的炎症浸润（Prineas和McLeod 1976；Sommer等人2005；Bosboom等人1999；Pollard等人1986）。## 3.1 CIDP的发病机制CIDP的发病机制是免疫介导的，涉及细胞介导和体液免疫的成分，导致周围神经损伤。多项证据支持CIDP是对未明确定义的施万细胞和髓鞘抗原的自身免疫反应。首先，使用针对免疫系统的药物（包括IVIg、血浆置换和皮质类固醇）的有效治疗强烈支持其自身免疫病因。此外，血液和周围神经中的炎症反应（涉及体液和细胞免疫）也支持这一机制。尽管一些患者在出现神经系统症状前有感染史，但尚未确定与感染相关的自身免疫反应的靶点或触发因素；因此，没有明确的感染因子与CIDP的发病机制相关。图1展示了导致CIDP的免疫介导机制（Figure 1）。## 3.2 细胞机制细胞免疫机制在CIDP的发病机制中起着关键作用。这一结论得到了多条证据的支持，包括腓神经活检中存在炎症浸润、细胞因子的表达、T细胞亚群频率和功能的改变，以及在CIDP患者的血液和脑脊液（CSF）中检测到炎症介质（Schmidt等人，1996年；Hartung等人，1991年；Rentzos等人，2012年；Gironi等人，2010年；Chi等人，2010年；Madia等人，2009年；Press等人，2003年）。3.2.1 血液-神经屏障的破坏血液-神经屏障（BNB）的破坏是CIDP中神经炎症和随后损伤的关键前兆。生理上，BNB通过限制可溶性因子（如血清蛋白）从血液进入神经环境的移动来维持内神经鞘的稳态。然而，当T细胞被激活时，它们会穿过BNB并改变其通透性，允许通常被限制的分子进入。在疾病活跃期，外周循环中的CD4+ T细胞会分泌促炎细胞因子，包括IL-2、干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-17（IL-17），以及趋化因子，如干扰素γ诱导蛋白10（IP-10）和巨噬细胞炎症蛋白3β（MIP-3β）（Hartung等人，1991年；Madia等人，2009年；Press等人，2003年）。此外，还观察到CD4+ T细胞上调激活标志物，如T-bet和pSTAT1（Madia等人，2009年），这可能导致巨噬细胞进一步激活，并上调血管内皮上的粘附分子，如血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）（Archelos等人，1999年）、内皮白细胞粘附分子-1（ELAM-1）（Oka等人，1994年）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）（Musso等人，1994年）。激活的T细胞通过粘附分子附着在这些内皮细胞上，沿着血管表面滚动，并穿过BNB。在此过程中，T细胞会分泌促炎细胞因子和趋化因子（Hartung等人，1991年）以及基质金属蛋白酶等酶，进一步降解BNB并加剧神经内的免疫反应。通过对CIDP患者的神经干或神经丛进行钆增强磁共振成像（MRI）观察（Kuwabara等人，1997年），可以观察到BNB的破坏，这是一个关键过程，使得可溶性因子（如抗体）能够进入内神经鞘。3.2.2 炎症细胞浸润CIDP患者的腓神经活检显示不同类型的炎症细胞浸润，包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞（Schneider-Hohendorf等人，2012年）和巨噬细胞（Schmidt等人，1996年）。主要组织相容性复合体II类（MHC II）分子（Pollard等人，1986年）以及B7-1和B7-2（Kiefer等人，2000年；Murata和Dalakas，2000年）的表达增加。浸润的巨噬细胞和施万细胞有助于重新激活局部T细胞。神经内的各种细胞表达炎症细胞因子，如TNFα、IFNγ和IL-2，从而增强免疫反应（Mathey等人，1999年）。巨噬细胞是主要的浸润炎症细胞，倾向于聚集在内神经鞘血管周围（Sommer等人，2005年）。在CIDP的神经活检中经常观察到常驻巨噬细胞和招募的巨噬细胞，它们被认为通过呈递抗原和释放促炎细胞因子或有毒介质来参与免疫反应。它们在脱髓鞘的后期阶段也起着关键作用，参与髓鞘的清除和吞噬（Kiefer等人，2001年）。对CIDP神经活检的超微结构分析显示，巨噬细胞浸润在施万细胞质膜的螺旋之间，包括外髓鞘，通过延伸的过程破坏髓鞘层（Vital等人，2000年）。3.2.3 CD8+ T细胞的作用在受CIDP影响的神经的施万细胞中观察到MHC I类分子显著增加，这可能有助于激活细胞毒性CD8+ T细胞。虽然尚未确定特定的外来或自身抗原作为CIDP中的CD8+ T细胞靶标，但在腓神经活检和外周血中观察到了CD8+ T细胞的克隆扩增（Schneider-Hohendorf等人，2012年），表明这些CD8+ T细胞克隆集中在神经中。这表明CIDP的发病机制可以解释为一种抗原介导的、依赖于CD8+细胞的攻击。最近对CIDP患者T细胞谱的研究显示，相对于CD4+ T细胞，CD8+ T细胞的激活增加，而在IVIg治疗后这种激活减少（Mausberg等人，2013年）。这种CD8+ T细胞的寡克隆激活通常被视为T细胞对慢性感染的反应，尽管尚未有特定的感染因子与CIDP持续相关联。3.2.4 调节性T细胞和中枢耐受的作用在CIDP中，有证据表明免疫反应失调，导致过度或不适当的免疫激活（Sanvito等人，2009年；Chi等人，2008年）。更具体地说，通过CD4+ CD25high Foxp3+标记物识别的循环Tregs数量减少（Chi等人，2008年），这些孤立的细胞在抑制增殖反应方面的能力低于健康人的Tregs（Sanvito等人，2009年；Chi等人，2008年）。这种Treg细胞群的不平衡可能导致CIDP中观察到的免疫功能障碍。3.3 体液机制3.3.1 对主要髓鞘蛋白的自身抗体反应体液机制在CIDP发病机制中的重要性通过PE治疗的有效性得到了强调。此外，来自活检和血清学研究的间接证据也加强了体液免疫反应的作用。在某些CIDP患者的腓神经活检中，可以看到免疫球蛋白和补体成分沉积在施万细胞的外表面和致密髓鞘上（Dalakas和Engel，1980年）。间接免疫荧光显示，某些CIDP患者的血清与正常神经切片结合（Yan等人，2000年）。值得注意的是，在对PE反应良好的患者群体中，注射到大鼠体内的血清导致脱髓鞘和传导速度下降（Yan等人，2000年）。进一步的研究表明，致密髓鞘蛋白P0是一个靶抗原（Yan等人，2001年）。然而，大多数CIDP患者中被自身抗体攻击的具体自身抗原仍然未知。3.3.2 针对髓鞘轴突节点区域的自身抗体关于自身抗体特异性的研究现在从主要髓鞘蛋白转向了非致密髓鞘区域的蛋白质，特别是在CIDP和某些类型的吉兰-巴雷综合征（GBS）中。这些区域包括兰维尔节点（Ranvier node）、副节点（paranode）和邻接副节点（juxtaparanode）（Man等人，2012年；Devaux等人，2012年；Devaux，2012年）。细胞粘附分子（CAMs），如gliomedin、NrCAM和NF186，在兰维尔节点处Na+通道的早期形成（Amor等人，2014年）和持续维持（Amor等人，2014年）中起着关键作用。相邻副节点处的轴突-胶质连接涉及contacting-1/caspr-1复合体，这些复合体与施万细胞的neurofascin 155结合（Salzer等人，2008年），从而将副节点环与轴突膜连接起来。NF155在离子通道的分离、副节点结构的形成以及高效神经传导的促进中起着关键作用（Thaxton等人，2010年）。最近的研究发现了针对节点和副节点蛋白（如neurofascin-155、neurofascin-186、contactin-1和Caspr1）的自身抗体（Liu等人，2022年；Cortese等人，2019年；Johnson等人，2025年；Broers等人，2024年）。然而，与这些抗体相关的神经病变越来越多地被认为是自身免疫性节点病变或副节点病变，而不是典型的CIDP（Liu等人，2022年；Broers等人，2024年）。因此，尽管这些发现为影响节点结构的免疫介导机制提供了重要见解，但它们代表了不同的疾病实体，应与典型的CIDP发病机制分开解释。尽管如此，对这些节点和副节点蛋白的研究提高了我们对免疫介导的轴突-胶质连接破坏如何影响跳跃传导并导致免疫介导的神经病变中传导失败的理解（Cortese等人，2019年；Johnson等人，2025年）。3.3.3 CIDP及相关疾病中的诊断困境和交叉现象由于CIDP的临床表现具有异质性、与其他神经病变的重叠以及缺乏特异性生物标志物，其诊断是一个具有挑战性的过程。尽管在欧洲神经病学学会/European Academy of Neurology（EAN/PNS）指南引入后诊断准确性有所提高，但仍存在一些关键问题（Van Den Bergh等人，2022年；Thakkar等人，2024年）。这些挑战包括诊断非典型形式的CIDP（远端、多灶性、局灶性、运动性和感觉性形式），这些形式可能不符合典型CIDP的电生理诊断标准。其中一些变异形式可能会从非典型转变为典型形式，进一步模糊了诊断标准。另一个诊断问题是急性发作CIDP（A-CIDP），它可能与GBS混淆（Van Den Bergh等人，2022年；Thakkar等人，2024年）。电生理测试是CIDP诊断的关键方面，但仍有高达20%的病例不符合电生理标准（Van Den Bergh等人，2022年；Thakkar等人，2024年）。在这些情况下，我们必须依赖脑脊液检查、神经成像、神经活检或治疗反应来进行诊断（Van Den Bergh等人，2022年；Thakkar等人，2024年）。这些检查方法各有局限性，脑脊液蛋白的增加是非特异性的，MRI和超声波的敏感性以及不同评估者之间的可靠性存在差异，而神经活检具有侵入性且敏感性较低（Van Den Bergh等人，2022年；Thakkar等人，2024年）。此外，自身免疫性节点病变被误诊为CIDP的情况也会增加复杂性。这些患者的抗体针对的是副节点和节点结构（例如neurofascin-155、contactin-1和Caspr1），并且对标准CIDP疗法反应不佳（Van Den Bergh等人，2022年）。这些情况可能具有不同的临床和病理特征，需要不同的诊断和治疗方法（Van Den Bergh等人，2022年；Thakkar等人，2024年）。此外，CIDP的临床表现可能会因某些共病情况（包括糖尿病、意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、HIV感染或系统性恶性肿瘤）而受到影响（Van Den Bergh等人，2022年）。总的来说，这些问题突显了综合诊断过程的相关性。应特别注意防止CIDP的漏诊和过度诊断。误诊类似情况可能导致患者接受无效的免疫治疗（Van Den Bergh等人，2022年）。4. 诊断方法可以通过多种方法进行诊断，包括临床评估、神经成像、ELISA、三重刺激技术（TST）、神经传导研究（NCS）和脑脊液分析。诊断标准列在表1中。4.1 实验室和免疫学发现脑脊液分析通常显示蛋白质水平升高，而细胞计数没有增加，这一现象称为白蛋白-细胞分离。这表明由于炎症过程影响了周围神经，导致BNB的破坏。可能会出现多形核细胞增多，并且与CD123+树突细胞的增加有关。CD123+树突细胞的增加表明这些免疫细胞在炎症过程中可能起作用。一些患者还可能出现针对周围神经成分的自身抗体，表明存在针对髓鞘的免疫反应（Illes和Blaabjerg，2017年）。4.2 神经传导研究CIDP患者的NCS通常显示几个特征性发现，包括远端潜伏期延长、传导速度降低以及F反应潜伏期的反复延长，所有这些都表明存在脱髓鞘。此外，NCS可能显示完全或部分传导阻滞，表现为近端刺激与远端刺激相比复合肌肉动作电位（CMAP）的幅度降低（Kamm，2016年）。时间分散也可能存在，其特征是动作电位波形的扩散，即来自不同运动单位的信号到达的时间略有不同。这些发现表明病变的分布是可变且不均匀的（Dyck和Tracy，2018年；Towman和Hamdan，2020年）。常见的受影响神经包括腓神经、胫神经、尺神经和正中神经，这些神经可能同时表现出脱髓鞘和轴突损伤（Cortese等人，2016年）。4.3 免疫学检测可以通过酶联免疫吸附测定（ELISA）、基于细胞的测定和免疫荧光（Mathey等人，2017年）检测自身抗体。这些抗体可能包括抗神经节苷脂抗体（针对GM1、GD1a和其他神经节苷脂）和抗Contactin-1（CNTN1）抗体；neurofascin（NF155和NF186）抗体（Rajabally和Chavada，2009年；Querol和Illa，2015年）。这些抗体以前与CIDP相关，但现在被归类为一种称为自身免疫性节点病变的独立疾病（Van Den Bergh等人，2022年）。这些测试现在对CIDP的诊断效用有限，但有助于区分CIDP和自身免疫性节点病变（Rajabally和Chavada，2009年；Querol和Illa，2015年）。4.4 神经成像技术神经超声通常显示周围神经的横截面积增大，并可以区分未经治疗的患者的不同疾病阶段。扩散张量成像（DTI）结果显示，与对照组相比，上肢和下肢的数值显著降低，尤其是在尺神经和坐骨神经中。此外，研究表明CIDP患者的神经节和神经根尺寸有所增加，腰椎丛神经根的直径几乎是健康对照组的两倍（Lehmann等人，2019年）。总之，一种综合性的方法，将患者病史与详细的诊断方法（包括电生理诊断和实验室评估）相结合，使临床医生能够做出精确的诊断，区分不同类型的CIDP，并将其与其他神经病变区分开来。这种方法不仅支持针对CIDP的个性化治疗和管理，还确保治疗策略与该疾病的独特特征相一致，最终改善患者的预后和治疗效果。5. CIDP的急性表现CIDP通常是慢性的，在8周后达到最低点，但在大约16%的CIDP病例中，观察到患者病情迅速进展，在8周内就达到了最低点（Mansour等人，2020年）。这种CIDP的急性表现被称为A-CIDP。A-CIDP的许多症状与另一种称为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的脱髓鞘性疾病重叠，后者是GBS的一个亚型（Yadavaraj，2023年）。区分A-CIDP和GBS非常重要，特别是在GBS出现治疗相关波动或GBS-TRF（部分初始改善后症状恶化）的情况下。A-CIDP在疾病的早期阶段可能与GBS-TRF有共同特征。已经发表了多篇文章和研究来阐明这一区别，因为这两种疾病的治疗和预后有显著差异（Sung等人，2014年）。其中一个区别是A-CIDP在8周后仍然持续或复发，而GBS则不太可能。此外，GBS-TRF通常需要多次静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或血浆置换（PE）治疗，而A-CIDP则需要长期维持治疗，包括皮质类固醇、IVIg和PE。A-CIDP的电生理研究显示与CIDP相似的趋势，代表了脱髓鞘变化（Inan等人，2024年）。6. 预后研究显示CIDP患者的预后各不相同。在一项研究中，26%的患者完全缓解，两年内不需要治疗，61%的患者对治疗有部分反应（Niu等人，2024年；Kuwabara等人，2006年）。然而，由于CIDP存在多种亚型、发病时间、病情严重程度和对治疗的反应不同，无法一概而论其总体预后（Niu等人，2024年）。观察到临床受损更严重的患者以及患有MADSAM的患者更有可能复发（Niu等人，2024年）。与典型的CIDP相比，纯运动型和远端型CIDP的复发风险较低。不良预后还与治疗延迟有关，表明治疗与症状出现之间的时间间隔越长，长期残疾越严重，这表明疾病初期的残疾可能无法通过后期治疗得到改善（Al-Zuhairy和Jakobsen，2023年）。疾病的进展方式（急性或慢性）也是一个重要的预后因素，关系到对治疗的反应和难治性。预后良好，长期CIDP患者的严重并发症和死亡率都非常低（6%和1%）（Niu等人，2024年；Al-Zuhairy和Jakobsen，2023年；Al-Zuhairy等人，2020年）。7. CIDP的鉴别诊断多种疾病的症状与CIDP相似，因此仔细的临床和实验室评估对于早期和准确诊断CIDP至关重要，以便在疾病对个人生活产生严重影响之前改善其预后。这些疾病包括：(a) 吉兰-巴雷综合征（GBS）、(b) 多灶性运动神经病（MMN）、(c) 遗传性神经病（CMT1A）、(d) POEMS综合征、(e) AL淀粉样变性、(f) 血管炎性神经病以及(g) 自身免疫性结节病（抗-NF155、CNTN1、CASPR1）。这些疾病与CIDP之间的共同特征在表2中描述，而不同特征、诊断线索和治疗反应的差异在表3中总结。表2. 不同疾病与CIDP的共同特征| 疾病 | 与CIDP的共同特征 ||---------------|-----------------------------------|| 吉兰-巴雷综合征（GBS） | 1. 脱髓鞘性神经病，伴有反射消失和对称性无力 || | 2. 感觉障碍，如感觉异常或共济失调 || | 3. 脑脊液（CSF）蛋白升高 || | 4. 自身免疫性病因 || | 5. 常用IVIg和血浆置换治疗GBS |多灶性运动神经病（MMN）| | 1. 脱髓鞘性神经病存在争议 || | 2. 神经传导阻滞 || | 3. 进行性运动无力 || | 对IVIg有反应 |夏科-马里-图斯病（CMTDs）| | 1. 双侧远端无力 || | 缓慢进展的脱髓鞘 || | 反射消失 |POEMS综合征| | 1. 脱髓鞘性神经病 || | CSF蛋白升高 || | 进行性病程 || | 对称性多发性神经病 |淀粉样神经病| | 1. 感觉和运动神经均受累 || | 反射消失，对称性无力 || | CSF蛋白可能升高 || | 进行性病程 |血管炎性神经病| | 外周神经受累 || | 无力、感觉丧失和反射消失 || | 神经传导异常 || | 炎症标志物升高 |副肿瘤性神经病| | 脱髓鞘罕见但可能发生 || | CSF蛋白可能升高 || | 进行性病程 || | 一些类型伴有无力、感觉丧失和反射消失 || | 神经传导异常 |表3. 不同疾病的鉴别特征、诊断线索和治疗反应| 疾病 | 鉴别特征 | 诊断线索 | 治疗反应 ||---------------|-----------------------------------|-----------------------------------|-----------------------------------|| 吉兰-巴雷综合征（GBS） | 1. GBS急性发作（<4周），单相；CIDP亚急性至慢性发作，逐渐加重（>8周） | 1. GBS更常见颅神经受累；CIDP较少见 || | 2. GBS病情更严重，机械性呼吸衰竭风险更高 | 1. CIDP可见弥漫性神经肿大；GBS较少见 || | 3. GBS需要皮质类固醇治疗，但有时会加重病情 | 2. CIDP有效使用皮质类固醇，GBS不需要 || | 4. CIDP需要长期维持治疗；GBS不需要 |多灶性运动神经病（MMN）| | 1. MMN为纯运动型；CIDP可同时影响运动和感觉 | 1. MMN为纯运动型；CIDP也可能影响感觉 || | 2. MMN通常从上肢远端开始发作 | 2. MMN的CSF蛋白水平可能轻微升高；CIDP通常较高 || | 3. MMN的反射消失；CIDP的反射通常存在 | 3. MMN对皮质类固醇反应差，有时无效 |夏科-马里-图斯病（CMTDs）| | 1. 发病年龄较早 | 1. 发病年龄较早 || | 2. 与遗传性神经病家族史相关；CIDP为获得性免疫介导的多发性神经病 | 2. CMT常伴有足弓塌陷、扁平足和足下垂 || | 3. CMT与炎症无关 | 3. CMT与炎症无关 |POEMS综合征| | 1. 伴有器官肿大和内分泌异常 | 1. POEMS综合征伴有器官肿大和内分泌异常 || | 2. 皮肤改变如色素沉着、血管瘤和杵状指 | 2. 单克隆M蛋白检测通常阳性 || | 3. 腹水、积液、水肿和视乳头水肿也可能出现 | 3. VEGF水平升高 || | 4. 需要治疗浆细胞异常，如来那度胺、地塞米松或干细胞移植 | 4. 皮质类固醇单药治疗和IVIg通常无效 |淀粉样神经病（AL）| | 1. 淀粉样神经病可能伴有疼痛；CIDP通常无疼痛症状 | 1. 淀粉样神经病可能伴有疼痛 || | 2. 发病通常为亚急性或慢性，伴有体重减轻和疲劳 | 2. 发病通常为亚急性或慢性 || | 3. 自主神经功能障碍明显，如体位性低血压、胃轻瘫和勃起功能障碍 | 3. 单克隆蛋白（血清/尿液M蛋白、κ或λ轻链）阳性 || | 4. 神经/脂肪垫/直肠组织中可见淀粉样沉积 | 4. 治疗包括化疗和干细胞移植 |7.1 吉兰-巴雷综合征GBS是一种免疫介导的周围神经系统（PNS）多发性神经病，急性发作。它可以发生在年轻人和老年人中，发病率为每10万人中有1例（Abbassi和Ambegaonkar，2019年；Nazir等人，2024年）。GBS的许多临床特征与A-CIDP重叠。GBS进展迅速，在4周内达到最严重程度，而CIDP进展缓慢，在8周后达到最低点，但A-CIDP这种类型的CIDP可能在4-8周内达到最低点，这可能导致A-CIDP和GBS的误诊风险。GBS的症状在8周后不会持续，这有助于区分这两种疾病，但有些GBS病例在初始治疗后可能会恶化，称为TRF-GBS，从而进一步增加两者之间的区分难度（Inan等人，2024年；Trojaborg，1998年）。CIDP和GBS都是脱髓鞘性疾病，表现为对称性无力和异常的神经传导（Abbassi和Ambegaonkar，2019年）。此外，感觉异常（如感觉异常和共济失调）以及反射消失在两种疾病中都很常见。两种疾病的CSF蛋白水平都升高。由于都是免疫介导的，CIDP和GBS都对IVIg和血浆置换有良好反应（Inan等人，2024年；Ra?owska-Gmoch等人，2024年）。尽管有许多相似特征，但它们之间也存在一些差异，这些差异可以帮助临床医生做出更准确的诊断。最重要的区别可能是疾病的持续时间：GBS急性发作，通常是单相的，需要短期治疗；而CIDP是慢性的，在8周后达到最低点，通常有缓解和复发的过程，需要长期维持治疗（Inan等人，2024年；Grimm等人，2019年）。神经超声显示CIDP伴有明显的神经肿大，而GBS的神经肿大较轻或正常（Grimm等人，2019年；Toh等人，2022年）。7.2 多灶性运动神经病MMN，也称为伴有传导阻滞的多灶性运动神经病，是一种罕见的获得性疾病，其特征是进行性和不对称的运动无力以及感觉缺陷（Hameed和Cascella，2023年）。MMN中上肢受累比下肢更常见（Hameed和Cascella，2023年）。CIDP和MMN的相似之处在于两者都涉及脱髓鞘，具有进行性病程和异常的神经传导；两者都对IVIg有反应。然而，也存在显著差异，有助于更准确的诊断（Vlam等人，2012年；Allen等人，2024年）。例如，MMN的CSF蛋白水平可能正常或轻微升高，而CIDP则较高（Hameed和Cascella，2023年）。MMN中存在抗神经节苷脂自身抗体（如Anti-GM1 IgM），而CIDP中没有（Hameed和Cascella，2023年）。在影像学检查（如超声或MRI）中，CIDP表现为对称性神经肿大，而MMN表现为不对称性肿大。另一种有用的诊断方法是磁疲劳测试，该测试显示MMN与使用依赖性传导阻滞相关，而CIDP没有这种特征（Lauria等人，2010年）。MMN对皮质类固醇和PE的反应并不理想，在某些情况下甚至可能出现恶化（Yeh等人，2020年）。7.3 夏科-马里-图斯病（Charcot–Marie–Tooth Disorders）夏科-马里-图斯病（CMTDs），也称为遗传性运动和感觉神经病变（HMSN），是一组以进行性或静止性病程为特征的神经肌肉疾病，主要症状为上肢和下肢远端肌肉无力和萎缩（Kamińska和Kochański，2024年）。CIDP和CMTDs之间有许多共同特征：两者都是影响感觉和运动神经的脱髓鞘疾病，具有进行性病程，并且对静脉注射免疫球蛋白（IVIg）有反应（Miki等人，2013年）。CMTDs的发病年龄较早，通常有家族史，并常伴有高弓足（pes cavus），而CIDP不是遗传性疾病，而是后天获得的，在较晚的年龄发病（Pareyson和Marchesi，2009年；Di Sarno等人，2024年）。CMTDs的电生理学研究表明神经传导速度普遍减慢且均匀，通常没有传导阻滞；而CIDP则表现为神经传导速度不均匀减慢，并常伴有部分运动传导阻滞。关于CMTDs对皮质类固醇的反应，现有证据有限，没有显示出疾病状态的显著改善（Kamińska和Kochański，2024年）。7.4 POEMS综合征POEMS综合征（多发性神经病变、器官肿大、内分泌异常、M蛋白和皮肤改变）是一组与浆细胞疾病相关的罕见副肿瘤综合征（S. Yu等人，2025年）。CIDP的症状可能与POEMS综合征中的神经病变相似，因此容易被误诊。这两种疾病的共同特点是它们都是进行性的脱髓鞘疾病，具有对称分布和脑脊液（CSF）蛋白水平升高（Nasu等人，2012年；Brown和Ginsberg，2019年；Ji等人，2012年）。电生理学检查也显示出相似性，这些相似性在过去导致了许多误诊病例（Nasu等人，2012年）。然而，一些差异有助于临床医生更好地理解这两种疾病并做出更准确的诊断。这些差异包括POEMS综合征涉及多个系统，以及POEMS综合征中存在神经性疼痛，尤其是在下肢，如神经性足病，而在CIDP中通常不存在这种情况（Nasu等人，2012年；Wang等人，2019年）。影像学检查显示POEMS综合征中存在显著的轴突损伤和神经内膜新生血管形成，而CIDP则表现为更严重的神经内膜炎症和洋葱球状结构（Nasu等人，2012年；Piccione等人，2016年）。电生理学上，POEMS综合征患者的终末潜伏期指数（TLI）高于CIDP患者（Guo等人，2014年）。POEMS患者中CMAP缺失的频率更高，传导阻滞较少，时间分散也较小（Wang等人，2019年）。POEMS综合征中血管内皮生长因子（VEGF）和单克隆M蛋白的水平也升高，X光片上可能还可见硬化性骨病变（Wang等人，2019年；Dispenzieri，2005年）。与CIDP不同，POEMS综合征对皮质类固醇单药治疗或IVIg反应不佳（Brown和Ginsberg，2019年）。然而，它可以使用来那度胺（lenalidomide）和干细胞疗法进行治疗（Royer等人，2013年）。7.5 淀粉样神经病变淀粉样变性是指错误折叠的β-折叠片在各种组织中的沉积（Bustamante和Zaidi，2023年）。根据前体淀粉样蛋白的类型，淀粉样变性可以分为不同类型，包括免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样蛋白、A型淀粉样蛋白（AA）和转甲状腺素淀粉样蛋白（ATTR）（Shin和Robinson-Papp，2012年）。淀粉样蛋白在神经中的沉积可导致一种称为淀粉样神经病变的罕见神经疾病（Shin和Robinson-Papp，2012年；Qian等人，2021年）。淀粉样神经病变和CIDP的共同特征包括神经病变的对称分布、进行性病程、感觉和运动神经的受累以及脑脊液中蛋白水平升高（Shin和Robinson-Papp，2012年；Gertz，2022年）。两者的关键区别在于，淀粉样神经病变可能伴有神经性疼痛和多系统受累，以及体重减轻和疲劳，而这些在CIDP中通常不会出现（Shin和Robinson-Papp，2012年；Koike等人，2021年）。淀粉样神经病变的活检显示神经中的淀粉样聚集物，刚果红染色下呈现苹果绿色双折射现象，并且存在单克隆蛋白（血清/尿液中的M蛋白、κ或λ轻链）（Mathis等人，2012年；Briani等人，2023年）。自主神经症状是淀粉样神经病变的典型表现，如直立性低血压、胃轻瘫和勃起功能障碍，这些在CIDP中较为罕见（Adams等人，2021年）。淀粉样神经病变的治疗包括使用硼替佐米（bortezomib）或美法仑（melphalan）联合地塞米松（dexamethasone）或达拉妥单抗（daratumumab）以及干细胞疗法（Namiranian和Geisler，2022年；Gertz，2018年）。7.6 血管炎性神经病变血管炎是一组系统性或局部性疾病，其特征是由于炎症细胞浸润导致血管损伤（Gwathmey等人，2014年）。这种炎症过程也可能影响周围神经；大约60%–70%的系统性疾病血管炎与神经病变相关（Gwathmey等人，2014年）。CIDP和血管炎性神经病变的共同特征包括炎症性病因、异常的神经传导研究（NCS）、可能涉及周围神经，以及感觉和运动功能缺陷，反射可能消失或减弱（Becker等人，2024年；Koike等人，2022年；James等人，2018年）。然而，血管炎性神经病变通常表现为多发性单神经病变，具有不对称分布，而CIDP则是多发性神经病变，分布对称且通常无痛（Gwathmey等人，2014年）。血管炎性神经病变患者还可能出现发热、疲劳、体重减轻和夜间盗汗等全身症状（Gwathmey等人，2014年；Samson等人，2014年）。实验室检查显示血管炎性神经病变患者的红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）升高，而在CIDP中这些指标并不升高。此外，某些类型的血管炎性神经病变可能对ANA和ANCA检测呈阳性（Gwathmey等人，2014年）。血管炎性神经病变的活检可能显示坏死性血管炎和纤维蛋白样坏死（Gwathmey等人，2014年）。CIDP和血管炎性神经病变都可以用皮质类固醇和免疫抑制剂治疗。对于难治性病例，也可以使用静脉注射免疫球蛋白（IVIg）（Blaes，2015年）。7.7 副肿瘤性神经病变副肿瘤性神经病变是由免疫系统针对肿瘤或恶性肿瘤产生的抗体引起的（Camdessanché等人，2002年；Psimaras等人，2010年）。其中，抗Hu（ANNA-1）、抗CV2（CRMP5）和抗两性蛋白抗体较为常见。CIDP和副肿瘤性神经病变的共同特征包括周围神经系统的受累、感觉和运动神经的损伤、反射减弱或消失、脱髓鞘以及异常的神经传导研究（Camdessanché等人，2002年）。其他相似点包括疾病的进行性病程和脑脊液中蛋白水平升高（Psimaras等人，2010年；Tian等人，2022年；Jitprapaikulsan等人，2021年）。虽然副肿瘤性疾病与恶性肿瘤相关并具有其自身的症状，但有时最初的表现是神经病变，这可能导致诊断困难，从而导致CIDP的误诊或反之亦然。由于初始误诊导致的治疗延迟可能会对患者健康造成严重影响。这些副肿瘤性神经病变具有快速或亚急性进行性病程，通常分布不对称。它们在血清中存在副肿瘤抗体，恶性肿瘤的检测结果也为阳性（Camdessanché等人，2002年；Jitprapaikulsan等人，2021年）。除非治疗潜在的恶性肿瘤，否则这些疾病对IVIg、皮质类固醇或免疫抑制治疗反应不佳（Camdessanché等人，2002年；Keime-Guibert等人，2000年）。7.8 自身免疫性结节病自身免疫性结节病以前被归类为CIDP的一种类型，但现在被认为是独立的临床实体（Pascual-Go?i等人，2021年）。这一分类的改变是在发现免疫介导的神经病变患者中存在神经束蛋白-155（NF-155）、Caspr-1和接触蛋白-1（CNTN-1）等结节和副结节抗体之后（Broers等人，2024年；Khadilkar等人，2022年）。这种疾病的多数临床特征符合CIDP的标准，但治疗反应各不相同，因此需要建立更严格的诊断标准以避免误诊（Broers等人，2024年；Zhao等人，2024年）。CIDP和自身免疫性结节病都具有自身免疫病因、神经脱髓鞘、感觉和运动神经的受累、脑脊液中蛋白水平升高以及异常的神经传导研究（Pascual-Go?i等人，2021年；Broers等人，2024年）。自身免疫性结节病的特点是发病年龄较早，常伴有震颤和感觉性共济失调（Broers等人，2024年；Khadilkar等人，2022年）。这些疾病中存在IgG4抗体，如NF155、CNTN1和CASPR1，脑脊液中的蛋白水平可能显著升高，超过100 mg/dL（Kira，2021年）。自身免疫性结节病对IVIg反应不佳，但对利妥昔单抗（rituximab）反应较好（Martín-Aguilar等人，2022年）。8 CIDP的常规治疗8.1 皮质类固醇皮质类固醇是世界上最重要且使用最广泛的抗炎药物之一（Schacke，2002年）。皮质类固醇通过多种机制减少CIDP中的炎症过程，包括降低核因子-kB（NF-kB）的水平、抑制磷脂酶A2的活性以及减少不同炎症介质（如二十烷酸类和细胞因子）的产生（Rhen和Cidlowski，2005年）。研究表明，皮质类固醇的使用改善了CIDP的预后。研究还发现，皮质类固醇可使CIDP患者达到缓解。接受皮质类固醇治疗的患者在七点GBS残疾评分、RMI和INCAT残疾评分上有所改善（Hughes等人，2017年；van Schaik等人，2010年）。平均而言，患者的肌肉力量在6个月内有所增强（Hughes等人，2017年）。一项比较脉冲高剂量地塞米松和标准泼尼松龙治疗CIDP的临床试验显示，两种治疗的缓解率均比基线高40%。一年后，40名患者中有16名达到缓解，地塞米松组为10名，泼尼松龙组为6名。这两种治疗方法对CIDP同样有效（van Schaik等人，2010年）。尽管皮质类固醇一直是CIDP的标准治疗，但长期和持续使用这些药物与多种不良事件相关。抗炎和免疫抑制作用可能导致感染并增加抗生素的使用需求（Schacke，2002年）。皮质类固醇对碳水化合物代谢的影响可能导致高血糖和糖尿病。它们的盐皮质激素效应可能导致钠潴留，而血管紧张素2的增强作用可能导致高血压；此外，还与成人骨质疏松有关（Rhen和Cidlowski，2005年；Hughes等人，2017年）。其他副作用包括体重增加、多毛症、 moon face（面部浮肿）、失眠、白内障、消化性溃疡和精神症状（Hughes等人，2017年；Heffler等人，2018年）。8.2 静脉注射免疫球蛋白（IVIg）当以高剂量使用时，IVIg是一种抗炎和免疫调节剂（Lünemann等人，2015年）。IVIg是从10,000人的血液和血浆中提取的，主要由IgG组成（>95%）。由于来自大量人群，它含有针对多种自身和外来抗原的多种抗体（Lünemann等人，2015年）。IVIg通过阻断巨噬细胞上的Fc受体来保护施万细胞（Schwann细胞），防止抗体介导的攻击（Hughes等人，2014年）。IVIg上调FCγR2B受体，这是一种低亲和力的抑制受体，可以提高B淋巴细胞激活的阈值（Tackenberg等人，2009年）。它抑制补体级联反应和膜攻击复合物的形成（Dalakas，2002年；Basta等人，1996年）。IVIg还减少炎症细胞因子、趋化因子和粘附分子的产生（Dalakas，2004年）。IVIg还能降低B淋巴细胞和单核细胞上的B细胞激活因子（Bick等人，2013年）。正常IgG通过胞饮作用被上皮细胞摄取后，通过与FcRN结合而免于分解。然而，当存在大量外源性免疫球蛋白时，它会过度驱动这一回收机制，导致自身抗体的分解增加（Z. Yu和Lennon，1999年）。常用的诱导剂量为2 g/kg，持续2–5天，随后每三周维持剂量为1 g/kg（Layton等人，2023年）。IVIg在治疗CIDP患者方面与皮质类固醇同样有效；然而，在某些患者中存在细微差异。研究表明，IVIg对不同类型的CIDP反应不同（Querol和Lleixà，2021年）。在一项临床试验中，0.5 g/kg和2.0 g/kg的维持剂量分别使INCAT评分提高了65%和92%。握力、I-Rod和MRC总分的使用者反应率分别为56%、38%和59%，剂量为0.5 g/kg；而剂量为2.0 g/kg时，这些比率分别为83%、72%和86%（Cornblath等人，2022年）。在另一项研究中，患者接受了静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和10%的辛酸酯/色谱纯化免疫球蛋白（IGIV-C），初始剂量为2 g/kg，随后每3周给予1 g/kg的维持剂量，结果显示患者的INCAT评分显著改善：第三周时有47%的患者有所改善，第六周第二次输注后有53%的患者改善，这些患者在24周的试验期间持续好转。与IVIg使用相关的不良事件较少，且仅发生在少数患者身上（Lünemann等人，2015年）。IVIg使用的主要副作用包括头痛和恶心（Allen等人，2020年）。其他轻微的不良反应包括发热、寒战、肌肉疼痛、背痛和胸部不适（Dalakas，2004年；Cornblath等人，2023年）。通过使用皮质类固醇和减慢输注速度，这些症状可以得到控制。一些严重但罕见的事件包括血栓栓塞事件，如中风、心肌梗死和肺栓塞（Dalakas，1997年）。这些事件是由于IVIg输注导致粘度增加而发生的，且在年龄较大、行动不便、有心血管问题或既往有血栓形成史的患者中更为常见（Allen等人，2020年）。8.3 皮下免疫球蛋白IgG疗法是治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的一种公认的长期治疗方法，通常通过静脉注射（IVIg）进行。皮下免疫球蛋白（SCIg）给药方法是一种安全有效的替代方案，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，目前广泛用于成人CIDP的治疗。许多研究（Van Den Bergh等人，2022年；Gorson，2012年）探讨了两种免疫球蛋白给药途径的有效性，结果表明IVIg和SCIg在CIDP中的长期效果相似。然而，对于某些患者来说，SCIg可能具有额外的优势，例如无需静脉通路或预先用药，并且可以减少全身性副作用的发生率。与IVIg相比，SCIg在局部引起的反应更常见，但通常耐受性良好，并且随着后续输注次数的增加而减轻。有证据表明，许多患者在从IVIg转换为SCIg后更喜欢后者（Van Den Bergh等人，2022年）。8.4 血浆置换（血浆置换术）血浆置换术或治疗性血浆置换（TPE）是一种从体内抽取血液并通过过滤或离心分离血浆的程序，然后将分离出的血浆丢弃。同时，将替代液体（白蛋白、新鲜冷冻血浆、冷冻上清液、林格乳酸盐或生理盐水）重新输回体内（El-Ghariani和Unsworth，2006年；Nakanishi等人，2014年；Mehndiratta等人，2015年；Madore，2002年）。血浆置换术的原理是去除血浆中的所有抗体、细胞因子、趋化因子、补体系统成分和其他炎症介质，以减少它们对神经元和其他细胞的损害（Stino等人，2021年）。TPE主要用于紧急情况、严重残疾患者以及对皮质类固醇和IVIg等其他治疗无反应的病例（El-Ghariani和Unsworth，2006年；Stino等人，2021年）。TPE在治疗CIDP方面与IVIg和皮质类固醇同样有效，如果患者对IVIg或皮质类固醇有不良反应，可以作为替代疗法（Stino等人，2021年）。不使用TPE的主要因素包括需要专业医护人员、持续监测不良反应以及短暂的有益效果之后，50%-67%的病例会在几周到几个月内复发（Stino等人，2021年；Schr?der等人，2009年）。与TPE相关的不良事件可分为两大类：一类是由于血管通路问题引起的，另一类是对替代液体中成分的反应。与血管通路相关的不良事件包括导管使用相关的感染、血肿和气胸；而替代液体成分可能导致过敏样反应、血栓形成和由于柠檬酸盐引起的低钙血症（Madore，2002年；Mehndiratta等人，2015年）。TPE的急性并发症包括电解质失衡、由于血管迷走反应引起的低血压、心律失常，长期使用TPE可能导致铁缺乏、溶血和由于低γ-球蛋白血症引起的免疫抑制（Mehndiratta等人，2015年；McMillan等人，2013年）。一项安慰剂对照试验显示，TPE在改善与无力、反射和神经传导相关的不同神经功能障碍量表方面具有显著效果（Dyck等人，1986年）。另一项在2012年至2015年间进行的比较TPE和免疫吸附（IA）的研究显示，TPE在INCAT和MRC评分上有显著改善，尽管效果不如IA（Lieker等人，2017年）。8.5 单克隆抗体单克隆抗体与IVIg类似，它们都使用抗体来减少CIDP中的炎症过程，但单克隆抗体针对特定的抗原，因此比IVIg具有更针对性的效果（Nelson等人，2000年）。有几种单克隆抗体被提议用于CIDP的治疗，包括利妥昔单抗、阿仑珠单抗和达妥珠单抗。这些抗体的作用机制各不相同，但它们都倾向于调节免疫系统对神经系统的影响。利妥昔单抗结合B细胞上的CD-20受体（Hu等人，2022年）。阿仑珠单抗是一种重组人源化（IgG1κ）单克隆抗CD-52抗体（Brannagan和Patterson，2010年）。达妥珠单抗是一种抗CD38抗体；CD38抗原存在于浆细胞上（Scheibe等人，2022年）。这些抗体在治疗CIDP方面的有效性尚未得到充分证实，相关数据主要来自一些小规模研究。一项荟萃分析显示，利妥昔单抗可使MRC评分提高1.3（95%置信区间-2.6至-0.1，p值=0.04），INCAT评分提高1.7（95%置信区间1.0-2.3，p值<0.0001），但这项研究是在自身免疫性结节病与CIDP尚未分开分类之前进行的（Hu等人，2022年）。然而，在Orazio等人的最新研究中，12个月和18个月时利妥昔单抗与安慰剂之间没有显著差异，且两组患者的CIDP病情都有所恶化（Nobile-Orazio等人，2024年）。Doneddu等人的一项开放标签试验显示，利妥昔单抗对于对常规治疗无反应的CIDP患者更安全且有效（Doneddu等人，2024年）。此外，一项关于长期使用低剂量利妥昔单抗的试验也显示其安全有效（Zheng等人，2024年）。这些不同的研究结果提示需要进一步研究利妥昔单抗作为CIDP的治疗手段。一项针对7名CIDP患者的研究显示，2名患者完全缓解，2名患者部分缓解，其余3名患者没有改善（Marsh等人，2010年）。另一项临床研究显示达妥珠单抗也能改善INCAT评分（Scheibe等人，2022年）。关于阿仑珠单抗的副作用包括继发性自身免疫反应，即B细胞克隆产生针对自身抗原的抗体，从而导致自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎和自身免疫性溶血病（van der Zwan等人，2020年）。这些自身免疫性疾病在IL-21水平较高的患者中更为常见，如果在阿仑珠单抗治疗前检查IL-21水平，可以避免这些情况（Brannagan和Patterson，2010年）。大多数与利妥昔单抗相关的不良事件与输注有关，包括过敏反应、发热、皮疹和细胞因子释放综合征（Vital等人，2000年）。所有这些单克隆抗体都可能导致免疫抑制和感染（Scheibe等人，2022年；Marsh等人，2010年；Paul和Cartron，2019年）。8.6 免疫抑制剂当一线治疗（皮质类固醇、IVIg和PE）禁忌、无效、不耐受或需要长期使用且可能导致不良反应时，会考虑使用免疫抑制剂。这些药物作为辅助治疗或替代皮质类固醇/IVIg的疗法使用，并且需要足够长的时间来评估其疗效。其中一种药物是硫唑嘌呤，尽管一项为期9个月的随机试验未能证明其相比单独使用泼尼松有额外的益处，但长期结果表明它有助于维持缓解状态并减少对皮质类固醇的依赖（Gorson，2012年）。环孢素A在少数难治性患者中的反应率为40%-90%，因此有些患者可以停用皮质类固醇。脉冲静脉注射形式的环磷酰胺对那些对IVIg、PE或皮质类固醇无反应的患者也有效，报告的应答率为80%，平均应答时间为8.5个月（Gorson，2012年）。霉酚酸酯在治疗开始后的34个月内显示出良好的效果，可减少皮质类固醇的使用。干扰素α2a和干扰素β-1a是最早在未经控制的试验中显示出希望的生物制剂之一；然而，随后的一项大型随机对照试验并未证实其临床疗效。同样，甲氨蝶呤在炎症性肌病中有效，但在对照试验中并未优于安慰剂；不过该试验的局限性使其效果仍不确定（Gorson，2012年）。其他免疫抑制剂如依那西普、他克莫司和造血干细胞移植也在少数报告中被提及，尽管由于安全性和数据问题，它们并未被常规使用（Gorson，2012年）（表4）。表4. 治疗方案| 治疗方法 | 作用机制 | 效果 | 给药方式 | 不良反应 | 备注 ||---------|---------|-------|---------|-------|| 皮质类固醇 | 抑制免疫反应和炎症（例如，地塞米松、泼尼松龙） | 已证明比安慰剂有效，与IVIg相似 | 口服或静脉注射（IV） | 糖尿病、高血压、骨质疏松症、感染、失眠、白内障、满月脸、消化性溃疡 | 长期使用可能导致显著副作用，但效果与IVIg相似 || IVIg（静脉注射免疫球蛋白） | 一组调节免疫功能的抗体 | 已证明比安慰剂有效，通常是首选 | 静脉注射（IV） | 头痛、恶心、血栓栓塞事件、发热、寒战、肌肉疼痛、背痛、胸部不适 | 通常耐受性良好，作为一线治疗广泛使用 || 血浆置换（PE） | 去除导致CIDP炎症的抗体和其他免疫成分 | 有效但效果通常是暂时的，几个月或几周后可能复发 | 静脉注射（IV） | 低血压、过敏样反应、感染、血肿、气胸、血栓形成、低钙血症 | 需要频繁进行；通常用于重症或难治性病例 || SCIg（皮下免疫球蛋白） | 通过皮下注射IgG；免疫调节效果与IVIg相似 | 与IVIg在长期效果上相当 | 皮下注射（SC） | 局部注射部位反应（轻微），罕见的全身性效果 | FDA批准；部分患者因全身性副作用较少和便于在家使用而更偏好 || 单克隆抗体 | 针对特定免疫系统成分的抗体（例如，阿仑珠单抗、利妥昔单抗、达妥珠单抗） | 新兴证据，有效性仅在小型研究中得到证实 | 静脉注射（IV）或皮下注射（SC） | 增加感染风险、输注反应、自身免疫、过敏反应、发热、皮疹、恶心、细胞因子释放综合征 | 利妥昔单抗和其他单克隆抗体在难治性病例中得到越来越多的研究 || 免疫抑制剂 | 抑制免疫细胞增殖（例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素） | 效果因病例而异；在难治性或需要减少皮质类固醇使用时有用 | 口服或静脉注射（取决于药物类型） | 易导致骨髓抑制、肝毒性、感染、胃肠道问题、恶性肿瘤 |8.6.1 Efgartigimod：CIDP治疗的新前景免疫调节疗法（如皮质类固醇和IVIg）的效果有限且副作用显著，这促使人们寻找更精准有效的治疗方法。Efgartigimod是一种新型治疗药物，被认为是管理慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的潜在有效选择。8.6.2 FcRn的作用机制Efgartigimod（ARGX-113）是一种人源化IgG1衍生的可结晶（Fc）区域，能够竞争性地结合FcRn（Goebeler等人，2022年；Vanoli和Mantegazza，2022年）。它具有ABDEG突变，这些突变增强了其与FcRn结合位点的亲和力。当IgG在内体中的微酸性环境中被内吞时，IgG的Fc片段（作为FcRn的配体）会与其结合，从而防止其被溶酶体降解（Goebeler等人，2022年；Blair，2024年）。Efgartigimod与IgG抗体竞争结合FcRn，从而减少循环中的IgG抗体（包括致病性和自身抗体），而不影响其他免疫球蛋白和白蛋白。这种循环中IgG的减少可能在CIDP中具有治疗意义，特别是在致病性IgG自身抗体参与疾病机制的患者中（Vanoli和Mantegazza，2022年；Howard等人，2023年）。Efgartigimod是一种从人免疫球蛋白G1（IgG1）衍生的FcRn阻断剂，在中国仓鼠卵巢细胞中生产。efgartigimod的Fc片段由两条相同的肽链组成，是一个同源二聚体。每种蛋白质由227个氨基酸组成，这些氨基酸通过两个链间二硫键连接在一起，并且对FcRn具有亲和力（FDA和CDER 2024）。8.6.3 Efgartigimod的药代动力学数据Efgartigimod的推荐剂量为1008毫克，通过皮下注射，在大约30-90秒内完成，每周注射一次。Efgartigimod与透明质酸酶联合使用，透明质酸酶是一种内糖苷酶，通过分解透明质酸来增强皮下组织的通透性。建议的剂量是1008毫克/11,200单位的透明质酸酶（FDA和CDER 2024）。8.6.4 ADHERE研究的结果ADHERE研究（Allen, Basta等人，2024年）显示，与安慰剂相比，efgartigimod显著降低了临床恶化的概率。它还显著提高了炎症Rasch构建的总体残疾量表（I-ROD）的评分，并增强了握力。该药物耐受性良好，不良反应为轻度至中度。患者首先进入一个导入期，在此期间停止之前的药物治疗，随后出现临床恶化，并参与A阶段，在此阶段药物将以开放标签的形式提供。如果出现改善，患者将进入B阶段，然后被随机分配接受药物治疗或安慰剂，最长持续48周。主要结果是每组中复发的比例。Efgartigimod达到了主要终点，将B阶段CIDP复发的发生率降低了61%。这代表了相对风险的降低；两组之间的复发率绝对差异较小，这强调了从相对和绝对两个方面解释这些发现的重要性。在接受至少4次活性药物治疗以达到完全降低IgG效果的患者中，也观察到了78%的改善率。ADHERE研究是在18至85岁的患者中进行的。该试验的适应症包括：确诊或疑似CIDP的患者，在筛查时CIDP疾病活动状态（CDAS）得分至少为2分，以及在首次导入访问或A阶段基线时炎症性神经病原因和治疗（INCAT）得分至少为2分（2分必须仅来自腿部残疾）。纳入了6个月内未接受治疗的患者，以及在过去6个月内接受治疗或最近停止治疗的患者，这些患者必须在导入期间表现出临床意义上的恶化（ECMD），才能纳入研究。研究排除了IgG水平低的患者，因为efgartigimod会降低IgG水平，而IgG缺乏的患者感染的风险更高。此外，研究还排除了由不同原因引起的多发性神经病变和纯感觉型CIDP的患者（Allen, Basta等人，2024年）。重要的是，ADHERE试验没有专门招募或分析难治性CIDP患者群体；因此，无法得出关于其对难治性患者疗效的结论。Efgartigimod于2021年12月获得FDA批准，用于治疗重症肌无力（gMG），同时也在研究其治疗其他自身免疫性疾病的作用，如天疱疮、自身免疫性肌炎、免疫性血小板减少症、大疱性类天疱疮和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（FDA和CDER 2024）。随着2024年6月的FDA批准，efgartigimod为CIDP的管理提供了一种新的方法，减少了对免疫抑制剂的依赖，并采取了更加针对性的方法（Heo 2022）。8.6.5 安全性Efgartigimod通常耐受性良好，不良反应风险相对较低，大多数为轻度至中度反应（Allen, Basta等人，2024年）。最常见的不良反应包括头痛、鼻咽炎、腹泻、恶心和上呼吸道感染（Vanoli和Mantegazza 2022；Howard等人，2021, 2023）。其他不良反应包括感染和输注部位反应，如输注部位红斑和注射部位淤血。临床试验中报告的死亡病例很少，但研究人员认为没有病例与efgartigimod有关（Vanoli和Mantegazza 2022；Blair 2024；Howard等人，2021）。8.6.6 当前的知识空白虽然皮质类固醇具有广泛的免疫抑制作用，并不专门针对IgG的降低，但efgartigimod主要抑制Fc受体并降低IgG，证明是一种更具有针对性和有效的治疗方法。一般来说，皮质类固醇的作用起效较慢，而efgartigimod通常在首次输注后1-2周内就能看到改善（Bril等人，2024）。此外，皮质类固醇以更严重的副作用而闻名，尤其是长期使用时，而efgartigimod耐受性良好，不良反应大多为轻度。研究表明，efgartigimod在降低免疫球蛋白水平和改善重症肌无力患者的症状评分方面与IVIg相当（Tran 2022）。它可以被视为长期接受IVIg治疗的患者的替代方案。虽然IVIg提供了一组正常的抗体来调节免疫反应，但efgartigimod更具针对性。需要进一步的研究来全面了解efgartigimod与IVIg的疗效和长期效果。重要的是，并非所有的FcRn抑制剂都在CIDP中显示出疗效。一项关于rozanolixizumab在CIDP中的随机试验未能达到其主要终点，这表明FcRn抑制可能不会在所有药物中均匀转化为临床益处，这强调了谨慎解释这类效应的必要性（Querol等人，2024）。在需要消除除IgG以外的其他抗体或同时替代缺失的血浆蛋白以获得治疗效果的情况下，PE比FcRn抑制更受青睐（Mina-Osorio等人，2024）。然而，与其他免疫球蛋白相比，FcRn抑制具有侵入性较小的要求，能更针对性地消除IgG，同时不会显著影响循环蛋白水平，并且对其他治疗药物的水平影响较小（Ulrichts等人，2018）。由于抗FcRn单克隆抗体（mAbs）及其片段刚刚进入这一领域，关于其长期安全性和疗效的信息仍然不足。到目前为止，FcRn靶向治疗尚未在IgG介导的疾病急性发作或危机情况下进行过研究。尽管IVIg、免疫球蛋白、皮质类固醇和PE在治疗CIDP方面有效，但某些患者对这些治疗没有反应。虽然efgartigimod扩大了可用的治疗选择，但其对治疗难治性患者的疗效尚未确定，需要进一步研究（Stino等人，2021）。最近开发了几种新的治疗方法，如SAR445088（Chow等人，2023），这是一种补体途径抑制剂，以及布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（Ringheim等人，2021），它们可以抑制B细胞成熟。随着研究的进展和临床试验进入后期阶段，这些药物可能会成为CIDP患者治疗武器库中的宝贵补充。未来的研究方向包括探索与其他免疫调节药物的联合疗法，研究它们在不同CIDP亚型中的疗效，以及评估其长期安全性和耐受性。然而，CIDP是一种异质性疾病，目前药物治疗后的无治疗缓解率很高，患者之间的治疗反应也各不相同。以往和正在进行的研究结果表明，需要为CIDP患者提供更多的治疗选择，但需要进一步的研究来确定每种药物的确切作用和价值。9 结论总之，CIDP是一种复杂的免疫介导的神经病变，临床表现多样，与其他神经病变有共同特征，并且对治疗的反应不一致。目前对其免疫病理机制的认识进展，如细胞免疫、体液过程以及血-神经和血-脑屏障的破坏，提高了诊断和治疗方法的准确性。传统的皮质类固醇、IVIg和PE仍然是主要的治疗方法，但副作用、复发和治疗抵抗等限制因素凸显了需要更具体的治疗方法。像efgartigimod这样的新型疗法也在研发中，它们特别令人鼓舞，因为它们针对病理性IgG水平，并在最近的试验中显示出有希望的临床结果。需要进一步的科学努力来优化诊断标准，确定可靠的生物标志物，并明确新治疗方法在CIDP管理中的长期有效性和最佳应用位置，最终目标是改善患者的预后和生活质量。作者贡献Ayesha Khan：概念化、研究、撰写——初稿、可视化、方法学、软件、正式分析、数据管理。Arsal Khan：概念化、撰写——初稿、方法学、可视化、软件、正式分析、数据管理、资源。Kuldeep Dalpat Rai：研究、撰写——初稿、验证、可视化、方法学、软件、数据管理、资源。Anzel Saeed：撰写——初稿、研究、方法学、可视化、软件、资源。Harsh Kumar：研究、撰写——初稿、方法学、验证、软件、正式分析、数据管理。Aneesh Kumar Sangtiani：研究、撰写——审阅和编辑、验证、方法学、正式分析、软件、数据管理。Tehreem Fatima：研究、验证、可视化、撰写——审阅和编辑、正式分析、软件、数据管理。Muhammad Tanveer Alam：研究、验证、方法学、正式分析、项目管理、数据管理、资源。Faiza Rajput：研究、方法学、可视化、撰写——审阅和编辑、软件、项目管理、数据管理。Sakshi Chawla：研究、验证、撰写——审阅和编辑、方法学、正式分析、软件、数据管理。Hussain Haider Shah：撰写——审阅和编辑、验证、方法学、软件、项目管理、研究、撰写——初稿、数据管理。Humaira Kalam：撰写——审阅和编辑、方法学、可视化、软件、正式分析、监督、资源获取。致谢作者无需报告任何事项。资金作者无需报告任何事项。伦理声明作者无需报告任何事项。同意书作者无需报告任何事项。利益冲突作者声明没有利益冲突。数据可用性声明支持本研究结果的数据可向相应作者提出合理请求后获得。同行评审为了透明度，与本文相关的同行评审文件可在以下链接获取：https://doi.org/10.1002/brb3.71458编辑决定函2026/04/04评审员1报告2026/03/30第一轮评审编辑决定函2026/01/30评审员2报告2026/01/28评审员1报告2025/10/29

这几年“类器官”很火，但它到底有没有真正推动药物进入临床？🔬 答案是：有，而且已经出现了几个很值得写的标志性案例。 这几年“类器官”很火，但它不是只停留在论文里的概念。 在一些新药研发项目中，患者来源类器官 PDO、脑类器官、器官芯片/组织芯片，已经开始参与临床前筛选、机制验证和 IND 支持。🧫💊 过去常见路径是： 细胞实验 → 动物实验 → 人体临床 现在越来越多项目会加入： 细胞实验 → 类器官/器官芯片 → 动物实验 → IND/临床 🚀 它不是替代所有动物实验，而是帮助药物研发更早判断候选药物、机制和人群差异。 🧫 1. Petosemtamab / MCLA-158 EGFR × LGR5 双抗，研究团队利用患者来源肿瘤类器官 PDO 参与候选抗体筛选，后续推进到临床开发。 一句话总结：肿瘤类器官已经参与候选药物发现。 ❤️ 2. HRS-1893 心肌肌球蛋白小分子抑制剂，方向涉及肥厚型心肌病。 临床前阶段使用心脏器官芯片，评价药物对心脏功能相关指标的影响。 一句话总结：器官芯片开始进入真实研发流程。 🧠 3. Riliprubart / SAR445088 C1s 单抗，方向涉及神经免疫相关疾病。 早期研究使用 tissue chip / human-on-a-chip 模型支持 IND 相关工作。 一句话：组织芯片正在成为临床前研究的重要补充。 🧬 4. BAL0891 + Tislelizumab 据公司披露，该联合方案使用血管化肿瘤-免疫微环境模型，生成临床前药效数据并支持 IND 相关进展。 一句话总结：类器官模型正在走向更复杂的人源化证据体系。 🧠 5. MZ-1866 针对 Pitt-Hopkins 综合征的 AAV9-TCF4 基因疗法候选项目。研究团队利用患者来源脑类器官进行疾病建模和疗法开发验证，目前已进入 Phase 1/2 临床研究。 一句话总结：脑类器官正在参与罕见病基因疗法转化。 📌 总结 类器官的意义，不只是“长得像器官”。 它真正的价值是：让临床前研究多一个“更接近人”的判断环节。 ⚠️ 本文仅作科研与产业信息科普，不构成医疗建议、用药建议或投资建议。项目进展以企业公告、临床试验登记和监管信息为准。 #类器官# #PDO# #器官芯片# #IND# #新药研发# #转化医学# #脑类器官# #肿瘤类器官# #实验室日常# #医疗#