Avacincaptad pegol

引言 二十年前，眼科医生能给地图样萎缩（简称GA）患者做的事，几乎只有两件：解释病情，然后说"目前没有药"。 但2023年不同，该局面迎来首次松动，Izervay和Syfovre的相继获批，让补体通路从理论靶点变成了真实处方，尽管争议几乎同步到来：疗效幅度是否临床显著？新生血管性转化（NAV）的风险如何权衡？每月往返诊室注射的依从性，在真实世界里又能撑多久？ 这些问题，2026年开始有了一些答案。 三年积累的真实世界数据，正在重新校准早期的乐观与保守；OCU410基因疗法的临床结果，让"减少注射频次"从愿景变成可量化的讨论；非侵入性光疗方向的持续入组，也为那些拒绝玻璃体腔注射的患者打开了另一扇门。 本文尝试把这几个进展放在一起，看清楚2026年的GA治疗究竟走到了哪里。 疾病负担与百亿市场蓝海 所谓地图样萎缩，即一种慢性、进行性的黄斑变性疾病，主要特征为视网膜色素上皮（RPE）、光感受器和脉络膜毛细血管的进行性丧失，最终导致不可逆的中心视力丧失。据流行病学数据统计，全球约有500万GA患者，仅在美国就有约100万患者至少单眼患有GA，且每年新增确诊病例高达16万[1][2]。且随着全球老龄化加剧，85岁以上人群中GA的患病率高达五分之一[3]。 庞大的未满足临床需求催生了巨大的市场空间，多家市场研究机构预测，全球GA药物市场规模在2025年约为21亿美元，预计到2030年将逼近40亿美元，年复合增长率（CAGR）保持在两位数的高位[4]。 图1：全球地图样萎缩（GA）药物市场规模预测（2023-2030） 破冰之作：补体抑制剂开启GA治疗新纪元 近年来，科学界关于GA逐渐形成了新的共识，即补体系统的失调与过度活化在GA的慢性炎症和视网膜损伤中扮演着核心角色，而机制的明确也直接推动了两款“First-in-Class”补体抑制剂的成功上市，彻底改变了GA的治疗格局。 ① 靶向C3：Pegcetacoplan（Syfovre） 由Apellis Pharmaceuticals开发的Pegcetacoplan（商品名Syfovre）于2023年2月获得美国FDA批准，成为全球首个治疗GA的药物。从药物化学角度来看，Pegcetacoplan是一种聚乙二醇化的补体C3抑制剂肽类药物。它通过与补体级联反应的中心节点C3结合，阻止其裂解为活性片段C3a和C3b，从而广泛抑制下游的补体激活，包括膜攻击复合物（MAC）的形成[5]。 而商业化表现上，Syfovre上市以来充分展现了其强劲的增长势头。根据Apellis发布的2025年财报内容显示，Syfovre全年净产品收入达到5.87亿美元，第四季度单季收入达1.55亿美元，注射量同比增长17%，占据了约60%的市场份额[6]。 ② 靶向C5：Avacincaptad Pegol（Izervay） 紧随其后，Astellas（安斯泰来，通过59亿美元收购Iveric Bio获得）的Avacincaptad Pegol（商品名Izervay）于2023年8月获批上市。该药是一种RNA核酸适配体，可选择性地阻断末端补体激活节点C5。在GATHER1和GATHER2两项关键临床试验中，Izervay展现出显著减缓GA病灶生长的能力（减缓率在14%至30%之间）[7]。 Izervay获批上市之后，Astellas对其寄予厚望，2025财年上半年，Izervay销售额达到341亿日元，并预计全年将达到1050亿日元（约7.5亿美元），Astellas预期该药在美国市场的销售峰值或将达到13亿至26亿美元（2000亿至4000亿日元）。 图2：Syfovre vs Izervay 季度销售收入对比（2024-2025） 研发管线百花齐放：从补体到多维机制的探索 尽管Syfovre和Izervay实现了从0到1的突破，但它们仍存在局限性：一者是临床治疗上需要频繁的玻璃体腔注射（每月或隔月），二者是疗法主要终点局限于减缓病灶解剖学上的扩大，而非直接改善或恢复视力。 因此，新一代GA药物的研发正朝着“更长效+更精准+改善视力”的方向演进。 图3：补体级联通路与GA药物靶点分布 目前来看，在研GA药物的研发主要围绕四大方面推进，即补体通路的精细化干预、口服小分子的突围、基因治疗与细胞治疗、基因治疗与细胞治疗。 方向1：补体通路的精细化干预 首先，对于绝大多数新药迭代产品研发而言，寻找更具有优势的靶点与给药方式往往是最直接的方法，而为了满足上述“改善视力”的核心临床需求，研发人员围绕补体系统给出两个较具前景的靶点方向。 靶向C1q（经典通路）： Annexon Biosciences开发的Vonaprument（ANX007）是一种玻璃体腔注射的单克隆抗体，选择性抑制经典补体通路的C1q。其独特之处在于，在Phase 2 ARCHER试验中，虽然未能在减缓病灶面积扩大上达到统计学显著差异，但却在保护视力（防止视力丧失≥15个字母）方面表现出显著优势。目前，该药物正在进行包含630名患者的Phase 3 ARCHER II试验，预计2026年下半年公布顶线数据[9]。 靶向Factor D（旁路通路）：根据《Journal of Medicinal Chemistry》的报道，针对补体因子D（Factor D）的小分子抑制剂研发一直是药物化学领域的热点。例如，Danicopan作为一种口服Factor D抑制剂，不仅能穿透血视网膜屏障，还能可逆地结合黑色素，从而在眼部组织中保持高且持久的暴露量。这种口服给药途径有望极大提高患者的依从性[10]。 方向2：口服小分子的突围 除了上述补体靶点途径的尝试，研究者也对于“非补体途径”的尝试也在继续，Belite Bio开发的Tinlarebant（LBS-008）就是最具代表意义的例子。 据DrugHunter报道，Tinlarebant是一种源自高通量筛选的口服视黄醇结合蛋白4（RBP4）拮抗剂。其机制是通过阻断视黄醇（维生素A）向眼部的运输，从而减少有毒双维甲酸（如A2E）在视网膜色素上皮细胞中的积累。 并且，作为一种口服小分子药物，Tinlarebant最大的优势在与给药方式的变革，有望成为首个无需眼内注射的GA获批疗法，目前该药已在全球Phase 3 DRAGON试验中取得历史性突破：2025年12月公布的顶线数据显示，Tinlarebant将Stargardt病（STGD1）患者的视网膜病灶生长速率显著降低约36%（p=0.0033），对侧眼亦观察到一致的33.6%改善效果，且整体耐受性良好。 方向：3基因治疗与细胞治疗的“一劳永逸” 为应对频繁眼内注射的顺应性劣势，除了上述小分子药物的剂型概念，研究也看中了基因治疗和细胞治疗的长效性优势，试图做到“一劳永逸”。 对于基因治疗层面，强生的JNJ-81201887利用AAV载体增加视网膜中可溶性CD59（一种内源性MAC抑制剂）的表达，增加可溶性CD59（sCD59）的表达，保护视网膜细胞，从而减缓和预防疾病进展，目前该药已处于Phase 2b试验阶段。 Ocugen的OCU410（AAV5-RORA）则是一种新型修饰基因疗法，在2026年1月公布的Phase 1/2期初步数据中，中剂量组实现了54%的病灶生长减缓。 此外，2026年2月，MeiraGTx与ZipBio达成独家许可协议，共同推进针对补体通路的AAV基因疗法[12][13]。 对于细胞治疗层面，在研数量上其虽没有基因疗法数量大，但其也仍有不少值得期待的产品，比如Lineage Cell Therapeutics与罗氏/基因泰克合作开发的RG6501（临床II期），通过视网膜下注射同种异体人类RPE细胞，旨在替换受损细胞，临床数据显示，单次给药带来的解剖和功能益处至少持续了三年。 方向4：纳米颗粒与线粒体保护的机制创新 在上述三者剂型改良、新靶点与新技术类型的GA疗法之外，随着行业基础研究水平的上涨，在研疗法领域中也出现了不少“机制创新”的疗法，比如双机制纳米颗粒与线粒体保护。 双机制纳米颗粒：Aviceda Therapeutics的AVD-104是一种涂有唾液酸的纳米颗粒，既能结合Siglec受体促使巨噬细胞向神经保护状态极化，又能结合补体因子H下调补体放大。在Phase 2/3期SIGLEC研究中，AVD-104不仅使病灶生长率降低了48%，更令人瞩目的是，患者在注射3个月后视力平均提高了6.5个字母[15]。 线粒体保护：Stealth BioTherapeutics的Elamipretide是一种靶向线粒体的多肽，通过稳定心磷脂来改善细胞生物能并减少氧化应激。虽然在Phase 2期试验中未达到主要终点，但在保护椭圆体带（EZ）和改善低亮度视力方面显示出潜力，目前已进入Phase 3期试验[16]。 图4：地图样萎缩（GA）在研管线分布：按作用机制与临床阶段 GA市场的机遇与挑战 视线转向国内，干性AMD及GA的治疗同样面临巨大缺口，国内创新药企也同样正在加速布局这一赛道。 数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图） 与跨国药企动辄数十亿美元并购成熟管线不同，国内目前入局GA的主力是一批具备前沿技术平台的Biotech，切入点大多集中在基因治疗和新型靶点。 纽福斯与Apellis达成战略合作，共同开发基于补体调节的基因治疗项目，借助其在AAV递送领域的积累，探索"一针长效"的可能性。辉大基因的HG202基于CRISPR/Cas13 RNA编辑平台，目前主要针对nAMD，但技术路径本身具备向GA延伸的潜力。方拓生物的FT-003同样聚焦眼部基因递送，覆盖DME和nAMD适应症。此外，天泽云泰、益杰立科、成都奥瑞金等企业也在围绕补体系统或血管生成相关靶点积极布局各自的基因疗法管线。 然而，不论是跨国药企还是本土Biotech，都绕不开GA研发本身的两道硬坎。 其一是机制的复杂性。GA不是一条通路出了问题，而是遗传易感性、补体系统慢性失调、氧化应激、线粒体功能障碍、视觉周期代谢产物（如A2E）堆积多重因素叠加的结果。这意味着单靶点干预的天花板相当明显，组合策略的必要性越来越被业界认可，但如何组合、在哪个阶段介入，目前仍无定论。 其二是临床终点的评价困境。监管机构认可的主要终点通常是GA病灶面积的缩小速率，但病灶面积和患者实际感受到的视力改善之间，存在一道不小的鸿沟。Syfovre的欧洲遭遇就是典型案例，EMA给出否定意见，核心理由正是该药虽能减缓病灶扩大，却未能在患者日常视觉功能上体现出显著获益。更麻烦的是，GA本身进展缓慢，临床试验往往需要数年随访才能积累出有统计学意义的差异，这对资金储备有限的Biotech而言，是实实在在的生存压力。 总结与展望 从“无药可治”到两款重磅药物的商业化成功，地图样萎缩（GA）的药物研发已经跨越了最艰难的从0到1的阶段。 图5：地图样萎缩（GA）药物研发关键里程碑时间线 数据来源：公开数据整理 展望未来，这个领域的演化方向逐渐明朗：从“被动观察”到“主动干预”，再到“精准功能挽救”。尽管挑战依然存在，但科学给出的答案已前所未有地坚定：我们不仅要阻止“视力小偷”的脚步，更要夺回原本属于人类的光明权利。 疗效标准会被重写。现有药物的获批终点是"减缓病灶扩大"，这是解剖学指标，不是功能指标。问题在于，病灶缩小了，患者不一定看得更清楚。这个裂缝正在倒逼评估体系本身的变革：微视野检查和低照度视力测试，正在作为更贴近真实生活的敏感指标进入临床讨论。AVD-104和ANX007的早期数据之所以引发关注，也正是因为它们指向了一个更难却更重要的目标：让解剖学改善转化为患者能感知的视觉获益。 给药方式的压力同样在重塑研发逻辑。每月一针的方案在临床试验里勉强可行，在真实世界里依从性数据并不好看。Eliem Bio完成Tinlarebant三期入组，是这条路线最新的一个节点，口服、每日给药、通过减少视网膜毒性副产物来延缓病情，绕开了注射依从性的根本矛盾。这不是技术路线的竞争，而是同一个问题的不同解法：怎么让患者真正坚持用药。 更深层的挑战是机制本身。研发重心正在从单一补体抑制，扩展到基因疗法、细胞移植与线粒体修复，这个转变背后的逻辑很简单：GA的发病是多通路的，单靶点能走多远，仍有疑问。 这场赛跑的紧迫性，有其不可回避的人口学背景。全球65岁以上人口正以前所未有的速度增长，GA发病率随年龄呈指数级攀升，这意味着需要治疗的患者规模，将在未来二十年持续扩大。疾病负担的增速，本身就构成了研发提速的外部压力。 从"目前没有药"到补体抑制剂获批、基因疗法入组、口服制剂推进，这个领域在不足十年间完成了从治疗空白到多路线并进的跨越，其演进速度超出了许多从业者此前的预判。然而现有成果与真正意义上的"疾病修饰"之间，仍存在相当的距离。如何将解剖学改善转化为可感知的视觉功能获益，依然是这一代研究者尚未完整回答的问题。 这个问题的答案，或许将在未来十年内逐渐成形。 参考文献 1.Retinal Physician. (2026). The Therapeutic Pipeline for Geographic Atrophy.2.Healio. (2025). Latest data show progress of GA therapies in the pipeline.3.Acta Ophthalmologica. (2023). Epidemiology of geographic atrophy and its precursor features of age-related macular degeneration.4.The Business Research Company. (2025). Geographic Atrophy Global Market Report.5.Trends in Pharmacological Sciences. (2024). Pegcetacoplan (Syfovre): targeting complement C3 in geographic atrophy.6.Apellis Pharmaceuticals. (2026). Fourth Quarter and Full Year 2025 Financial Results.7.Ophthalmology. (2020). C5 Inhibitor Avacincaptad Pegol for Geographic Atrophy.8.Astellas Pharma. (2025). Financial Results of Astellas for the First Six Months of FY2025.9.Annexon Biosciences. (2024). ARCHER Trial Data Updates.10.Journal of Medicinal Chemistry. (2020). Discovery and Development of the Oral Complement Factor D Inhibitor Danicopan.11.DrugHunter. (2025). Oral RBP4 Antagonist Tinlarebant Shows Promise in Rare Eye Disease.12.Ocugen. (2026). ArMaDa Clinical Trial Preliminary 12-Month Data.13.Ophthalmology Times. (2026). MeiraGTx Licenses complement-targeted geographic atrophy program from ZipBio.14.Lineage Cell Therapeutics. (2025). OpRegen Phase 2a GAlette Trial Updates.15.Aviceda Therapeutics. (2025). SIGLEC Study Phase 2/3 Results.16.Stealth BioTherapeutics. (2025). ReCLAIM-2 Clinical Trial Results. 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。 免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2026 年 2 月，英国卡迪夫大学（Cardiff University）等研究团队在国际期刊《Mammalian Genome》发表题为《Complement in brain and eye disease: shared mechanisms, convergent pathologies, and common therapeutic opportunities》（《脑与眼疾病中的补体系统：共享机制、趋同病理及共同治疗机遇》）的综述文章。该文章系统阐述了补体系统异常在大脑与眼部神经退行性疾病中的关键作用，揭示了血‑脑屏障与血‑视网膜屏障损伤、异常突触修剪、神经炎症及血管功能障碍等高度保守的共同病理机制。文章指出，尽管脑与眼疾病存在临床差异，但补体通路高度同源，可作为跨器官共同治疗靶点。依托眼科补体药物已取得的临床转化成功，该综述为阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病的药物研发、递送策略与临床试验设计提供了重要借鉴与方向。 摘  要 大脑与眼睛在解剖、生理及免疫层面具有高度相似性。二者均受特化血管屏障保护，分别为血脑屏障（BBB）与血视网膜屏障（BRB），通过严密调控的细胞与分子机制维持内环境稳态。越来越多证据表明，补体系统异常激活是驱动这两个器官神经退行性病变的关键因素，参与阿尔茨海默病（AD）、年龄相关性黄斑变性（AMD）等疾病进程。遗传学与分子研究揭示了二者重叠的调控机制：补体调控因子的基因变异会同时增加视网膜与脑部病变易感性。局部合成的补体成分可调控胶质细胞活化、血管完整性与突触重塑；一旦调控失衡，则会引发慢性炎症、突触丢失与神经元变性。尽管通路高度相似，但治疗药物研发进展极不对称：多款补体靶向药物已应用于 AMD 及其他眼部疾病临床，而脑部疾病尚无获批药物。部分原因在于眼部给药更便捷，补体药物可直接递送并监测疗效，而脑部难以实现。眼部研究积累的经验（如局部给药以突破屏障限制）有望加速脑部补体治疗药物研发。本文系统整合补体介导机制在脑与眼疾病中的研究进展，强调汇聚性病理生理学线索与眼部转化成功经验。 01 引 言 传统上，大脑与眼睛分属神经科学与眼科学两个独立研究领域。但二者在解剖、生理与免疫上紧密相连。尽管脑与视网膜的神经退行性病变临床表现迥异，却共享核心发病与进展机制，其中就包括补体系统异常。 补体是先天免疫系统的关键组分，在抗感染、清除碎片中发挥重要作用：通过C3a、C5a趋化并激活吞噬细胞，通过膜攻击复合物（MAC）直接杀伤易感微生物。但补体异常激活或调控失衡可导致组织损伤，参与 AMD、青光眼、多发性硬化、缺血性脑卒中、AD 等疾病。 这些疾病虽临床表现不同，却共享神经免疫机制：突触与神经元丢失、反应性胶质化、血管功能障碍，均与补体激活及紊乱密切相关。 最早的补体异常证据来自尸检组织免疫组化：补体激活产物（C1q、C3、C5b‑9）沉积在神经退行性病变特征性病灶中 ——AD 的 β‑淀粉样蛋白（Aβ）斑块、AMD 的玻璃膜疣、青光眼受损的视网膜神经节细胞（RGC）。 在视网膜与脑中，特征性的细胞外蛋白沉积物（分别为玻璃膜疣和 Aβ 斑块）会累积细胞碎片等废物，成为局部补体激活与失调的诱因，驱动组织损伤与慢性炎症（图 1A、B）。 图 1 ：视网膜与脑中的补体失调。图 1A（视网膜）补体在视网膜局部合成，并在炎症时上调。小胶质细胞和 Müller 胶质细胞是视网膜中 C1q 的来源。星形胶质细胞参与 C3 的局部产生；视网膜中其他补体成分的局部来源尚不清楚。补体激活导致 C3 和 C5 裂解，释放过敏毒素 C3a 和 C5a，二者分别通过结合 C3aR 和 C5aR 招募胶质细胞。C3 裂解还释放调理素 C3b，沉积于玻璃膜疣、突触和受损细胞表面，由小胶质细胞吞噬。C1q 及补体激活产物（包括 C3b、C4b 和 MAC）在玻璃膜疣沉积物中聚集，进一步促进炎症和 BRB 渗漏。RPE 或 RGC 细胞膜上 MAC 的形成会造成细胞损伤与屏障渗漏。 图 1B（脑）补体在脑内局部合成，并在炎症时上调。小胶质细胞是脑中 C1q 的唯一产生者，也是 C3 的主要来源，星形胶质细胞及其他可能的细胞类型也参与其中。脑中其他补体成分的局部来源尚不清楚。补体激活导致 C3 和 C5 裂解，释放过敏毒素 C3a 和 C5a，二者通过结合 C3aR 和 C5aR 招募胶质细胞。C3 裂解还释放调理素 C3b，沉积于淀粉样斑块、受损神经元和突触上，通过小胶质细胞表面受体 CR1、CR3、CR4 标记并介导吞噬。C1q 及补体激活产物 C3b/iC3b、C4b 和 MAC 在淀粉样斑块中聚集，进一步促进炎症和胶质细胞活化。血脑屏障（BBB）处的补体激活会导致内皮细胞活化与屏障功能障碍。 02 大脑与视网膜 结构同源与屏障系统 视网膜是大脑的解剖学延伸，通过视神经相连，并共享大量解剖与生理特征，包括相似的屏障系统、脉管系统和驻留免疫细胞。脑与眼均属于免疫豁免器官，受到选择性屏障保护，即血脑屏障（BBB）和血视网膜屏障（BRB），这些屏障调控器官与血液之间的交流，通过限制外周蛋白与免疫细胞浸润来维持内环境稳态（图 2A、B）。 图 2 ：补体在维持屏障完整性和血管功能障碍中的作用。图 2A（内血视网膜屏障 iBRB）上图：健康状态；下图：功能障碍状态。（1）C1q 结合内皮细胞受体，上调黏附分子表达，促进白细胞黏附与浸润，增加屏障渗漏。（2）C3a‑C3aR、C5a‑C5aR 信号导致紧密连接（TJ）破坏。（3）视网膜淀粉样血管病（RAA）激活补体，加剧屏障损伤。（4）剪切应力导致内皮细胞补体调控因子 CD46、CD55、CD59 表达下降，使其更易受补体攻击。 插图：外血视网膜屏障（oBRB）由单层紧密连接的视网膜色素上皮（RPE）细胞构成。补体失调通过 MAC 介导 RPE 细胞破坏，导致 oBRB 完整性丧失。在 AMD 中，细胞碎片（玻璃膜疣）沉积于 RPE 与 Bruch 膜之间并激活补体，伴随 C1q、C3b/iC3b、C4b 与 MAC 沉积。 图 2B（血脑屏障 BBB）上图：健康状态；下图：功能障碍状态。（1）C1q 结合内皮细胞受体，上调黏附分子表达，促进白细胞募集、浸润与屏障渗漏。（2）C3a‑C3aR、C5a‑C5aR 信号导致紧密连接破坏。（3）脑淀粉样血管病（CAA）中，毛细血管基底膜淀粉样蛋白沉积引发局部补体激活与血管损伤。（4）剪切应力导致内皮细胞补体调控因子 CD46、CD55、CD59 表达下降，使其更易受补体攻击。 脑与视网膜血管结构高度相似，均为终末动脉供血，易受血管损伤与缺血损害。在视网膜与脑中，补体的表达与调控涉及多种细胞：小胶质细胞、星形胶质细胞、视网膜特有的 Müller 胶质细胞均参与局部补体合成与调控。视网膜星形胶质细胞在损伤时进入活化状态，上调补体蛋白表达，加剧青光眼、炎症性视神经病变等疾病中的神经元损伤。 03 遗传学证据 补体参与脑与眼神经退行性疾病 全基因组关联研究（GWAS）证实： AMD的风险基因：CFH、CFI、CFHR、CFB、C2、C3、C9 等，这些变异组合形成 “补体型（complotype）”，共同影响补体激活与疾病易感性，并用于患者分层。AD的风险基因：CR1、CLU，提示补体参与但机制存在差异。 CFH Y402H 多态性不仅与 AMD 强相关，在汉族人群中也与 AD 相关，提示视网膜与脑存在共同调控机制。FH、FI、CR1均为补体旁路扩增环路关键调控因子，提示该通路异常是两类疾病的共同基础。 CR1 在 AD 小胶质细胞中高表达，风险变异会改变吞噬能力；而在视网膜中 CR1 表达低，主要局限于视网膜色素上皮（RPE），其生理意义尚不明确，提示脑与视网膜在补体受体利用上存在组织特异性差异。 04 补体生物标志物 脑部疾病：血浆、脑脊液中 CLU、C1q 等可作为 AD 疾病进展标志物。 眼部疾病：房水、玻璃体液中可检测到 Ba/Bb、C3a、C5a、C5b‑9、CLU 等补体激活产物，提示局部补体异常。 研究提示，房水不能完全替代玻璃体或视网膜局部补体状态，亟需大样本、标准化研究明确眼部各腔室特异性补体特征。 视网膜可作为观察中枢神经系统疾病的无创窗口：OCT、OCT‑A、自发荧光（补充：自适应光学）等技术可精准监测视网膜厚度、玻璃膜疣体积、血管密度等。AD 患者视网膜神经纤维层与神经节细胞层变薄，可反映脑内神经退行性变，有望成为无创生物标志物。 05 胶质细胞与胶质化中的补体表达 由于血脑/血视网膜屏障限制血浆大分子蛋白进入，脑与视网膜的补体效应高度依赖局部合成。 小胶质细胞是脑与视网膜中 C1q 主要来源；视网膜 Müller 细胞额外提供 C1q；Müller 胶质细胞与视网膜星形胶质细胞是 C3 主要来源；脑内小胶质细胞与星形胶质细胞共同产生 C3。 C3a、C5a 受体（C3aR、C5aR）在视网膜与脑小胶质细胞上表达；吞噬受体 CR1、CR3、CR4 在损伤区域上调，参与病理蛋白沉积、突触与受损细胞的吞噬清除。Aβ 斑块与玻璃膜疣成为补体激活 “热点”，驱动胶质活化与神经炎症。 06 补体介导的突触修剪与突触丢失 突触变性是脑与视网膜神经退行性疾病的核心标志。 发育中，C1q 标记待清除的突触，C3 片段调理化后被小胶质细胞清除；C1q 或 C3 缺陷会导致突触修剪异常。AD 模型中，缺失 C1q 或 C3 可阻止突触丢失；抑制补体终末通路 / MAC 可提供额外保护。青光眼、AMD 模型中，C1q 或 C3 缺陷可减少突触丢失，保护视网膜结构。 目前仍有待明确：突触上 C1q 结合配体、突触调理吞噬的贡献度、C3a/C5a/MAC 在突触丢失中的具体作用。 07 补体治疗药物 眼部已获批，为何脑部尚未应用？ 如前文所述，补体系统失调是视网膜与大脑神经退行性病变的共同驱动因素，然而两者的治疗研发进展呈现出显著不对称性。补体抑制剂已在年龄相关性黄斑变性（AMD）中进入临床应用，并在其他眼部神经退行性疾病中开展临床试验。 2023 年，美国 FDA 批准了玻璃体内注射（IVT）的 C3 抑制肽pegcetacoplan（商品名 Syfovre）与 C5 阻断聚乙二醇化适配体avacincaptad pegol（商品名 Izervay）用于治疗 AMD 的地图样萎缩（GA）亚型，标志着神经退行性疾病补体治疗新时代的开启。 获批依据来自多项大型、设计严谨的临床试验：pegcetacoplan可使地图样萎缩病灶进展减缓约 22%；avacincaptad pegol减缓约 32%。这是首次证实补体抑制能够延缓慢性神经退行性疾病的进展。 AMD 领域的这些成功，推动了大量新药进入临床试验，并拓展了新的疾病靶点，包括： 玻璃体内注射抗 C1q 单克隆抗体片段 ANX007，用于青光眼与地图样萎缩；反义寡核苷酸药物 IONIS-FB-LRx，用于地图样萎缩；口服 D 因子抑制剂达尼考潘，用于地图样萎缩；视网膜下腺病毒载体 I 因子基因治疗，用于地图样萎缩。 并非所有研发方向均取得成功：抗 C3 单克隆抗体 NGM621 在 Ⅱ 期临床试验中未达到主要终点，仅微弱、无统计学意义地延缓地图样萎缩进展（约 6%）；IONIS-FB-LRx 项目已于 2024 年终止。 JNJ‑1887（HMR59）是一种通过腺相关病毒在局部递送 CD59、抑制地图样萎缩中膜攻击复合物（MAC）形成的基因治疗药物，在 Ⅱa 期试验中仅显示轻微、无统计学意义的病灶进展延缓效果，这可能反映可溶性 CD59 抑制效力有限，但该药仍推进至正在开展的 Ⅱb 期临床试验。 新兴的单次给药基因疗法正在扩充地图样萎缩的补体治疗手段：值得关注的是，CTx001（AAV2‑mini‑CR1）近期获得美国 FDA 新药临床试验批准，正在开展早期临床研究（表 1）。 表 1：视网膜与脑部疾病中的补体治疗药物。 与视网膜疾病领域的显著进展形成对比，脑部疾病的补体治疗仍处于早期研发阶段。抗 C1q 单克隆抗体 ANX005 已在亨廷顿舞蹈症（HD）中开展临床试验，早期试验达到终点，目前正在开展 Ⅱa 期开放标签试验，并根据补体失调状态对患者进行分层。ANX005 同时也在肌萎缩侧索硬化（ALS）中开展 Ⅱa 期临床试验。 值得注意的是，C5 阻断单克隆抗体ravulizumab与 C5 阻断环肽zilucoplan用于治疗 ALS 的临床试验均因缺乏疗效而终止，凸显了试验设计与患者分层的重要性。 为何补体治疗药物在眼部神经退行性疾病中能快速走向临床，而在脑部疾病中却尚未实现？主要有两大原因。 第一，可及性（给药便捷性）。玻璃体内注射操作相对简单、可靠、可重复，能够在病变部位达到有效药物浓度，且全身暴露量低。相比之下，鞘内注射（IT）需要将药物注入脑脊液或脑组织内，操作难度大、存在潜在风险，不适合频繁给药。局部给药还受到大脑体积大、需要在全脑实现持续且安全的靶点结合这一现实限制。外周给药向脑内的递送受到血脑屏障（BBB）严格限制，意味着目前可用的全身补体抑制剂通常无法进入脑内，凸显了研发可穿透血脑屏障药物的迫切需求。 第二，可监测性。地图样萎缩及其他视网膜神经退行性疾病的临床试验可通过视网膜成像技术精准、无创地动态监测；而脑部神经退行性疾病进展缓慢、异质性极高、难以监测，需要复杂的临床终点与更优的生物标志物。 眼部神经退行性疾病临床试验中抗补体药物的成功，为脑部神经退行性疾病应用补体治疗提供了概念验证，但也暴露了当前策略的局限性。 pegcetacoplan与avacincaptad pegol虽能延缓地图样萎缩进展，但无法逆转已丧失的视力，并可引发不良反应，包括黄斑新生血管（约 12% 患者），以及罕见的严重视网膜血管炎。目前，这两种药物的年治疗费用分别为13,000 美元与26,000 美元，欧洲药品管理局认为其成本‑效益比不足以支持获批。 这些围绕疗效、安全性、给药便捷性与成本的问题，正是我们开发脑部神经退行性疾病药物时必须提前预判的核心障碍。 其中，首先需要攻克的是递送难题。在眼部疾病中，玻璃体内注射可将药物直接递送至损伤部位附近；而脑部的类似方式 —— 鞘内或脑实质内给药 ——创伤性极高，不适用于慢性疾病的长期治疗。全身给药或口服给药是更理想的途径，但血脑屏障限制了绝大多数大分子药物进入脑内。受体介导的转胞吞作用（RMT）已成为极具前景的解决方案：利用脑内皮细胞上的内源性转运受体（如转铁蛋白受体 TfR），提高单克隆抗体等大分子药物的脑内摄取效率（图 3）。 图 3：药物穿过血脑屏障 (BBB) 或血视网膜屏障 (BRB) 的途径。目前有多种方法可以将药物递送至 BBB 或 BRB。这些方法包括：(1)利用局部超声破坏屏障；(2)直接将药物递送至眼内（玻璃体内注射）或脑内（鞘内或脑内注射）； (3)将药物包装到囊泡中以帮助其穿过屏障； (4) 开发能够自由进入大脑的小分子亲脂性药物； (5)通过受体介导的胞吞作用。 已有多种血脑屏障穿梭平台投入应用，包括用于罕见遗传病（如亨特综合征）的酶替代治疗，以及靶向阿尔茨海默病淀粉样蛋白和 tau 蛋白的单克隆抗体治疗。 临床前研究已证实，这类递送系统可直接用于搭载补体治疗药物。将靶向 C7 的单克隆抗体与转铁蛋白受体结合穿梭系统偶联后，可在 AppNL‑G‑F 阿尔茨海默病模型小鼠中成功递送入脑，减轻补体失调、挽救突触丢失并改善认知功能。 08 结论与展望 补体系统失调是视网膜与大脑神经退行性变的关键驱动通路，共同的靶结构（突触、神经元）决定了高度保守的分子机制。不同疾病的起始触发因素虽有差异：AD 脑内 Aβ/tau 聚集、AMD 中玻璃膜疣沉积、青光眼中眼压升高导致神经元损伤，但其下游补体激活与病理级联反应高度相似。 眼部临床研究已充分证实，靶向补体可有效延缓神经退行性疾病进程。成功与失败的经验均提示：必须基于生物标志物进行患者分层，才能提升临床试验成功率。 未来转化的核心挑战集中在三点：药物递送、临床终点选择、干预时机。借助影像学、基因型与生物标志物指导的精准试验设计，我们可以实现 “选对患者、用对药、在正确时间干预”。 视网膜作为观测中枢病变的无创窗口，具有巨大临床价值。随着可穿透血脑屏障的补体新药与更灵敏生物标志物不断问世，未来有望通过全身或口服给药，实现眼与脑退行性疾病的一体化安全有效治疗。 青白视角这篇综述的意义，不仅在于系统梳理补体在脑与眼神经退行性疾病中的共同机制，更在于提出一个值得严肃讨论的方向：视网膜或可成为理解与评估中枢神经系统病变的可及窗口。与大脑不同，视网膜成像技术已形成相对成熟且可量化的评估框架，为神经退行性改变的连续监测提供了现实基础，能够定量评估神经纤维层厚度、微血管密度与沉积物负荷、视网膜血管参数等关键生物标志物。这类结构性指标具备客观、连续、可量化的特点，使眼科在神经退行性疾病研究中具备现实可操作的优势。如果补体失调、突触丢失及血管功能障碍在脑与视网膜中呈现高度保守的病理通路，那么视网膜影像参数有望在疾病风险分层、进展监测及疗效评估中发挥作用。当然，过程实现需更大规模、前瞻性研究验证其特异性与敏感性，尤其是在不同疾病阶段与亚型中的应用价值。从产业层面看，这意味着两个潜在方向：其一，眼科影像平台可能成为神经系统疾病研究与药物开发的重要支撑工具；其二，跨器官机制整合有助于优化临床试验终点与患者分层策略。更进一步，若相关影像指标能够在症状出现前提示神经退行性风险，“以眼观脑”或将为中枢神经疾病的早筛与早干预提供新的技术路径。 本文文献： Daskoulidou N, Nimmo J, Bright M, Yang Z, Nicholls LE, Morgan BP, Daskoulidou N, Zelek WM. Complement in brain and eye disease: shared mechanisms, convergent pathologies, and common therapeutic opportunities. Mamm Genome. 2026 Feb 3;37(1):33. doi: 10.1007/s00335-026-10199-3. PMID: 41632207; PMCID: PMC12868058.