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AAV免疫学的奇妙案例「BioMedDaily」研究概述2025年3月28日，马萨诸塞大学chan医学院Horae 基因治疗中心高光坪（Guangping Gao）教授团队在Molecular Therapy期刊发表标题为“The curious case of AAV immunology”的综述论文，该综述主要探讨了腺相关病毒（AAV）免疫学的复杂性，包括AAV与宿主免疫系统的相互作用、临床应用中的免疫挑战以及未来研究方向。导读「BioMedDaily」重组腺相关病毒（rAAV）具有许多独特的特性，使其能够用于在体内向细胞传递遗传物质，因此成为治疗众多遗传性疾病的首选基因传递载体。然而，免疫系统将这些AAV载体视为外来物和潜在的病原体。由此产生的免疫反应引发了重大的安全性问题，对治疗性基因转导的持久性产生了负面影响，并且在需要时可能会阻碍重新给药。在研究AAV免疫学时，作者观察到许多令人惊讶的发现。此外，AAV基因治疗与自然感染免疫学存在巨大差异，不仅因为rAAV缺乏复制能力，还因为rAAV通过多种途径直接给药用于基因治疗，这些途径在自然感染中是不可用的，且给药滴度极高。所传递的DNA总量通常在每千克10¹⁷到10¹⁸个碱基之间，加上衣壳是一种外来蛋白，应该会激活免疫系统，这在其他病毒载体系统中也有观察到。然而，在实验动物中，先天免疫激活极为温和，最初使研究人员认为它相对无关紧要。然而，在人类受试者中，rAAV基因治疗引发了罕见但严重的与免疫反应相关的不良事件，但这些事件的精确原因并未总是被识别，也未能很好地在动物模型中重现。此外，尽管先天免疫激活极小，但针对载体的适应性反应却很强烈，这挑战了适应性免疫需要强烈先天信号的传统观点。在本综述中，作者描述了AAV与免疫系统相互作用的已知和未知内容，讨论了临床应用中当前面临的挑战，并提出了针对这种奇特病毒的未来研究方向。正文「BioMedDaily」1. rAAV、宿主细胞与免疫系统的相互作用尽管大多数病毒是作为疾病病原体被发现的，但腺相关病毒（AAV）最初是作为腺病毒（Ad）培养物中的污染物被发现的，这也是其名称的由来。AAV是一种直径为26纳米的细小病毒，其基因组为单链DNA（ssDNA）。AAV具有稳定且无包膜的衣壳，从多种脊椎动物的感染中已鉴定出数百种自然衣壳变体。AAV自身无法复制，需要其他病毒（如腺病毒或疱疹病毒）的帮助才能繁殖，这一特性使其成为基因传递的理想载体。AAV编码一个4.7 kb的ssDNA基因组，表达四个已知的开放阅读框，分别编码Rep、Cap、装配激活蛋白和膜相关辅助蛋白，这些基因被非编码的发夹状结构——反向末端重复序列（ITR）所包围。为了生成重组AAV（rAAV），所有编码基因被移除并替换为治疗基因，唯一保留的病毒成分是非编码的ITR。为了理解对AAV基因治疗的免疫反应，了解对野生型AAV（wtAAV）的免疫反应至关重要。AAV单独并未被鉴定为致病因子，其在腺病毒培养中的发现最初被认为是一种污染，因为它具有非致病性。然而，在其被发现后不久的几项研究中，发现AAV常与腺病毒引起的疾病爆发共同分离，尤其是在儿童中。最近，AAV2还与儿童急性肝炎的爆发有关，这种爆发是在与其他病毒（如腺病毒和疱疹病毒）共感染后发生的。宿主遗传因素被认为赋予了受影响个体的疾病易感性，但wtAAV的致病性仍不清楚。AAV感染在人类中广泛存在，针对自然衣壳变体的中和抗体（Nabs）在各种人群中普遍存在。这种由自然感染产生的预先存在的免疫反应可能会抑制基因治疗的疗效，因为Nabs会结合并抑制载体。因此，基因治疗的临床试验排除了对载体具有高水平抗体的患者，这在该领域中为使治疗对所有患者都可及造成了重大障碍。此外，针对AAV衣壳变体的T细胞反应也在自然wtAAV感染的健康个体中被检测到。然而，一项研究表明，患者中抗体与T细胞反应之间几乎没有相关性，一些患者只有中和抗体阳性或T细胞反应阳性，有些患者两者都有，尤其是对于AAV9，这一发现随后得到了类似结果的支持。总体而言，人类对wtAAV的暴露是普遍的，但由此产生的免疫反应尚未被证实会导致任何疾病，但尚未完全被理解。1.1 AAV如何被免疫系统识别？先天免疫系统是人体抵御病毒感染的第一道防线，提供快速、非特异性的反应，这对于控制病毒复制和在感染初期遏制其传播至关重要。相比之下，适应性免疫系统能够以抗原特异性的方式识别病毒，同时引发免疫记忆，这需要时间来对病原体产生针对性的反应。先天免疫系统依赖于种系编码的受体和机制，能够检测和响应多种病原体。AAV载体具有低免疫原性和无致病性，然而，对AAV载体的先天免疫反应仍然可以影响其疗效和安全性。这与其他病毒载体（如腺病毒或单纯疱疹病毒）的免疫原性形成对比，后者的先天免疫反应强烈，导致转导细胞被清除。然而，随着临床试验中载体剂量的不断增加，观察到对AAV的不良免疫反应增加，这可能是由于触发了先天免疫途径，同时激发了适应性免疫系统产生强烈反应。1.2 先天免疫反应病毒通过宿主的模式识别受体（PRRs）被识别，这些受体能够检测病原体相关分子模式（PAMPs）。这些PAMPs包括病毒核酸（如双链RNA、单链RNA、未甲基化的CpG DNA和双链DNA）以及病毒蛋白和其他结构成分。这些PAMPs被PRRs检测到，PRRs在抗原呈递细胞（APCs）上大量存在。许多研究表明，AAV能够被多种PRRs识别，包括Toll样受体（TLR）2、TLR9、cGas和RIG-I/MDA5（图1）。图1. AAV病毒颗粒中的免疫原性基序。TLR2通过识别衣壳蛋白来检测AAV，TLR9能够感知载体基因组中的未甲基化CpG基序，而cGAS-STING途径能够检测AAV基因组。TLR9、cGAS和RIG-I/MDA5激活宿主的干扰素（IFN）反应。TLRs通过接头蛋白（如MyD88和TRIF）发出信号，导致IRF3、IRF7和核因子（NF）-κB的激活，以及I型IFN和促炎细胞因子（如白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF））的产生。IFN反应能够激活自然杀伤（NK）细胞和其他先天免疫效应细胞，可能会降低转导效率。1.3 补体与AAV补体是AAV先天免疫反应的主要组成部分，可以通过三条主要途径激活：经典途径、替代途径和凝集素途径。经典途径和替代途径与基因治疗最为相关，因为它们在临床前和临床研究中均被证实与AAV诱导的补体激活有关。然而，凝集素途径也可能对AAV的宿主反应有所贡献，可能是因为AAV衣壳上丰富的甘露糖化N-糖链激活了凝集素途径，或者在内皮损伤后激活。经典途径、凝集素途径和替代途径均汇聚于C3转化酶，该酶能够裂解C3蛋白。经典途径通常由抗原-抗体复合物激活。此外，C1q与C反应蛋白（CRP）和五聚素-3（PTX-3）等多种靶标的结合也可以在抗体独立的方式下激活经典途径。替代途径可以通过C3的低水平自发水解，在没有识别分子（如抗体或凝集素）的情况下在异物表面沉积C3b。替代途径的一个显著特点是其正反馈环路：通过任何三条途径沉积的C3b可以与因子B结合；因子B随后被因子D裂解，形成替代途径C3转化酶（C3bBb）；替代途径信号的增加进一步放大了C3的裂解，增加了C3b的沉积。通过与B细胞上的补体受体2（CR2）结合并促进CR2与B细胞受体复合物的交联，C3的C3d片段作为一种分子佐剂，降低了B细胞激活的阈值，对于最佳的抗体反应至关重要。因此，在缺乏补体蛋白CR1/2或C3的小鼠中，对AAV的体液免疫反应受到抑制。C3在AAV衣壳上的沉积增强了巨噬细胞对病毒颗粒的摄取，导致细胞因子（如IL-8、IL-1β和MIP）的产生增加。此外，高滴度的AAV中和抗体（Nabs）可以在人血中激活补体和其他先天免疫系统成分。利用链球菌蛋白G（IdeS）的免疫球蛋白G（IgG）降解酶或通过亲和层析柱色谱法耗尽IgG，已在体外证实了抗体在触发补体激活中的作用。然而，体内研究表明，抗体独立的机制可能通过替代途径参与对高剂量AAV载体的反应。在非人灵长类动物（NHPs）和仔猪中最初观察到高剂量毒性，包括血小板丢失，随后在NHPs和小鼠中的研究表明，补体激活在输注后3-4天达到峰值，这发生在IgG或IgM反应以及血小板减少症之前。一些临床试验的患者出现了提示补体激活和血小板减少症的临床表现。补体激活可能导致罕见且危及生命的血栓性微血管病（TMA）以及呕吐、急性肝衰竭和心脏及肾脏组织损伤（非典型溶血性尿毒症综合征[aHUS]）。AAV诱导的补体激活已在其他地方进行了广泛综述，TMA/aHUS的临床结果将在下面的临床免疫毒性部分讨论。然而，总体而言，在临床试验中，即使在高剂量的AAV颗粒下，也并不常见到强烈的先天免疫反应。这与其他病毒载体形成对比，后者会强烈刺激先天免疫反应，这也是基于AAV的基因治疗在临床试验中取得成功的原因之一。1.4 适应性免疫反应尽管先天免疫反应水平较低，但针对野生型AAV（wtAAV）和重组AAV（rAAV）的强烈适应性免疫反应已被观察到。适应性免疫反应针对特定抗原产生免疫记忆，可通过AAV衣壳或rAAV的转基因诱导。AAV颗粒被细胞内化，并通过内吞作用运输到细胞核，在那里病毒被脱壳，其单链DNA（ssDNA）被转化为双链DNA（dsDNA）。然而，一些AAV衣壳在蛋白酶体中被消化，并被处理成主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类抗原。适应性免疫反应大致可以分为两个分支：体液免疫，其中B细胞分泌抗体以中和病毒；细胞免疫，其中T细胞杀死病毒感染的细胞。AAV受体的HLA基因型可能在决定其适应性反应结果中起关键作用，这从COVID-19大流行期间发生AAV2相关非A-E型急性肝炎的儿童中HLA-DRB1*04:01等位基因的高富集度中得到证实。实验动物中存在多种MHC分子，但近交系可能具有更有限的单倍型库。人类和动物模型之间MHC组成的差异可能会影响适应性反应的有效建模。1.5 针对衣壳的抗体反应在AAV给药后，一些AAV会进入淋巴系统，作为抗原激活适应性免疫，如先前所示，AAV衣壳和DNA可在脾脏的生发中心中找到。在生发中心，具有识别AAV衣壳表位倾向的B细胞被激活，发生体细胞高频突变和增殖，借助CD4+滤泡辅助T细胞（图1）。一些B细胞成为浆母细胞，向循环系统释放大量抗体。中和抗体（Nabs）可以进一步阻止AAV进入靶细胞，将其标记为吞噬作用，并激活经典补体途径。其他B细胞成为记忆细胞，保留对AAV的免疫记忆。自然暴露于野生型AAV会导致Nabs的产生，许多针对一种AAV血清型的Nabs与其他衣壳变体具有高度交叉反应性，这是由于AAV衣壳之间序列同源性高。如果患者预先存在对载体衣壳有反应的Nabs，可能会降低基因治疗的疗效。最近一项研究分析了六种衣壳变体的全球Nab血清流行率，发现AAV1在成人和儿童患者中的流行率最高。然而，其他研究对来自10个国家的样本进行筛查发现AAV2 Nabs最为普遍，其次是AAV1。这些研究发现AAV5的流行率最低，但另一项针对成年血友病患者的研究发现AAV5的血清流行率相对较高。总体而言，自然发生病毒的血清阳性率在不同人群中均有发现，许多针对AAV的Nabs在这些人群中普遍存在，但尚不清楚这些抗体如何影响基因治疗载体。一项研究评估了Nabs和结合抗体（Babs），发现它们之间存在正相关，但衣壳特异性Nabs的血清流行率高于Babs，这意味着大多数有Nabs的人也有Babs，但有些人可能只有一种。Nabs在阻断转基因表达中的作用已在动物研究中得到充分模拟，并在患者中观察到，而Babs的作用尚不清楚。一项研究在AAV给药前将AAV载体与Nabs或Babs共同孵育，或用Nabs或Babs免疫小鼠，发现载体在Nab或Bab挑战后都能进入细胞，但Nabs能够阻断转基因表达，而Babs则不能。细胞内IgG受体TRIM21可能在将抗体结合的病毒靶向蛋白酶体方面发挥作用，但在AAV背景下这一可能性尚待研究。这些抗体的存在是持久的，因为高滴度的Nabs在AAV基因治疗多年后仍可检测到，一项针对血友病B的研究发现，对输送的AAV2衣壳以及对AAV5和AAV8具有交叉反应性的高Nabs在治疗后15年仍然存在。血清阳性状态可能会排除患者参加临床试验，和/或使试验中的患者重新给药无效。针对AAV的Nabs的主要亚类是IgG1，其次是IgG2和IgM。IgM和IgG似乎都能阻止AAV进入细胞，这限制了重新给药策略。该领域的一个主要障碍是抗体检测方法缺乏标准化，因此在不同的试验中以不同的方式评估抗体，并使用不同的值来确定阳性结果。这使得比较反应变得困难，而且如果每个产品都需要自己的伴随诊断，这也是获得批准的一个障碍。用于确定患者临床环境中抗体滴度的检测方法分为两大类，即总抗体结合（TAb）检测法，用于检测Babs，以及转导抑制（TI）检测法，用于检测Nabs。然而，依赖活细胞培养、测试病毒的批间差异以及测试病毒转基因的差异使得TI检测法更难标准化，并且难以在不同的临床研究中进行比较。使用更敏感的转基因减少了TI和TAb检测法之间的差异。进一步的研究已开展，以利用冷冻电镜或肽段扫描来识别与抗体相互作用的AAV衣壳区域。在AAV衣壳上已鉴定出某些结构域区域或“抗原热点”，包括二十面体的3倍轴、5倍轴和2/5倍壁。最近一项研究显示，约76%的Zolgensma患者的抗体针对2倍对称轴，表明该区域对AAV9具有抗原优势。在本研究中测试的来自四名Zolgensma患者的21种抗体均为中和性抗体，其中大多数特异性针对AAV9，尽管有些与其他衣壳具有交叉反应性，并且更有可能结合5倍对称轴。减少AAV9衣壳上的抗原热点是开发免疫逃逸策略的一个潜在有影响的领域。值得注意的是，这些映射可能来自高亲和力抗体，而低亲和力抗体的抗原区域仍有待解决。1.6 针对衣壳的T细胞反应在首次临床表现之前，临床前动物模型中几乎没有针对AAV的T细胞特异性免疫反应的证据。这至少部分归因于AAV基因治疗诱导的先天反应缺乏。T细胞反应的产生是当抗原在MHC I类上呈递细胞内蛋白或在MHC II类上呈递细胞外蛋白时，分别导致CD8和CD4 T细胞反应的产生。然而，抗原的交叉呈递可以发生，细胞外抗原可以由MHC I类呈递，研究表明AAV递送会导致浆细胞样树突状细胞（DCs）、传统DCs和CD4+细胞的组合，这可以通过交叉呈递激活针对AAV衣壳的CD8+ T细胞。细胞介导的T细胞反应最初是在一项针对血友病的AAV2临床试验中观察到的，报告了转基因表达的丧失和肝转氨酶的升高。在随后使用AAV8的血友病临床试验中，接受2×10¹² vg/kg的患者观察到类似的结果，但使用类固醇治疗部分挽救了转基因表达，而接受6×10¹¹ vg/kg的患者通过ELISpot检测到针对衣壳的T细胞反应，但没有转基因表达的丧失或转氨酶升高。进一步的研究进一步支持了针对衣壳的T细胞反应呈剂量依赖性，但可以通过类固醇治疗进行控制。然而，并非所有的T细胞反应都阻碍了基因治疗的积极结果。在几项针对肌肉的临床试验中观察到诱导了称为调节性T细胞（Tregs）的特殊T细胞，这些细胞诱导了耐受性，并允许长期稳定的转基因表达。在针对α₁-抗胰蛋白酶（AAT）的临床试验中，在活检样本中观察到即使在注射后5年，患者的细胞浸润仍然持续存在，但这种细胞群含有针对衣壳的FoxP3 T细胞。在一项针对肌肉的非人灵长类动物研究中，也发现了类似的长期表达。尽管最初观察到了针对转基因的免疫反应，但这种反应只是短暂的，转基因的再表达虽然在较低水平，但在注射后5年内被观察到，这被认为是由Tregs介导的。1.7 针对转基因的抗体和T细胞反应与慢病毒或腺病毒等其他载体相比，AAV诱导的转基因免疫反应要低得多，这可能是因为AAV对APCs的转导效率低，无法激活先天免疫反应。然而，与针对衣壳的免疫反应类似，针对AAV递送的转基因的免疫反应也可以产生。针对转基因产生的抗体通常被称为抗药物抗体（ADAs）。在患有遗传性疾病的患者中，这些抗体更有可能产生，这些患者的受影响基因存在无效突变，导致没有内源性蛋白表达，或者如果递送的转基因不是内源性蛋白序列，例如“迷你”或“微型”序列，其中部分转基因被移除以产生新的表位。在两种情况下，都没有建立免疫耐受。错义突变通常更容易被耐受，但仍然可能发生免疫反应。在具有不太常见的HLA单倍型的患者中，发现一种常见的非致病性AAT多态性会导致针对突变AAT蛋白的免疫反应。值得注意的是，自互补AAV（scAAV）载体比单链AAV（ssAAV）诱导了更强的针对转基因的抗体反应和CD8+ T细胞反应，这可能是由于scAAV比ssAAV更强地表达了转基因产物，以及诱导了先天免疫。在庞贝病中，该病是由编码α-葡萄糖苷酶（GAA）的基因发生突变引起的，缺乏任何残留GAA的患者被称为交叉反应免疫物质（CRIM）阴性。这些患者通常会在酶替代疗法和AAV基因治疗中产生高滴度的抗GAA抗体或ADAs，因为存在一种没有耐受性的治疗蛋白。在血友病、肾上腺脑白质营养不良和肌肉营养不良等其他疾病中也观察到了类似的免疫反应，这些疾病的患者在致病基因中存在大片段缺失或无效突变。针对转基因的T细胞反应在几项针对杜氏肌营养不良症（DMD）的AAV临床试验中被观察到。由于肌营养不良蛋白基因包含79个外显子，其cDNA超过11 kb，因此它太大，无法装入单个AAV衣壳中。因此，研究人员设计了一种缩短版的基因，称为“微型肌营养不良蛋白”，该基因具有功能性，但省略了许多外显子，以适应AAV的包装能力。虽然大多数患者在没有强烈针对转基因的T细胞免疫的情况下表达微型肌营养不良蛋白，但一些患者可能会出现T细胞介导的针对转基因的免疫介导肌炎（IMM），特别是在那些在微型肌营养不良蛋白cDNA中存在的肌营养不良蛋白基因大片段缺失的患者中，这些患者还具有特定的HLAs。DMD患者肌肉组织中的促炎环境也可能有助于免疫系统对AAV衣壳的反应。因此，在评估基因治疗的免疫反应时，应考虑疾病对生理的影响，特别是对于促炎性疾病。2. rAAV引发的免疫反应带来的临床挑战针对衣壳和转基因的免疫反应限制了重新给药的能力，而重新给药是维持治疗基因表达的一种策略。然而，情况并非总是如此简单，即更强的免疫反应会导致转基因表达减少。特别是T细胞反应的双重性令人困惑，因为T细胞反应既可以清除转基因表达，也可以促进其持续存在。这种双重性在同一个研究小组最近的两份报告中得到了很好的体现，这些报告评估了许多影响免疫系统对AAV基因治疗反应的因素。其中一些因素，如给药途径和AAV衣壳的选择/设计，可以在临床前模型中轻松模拟。然而，其他因素，如疾病表型、HLA状态、免疫抑制方案以及共感染等混杂因素，在临床前模型中很难考虑。此外，年龄和性别也被发现在眼部治疗的小鼠模型中调节对基因治疗的免疫反应。更好地理解T细胞反应对于实现耐受性将有助于持续的临床成功。2.1 降低AAV免疫原性的策略为了降低AAV的免疫原性，可以采用多种策略，包括对AAV衣壳或其基因货物进行工程改造，以减少与先天和适应性免疫反应的相互作用。2.2 基因货物提高转基因表达可以减少需要输送的载体剂量，从而降低免疫反应。研究人员还研究了使用高活性的AAV转基因变体来减少载体剂量，但这些变体也可能产生新的B细胞和T细胞识别的表位。通过机制如aptazyme核糖开关或药物诱导的剪接来控制基因表达，也可能减少毒性。许多策略被用来提高转基因表达，包括密码子优化。然而，如上所述，密码子优化可能会增加免疫反应，因为它通常会增加CpG基序，从而增强TLR9的激活。然而，从AAV构建物中去除CpG二核苷酸已被证明可以促进稳定的转基因表达，并减少细胞浸润。但很难完全去除所有CpG，尤其是考虑到AAV包装所需的ITR通常含有高CpG含量。然而，一项研究生成了功能性无CpG的ITR，尽管使用它们时载体产量有所下降。另一种减轻TLR9信号的方法是在AAV基因组中加入TLR9抑制序列，这可以阻断宿主DNA传感器。这种策略已在小鼠和猪中被证明可以减少免疫反应，并允许成功重新给药。进一步的修饰可以通过阻断3′-ITR的转录来减少免疫反应，这会产生ssRNA和dsRNA，作为细胞内RIG-I和MDA5的识别基序。使用微RNA靶向技术阻断APCs中的转基因表达已被成功证明可以限制适应性免疫反应。2.3 衣壳衣壳工程被提出作为一种替代方法，以克服免疫系统的挑战。对常见Nab识别位点的衣壳表面进行改造，可以提高转导效率。大多数在基因治疗后被鉴定出来的人类抗体都显示出AAV9沿2倍对称轴的抗原区域，这与小鼠抗体所显示的不同。因此，基于小鼠抗体结合区域设计AAV衣壳可能无法转化为人类。许多组织特异性的AAV衣壳被提出用于更有效的组织靶向和细胞进入，以提高转基因的表达。AAV衣壳表面的酪氨酸残基突变已被测试，以减少磷酸化和泛素化，这会导致衣壳降解和表位作为抗原的呈递。这些酪氨酸残基的突变增强了转基因表达，同时减少了抗原呈递和T细胞毒性。通过点击化学将N-乙酰半乳糖胺配体结合到AAV衣壳的酪氨酸上，可以在不改变衣壳的情况下减少与Nabs的相互作用，同时增强肝脏和视网膜的靶向性。此外，PEG化和聚合物包被也被提出用于避免抗体中和。外泌体包裹的AAV的创造允许改变AAV衣壳的趋向性，使其能够在Nabs存在的情况下转导细胞，并诱导耐受性。外泌体-AAV递送载体甚至可能允许在体内对淋巴细胞进行工程改造。3. 给药途径在免疫反应中的作用AAV载体的不同给药途径会导致不同的免疫反应，原因多种多样（图2）。直接注射到某些特定组织隔室，如眼睛或中枢神经系统（CNS），会因缺乏血清成分、存在屏障组织以及独特的免疫环境而产生不同的免疫反应。而其他途径，如系统性给药，则面临额外的障碍。一项体内研究使用RNA原位杂交发现，在静脉注射后2-24小时内，AAV DNA被限制在间质空间，表明细胞外基质可能是系统性给药的屏障。然而，在注射后5天，AAV DNA已进入大多数组织的细胞核，且在脾脏和淋巴结中观察到的AAV DNA大多位于B细胞丰富的区域。所有这些因素都在AAV的免疫反应中发挥作用。图2. AAV载体基因治疗的免疫反应因给药途径而异。3.1 眼部在美国，首个获批的基因疗法Luxturna是针对RPE65基因突变相关的视网膜营养不良设计的。眼睛是基因治疗的理想靶点，因为它只需要相对较少的载体，并且是一个受保护的免疫环境。在初次视网膜下注射后产生的针对AAV的抗体，并未阻止对侧眼的重新给药。然而，在视网膜下注射后，局部眼部炎症对AAV的反应已被观察到，但并未诱导全身耐受性。尽管一些眼部基因治疗试验报告称免疫反应较少，缺乏T细胞反应，但其他试验报告了局部和全身免疫反应，这被称为基因治疗相关性葡萄膜炎（GTAU）。玻璃体腔注射被认为比视网膜下途径更具免疫原性，因为载体可能进入血液并接触到淋巴组织。眼睛中有几种免疫细胞作为APCs，包括驻留的类似巨噬细胞的小胶质细胞和周血管巨噬细胞。眼睛表达许多PRR基因，包括各种TLRs和cGAS。然而，几个独特的免疫学因素影响眼部免疫反应，包括免疫抑制微环境和物理的血-组织屏障。眼部对AAV基因治疗的免疫反应已在其他地方进行了广泛综述。3.2 中枢神经系统针对中枢神经系统（CNS）的给药途径可以是直接的，例如将载体注射到CNS隔室中，也可以是更广泛的，例如系统性给药，使用经过改造能够转导CNS组织的载体。后一种方法被用于Zolgensma，用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的神经元。AAV9能够穿过血脑屏障（BBB）的发现是CNS基因递送的一个重要突破。CNS独特的免疫环境使其成为早期基因治疗的一个有吸引力的目标。尽管CNS最初被认为具有“免疫特权”，但最近的研究表明，CNS和免疫系统之间存在着独特的关系。BBB阻止抗体进入CNS，这使得即使在循环系统中存在针对它们的中和抗体（Nabs），也可以直接将病毒载体注射到CNS中。然而，AAV给药到CNS会导致血清和CNS中的抗体滴度增加，以及CNS中的细胞浸润。3.3 肌肉内注射在CNS和眼睛中，预先存在的Nabs对基因治疗载体的影响最小。然而，Nabs对肌肉直接给药的基因治疗载体的影响则更难以捉摸。几项试验表明，预先存在的Nabs的存在并不是直接肌肉内注射的重大障碍。在AAV2血友病B试验、AAV1治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）的试验以及AAV1肢带型肌营养不良（LGMD）试验中，尽管一些患者存在阳性Nab滴度，但仍有成功的转基因表达。此外，尽管一些患者对AAV有交叉反应性的Nab滴度，但仍有四名曾在AAV2试验中接受治疗的患者在随后的试验中接受了AAV1的直接肌肉内注射。然而，对于肌肉适应症的静脉给药，由于预先存在的Nabs的限制，患者被排除在临床试验之外。在肌肉靶向基因治疗后的几项临床试验中观察到了额外的T细胞反应。在一项直接肌肉内注射试验中，检测到了针对衣壳的调节性T细胞（Tregs）反应，并认为这些反应有助于长期稳定的转基因表达。然而，在采用系统性给药治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的临床试验中，观察到了强烈的针对转基因的T细胞反应。3.4 系统性/肝脏在动物模型中，AAV对肝脏的靶向已被证明在小鼠、狗和非人灵长类动物（NHPs）模型中具有耐受性，并且已被用于在更多免疫组织中诱导耐受性。此外，在肝脏移植领域，肝脏异体移植已被耐受，这可能为基因治疗领域的免疫耐受性提供一些启示。肝脏的特定环境中，许多因素共同作用，包括库普弗细胞（肝脏中较不成熟的驻留巨噬细胞）、IL-10的分泌以及肝脏窦状内皮细胞诱导调节性T细胞（Tregs）的生成。大约30%的严重血友病A患者会产生针对凝血因子VIII（FVIII）的抗体，这些抗体可能通过定期给予治疗性FVIII来耐受。在基因治疗前没有FVIII抑制剂的患者被选入试验，但来自狗的证据表明，肝脏靶向的AAV-FVIII能够诱导对FVIII的耐受性。目前正在评估诱导耐受性的可能性，其中一名接受治疗的血友病A患者取得了成功。然而，耐受性并不总是能在人类临床试验中转化为更好的结果，系统性给药的载体通常会导致短暂的转基因表达，与肝酶升高和通过ELISpots检测到的阳性衣壳特异性T细胞反应相关，这需要使用皮质类固醇进行免疫抑制。但免疫抑制使得血友病试验中的转基因表达在数年内保持稳定，并导致美国食品药品监督管理局（FDA）批准了三种基因疗法：Roctavian、Hemgenix和BEQVEZ。3.5 耳部内耳基因递送最近取得了巨大成功，开辟了一个令人兴奋的治疗新领域。内耳是一个独特的环境，它是一个解剖学上孤立的部位，并且有一个紧密调节的血-迷路屏障，形成了一个与循环系统分离的内耳微环境。然而，内耳中存在白细胞，特别是巨噬细胞，表明有一个活跃的免疫系统。尽管如此，对内耳AAV基因治疗的免疫反应的研究还相对较少，但一些研究提供了见解。在新生小鼠内耳的圆窗注射AAV载体产生了低水平的中和抗体（Nabs），表明这种途径可能防止适应性免疫反应。然而，在后半规管给药后，也有报道在小鼠中观察到细胞浸润和巨噬细胞积聚，以及在非人灵长类动物（NHPs）的圆窗膜给药后也观察到了类似现象。需要更多的研究来充分理解内耳基因治疗后对AAV的免疫反应。4. rAAV引发的免疫反应导致的免疫毒性免疫毒性在注射后数天内以及给药后1年均有观察到，早期反应在基因治疗后数天到数周内更多地与先天免疫系统相关，而治疗后数周到数月内发生的事件更多地与适应性免疫系统相关（图3）。图3. AAV治疗后免疫反应和免疫毒性的时间轴。4.1 先天免疫反应导致的免疫毒性AAV给药后不久出现的免疫毒性包括补体激活、血小板丢失和细胞因子升高，这些可能导致补体介导的血栓性微血管病（TMA）和一种非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。TMA的特征是血小板减少、微血管病性溶血性贫血以及不同程度的终末器官损伤，但凝血酶原和活化部分凝血活酶时间正常。TMA可能是原发性的（遗传性或获得性），也可能是继发于其他疾病过程，如感染（包括Shiga毒素相关HUS）、恶性高血压、自身免疫性疾病、恶性肿瘤和药物。原发性遗传性TMA包括由ADAMTS13（一种含有血栓性血小板减少性紫癜的13号成员）缺乏引起的血栓性血小板减少性紫癜（TTP），以及由补体抑制剂的功能丧失突变或补体激活剂的功能获得突变引起的过度或不受抑制的补体激活导致的aHUS，以及其他罕见疾病，如钴胺素C（cblC）缺乏和DGKE（二酰基甘油ε）或INF2（倒置formin 2）基因的突变。针对ADAMTS13或补体抑制因子H的抗体可能导致获得性TTP或aHUS，分别是原发性TMA的获得性原因。TMA的一个标志是内皮细胞损伤，由补体C5b-9的膜攻击复合体引起。最近的一项研究表明，在携带补体C3功能获得突变的小鼠中阻断C7可以防止动物死于疾病，这再次强调了C5b-9在触发内皮细胞损伤中的关键作用，这对于该疾病的发病机制至关重要。因此，预防过度的补体激活和C5b-9的生成可能会缓解这种不良反应。尽管TMA/aHUS最初仅在用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的AAV9试验中被观察到，但此后在涉及不同AAV衣壳和不同疾病的儿童和成人患者的试验中均有报告，但所有这些不良事件的报告都与通过静脉给药的相对高剂量载体有关。然而，与AAV8或AAVrh74相比，AAV9试验中报告的TMA病例要多得多，即使在相同的DMD疾病背景和相似剂量下也是如此。TMA病例现在被认为与六种不同的临床产品有关，这些产品用于治疗五种不同的疾病。除了高剂量外，反复感染或近期接种疫苗的报告在已知病例中也很常见。最近的一项研究评估了使用利妥昔单抗和西罗莫司进行免疫调节以减少抗抗体产生的效果，报告了成功的免疫预防，以防止不希望的免疫反应。然而，需要注意的是，不同AAV剂量组中纳入的患者数量不同，这可能会对观察到的结果产生重大影响。此外，还有几种抗补体疗法正在评估中，包括阻断C5激活的单克隆抗体eculizumab及其长效衍生物ravulizumab、C1抑制剂疗法以及抑制C3和C3b的肽。接受基因治疗的患者还接受了多种辅助治疗，包括血浆置换、糖皮质激素、eculizumab、抗高血压药、利尿剂、血小板和红细胞输注。大多数患者的TMA病例已得到解决，但至少有一例死亡报告。该患者作为补体因子I（CFI）基因（补体的抑制剂）的一个未知意义的变异携带者，可能具有潜在的易感性，再次强调了患者的遗传背景如何可能影响免疫反应和结果。基因治疗试验中的TMA病例已在其他地方进行了广泛综述。此外，还有在AAV给药后不久报告的其他死亡病例，包括一名DMD患者因内皮细胞损伤导致严重的弥漫性肺泡损伤和急性呼吸窘迫综合征，以及在一项针对Rett综合征的临床试验中，一名患者在接受3×10¹⁵ vg AAV载体通过鞘内途径给药后2周死亡，这是该给药途径的首例死亡病例。该患者出现了全身性高炎症综合征，其特征是异常的细胞因子释放、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和多系统炎症综合征。需要进一步调查以充分了解影响基因治疗的安全性、耐受性和持久性的因素。4.2 适应性免疫反应导致的免疫毒性在AAV给药后数周至数年，还观察到了其他免疫毒性。如上所述，针对衣壳的T细胞反应或针对转基因的免疫反应导致了临床毒性。这些通常与针对衣壳或转基因的T细胞反应相关，并与肝转氨酶（丙氨酸转氨酶[ALT]和天门冬氨酸转氨酶[AST]）升高或其他组织炎症有关。在最初的血友病试验之后，肝毒性还在几种临床试验中被观察到，包括脊髓性肌肉萎缩症（SMA）和X连锁肌管性肌病（XLMTM）的治疗中。对接受Zolgensma治疗的SMA患者的上市后监测揭示了肝毒性以及心脏事件和神经节病变。诺华公司报告了两例儿科患者因开始减少泼尼松龙剂量后发生急性肝衰竭而死亡。然而，迄今为止已有超过3700名患者接受了Zolgensma治疗，美国食品药品监督管理局（FDA）报告称肝毒性很常见，大约发生在三分之一的患者中，但通过泼尼松龙治疗可以解决。使用表达SMN1转基因的更接近生理水平的启动子在小鼠模型中显示出比Zolgensma更好的安全性和有效性。肝毒性还与XLMTM临床试验中患者的死亡有关。然而，对那些经历严重治疗相关肝胆不良事件的患者进行评估并未表明这些事件是由免疫反应引起的，而且似乎免疫调节治疗没有任何益处，这导致了对XLMTM和肝胆疾病的自然史的重新审视。4.3 心肌炎心肌炎在两项针对杜氏肌营养不良症（DMD）治疗的临床试验中被观察到。患者通常在AAV给药后1个月内出现肌钙蛋白增加、心室壁增厚和更多的炎症细胞浸润。在辉瑞公司的AAV9试验中有两名患者和在Sarepta公司的AAVrh74试验中有一名患者在给药后3-6周出现心肌炎，导致辉瑞试验中一名患者死亡。这些患者还出现了严重的肌炎，导致肢体以及球部和呼吸肌无力，所有三名患者都需要呼吸支持，尽管在恢复的两名患者中是短暂的。在DMD临床试验中还观察到了其他与抗转基因免疫反应相关的免疫介导肌炎（IMM）病例。DMD患者的炎症表型可能会进一步加剧对AAV载体的免疫反应。两名XLMTM患者出现了可能的心肌炎，并接受了类固醇和西罗莫司治疗，同时还接受了麦考酚酸酯和静脉注射免疫球蛋白治疗。在这两名患者中，心肌炎在4个月和10个月后分别得到解决。心肌炎还在针对庞贝病和TNFRII-Fc治疗的非人灵长类动物模型中被观察到。4.4 背根神经节毒性在一项使用AAV9通过鞘内注射递送针对SOD1的微RNA的肌萎缩侧索硬化症（ALS）临床试验中，观察到一名患者出现了背根神经节（DRG）毒性。在该患者中，神经系统症状和疼痛综合征以及磁共振成像扫描表明DRG毒性与基因治疗后4周出现的针对衣壳的T细胞相似。在增加免疫抑制后症状得到缓解，研究中的第二名患者接受了更积极的免疫抑制，并未出现DRG毒性的迹象。在非人灵长类动物研究中，DRG毒性被注意到与B细胞和T细胞浸润相关的神经元损伤，但毒性并未被免疫抑制所抑制。进一步在非人灵长类动物中利用微RNA靶点降低神经元中转基因表达的研究表明，DRG毒性是由转基因的直接毒性引起的，而不是免疫反应。其他研究表明，非蛋白质编码的RNAi构建物可能导致DRG毒性。因此，免疫反应在DRG毒性中的作用存在争议，仍有待澄清。5. 缓解免疫毒性相关不良反应的管理方案为了调节对AAV基因治疗的免疫反应，临床和临床前都采取了多种策略。目前还没有针对AAV基因治疗的标准免疫抑制方案，但在设计适当的免疫抑制策略时会考虑多个因素，例如给药途径和载体剂量。5.1 当前策略目前在临床上用于AAV基因治疗的最常见免疫调节药物是皮质类固醇，如甲泼尼龙、泼尼松和泼尼松龙。在皮质类固醇治疗后观察到促炎细胞因子和趋化因子的减少以及肝毒性降低。皮质类固醇治疗可以解决基因治疗后出现的肝转氨酶水平升高。皮质类固醇的剂量和给药时间可以有所不同，但通常以1-2 mg/kg的剂量给药4-133天，然后逐渐减量以使患者逐渐停止治疗。然而，一些患者在治疗初期或因出现临床症状而被给予高剂量的皮质类固醇。皮质类固醇可以单独使用，也可以与其他免疫抑制剂如雷帕霉素（mTOR抑制剂）或钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司）联合使用。他克莫司已被证明可以抑制调节性T细胞（Tregs）的增殖或功能，而雷帕霉素已被证明有助于诱导耐受性。一种三联免疫抑制方案已使用皮质类固醇、雷帕霉素和利妥昔单抗的组合来抑制B细胞和T细胞反应，已被证明可以有效调节对载体的免疫反应。麦考酚酸酯，它抑制B细胞和T细胞的增殖，以及环孢素，它抑制T细胞的增殖和激活，也已在AAV临床试验中使用。此外，还测试了限制补体激活的药物。Eculizumab用于通过阻断C5激活和MAC形成来对抗补体过度激活，并已在多项临床试验中进行测试。Ravulizumab是一种长效的下一代单克隆抗体C5抑制剂，用于治疗aHUS。一种C3抑制肽APL-9已被证明可以减少补体激活。Pegcetacoplan（APL-2或Empaveli）是另一种C3抑制剂，它靶向并阻断C3激活，这是所有三条补体途径的汇聚点。5.2 实验性药物/临床前发现由于高剂量基因治疗可能会引发更多的免疫和炎症反应，因此在提高AAV效率方面取得了重大创新，以减少需要输送以实现转基因治疗表达的剂量。在视网膜下空间与AAV共注射时，使用羟氯喹啉已被证明可以提高病毒效率，从而提高转基因表达。AAV衣壳在MHC中的呈递依赖于内体逃逸，因此抑制转导细胞中的蛋白酶体处理是一种被考虑的策略。然而，需要考虑安全性和有效性，因为蛋白酶体抑制剂可能对不同靶组织或与某些衣壳变体一起使用时产生不同的结果。这可能会给患者带来并发症，因为已报告临床批准的蛋白酶体抑制剂硼替佐米有严重的副作用。为了克服预先存在的免疫反应和重新给药，已经确定了许多其他靶点以靶向抗体形成。一种被提出的策略是使用空载体作为诱饵以阻断抗体反应。然而，空载体仍然可以触发CD8 T细胞反应并清除转导的细胞。血浆置换可用于从血液中清除抗体，但需要多轮才能清除针对AAV的高滴度中和抗体。其他方法可以清除AAV特异性抗体或特定的同种型。使用血浆置换与针对AAV2和AAV5的AAV抗体的免疫吸附相结合的策略，能够在数次治疗后将中和抗体滴度降低到1:5以下。进一步的生理盐水冲洗与直接注入非人灵长类动物门静脉的直接注射或一种不太侵入性的球囊导管引导注射也被发现可以最小化AAV中和抗体的影响。还可以利用细菌衍生的酶来清除抗体。由化脓性链球菌产生的Imlifidase（IdeS）和由马链球菌亚种 zooepidemicus产生的IdeZ可以裂解IgG，并已在AAV研究中用于降解中和抗体。此外，IgM裂解酶（IceM）的发现导致了一种融合酶的工程化，该酶对IgM和IgG都具有双重功能（IceMG），已被证明可以减轻抗体中和和补体激活。此外，由于新生儿Fc受体（FcRn）在IgG的半衰期中起着重要作用，使用FcRn抑制剂能够减少小鼠和非人灵长类动物中预先存在的中和抗体。重新给药可能在某些患者群体中是必要的，特别是在新生儿和儿童中，随着个体的成长，载体稀释或丢失更有可能发生。尽管上述策略可能有助于重新给药，但接受基因治疗的患者具有高滴度的中和抗体，可能难以克服，因此可能需要在首次给药后阻断AAV衣壳抗体的形成策略。使用利妥昔单抗（一种抗CD20抗体）进行B细胞耗竭已在多项临床试验中用于减少AAV抗体形成。在经过标准利妥昔单抗治疗的类风湿关节炎患者中也实现了中和抗体滴度的降低，但在1-2剂后，少于一半的受试者抗体滴度降至1:5以下。还提出了其他双重靶向方法，包括联合单克隆疗法靶向CD20和B细胞激活因子（BAFF），以允许在小鼠中重新给药。利妥昔单抗和环孢素A（一种钙调磷酸酶抑制剂）的进一步联合使用允许在非人灵长类动物模型中成功重新给药。雷帕霉素和伊布替尼（Bruton酪氨酸激酶抑制剂）的联合使用也已进行测试，这抑制了回忆反应并减少了循环浆细胞的数量，但未能降低记忆形成并允许成功重新给药。还进行了其他B细胞靶向策略，包括阻断CD28/B7和CD40/CD40L。在一种表面活性蛋白-B（SP-B）缺乏的小鼠模型中成功实现了重新给药，其中AAV6.2FF衣壳被输送到肺部多达五次，与未经治疗的动物仅存活5天或在单剂量后存活134天相比，中位生存期增加到296天。只有接受含有TLR9抑制性寡核苷酸序列的载体的动物才受益于重新给药，这表明这种益处依赖于抑制先天免疫反应。MyD88信号已被确定在B细胞反应和抗体产生中发挥重要作用，并且使用CRISPR-CAS9抑制其表达暂时导致血清中抗体减少并能够成功重新给药。通过使用ImmTOR（一种含有雷帕霉素的纳米颗粒）诱导调节性T细胞（Tregs）已被证明可以在与AAV共同给药时成功重新给药，已在多种动物疾病模型中证明，如肝内胆汁淤积症3型、甲基丙二酸血症和Crigler-Najjar综合征1型。ImmTOR进一步与B细胞靶向剂结合，如针对BAFF的抗体和伊布替尼，对减少抗AAV IgM和IgG抗体具有协同作用，并允许四次连续AAV给药。ImmTOR还在一项健康志愿者接受空载体衣壳的人类临床试验中进行了进一步评估。在接受ImmTOR治疗的患者中观察到针对衣壳的T细胞反应减少和延迟。5.3 通过调节性T细胞诱导耐受性在临床试验中，诱导耐受性也与稳定的转基因表达相关。几种基因治疗策略已被尝试诱导Tregs，包括在AAV衣壳上添加Treg诱导表位，称为Tregitopes，这能够扩大Treg群体同时抑制CD8 T细胞。Tregitopes还被探索作为AAV货物，用于诱导针对溃疡性结肠炎的耐受性疗法。此外，而不是诱导Tregs，一个小组输送了多克隆扩增的Treg群体或针对AAV衣壳的工程化嵌合抗原T细胞受体（CAR）Tregs，并表明AAV CAR Tregs可以在AAV基因治疗后抑制针对衣壳和转基因的免疫反应。其他研究利用针对转基因免疫反应的CAR Tregs用于血友病A或重新编程的抗原特异性细胞。在血友病A小鼠模型中测试了T细胞受体（TCR）融合构建物（TRuC）Tregs，并发现其比CAR Tregs更有效地抑制ADA形成。通过将B细胞抗体受体（BARs）转导到Tregs中，也在Tregs的背景下评估了BARs，这在耐受化血友病A ADA发育方面取得了成功。结论AAV有时被称为“几乎不是一种病毒”，因为它不具备许多病毒的常见特性。在临床应用中给予的高病毒载量的先天免疫反应令人惊讶地温和，但足以强烈激活适应性免疫反应。然而，随着临床试验中载体剂量的增加，与AAV基因治疗相关的免疫毒性也在增加，显然有一个被认为是安全的极限。限制这些观察到的免疫毒性将是rAAV基因治疗未来发展的一个关键挑战，并且正在为此目的开发几种策略。最终需要多个学科之间的协作努力来设计安全和高效的基因治疗，包括更好地理解病毒生物学、介导病毒-宿主相互作用的分子机制以及宿主免疫反应。本综述讨论了AAV免疫学研究的现状，以加强基因治疗科学家和临床医生之间的理解。这有望促进新的研究方向，例如短暂的宿主免疫调节，以提高细胞特异性靶向效率，减少需要输送以实现疗效的剂量，并减轻免疫毒性。关于派真生物

以“医药健康产业的变革与新生”为主题，汇聚行业领袖，聚焦创新药械和消费医疗，探讨产业变革，交流商业保险与AI技术带来的机遇，助力行业新生。火热报名中最近，由中国药科大学药学院尤启东教授和王磊教授课题组，以及海军军医大学基础医学院卢小玲教授，合作在知名学术期刊The Innovation（IF: 33.2）上发表了题为“Global first-in-class drugs approved in 2023-2024: Breakthroughs and insights” 的综述文章，阐述了2023-2024年间全球首创性小分子药物的突破与进展。本期公众号对该文进行了整理，供业内同行参考。首创新药（First-in-class, FIC）被视为新药研发的主要驱动力，具有创新靶点与作用机制。FIC药物在新药中的占比为学术界和制药研究提供了基础性指导。从全球视野来看，2023至2024年间共有81款FIC药物获批。其中小分子药物占比更高（51.9%），体现了新化学实体的发现成果；而以抗体类似物为主的大分子药物（48.1%）则随着新型生物技术的涌现呈现增长趋势。就适应症分布而言，肿瘤领域仍居首位（22.0%），共有18款FIC疗法获批，反映出该领域迫切的临床需求。在基于作用机制的创新方面，以各类酶为靶点的FIC药物最为常见（32.1%），共涉及26个新靶点发现。本综述将系统阐述2023-2024年间获批FIC药物的表现与特征，为全球新药研发提供突破性进展与战略洞见。1引言药物研发领域的核心关注点在于首创新药（First-in-Class, FIC）的获批。美国食品药品监督管理局（FDA）将FIC药物定义为：通过作用于全新靶点与机制、具有区别于现有疗法作用机制的新获批药物，或针对未满足临床需求提供首次治疗选择的药物[1]。成功的FIC药物往往具有革命性意义，不仅能带来丰厚经济回报，更能为药物研发开辟新方向[2,3]。2024年获批的靶向claudin 18异构体2的单克隆抗体zolbetuximab-clzb（Vyloy）即属此类FIC药物[4,5]。该药物的获批同时验证了claudin 18.2靶向治疗的可行性，推动了针对该靶点的双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等疗法的研发[6]。FIC药物的研发具有挑战性高、周期长、资源密集及风险大等特点[7,8]。通常这类药物需作用于新型候选靶点，并通过合理的药物分子设计实现对特定疾病的治疗作用，这使得新靶点的发现与验证至关重要[9]。该研发过程通常由临床数据或生物学研究驱动[10]，其中新靶点的发现是FIC药物研发的限速步骤[11]。值得注意的是，FIC药物的靶点验证贯穿整个药物开发流程——从早期实验室研究阶段到上市后应用，持续评估药物的安全性、有效性以及新靶点与疾病的关联性[12]。另一大挑战在于针对新靶点的候选药物设计，该过程至少涉及发现、优化与验证三个阶段，往往耗时数年[13]。理解分子、靶点与疾病间的相互作用关系是开发FIC药物的关键。因此，既往报道的FIC药物案例对指导未来药物设计具有重要参考价值。2023至2024年间，上市药物数量取得显著进展，反映出对生物机制与疾病发病机理的认知持续深化。本研究汇总了中国国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）及欧盟欧洲药品管理局（EMA）四大官方药监机构的新药审批数据。基于FDA对创新药物的界定标准[14]，我们从获批药物中筛选出首次在特定治疗领域获批的新分子实体（novel drugs）。统计显示，2023年1月至2024年10月期间共有1,035种药物上市，其中337种创新药物获得四大机构批准。在这337种创新药物中，81种首创新药（FIC）因其创新作用机制或新靶标而尤为突出。本综述重点分析了FIC药物（包括小分子FIC药物与大分子FIC药物）及其适应症与疾病靶点，列举了具有重大创新价值与临床意义的代表性FIC药物并阐释其作用机制与适应症。此外，我们还探讨了FIC药物研发趋势，并为未来FIC药物设计提出了建议。2FIC药物研发推动新药获批鉴于FIC新药具有新颖的作用机制或靶点，其功能属性对于确立其在该类药物中的开创性地位和领先优势至关重要[15]。因此，通过对FIC靶点与机制的持续医学研发，有望开发出疗效更优的创新药物[7]。近年来，未满足的临床需求与个性化用药期待共同推动了对更高疗效及安全性的FIC药物研究[1]。从2023至2024年全球药物获批情况来看（图1），创新药物的地域分布呈现差异化特征。据我们统计，2023年1月至2024年10月期间共有1,035种新药获批，其中426种为创新药物。由于部分创新药物在多地获批，实际创新药物数量为337种，包含81种FIC药物（占比24.0%）（图1A；表1）[3,16,17]。  在美国，根据《2023年新药治疗审批报告》（Novel Drug Approvals for 2023 | FDA）、《2024年新药治疗审批报告》以及《2023年首仿药审批报告》（2023 First Generic Drug Approvals | FDA）的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）全年共批准315个药物，其中创新药117个（占比37.1%），改良药/仿制药/生物类似药198个（占比62.9%）。在117个创新药中[18]，93个由FDA药品评价与研究中心（CDER）批准，生物制品评价与研究中心（CBER）另批准24个创新治疗产品。其中包含51个首创新药（FIC）（图1B）。117个创新药与51个FIC药物的获批彰显了2023-2024年美国医药产业的重大成就。中国国家药品监督管理局（NMPA）同期批准352个药物，包含151个创新药（42.9%）、53个首仿药（15.1%）及148个改良药（42.0%）[16]，其中22个为FIC药物（图1B）。基于审批数量提升与质量优化的双重突破，中国医药产业在2023-2024年取得显著进展。日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）共批准223个药物，包括78个创新药（35.0%，含16个FIC药物）、142个改良药（63.7%）及3个生物类似药（1.3%）（图1B），其中近半数（49.8%）为采用新剂量的药物。欧盟药品管理局（EMA）批准的创新药数量（80个，含19个FIC药物，占比55.2%；图1B）显著超过仿制药/混合药/其他类型药物（65个，44.8%）。图1. 全球批准的新药、首创新药与其他药物的数量及占比情况。（A）新药、首创新药与改良型/混合型/仿制药/生物类似药的总体概况。由于部分新药在多个地区获批，实际新药数量为337个而非426个。（B）新药与改良型/混合型/仿制药/生物类似药的数量及占比，以及首创新药数量。中国将获批药物分为新药、改良型药物和首仿药物；美国分为新药、首仿药物、生物类似药和改良型药物；日本主要分为新药、生物类似药和改良型药物；欧盟则分为新药、新适应症药物、仿制药、生物类似药、混合型药物和其他药物。绿色、蓝色、青色和橙色分别对应中国、美国、日本和欧盟批准的药物。表1. 2023年1月~2024年10月期间全球获批的FIC新药3原始创新研究推动小分子首创新药的发展低分子量的小分子药物在靶点亲和力与选择性[20]、药代动力学特性[21]以及患者用药依从性[21]等方面具有独特优势[19]。根据来源差异，小分子药物可分为合成小分子药物、天然产物/衍生物、内源性物质/衍生物、核苷/氨基酸/葡萄糖衍生物等类别。2023至2024年间，共有173种新型小分子药物获批上市，其中42种首创新药（FIC）属于小分子药物。图3展示了这42种FIC小分子药物的化学结构。无论是新型小分子药物还是FIC药物，人工设计合成的合成小分子药物均占据最大比例（76.4%）。天然产物（6.3%）与内源性物质（8.6%）同样是FIC药物研发的重要来源，部分生物大分子的小分子单体（8.6%）则推动了包括葡萄糖、氨基酸及核苷衍生物在内的两类FIC小分子药物的开发（图2）。统计数据显示，多数药物是通过理性药物设计与分子筛选技术发现的。图2. 新型小分子药物与首创新分子药物的比例及分类。环形图展示了新型小分子药物的比例与分类，不同半径的饼图则呈现首创新分子药物的比例与分类。小分子药物主要包括合成小分子药物、内源性物质/衍生物、核苷/氨基酸/葡萄糖衍生物以及天然产物/衍生物。在42种首创新分子实体（FIC）小分子药物中（图3），吲哚类药物iptacopan（Fabhalta）是一种FIC补体因子B抑制剂[22]，也是首个获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人口服单药疗法[23]。针对PNH的治疗，C5抑制剂（如eculizumab单抗和ravulizumab单抗）虽代表先进治疗策略，但受限于患者对eculizumab单抗的不完全应答——这源于骨髓红系造血反应不足、残留血管内溶血及反复发作的血管外溶血（EVH）[24]。作为近端补体通路抑制剂，iptacopan在C3b介导的血管内溶血和终末补体通路介导的EVH中均展现出显著疗效[25]。相较于既往静脉注射的eculizumab单抗/ravulizumab单抗或皮下注射的pegcetacoplan，该药物突破了PNH患者持续性溶血性贫血的治疗困境，提供了口服给药选择[22]；其治疗成本亦低于部分抗C5治疗方案[25]，有效减轻患者经济负担。2024年获批的FIC因子D抑制剂danicopan（Voydeya）与iptacopan适应症相同，需特别指出的是，因子D位于iptacopan作用靶点因子B的上游[26]。不同于iptacopan，danicopan作为氨基吡啶衍生物[27]，经FDA批准用于PNH成人患者EVH的C5靶向抗体附加治疗。与C5靶向抗体单药治疗相比，danicopan联合C5靶向抗体可有效控制EVH，并拓宽补体通路的治疗靶点覆盖范围[28,29]。图3. 42种FIC小分子药物的化学结构杂环化合物futibatinib（Lytgobi）是一种首创性FIC共价成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶抑制剂[30,31]，由日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准用于治疗癌症化疗后进展的不可切除性FGFR2融合基因阳性胆道癌。FGFR信号通路与细胞增殖、凋亡、迁移及分化密切相关，抑制该通路已成为癌症治疗的有效策略[32]。该药物作为首个被发现可不可逆结合FGFR1-4的共价FGFR抑制剂[32]，已针对多种癌症类型进入临床开发阶段[33]。值得注意的是，尽管目前有多种可逆性FGFR抑制剂处于研究阶段，但均已观察到获得性耐药现象[33-35]。Futibatinib凭借其共价不可逆抑制机制及较低的获得性耐药易感性，于2023年脱颖而出获批上市[33]。除对胆道癌的疗效外，该药物还对具有10种不同类型FGFR1-4异常的7种其他肿瘤类型显示治疗作用[33]，因此有望拓展至更多疾病的治疗领域。在源自天然产物、内源性物质或某些生物大分子小单体的FIC小分子药物中，桦木三萜（Filsuvez）[36]——其活性成分属于天然产物[37]——已获FDA批准用于治疗6个月及以上儿童及成人患者的营养不良型和大疱性交界性表皮松解症（EB）相关创面。FDA还批准了一线治疗药物palovarotene（Sohonos）[38]，这是一种二苯乙烯类化合物[39]，用于治疗进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的成人和儿童患者（女性≥8岁，男性≥10岁），以降低新发异位骨化体积。FOP的发病机制涉及激活素A受体I型（ACVR1）/激活素样激酶2（ALK2）基因的功能获得性突变[40]。激活素A与突变型ACVR1结合后，可激活下游SMAD家族成员1/5/8（SMAD1/5/8）信号通路，进而诱发软骨形成[41,42]。该药物通过靶向视黄酸受体γ有效阻断软骨形成过程，从而抑制异位骨化[42]。但需注意其具有明确的胎儿致畸性，并可能影响儿童生长发育[42]。FDA批准的首个Rett综合征[43]治疗药物trofinetide（Daybue）[44]是一种脑内源性三肽类似物（甘氨酰-脯氨酰-谷氨酸衍生物）。FIC药物牛磺罗定与肝素复方制剂（Defencath）[45]同样获得FDA批准，其中活性成分牛磺罗定是氨基酸牛磺酸的衍生物，作为广谱抗菌剂可通过破坏微生物细胞壁完整性[46]及抑制其与哺乳动物细胞粘附[47,48]，用于治疗导管相关血流感染。Imetelstat（Rytelo）作为FDA批准的首个且唯一寡核苷酸端粒酶抑制剂[49]，其13聚体核苷酸序列能与人端粒酶RNA组分互补结合，通过竞争性抑制导致端粒逐渐缩短并引发细胞死亡[50]。该药物适用于低危至中危-1型骨髓增生异常综合征（MDS），其III期临床试验证实可诱导持续的红细胞输注独立性（RBC-TI），这一机制优势确立了该药物的治疗价值[51]。总体而言，2023至2024年间获批的81种首创新药（FIC）中，有42种（51.9%）为小分子首创新药。具有悠久研发历史和成熟用药经验的小分子药物，仍是推动首创新药研发的重要动力。除对发病机制的深入研究与观察外，小分子药物开发来源正日趋多元化，为首创新药研发持续注入创新活力。4抗体药物已成为FIC药物领域的新生力量根据美国食品药品监督管理局（FDA）的定义，生物制品通常是用于诊断、预防、治疗及治愈疾病的大型复杂分子[52]。近年来，各类副作用较少[53]的大分子药物发展迅猛，包括抗体、酶替代疗法、激素疗法、核酸疗法和疫苗等，这些药物在多种重大疾病治疗中发挥着关键作用：例如疫苗应用于传染性疾病，酶替代疗法或激素疗法用于治疗酶缺乏或激素缺乏相关疾病，其作用机制与小分子药物存在显著差异。在新型大分子药物中，抗体/抗体偶联药物（ADC）类别占比最高（40.0%），在39种FIC大分子药物中，有16种属于抗体或ADC类药物（图4）。抗体药物可表现为单克隆抗体、双特异性抗体及抗体偶联药物等多种形式[54]。此外，另有23种首创新药归属于其他大分子药物类别，包括多肽类、酶类、疫苗类及核酸类疗法（图4）。图4. FIC大分子药物的比例及分类  新型大分子药物的比例分类及首创大分子药物的数量与类别分布。新型大分子药物主要分为抗体/抗体偶联药物（ADC）、疫苗、核酸疗法、酶制剂、细胞疗法、多肽类、因子类、激素类、细胞因子、干扰素及其他类别。 在16种首创新药（FIC）抗体药物中，经欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的塔奎妥单抗（Talvey）是一种靶向G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）与T细胞表面免疫调节膜蛋白CD3的双特异性抗体，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）[56,57]。该药物与首个双特异性抗体teclistamab展现出相似的疗效特征和持续应答时间[58]，同时拓展了T细胞募集双抗的已验证靶点清单[59]。人源化免疫球蛋白（Ig）G4单抗pozelimab是FDA批准用于治疗CHAPLE疾病的首创新药[60]。该疾病由补体调节蛋白CD55的基因缺失引起。在此批准前，超说明书使用依库珠单抗可改善该疾病症状，但对医疗基础设施薄弱和资源受限地区的患者而言，每两周静脉输注该药物存在显著挑战[61]。靶向补体蛋白C5的pozelimab是目前该疾病患者唯一获批的皮下注射制剂[61,62]。首个靶向claudin 18.2的单克隆抗体zolbetuximab-clzb（Vyloy）于2024年获得美国FDA批准上市。该药物联合含氟尿嘧啶和铂类化疗方案，适用于治疗CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。Claudin 18.2是CLDN18基因编码的两种亚型中的第二种亚型。与大多数作用于细胞膜表面靶点的靶向治疗药物不同，claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，通常表达于非恶性胃上皮细胞的细胞旁间隙[6,63]。该药物的获批不仅拓展了肿瘤治疗策略的范畴，更激励研究者探索更多潜在治疗靶点[6]。在其他23种大分子FIC药物中，江苏豪森药业研发的合成肽类药物pegmolesatide（Saint Luolai）[17]适用于两类成人慢性肾脏病（CKD）贫血患者：未接受促红细胞生成刺激剂（ESA）治疗且未进行透析的患者，以及正在接受短效促红细胞生成素（EPO）治疗且进行透析的患者[64,65]。自模拟EPO的肽类药物培格司亭因致命性过敏反应撤市后[66,67]，特异性ESA培莫沙肽取得了重要进展。其优势包括采用不含防腐剂的单剂量西林瓶包装及皮下给药途径[68]。该药物为每月给药一次的长效制剂，与现有EPO受体激动剂阿法依泊汀相比，在疗效和安全性方面均显示非劣效性[68-70]。Velmanase alfa-tycv（Lamzede）是首个获批用于治疗α-甘露糖苷贮积症（AM）非中枢神经系统（CNS）表现的长期酶替代疗法[71]。AM是一种由甘露糖苷酶α类2B成员1（MAN2B1）基因突变引起的罕见遗传性内分泌代谢疾病[72]。造血干细胞移植曾是该病的治疗手段，但对部分患者疗效不稳定，且可能导致表达性语言障碍和听力缺陷[73]。Velmanase alfa-tycv酶替代疗法可降低血清寡糖水平，改善患者听力和生活质量，现被视为标准治疗方案[73]。Arexvy是首个针对60岁以上呼吸道合胞病毒（RSV）感染患者的疫苗，于2023年6月获欧洲EMA批准[74]。该疫苗对RSV感染引起的下呼吸道疾病（LRTD）老年患者具有临床获益。另一款RSV疫苗Abrysvo[75]于2023年8月获EMA批准，其独特之处在于成为首个用于孕妇群体以预防婴儿RSV感染的疫苗[76]。值得注意的是，这两款RSV疫苗亦在美国和日本获批，惠及更广泛患者群体。百健与Ionis合作开发的first-in-class基因疗法tofersen（Qalsody）于2023年获美国FDA加速批准，用于治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变相关的肌萎缩侧索硬化症（SOD1-ALS）[77]。2024年，该药物相继获得中国NMPA和EMA对相同适应症的批准。约2%的成年患者携带导致罕见病的SOD1基因突变。78 Tofersen作为反义寡核苷酸（ASO）药物，可与突变SOD1 mRNA结合形成复合物，经RNase H酶识别并切割[78]，从而抑制该罕见病进展。这是首个针对SOD1-ALS的基因疗法[79]，为该疾病提供了有效治疗手段[80]。随着生物技术的进步，大分子药物的研究方法日趋完善，新型大分子药物正被越来越多的患者所接受。大分子药物在首创新药（FIC）研发中具有独特优势，例如疗效更佳、不良反应较少以及作用机制特殊。在39个FIC大分子药物中，抗体药物占据主导地位，其中16个为获批的FIC药物。其余23个FIC大分子药物属于其他类型，这也表明FIC大分子药物正持续呈现多元化发展趋势[81,82]。此外，根据美国FDA既往数据，2011-2014年、2015-2018年和2019-2022年期间获批的FIC抗体/抗体偶联药物（ADC）数量分别为7个、20个和17个[1]。2023年1月至2024年10月期间已有8个药物获批，这一数字达到2019-2022年总获批量的半数，并超过2011-2014年期间的总和。这些数据表明抗体/ADC药物已成为FIC药物研发的新生力量。我们相信大分子药物未来将为患者提供更有效、更安全的治疗选择。5癌症是FIC药物的主要适应症我们随后对2023年和2024年获批新药的疾病分布进行了分析。值得注意的是，这些药物的适应症广泛分布于17个疾病领域，其中2023年和2024年排名前两位的疾病领域均为癌症/肿瘤（272种药物，占比25.8%）和神经系统疾病（152种药物，占比14.7%）（图5A）。首创新药（FIC）的获批情况与新药整体分布相似。癌症/肿瘤是FIC药物最常见的靶向疾病（18种药物），血液疾病位列第二（12种药物），传染病排名第三（9种药物）（图5B）。图5. 药物适应症（疾病靶点）分布情况  (A) 2023年与2024年获批新药及首创新药（FIC）在不同疾病领域的数量统计。 (B) 获批药物中针对癌症/肿瘤适应症的占比情况。若获批药物包含首创新药适应症，则以棕色标注。(C) 获批药物中针对各类神经系统疾病适应症的占比情况。若获批药物包含首创新药适应症，则以棕色标注。作为一种全球性的重大公共卫生问题[83-86]，癌症/肿瘤在所有疾病领域中占比最高[87-89]。在用于癌症/肿瘤治疗的所有药物中，针对肺癌（17.7%）、淋巴瘤（11.0%）和乳腺癌（10.6%）的治疗药物占据主导地位。首创新药（FIC）主要分布于乳腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及肺癌等领域（图5B）。尽管某些癌症/肿瘤类型的获批药物数量少于肺癌、淋巴瘤或乳腺癌，但在神经胶质瘤、黑色素瘤和结直肠癌等疾病领域仍可见首创新药获批。这一现象可能预示着这些疾病正受到日益增长的关注。在癌症/肿瘤领域的药物中，γ-分泌酶抑制剂nirogacestat（Ogsiveo）作为首创新药获得美国FDA批准[90]，用于治疗硬纤维瘤。该疾病是一种具有高复发率的罕见病，在nirogacestat获批前长期依赖手术治疗[91]。临床研究显示，nirogacestat不仅疗效显著且不良反应轻微，为患者提供了有效的治疗选择[92]。死亡受体4/5（DR4/5）激动剂aponermin联合沙利度胺与地塞米松治疗方案，首次在全球范围内获得中国国家药品监督管理局的上市许可[93]。在多种癌症中，DR4/5通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）激活，进而诱导细胞凋亡[94]。该药物实质上是一种重组环状置换型人源TRAIL[93]，相较于天然TRAIL具有更高的稳定性与更强的抗肿瘤活性[93]。当前尽管已有数种药物获批，多发性骨髓瘤对多数患者仍属不可治愈疾病[95]。aponermin的获批不仅为该疾病治疗提供了新策略，更证实了靶向TRAIL信号通路的可行性[96]。2024年，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域取得新突破。我国国家药品监督管理局（NMPA）批准了全球首创新型双特异性单克隆抗体ivonescimab上市，该药物同时靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）与血管内皮生长因子（VEGF）-A，适用于治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者[97]。作为创新疗法，该药物在三期临床试验中联合化疗方案显著延长了无进展生存期，其疗效优势相较于PD-1抑制剂帕博利珠单抗亦得到验证[98,99]。该药物还能规避VEGF抑制剂与检查点抑制剂相关的部分不良反应[99]。获批药物的第二大疾病领域为神经系统疾病，其中主要适应症为注意力缺陷多动障碍（ADHD）（13.8%）、癫痫（11.2%）和阿尔茨海默病（AD）（9.9%）。首创新药（FIC）还分布于阿尔茨海默病（AD）、偏头痛、癫痫、硬化症等疾病领域（图5C）。该领域共有8个FIC药物获得上市许可（图5A）。偏头痛（4.6%）和杜氏肌营养不良症（2.6%）等神经系统疾病的获批药物相对较少，因此这些FIC药物可能推动相关疾病领域的新发展值得关注。在8个相关FIC药物中，omaveloxolone（Skyclarys）获得FDA批准上市，这被视为Friedreich共济失调（FA）治疗领域的重大里程碑，对罕见神经系统疾病领域具有突破性意义[100-102]。该药物是FDA批准的首个治疗罕见严重神经退行性疾病FA的疗法。该疾病由frataxin（FXN）基因内含子GAA重复序列扩增引起，导致frataxin蛋白水平降低及活性氧（ROS）产生[100]，进而损伤神经系统[103]。该药物通过作用于核因子E2相关因子2（NRF2）通路[100]，抑制泛素E3连接酶KEAP1（Kelch样ECH关联蛋白1）的激活——该蛋白调控NRF2的降解，从而促进新生成NRF2的积累，改善氧化应激和炎症应激，延缓疾病进展[104]。癫痫是一种因神经元活动异常导致患者反复发作的脑部疾病[105]，全球患者超过7000万人[106]。欧洲药品管理局批准Ztalmy（活性成分ganaxolone）作为孤儿药[107]，用于治疗2至17岁患有细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）缺乏症（CDD）患儿的癫痫发作[108]。该药物作为首创新药类固醇激素类似物，可产生神经活性A型γ-氨基丁酸（GABAA）受体变构调节作用[109,110]，其特点在于既无类固醇激素活性，又能同时结合突触和突触外GABAA受体[109]。这一机制特征使其相较于仅作用于突触GABAA受体的苯二氮䓬类等调节剂具有显著优势[111-112]。Ganaxolone敏感的突触外γ-氨基丁酸A型受体能够在长时间癫痫发作期间维持功能性活动[112]。神经系统疾病的负担仍然十分沉重[113]，而新上市的药品将为改善神经健康提供更多治疗策略。在血液及传染病领域，共有21种首创新药获批（图5A）。其中，促红细胞成熟首创新药luspatercept（Reblozyl）获得日本PMDA批准用于骨髓增生异常综合征相关贫血治疗。该药物亦是美国FDA批准用于该适应症的首个治疗方案[114,115]。Ⅲ期临床试验显示其具有持续疗效且安全性良好[116]。值得注意的是，该药物将通过降低红细胞输注需求及提升血红蛋白水平使日本患者获益[116,117]。Chikungunya活疫苗（Ixchiq）为全球首个chikungunya疫苗[118]。Chikungunya是由蚊媒传播的病毒感染性疾病，过去15年间全球报告病例约500万例，已在100多个国家出现流行，尤以非洲、东南亚和南美洲为甚[119]。该疫苗填补了该疾病预防领域的空白，满足了迫切的临床需求[120,121]。药物适应症的分类有助于我们理解药物研发的关键领域，并促进某些疾病治疗现状的更新。根据我们的统计数据显示，癌症是首创新药（FIC）的主要适应症领域。尽管用于治疗神经系统疾病的FIC药物数量不占主导地位，但该领域获批药物数量位居第二，这表明该领域部分疾病仍存在未被满足的临床需求，亟待突破性进展。我们预期未来获批的FIC药物将覆盖更多适应症，特别是目前治疗选择匮乏的疾病[122]，如Rett综合征、硬纤维瘤和范可尼贫血（FA）等。6激酶仍是FIC的关键靶点理想治疗靶点往往反映疾病的发生机制。药物靶点分类是对已获批药物作用机制的持续解析，这将促进疾病治疗。2023至2024年获批药物涵盖免疫相关蛋白、受体及其配体、酶、离子通道、因子和转运体等多类靶点，凸显了通过作用于多样关键靶点探索新型疗法的持续努力。在所有靶点中，酶类（330种药物，占获批靶向药物的36.5%）和激酶（148种药物）位居前列（图6A、6B）。FIC的靶点分布与获批药物相似，酶类是最常见的FIC药物靶点（26种药物），其中激酶在获批FIC药物数量上居首（11种药物）（图6C）。激酶作为蛋白质磷酸化调节剂，参与多种生物学功能和疾病机制[123]。首个蛋白激酶B（AKT）抑制剂[124]——阿斯利康的capivasertib（Truqap）获FDA[125]批准联合氟维司群，用于治疗伴有PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌[126]成人患者。AKT是一种具有AKT1、AKT2和AKT3三种亚型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，最早于1977年被记录并于1991年鉴定[127,128]。Capivasertib作为竞争性抑制剂，通过占据AKT中ATP结合位点抑制所有AKT亚型，从而减弱AKT底物磷酸化并影响细胞生长增殖[129]。图6. 2023年与2024年获批药物的治疗靶点分析  (A) 2023年及2024年获批药物作用于各类靶点的比例分布，以及这些靶点类别中首创新药(FIC)的数量与分布情况。  (B) 针对不同酶类别的药物数量统计。若靶点为FIC药物作用靶点，则以紫色标注。(C) 作用于不同酶类型的FIC药物数量统计。在一类新型高选择性Janus激酶3（JAK3）与肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶（TEC）双重抑制剂中[16,130]，ritlecitinib（Litfulo）已获得中国国家药监局、美国FDA、日本PMDA及欧盟EMA批准，用于斑秃治疗[131]。JAK3与TEC酪氨酸激酶家族均属非受体型酪氨酸激酶，其抑制作用可调控参与斑秃发病机制的多个信号通路[132,133]，但具体作用机制尚未完全阐明[134]。一项随机双盲、多中心IIb-III期临床试验证实，ritlecitinib对12岁及以上斑秃患者具有良好疗效与耐受性[135]。不同JAK亚型抑制剂可适用于不同疾病领域。2024年，中国国家药监局批准首创新药JAK1特异性抑制剂golidocitinib用于治疗至少经过一线系统治疗后进展或难治的复发/难治性外周T细胞淋巴瘤[136,137]。JAK1在STAT3磷酸化及活化过程中起关键作用，而JAK-STAT通路激活与T细胞恶性肿瘤密切相关。鉴于作用于其他JAK家族成员的分子存在较大副作用风险，选择性JAK1抑制剂被推定为理想治疗药物。临床试验显示golidocitinib具有优势性的获益-风险特征，这为其最终获批提供了依据[138]。除酶类靶点外，2023至2024年获批药物的作用靶点还涉及多个其他类型。例如，17.4%的获批药物作用于GPCRs，其中包含9个靶向GPCRs的首创新药（图6A）。在这9个首创新药中，内皮素A型受体（ETAR）与血管紧张素II（Ang II）1型受体（AT1R）双重拮抗剂DEARA类药物sparsentan（Filspari）获得加速批准，用于治疗具有快速疾病进展风险的原发性IgA肾病成人患者的蛋白尿症状[139]。IgA肾病是一种罕见自身免疫性疾病[140]，其发病机制中AT1R与ETAR的激活与蛋白尿形成相关[141-142]。该药物是FDA批准的首个且唯一用于IgA肾病的非免疫抑制疗法，在保证疗效的同时提升了患者用药依从性[143]。其双靶点拮抗机制相比单靶点拮抗能产生更优的治疗效果[141]，并可能通过抑制血管紧张素转换酶或阻断血管紧张素受体作为蛋白尿的一线治疗选择[143]。此外，FDA还批准了具有新型作用机制的xanomeline与曲司氯铵复方新药（Cobenfy）用于精神分裂症治疗[144]。Xanomeline是M₁和M₄毒蕈碱受体的选择性激动剂，而曲司氯铵为泛毒蕈碱受体拮抗剂[145]。由于对外周毒蕈碱受体的激活作用，xanomeline单药治疗可能引发不良事件[145]；而曲司氯铵因其理化特性无法透过血脑屏障[145]。因此，这两种药物的联用方案既能减轻副作用又具有良好疗效[146]。更值得注意的是，该联合用药方案首次实现了不含D2多巴胺受体阻断活性的抗精神病药物治疗，而阻断D2受体曾是传统疗法的典型作用机制[144]。新治疗靶点的发现是首创药物研发的第一步[147]。分析已获批药物的靶点类型有助于我们理解新治疗靶点的研究趋势。尽管已有多种作用于激酶的药物上市，但在已知激酶中，仅十分之一被验证为癌症治疗靶点[148]，且至少70%的激酶尚未作为药物靶点进行探索[149]。未来仍需开展更多激酶相关研究。除激酶外，G蛋白偶联受体、免疫相关蛋白及核激素受体均是具有重要研究潜力的靶点类别。7前景展望2023至2024年间，全球范围内有多款首创新药（FIC）获批上市。美国FDA批准的FIC药物数量最为显著，中国NMPA、欧盟EMA及日本PMDA在FIC药物审批方面亦作出重要贡献。基于FDA 2011-2024年数据统计，2023年1月至2024年10月期间获批的FIC药物数量处于高位[1]，其中小分子FIC药物与大分子FIC药物的获批数量基本持平。值得注意的是，FIC小分子药物与大分子药物广泛分布于更多药物类型中，这反映出传统药物设计与新型生物技术的协同发展与深度融合，有力推动了FIC药物的研发进程。多款FIC药物在癌症等疑难杂症及Rett综合征、多发性骨髓瘤、范可尼贫血等罕见病领域发挥关键作用，成为这些疾病的首选治疗方案或突破性疗法。然而，对于CHAPLE病、硬纤维瘤、阿尔茨海默病等仍缺乏有效治疗手段的疾病领域，尚需持续探索新的治疗方案以解决未满足的临床需求。激酶作为FIC药物研发的重要靶点，其生物学功能及基于激酶的药物设计仍需开展更深入的研究。尽管2023-2024年有多款药物获批，但药物研发领域仍存在巨大的突破空间。例如，许多难治性神经系统疾病仍需要突破性疗法或首创药物。此外，转运蛋白在新获批药物靶点中占比相对较少，因此针对这些潜在靶点的深入研究可能具有重要价值[150]。通过对部分候选药物的分析，2025年神经系统疾病领域可能取得进一步突破。具有潜在首创新药（FIC）特性的seltorexant [151]（适应症为重度抑郁症）及suzetrigine [152]（用于治疗中重度急性疼痛）已在Ⅲ期临床试验中显示出积极结果。从治疗靶点来看，首创DNA拓扑异构酶2抑制剂gepotidacin [153]及首个神经激肽1（NK-1）与神经激肽3（NK-3）受体双重拮抗剂艾elinzanetant [154]正在等待审批，这表明酶类与G蛋白偶联受体（GPCR）在2025年药物审批中或将继续占据主导地位。我们亦期待新靶点类型的探索将推动首创新药问世，并为疾病治疗开辟新途径。首创药物在药物研发领域持续发挥着引领作用。它们不仅显著提升了疾病治疗的有效性，还拓展了药物的新型作用机制，这些突破性进展不仅深化了人类对疾病病理学的认知，更彰显了全球公共卫生水平与生活质量的提升。我们预期药物研发将继续推动创新药物的进一步发展，以覆盖更广泛的疾病谱、惠及更多患者群体。参考文献：(上下滑动查看更多）1. 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