HY-07121

TIGIT，或许可以称得上是肿瘤免疫治疗领域一个极其特殊的存在。 曾经，它是各大药企不惜重金要拿下的潜力靶点，但随着罗氏、GSK、吉利德、默沙东等巨头一场接一场的 III 期溃败，这个昔日备受追捧的抗癌新星，一度沦为了研发黑洞。 然而，时至 2026 年，TIGIT 的故事并未终结。依托今年 ASCO 上 TIGIT/PD-1 双抗的亮眼临床数据、全新多靶点差异化分子设计，TIGIT 正在书写全新的篇章。 单抗的全面溃败 TIGIT 曾是免疫治疗领域被寄予厚望的天选之子，一度被冠以「下一个 PD-1」的光环，成为全球药企押注的火爆赛道。 2020 年，吉利德与 Arcus 达成合作，将 Domvanalimab 纳入麾下；2021 年 7 月，GSK 斥资 6.25 亿美元预付款引进了 iTeos 的 Belrestotug；同年 12 月，百济神州与诺华联手开发欧司珀利单抗，潜在总金额超过 20 亿美元… 而作为 TIGIT 领域的先行者，罗氏旗下的 Tiragolumab 更是一度领跑全球研发。该药是首个被 FDA 授予突破性疗法认定（BTD）的抗 TIGIT 分子，适应症为与阿替利珠单抗联合一线治疗 PD-L1 高表达且无 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤异常的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。 BTD 的认定是基于 II 期 CITYSCAPE 研究的积极数据，Tiragolumab 联合疗法的 ORR、PFS 都优于阿替利珠单抗单药。尤其在 PD-L1 TPS ≥50% 人群中，联合疗法的 ORR 达到 66%，而阿替利珠单抗单药的 ORR 仅有 24%。 基于此，罗氏为 Tiragolumab 规划了一个庞大的开发版图，覆盖肺癌、食管癌、宫颈癌等多个适应症，推进了 10 项关键临床，累计投入了约 60 亿美元。 但 III 期临床数据击碎了这一场梦，也让这股热潮迅速降温。 2022 年，全球首个 TIGIT III 期临床宣告失败，Tiragolumab 联合阿替利珠单抗和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的 SKYSCRAPER-02 研究未能达到 PFS 和 OS 共同主要终点；同年，针对 PD-L1 高表达一线 NSCLC 的 SKYSCRAPER-01 研究再度受挫，PFS 未达主要终点，OS 也折戟于 2024 年的最终分析；随后， SKYSCRAPER-06、04、07 等多项核心研究接连折戟，罗氏于 2025 年清零了 Tiragolumab 的所有临床。 罗氏的失利并不是个例，2025 年全球 TIGIT 单抗赛道迎来了集体退潮。4 月，百济神州宣布终止欧司珀利单抗肺癌的临床开发；5 月，GSK 和 iTeos 基于 GALAXIES Lung-201 和 GALAXIES H&N-202 的最新中期分析结果，放弃 Belrestotug 的开发计划；12 月，吉利德 Domvanalimab 在针对胃癌/食管癌的 III 期 STAR-221 研究中未能实现 OS 获益，黯然画上句号。 随着全球药企的 TIGIT 单抗项目相继落幕，TIGIT 作为单靶点药物治疗的黄金时代，几乎宣告终结。 双抗时代的第一章 但死亡的是单抗，不是靶点本身。双抗的差异化设计，为 TIGIT 靶点带来了全新的破局思路，续写靶点价值。 在 2026 年 ASCO 大会上，泽璟制药首次公布了 PD-1/TIGIT 双抗 ZG005 联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌的 II 期临床数据。 相较于信迪利单抗+贝伐珠单抗这一成熟标准方案，ZG005 20 mg/kg 组和 10 mg/kg 组的疾病进展或死亡风险分别降低 65% 和 59%，ORR 分别达到了 40.6% 和 38.7%，均高于标准治疗组（ORR=34.4%）；DCR 分别为 90.6% 和 90.3%（对照组：75.0%）。 事实上，这并非 ZG005 首次亮相国际舞台。早在 2025 年 ASCO 大会上，泽璟制药就已经披露了 ZG005 针对宫颈癌治疗的潜力。在既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的二线及以上宫颈癌患者中，20 mg/kg 组（N=22）的确认 ORR 为 40.9%，中位 PFS 已超过 11 个月；而在一线宫颈癌患者中，20 mg/kg 组（N=28）的未确认 ORR 更是高达 82.1%，DCR 达到 96.4%。 据东吴证券测算，仅宫颈癌和肝癌两个适应症，ZG005 在国内的销售峰值就有望达到 30 亿人民币。 截图来源：东吴证券 而 TIGIT/PD-1 双抗这条路径，除了泽璟制药以外，还有制药巨头的参与。 阿斯利康同样开发了一款 Rilvegostomig，在胆道癌、肝癌、NSCLC、胃癌、子宫内膜癌等多个高发癌种中一口气布局了 12 项 III 期临床研究。而这种大规模的押注，本身就是对这条技术路线最有力的背书。 在 2026 年 ASCO 大会上，阿斯利康更新了 Rilvegostomig 联合化疗用于晚期胆道癌 II 期临床 GEMINI-Hepatobiliary 的最新数据。结果显示，中位随访 16.2 个月，总体中位 OS 为 16.8 个月；18 个月 OS 率为 44.8%。所有亚组的中位 OS 均超过 13 个月。 虽然 Rilvegostomig 的 III 期临床仍需等到 2029-2031 年才能集中完成，但可以确定的是，TIGIT 的双抗故事，才刚刚开始讲第一章。 抛开 PD-1 的新脑洞 如果说 ZG005 和 Rilvegostomig 的崛起，证明了 TIGIT 在 PD-1 轴线上的「救赎」，那么显然，全球药企正在为 TIGIT 解锁更多的可能性。 康方生物将 TIGIT 和 TGFβ 放在了同一个分子里，创造出了全球唯一在研的 TIGIT/TGFβ 双靶点抗体融合蛋白 AK130，同时这也是康方生物首个双靶点抗体融合蛋白创新药。 从机制来讲，AK130 通过 TIGIT 和 TGF-β 双重阻断可激活 T 细胞免疫反应，降低 TGF-β 介导的 Tregs 免疫抑制活性，从而达到更好的抗肿瘤作用。更值得关注的是，AK130 通过改造 IgG4 骨架的抗体的 Fc 区，来消除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），这恰恰是吸取了 IgG1 型 TIGIT 单抗时代的核心教训。 截图来源：康方生物官微 与此同时，康方将 AK130 与王牌产品依沃西单抗联合使用，以「IO 2.0 + IO 2.0」的组合策略，在 2025 年正式启动了 AK130 联合依沃西治疗晚期胰腺癌的注册性 II 期研究（AK130-202），预计将于 2028 年完成试验。 在 2026 年 ASCO 上，AK130 晚期胆道癌的早期临床数据首次公开亮相。在全部可评估患者中，AK130 联合依沃西 ORR 为 18.2%，DCR 为 77.3%；45mg/kg Q3W（推荐的II期研究剂量，RP2D）组 ORR 为 25.0%，DCR 为 68.8%；且获得疾病控制的患者中，85.7% 观察到肿瘤明显退缩；10mg/kg 和 30mg/kg 组全部患者实现了疾病稳定。 汇宇制药开发了一款 PD-1/TIGIT/IL-15 的三靶点抗体融合蛋白 HY07121，一方面通过诱导扩增免疫干细胞补充效应细胞数量，另一方面通过逆转耗竭性 T 细胞的功能加强抗肿瘤效应，部分克服免疫耐药的现象，有望为免疫治疗后疾病进展的肿瘤患者提供更多的治疗手段。目前，HY07121 的 I/II 期临床（NCT06639256）正在稳步推进中。 而泽璟制药，并未将 TIGIT 的全部赌注下在 ZG005 上，而是另外开发了一款全球首创的 LAG-3/TIGIT 双抗 ZGGS15，临床前数据显示联合 PD-1 单抗的肿瘤抑制率可达 95.8%，且无 ADCC/CDC 活性。目前公布的 I 期数据显示，ZGGS15 单药呈现出良好的耐受性和安全性以及抗肿瘤疗效，有望与其它抗肿瘤疗法（如PD-1 或 PD-L1 抑制剂等）联合治疗，起到良好的协同增效抗肿瘤作用。    结语 从单抗的全面溃败，到多靶点抗体的百花齐放，TIGIT 的故事恰恰正是创新药研发的终极哲学：此路不通，不代表彼岸无渡。 诚然，目前全球多款 TIGIT 创新药物的积极数据，大多仍来自于临床早期，后续 III 期大样本临床、商业化落地仍是严峻考验。但不可否认的是，TIGIT 的故事并没有结束，通过分子结构优化、靶点组合创新，又开始了新的篇章。 编辑：夕 封面来源：站酷海洛题图 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。