Colistin Sulfate

2025年11月，新沂市人民医院药学部姚超凡、周笑、陈天在《中国处方药》发表了《硫酸黏菌素临床应用合理性的评估与探讨》。 目的 通过评估硫酸黏菌素的临床应用现状，为进一步优化该药物的合理用药实践提供建议。 方法 依托合理用药管理系统的数据支持，收集2024-2025年接受硫酸黏菌素治疗的患者临床数据，包括患者基本信息、微生物培养结果、药物用法用量、联合用药方案、治疗效果及不良反应等关键指标。 结果 共纳入60例患者，58例为目标性治疗，静脉给药和雾化吸入给药的剂量、频次合理，溶媒选择欠合理，联合用药以联合抗真菌药物、第三代头孢、碳青霉烯类居多；硫酸黏菌素主要用于治疗耐药鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌导致的肺部等严重感染，29例（48.33%）表现出临床改善，其中重症监护科患者治疗有效率为38.10%(16/42);8例患者（13.33%）出现肌酐水平升高，7例患者（11.67%）出现转氨酶水平升高，胆红素水平升高3例（5.00%），未发生神经毒性相关不良反应（如周围神经病变）和皮肤色素沉着。 结论 该院在硫酸黏菌素的临床应用中整体评估较为规范，用药适宜性较高，但在用药管理过程中需特别注意两方面问题：一是应加强负荷剂量和用药疗程的规范管理，二是应严格把控联合用药的合理性。 根据 CHINET 监测平台的统计数据 [1]，近年来我国肺炎克雷伯菌与鲍曼不动杆菌对亚胺培南及美罗培南的耐药率始终维持在较高水平，铜绿假单胞菌则对亚胺培南及美罗培南的耐药率呈现显著波动（18.9%~30.7%），而对多黏菌素的耐药性则维持在较低水平（0.5%~1.2%）[2]。对于此类耐药革兰阴性菌，多黏菌素展现出特异性抗菌作用，其抗菌谱覆盖临床常见的鲍曼不动杆菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌及大肠杆菌等病原体，发挥显著的抗菌活性，有效抑制这些耐药菌株的增殖 [3]。 鉴于当前抗菌药物新药研发的匮乏，多黏菌素类已作为治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染的关键药物选择 [4]。硫酸黏菌素为多黏菌素 E 的硫酸盐制剂，目前仅在我国临床使用，由于上市时间较短，临床研究数据相对缺乏，临床实践中容易出现剂量偏差、疗程不规范等不合理用药现象。基于上述问题，亟需开展系统性临床应用调研，以优化该药物在多重耐药革兰阴性菌感染中的规范化治疗方案。本研究旨在调研并分析硫酸黏菌素的临床使用相关数据，为临床合理、规范用药提供参考。1 资料与方法1.1 一般资料 本研究选取新沂市人民医院 2024 年 1 月至 2025 年 6 月接受硫酸黏菌素治疗的出院患者，研究药品为注射用硫酸黏菌素（上海上药新亚药业有限公司，国药准字 H31020822，规格：50 万单位）。共收集到 60 例研究样本。该研究方案已通过医院伦理委员会审查并获批（批件编号：LL-KT2024002）。1.2 方法 基于合理用药监测系统，采用关键词检索策略（检索词为 “注射用硫酸黏菌素”），对住院患者电子病历进行系统性筛选。重点采集患者基础信息（年龄、性别、科室、住院时长等）、药物使用方案（剂量、频次、途径）、联合用药情况、微生物培养、出院临床诊断、治疗结局评估及药物不良反应监测等临床数据。1.2.1 合理用药评价标准 本研究参照注射用硫酸黏菌素的药品说明书及《中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识》[5]、《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》[6]、《抗菌药物药代动力学 / 药效学理论临床应用专家共识》[7] 等指南共识中的相关指导原则，对硫酸黏菌素的临床应用进行系统性评价。具体评价标准如下：①适应证适宜：适用于由耐药革兰阴性菌引发的严重感染治疗，包括医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎等复杂感染。②静脉用药规范：推荐剂量：每日 100 万～150 万单位，分 2~3 次静脉滴注；疗程控制：建议持续用药 10~14d；溶媒要求：每 50 万单位需采用 5% 葡萄糖注射液 250~500mL 溶解。③雾化用药规范：适用人群：耐药革兰阴性菌感染导致的重症下呼吸道感染患者；给药方案：每日 2 次，单次剂量 25 万～50 万单位；疗程管理：与静脉给药同步进行，持续 10~14d。④联合用药原则：禁止单药治疗：需根据药敏试验结果及指南推荐，联合敏感性高的抗菌药物；药物配伍禁忌：严格避免与具有肾毒性作用的药物同时使用。1.2.2 有效性评估 本研究参照《抗菌药物临床应用指导原则（2015 年版）》，对硫酸黏菌素的抗感染治疗效果进行系统性评价。评估体系涵盖以下具体维度：①临床疗效观察：基于患者症状改善程度、体征变化及影像学进展等动态指标；②病原学证据：基于送检微生物标本的培养结果；③实验室检测指标：基于炎症标志物、血生化参数等实验室指标。通过上述维度综合分析，实现疗效的科学判定。与用药前相比，如患者症状、体征有所改善，炎症指标、影像学等有所恢复，则视为有效；如患者症状、体征无改善，炎症标志物、影像学等均无改变甚至加重，则视为无效。1.2.3 安全性评估 根据国家药品不良反应监测中心制定的《药品不良反应因果关系判定标准》，对药物不良反应事件进行系统性关联性评估。判定结果分为以下五个层级：肯定、很可能、可能、无关及待评价。当判定结果为肯定、很可能或可能等级时，将该不良反应事件与药物使用建立明确关联，正式纳入药物不良反应事件报告体系进行记录与分析。1.3 统计学分析 本研究采用 IBM SPSS Statistics 24.0 软件进行数据处理与统计分析。针对计数资料，采用频数（例数 / 株数）与百分比（构成比）的标准化统计学表达形式进行描述性分析。2 结果2.1 研究对象基线特征分析 本研究纳入 60 例符合条件的病例，其人口学特征如下：性别构成中男性占比 70%（42 例），女性占 30%（18 例）；年龄跨度 34~100 岁，高龄患者（≥60 岁）占 80%（48 例）；涵盖 8 个临床科室，其中重症监护室为最大收治来源，两个重症监护科室共占比 70%（42 例）；具体科室分布详见表 1。住院天数以超过 30d 的患者居多，其次为 11~20d，具体住院天数分布详见表 2。 2.2 感染分布特征与送检标本构成 本研究纳入的病例中，感染部位分布中肺部感染占主导地位，其次为尿路感染。标本类型包括痰液、血液及尿液标本等。详见表 3。 2.3 微生物检测结果分析 微生物实验室共培养出 111 株微生物：革兰阴性菌占比 83.78%（93/111），革兰阳性菌占比 9.01%（10/111），真菌占比 7.21%（8/111）。前三位优势菌种为：鲍曼不动杆菌（AB）、铜绿假单胞菌（PA）、肺炎克雷伯菌（KP）。详见表 4。 2.4 用药方案分析2.4.1 适应证评估 本研究纳入的 60 例患者中，绝大多数为目标性治疗（n=58，96.67%），即基于微生物学阳性结果指导用药；经验性治疗 2 例（3.33%），此 2 例微生物学检查阴性但存在感染指征，直接使用硫酸黏菌素静脉给药治疗。2.4.2 给药方案评价 60 例患者中有 6 例单独雾化吸入给药，54 例静脉给药的患者中有 38 例为静脉联合雾化吸入给药，静脉滴注时日剂量为 150 万 U 的病例占 83.30%，其余日剂量为 100 万 U，均为说明书推荐剂量。溶媒选择情况如下：5% 葡萄糖注射液（27/54，50.00%）、0.9% 氯化钠注射液（26/54，48.15%）、葡萄糖氯化钠注射液（1/54，1.85%），雾化吸入剂量均为 25 万 U，均使用 0.9% 氯化钠注射液做为溶媒，静脉给药和雾化给药的频次均为每日 2 次。详见表 5。 2.4.3 用药疗程 参照说明书和指南 [5] 推荐的 10~14d 疗程标准：疗程不足为 44 例（73.33%），标准疗程为 12 例（20.00%），疗程过长为 4 例（6.67%）。2.4.4 联合用药模式 54 例静脉给药患者用药方案构成：单药治疗为 2 例（3.70%），联合用药为 52 例（96.30%），其中二联用药 25 例（48.08%），三联用药 18 例（34.62%），四联及以上用药 9 例（17.31%），用药方案中联合的其它抗菌药物品种数累计 89 种，具体药品详见表 6。 2.4.5 治疗结局评估 总体有效率：48.33%（29/60），其中内科（呼吸与危重症学科 + 肾内中毒科 + 中医科）患者治疗有效率为 72.72%（8/11），外科（神经外科 + 泌尿外科）患者治疗有效率为 66.67%（4/6），而急诊 ICU 和综合重症监护的患者治疗有效率为 38.10%（16/42）；高龄患者（≥60 岁）治疗有效率为 47.92%（23/48），非高龄患者治疗有效率为 50.00%（6/12）。2.4.6 不良反应监测 血清肌酐异常升高 8 例（13.33%）；转氨酶水平升高 7 例（11.67%）；胆红素水平升高 3 例（5.00%）。未出现神经毒性相关不良反应（如周围神经病变）和皮肤色素沉着。3 讨论 在多重耐药革兰阴性菌感染的治疗中，多黏菌素因其独特的抗菌谱再度确立为关键性治疗手段，尤其在治疗鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肺炎克雷伯菌等耐药菌株所致的重症感染时，其临床应用价值尤为凸显 [8]。基于此，相关临床指南建议：对碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）及碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE），应考虑以多黏菌素为核心的治疗方案；针对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）感染性肺炎，无论是否存在碳青霉烯类耐药情形，均推荐在综合治疗策略中纳入多黏菌素作为辅助干预手段 [9]。 本研究中 58 例以目标性治疗用药为决策依据，2 例未行微生物学培养而行经验性治疗。在适应证方面，除 2 例单独使用硫酸黏菌素用于肺部感染，其余病例均满足 “感染指征明确 + 耐药菌感染高度怀疑” 的双重筛选标准，适应证适宜率为 96.67%。 通过对给药方案进行评估，静脉给药日剂量均在 100 万 U~150 万 U 范围，说明临床严格参照说明书推荐剂量使用，均未使用负荷剂量。药代动力学研究表明，多黏菌素作为浓度依赖型抗菌药物，其抗菌效能与血药峰浓度呈正相关。当药物浓度梯度提升时，不仅对目标病原体的清除效能显著增强，同时抗菌作用动力学参数（如半衰期）亦随之优化 [10]。剂量不足可能导致治疗失败，并增加异质性耐药风险。研究证据 [11] 表明，采用首剂 150 万 U 负荷剂量，随后维持剂量 75 万 U q12h 的给药方案，可更快达到有效血药浓度，有助于取得更好的治疗效果。因此应对临床加强药物知识培训，最大限度发挥硫酸黏菌素的抗感染效力。 疗程管理方面，本研究中 73.33% 的患者使用硫酸黏菌素疗程 < 10~14d，疗程不足可能导致治疗不彻底甚至治疗失败，这可能是本研究临床疗效低于预期的原因之一。对于抗感染疗程较长的危重感染如中枢神经感染等，建议用药疗程不局限于说明书，应以患者临床表现和微生物学培养、炎症生化指标等来综合判定使用疗程。 本研究中有 2 例为单独静脉使用硫酸黏菌素，不符合联合用药的治疗原则。联合用药可有效降低该类药物耐药性风险并提升杀菌效果。在多黏菌素治疗中，不仅要关注不同作用机制的药物联合以协同加强抗菌作用，还应注意减少肾毒性药物的联用以降低不良反应。由于目前缺少针对硫酸黏菌素在真实世界中的不良反应研究，基于同类药物硫酸多黏菌素 B 的临床研究证实，联合使用万古霉素、髓袢利尿剂、氨基糖苷类药物、血管活性药物、钙调神经蛋白抑制剂、非甾体抗炎药及静脉造影剂等具有肾毒性的药物时，可能显著增加急性肾损伤（AKI）的发生风险 [12]。统计数据显示，同时使用两种或以上肾毒性药物，会进一步放大这一风险，并被确立为 AKI 发生的独立危险因素 [13]。本研究的联合用药方案中，阿米卡星、伏立康唑可分别增加肾脏、肝脏的毒性作用，因此，在多黏菌素类药物治疗期间，应严格评估肾毒性药物联用的必要性，并尽可能减少其种类。 根据该厂家的说明书要求，硫酸黏菌素静脉给药应使用 5% 葡萄糖注射液作为稀释溶媒。然而本研究发现，约半数的病例采用 0.9% 氯化钠注射液进行配伍。虽然硫酸黏菌素和 0.9% 氯化钠注射液并无配伍禁忌，但配伍试验显示 [14]，硫酸黏菌素水溶液在 pH4.0~6.5 范围内具有最佳稳定性，而 5% 葡萄糖溶液的 pH 值更为接近，可有效维持药物活性。因此建议在患者血糖指标正常时，首选 5% 葡萄糖溶液做为溶媒。 本研究中，肺部感染的患者均给予硫酸黏菌素雾化吸入治疗，且均未发现呼吸道局部刺激不良反应。一项荟萃分析 [15] 显示，与单独静脉注射黏菌素的患者相比，接受静脉注射联合雾化吸入黏菌素的患者其临床治愈率和微生物根除率更高，患者的临床结局和死亡率有所改善 [16]。有临床证据表明，雾化吸入硫酸黏菌素作为静脉注射给药的协同增效策略，不仅可显著提升治疗效果，其安全性特征亦得到验证 [17]。进一步的研究发现，静脉联合雾化的给药方案不仅能够缩短抗感染药物使用周期及患者住院时长，还可能延缓细菌耐药性进展 [18]。因此，通过静脉给药联合雾化吸入治疗，可有效改善多黏菌素类静脉给药在肺部感染治疗中的疗效局限性，从疗效和安全性方面让患者最大化受益。 本研究中观察到硫酸黏菌素的不良反应主要为肾功能和肝功能指标异常。药代动力学数据表明，硫酸黏菌素清除机制以非肾脏途径为主 [19]，和同类药物（多黏菌素 E 甲磺酸钠及硫酸多黏菌素 B）相比，具有相对较小的肾毒性特征，肾损伤发生率处于 0%~9.2% 的范围 [20-24]。研究数据进一步证实，硫酸黏菌素导致的肾功能损伤具有可逆性 [25]，一般在剂量调整或停药后肾功能可自行恢复。 综上所述，在革兰阴性菌耐药持续攀升的背景下，硫酸黏菌素凭借其耐药率低的特性在多重耐药菌重症感染的治疗中发挥着重要作用，临床应用中需特别关注联合用药合理性、给药疗程完整性、溶媒配伍规范性，及时进行肝肾功能和不良反应监测。危重症感染患者的治疗方案中药物选择应慎重，临床决策应动态评估治疗收益与潜在风险，通过采取基于药物属性和患者个体化的综合治疗手段，实现疗效和安全最大化的治疗目标。

吸入性抗生素在呼吸机相关性肺炎治疗与预防中的应用：叙述性综述 摘要 背景 呼吸机相关性肺炎（VAP）仍然是接受有创机械通气患者中常见且严重的并发症。吸入性抗生素被提出作为一种通过在肺内达到较高局部药物浓度、同时尽量减少全身毒性的策略，用于预防或治疗 VAP。然而，其临床获益及最佳应用方式仍不明确。 目的 本综述旨在总结吸入性抗生素在 VAP 预防与治疗中的现有证据，识别当前知识空白，并提出未来研究方向。 方法 基于截至 2024 年发表的随机对照试验、Meta 分析及观察性研究，进行了叙述性综合分析。重点关注抗生素类别、给药方式、患者结局、安全性以及微生物耐药性。 结果 多项高质量研究提示，预防性吸入性抗生素，尤其是阿米卡星等氨基糖苷类抗生素，可在不增加不良事件或多重耐药风险的情况下，显著降低 VAP 的发生率。然而，在死亡率、ICU 住院时间或机械通气持续时间方面，尚未观察到一致的改善。在治疗情境中，吸入性抗生素常作为多重耐药革兰阴性病原体的辅助治疗手段使用，但有力的 RCT 证据仍然有限。主要挑战包括研究设计、递送装置、抗生素方案以及 VAP 诊断定义方面的异质性。 结论 吸入性抗生素在 VAP 预防方面显示出有效性，尤其是在采用现代雾化系统递送时。然而，其在改善以患者为中心的结局以及在已确诊 VAP 治疗中的作用仍需进一步明确。未来研究应聚焦于标准化方案、长期安全性监测，并识别最可能获益的患者亚群。为支持吸入性抗生素在 VAP 管理策略中的更广泛整合，亟需以临床结局为终点、设计严谨且具备充分效能的试验。引言（Introduction） 呼吸机相关性肺炎（VAP）和医院获得性肺炎（HAP）是重症监护环境中面临的重要挑战，其管理因常规全身抗生素治疗的成功率往往低于 70% 而更加复杂。困难进一步加剧于多重耐药（MDR）病原体发生率的不断上升，这引出了一个关键问题，即是否需要针对这些感染采取替代性治疗策略。因此，吸入性抗微生物治疗重新受到关注，被认为是一种具有吸引力的策略，其能够将高药物浓度直接递送至感染部位，同时最大程度减少静脉给药相关的全身毒性。 尽管理论基础充分，但吸入性抗生素用于 VAP 预防的常规应用仍受限于有限的临床试验数据，以及缺乏美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）等监管机构的批准。现有证据基础呈现出一种较为复杂的图景：尽管 Meta 分析一致显示 VAP 发生率显著降低，但在患者死亡率等关键次要结局方面，尚未能证明显著获益。预防并发症与改善整体患者生存率之间的这种脱节，是阻碍该治疗策略被广泛采用的核心挑战。 除临床影响外，VAP 还给医院带来显著的经济和质量后果。VAP 可延长 ICU 和住院时间，导致医疗成本增加并降低医疗机构绩效指标。这些因素进一步凸显了有效预防策略的重要性，并支持对吸入性抗生素在预防和治疗两方面持续开展研究的必要性。 鉴于 VAP 发生率下降与死亡率获益缺乏之间已被证实的脱节现象，有必要对现有证据进行更新性的综合评估。因此，本综述的主要目标是对吸入性抗生素在治疗和预防中的作用进行更为明确的评价。本综述将评估该治疗对 VAP 发生率及关键以患者为中心结局（包括全因死亡率）的影响，以弥补当前文献中的不足。作用机制（递送方式与药代动力学）（Mechanism of action (delivery and pharmacokinetics)） 吸入性抗微生物治疗的主要优势在于其能够在肺内感染部位直接实现高药物浓度。这种靶向策略规避了全身给药中观察到的药代动力学限制，尤其适用于常伴随药物分布和器官灌注改变的重症患者。氨基糖苷类和多黏菌素等吸入性抗生素可在肺内达到上皮衬液（ELF）中远高于静脉给药所能实现的浓度，同时全身吸收和毒性极低。例如，与静脉给药相比，雾化阿米卡星可实现更高的肺部药物浓度，并与较低的肾毒性发生率相关。同样，雾化多黏菌素在药代动力学研究中显示，其 ELF 浓度显著高于静脉多黏菌素，这一结果来源于对机械通气患者支气管肺泡灌洗样本的分析。这种药代动力学特征使吸入性抗生素尤其适用于局限于肺部的感染，特别是在全身治疗可能不足以覆盖的多重耐药革兰阴性病原体感染背景下。 在用于吸入的抗生素中，氨基糖苷类（阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素）和多黏菌素类（多黏菌素 E，即 Colistin）是 ICU 环境中最常使用的药物。其杀菌活性呈浓度依赖性，且系统给药时肺部穿透有限，使其非常适合吸入给药。阿米卡星等氨基糖苷类药物已被广泛研究，显示在 MDR 病原体引起的 VAP 中可达到较高的肺内浓度并具有临床疗效。多黏菌素通常以多黏菌素甲磺酸钠（CMS）形式给药，同样对 MDR 革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）具有强效活性。雾化多黏菌素可使 ELF 浓度显著高于目标病原体的最低抑菌浓度（MICs），同时维持极低的全身水平。其他药物如氨曲南和头孢他啶亦曾被研究用于气溶胶给药，但相关数据仍局限于囊性纤维化或耐药感染的同情用药等特定场景。 吸入性抗生素治疗的有效性在很大程度上依赖于递送系统和给药技术。由于能够产生粒径细小且均一（1–5 μm）、残余体积小且不存在热致药物降解的气溶胶，振动筛式雾化器优于射流式和超声式雾化器。射流式雾化器虽然成本较低，但常存在递送效率不稳定以及在呼吸机回路中药物损失较大的问题。超声雾化器可能加热溶液，从而增加药物失活风险，尤其不适用于热不稳定抗生素。 除设备选择外，递送时机同样发挥关键作用。已有研究表明，与吸气相同步可增强远端肺部沉积并减少药物浪费，尤其是在机械通气患者中。相关指南建议将雾化器放置于呼吸机回路的吸气支路，理想位置为距 Y 形管 10–15 cm，并在给药期间暂时关闭加热湿化，以防止气溶胶冷凝。若忽视这些技术细节，即便使用有效药物，仍可能出现治疗失败及不良反应增加。 吸入性抗生素治疗通过在肺部感染部位直接递送高浓度活性药物而提供药代动力学优势，同时将全身毒性降至最低。在 ICU 环境中，氨基糖苷类和多黏菌素仍是临床经验和药理学基础最为充分的辅助吸入治疗药物。然而，该策略的成功高度依赖于最佳药物选择、适宜的制剂形式以及能够最大化下呼吸道沉积的递送技术。尽管现有证据主要支持其在挽救性治疗或全身治疗不足时的应用，但仍需来自严格设计试验的更多数据及给药方案的标准化，以更好地界定其在常规临床实践中的作用。ICU 中 VAP 的吸入性抗生素治疗（Inhaled antibiotic treatment for VAP in the ICU） 在多种抗微生物药物中，氨基糖苷类（如妥布霉素和阿米卡星）及多黏菌素是目前研究最为充分、临床应用最为广泛的用于 VAP/HAP 管理的吸入性抗生素。尽管某些吸入制剂已获 FDA 批准用于特定疾病，如囊性纤维化（妥布霉素、氨曲南）或鸟分枝杆菌复合群肺病（阿米卡星脂质体吸入混悬液），但目前尚无任何吸入性抗生素获得针对 VAP/HAP 治疗或预防的特定 FDA 批准。尽管如此，吸入性多黏菌素在临床实践中仍被广泛用于 VAP，尤其是在涉及 MDR 病原体的情况下，通常属于超说明书使用。 美国感染病学会（IDSA）和美国胸科学会（ATS）基于证据质量极低，弱推荐在由对氨基糖苷类或多黏菌素敏感的革兰阴性杆菌引起的 VAP 患者中，将吸入性抗生素作为标准全身抗生素治疗的辅助方案。对于对静脉抗生素治疗无反应的 VAP 患者，吸入性抗生素可被视为最后手段治疗。 近期系统评价和 Meta 分析（SRMAs）对吸入性抗微生物药物作为已确诊 VAP/HAP 治疗的效果进行了研究，结果呈现出较为复杂的图景。2024 年发表的一项 SRMA 纳入了 11 项 RCT（共 1472 例患者），比较了雾化抗微生物治疗（作为静脉抗生素的辅助）与单纯静脉治疗。该研究发现，辅助吸入性抗生素与更高的微生物学清除率相关（OR 2.63，95% CI 1.36–5.09）。然而，该结果伴随着证据确定性较低及发表偏倚风险较高的问题。更重要的是，该研究未发现临床恢复、ICU 或住院生存率以及肾毒性方面的显著差异，并识别出支气管痉挛风险增加（OR 3.15，95% CI 1.33–7.47），且证据确定性较高。类似地，另一项于 2024 年发表的 SRMA 聚焦于吸入性妥布霉素或多黏菌素作为 VAP 治疗的辅助方案，报告吸入组在达到临床治愈（OR 1.47，95% CI 0.82–2.66）和微生物学治愈（OR 7.00，95% CI 0.95–51.71）方面的可能性更高。然而，与其他综述一致，两组在死亡率或不良事件发生率方面未观察到显著差异，且总体证据质量被评估为低。最新研究汇总见表 1。ICU 中 VAP 的吸入性抗生素预防（Inhaled antibiotics prophylaxis for VAP in ICU） IDSA 和 ATS 的现行指南并不推荐在 ICU 中使用吸入性抗生素预防 VAP。尽管如此，近年来已有多项 RCT 和 SRMA 探讨了吸入性抗生素在 VAP 预防中的作用。 一项于 2025 年发表的 SRMA 聚焦于危重患者中预防性雾化抗生素吸入以预防 VAP，纳入了 4 项 RCT，共 1160 例患者。Meta 分析结果显示，雾化抗生素可显著降低 VAP 发生率（RR 0.70，95% CI 0.52–0.93）。然而，该结果的证据确定性较低。更为关键的是，该综述未发现 ICU 死亡率（RR 0.89，95% CI 0.73–1.09）或住院死亡率（RR 0.93，95% CI 0.78–1.11）等次要结局存在统计学显著差异。 另一项于 2024 年发表的 SRMA 纳入了 7 项 RCT，共 1465 例患者。该研究同样报告吸入性抗生素可显著降低 VAP 发生率（RR 0.69，95% CI 0.51–0.92），但在死亡率（RR 0.90，95% CI 0.74–1.09）、ICU 或住院时间以及机械通气持续时间方面均未观察到显著差异。 近年来对 VAP 预防证据体系的重要补充来自 Ehrmann 等人于 2023 年发表的一项多中心 RCT。该研究评估了吸入性阿米卡星（20 mg/kg，每日一次，连续 3 天）在 850 例机械通气患者中预防 VAP 的有效性。研究显示，与对照组相比，吸入阿米卡星组在随机分组至第 28 天期间的 VAP 发生率显著降低，从 22% 降至 15%，相当于 32% 的相对风险降低。呼吸机相关事件的发生率亦显著下降，且该干预耐受性良好，严重不良事件发生率低于 2%。然而，与既往研究和 SRMA 的结果一致，该试验未观察到死亡率、机械通气持续时间或住院时间方面的显著差异，且该研究在统计学效能上并不足以对这些更广泛的患者结局作出确定性评估。 尽管近期研究提示吸入性抗生素可能降低 VAP 发生率，但关于关键 ICU 结局的证据仍然不足，加之现有数据总体质量较低，表明目前尚不推荐将吸入性抗生素用于 VAP 的常规预防。最新研究汇总见表 2。表 1  治疗相关最新研究的汇总与特征 作者/年份 研究类型 评估的抗生素 主要结局：临床治愈 主要结局：微生物学清除 Nicolò et al / 2024 RCTs 通过雾化器吸入抗微生物药物 OR 1.40，95% CI：0.49–4.00 OR 2.63，95% CI：1.36–5.09 Zengzeng et al / 2024 RCTs 与观察性研究 吸入抗微生物药物 OR 1.47，95% CI：0.82–2.66 OR 7.00，95% CI：0.95–51.71 Buendía et al / 2024 SRMA 吸入性 Colistin 与 Tobramycin RR 1.23，95% CI：1.04–1.45 RR 1.64，95% CI：1.31–2.06表 2  预防相关最新研究的汇总与特征 作者/年份 研究类型 评估的抗生素 VAP 发生率 ICU 获得性肺炎 ICU 死亡率 住院死亡率 Yuan et al / 2025 RCTs 通过雾化器吸入抗生素 RR 0.70，95% CI：0.52–0.93 NA RR 0.89，95% CI：0.73–1.09 RR 0.93，95% CI：0.78–1.11 Hsu et al / 2024 RCTs 吸入抗生素 RR 0.69，95% CI：0.51–0.92 NA NA RR 0.90，95% CI：0.74–1.09 Gao et al / 2024 RCTs 吸入抗生素 NA OR 0.57，95% CI：0.43–0.74 NA OR 0.86，95% CI：0.68–1.10耐药菌的出现（Emergence of resistant organisms） 任何抗生素的使用均伴随着抗微生物耐药性出现的显著担忧；然而，在吸入性抗生素研究中，这一风险仍有待进一步阐明。迄今为止的大多数证据来源于将吸入性抗生素作为单药治疗或辅助治疗用于 VAP 和 CF 中铜绿假单胞菌感染的研究。铜绿假单胞菌作为医院获得性病原体具有广泛存在性，其耐药性已被证实与死亡率升高和住院时间延长相关。VAP 和 CF 相关研究提示，吸入性抗生素可能对耐药性的出现具有一定保护作用，但鉴于证据有限且研究人群规模较小，仍需持续监测。在这些试验中，最低抑菌浓度（MIC）作为量化抑制可见细菌生长所需最低抗生素浓度的指标，常被报告为次要微生物学终点，用于追踪随时间或跨治疗周期潜在的敏感性变化。 在一项纳入 40 例 VAP 患者的对照试验中，雾化阿米卡星和头孢他啶在 8 天治疗后显示出与静脉头孢他啶和阿米卡星相似的抗铜绿假单胞菌疗效。然而，雾化组在 BAL 培养中显示铜绿假单胞菌清除更早，且未观察到阿米卡星或头孢他啶敏感性的改变。相反，静脉给药组显示清除过程更为缓慢，并在第 5 天从最初敏感菌株中出现了头孢他啶中介耐药及耐药菌株。在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，47 例存在 MDR 病原体呼吸道感染高风险的气管插管患者接受静脉抗生素联合雾化万古霉素、庆大霉素或阿米卡星治疗，结果显示 96% 的细菌分离株被清除，而单纯静脉给药组仅为 9%（P < 0.0001）。值得注意的是，雾化组中 88% 的 MDR 病原体被清除，而单纯静脉组为 9%（P < 0.0001）。此外，雾化抗生素治疗的 16 例患者中仅 2 例分离出新的耐药菌株，而单纯全身抗生素治疗的 11 例患者中有 6 例出现新的耐药菌株（P = 0.03）。 在 CF 背景下，早期关于吸入性妥布霉素和氨曲南 28 天开停周期治疗的研究显示，抗微生物疗效随时间显著减弱，并伴随 MIC 的轻度升高。在 Ramsey 等人的一项开放标签试验中，铜绿假单胞菌痰液密度在第一个治疗周期由 1.9 log10 CFU/g 降至第三个周期的 0.8 log10 CFU/g，而妥布霉素 MIC ≥ 8 μg/mL 的分离株比例由 25% 升至 32%。EVOLVE 试验同样报告了痰液清除能力下降及妥布霉素 MIC 升高的情况，其中基线时 MIC > 8 μg/mL 的铜绿假单胞菌分离株比例在治疗周期结束时升至 18.5%。 在一项比较氨曲南与妥布霉素的试验中，未观察到多重耐药铜绿假单胞菌比例或对其他氨基糖苷类、喹诺酮类或 β-内酰胺类抗生素敏感性的变化，评估范围涵盖包括延长期在内的 6 个 28 天治疗周期。值得注意的是，在接受氨曲南治疗的患者中，分离株向 MIC ≥ 8 μg/mL 转变的比例与治疗周期长短无关：3 个周期后为 15%，6 个周期后为 14.8%。相比之下，较新的 CLEAR-108 试验显示，阿米卡星脂质体吸入混悬液（ALIS）或妥布霉素治疗期间保持了持续的微生物学疗效，且未观察到显著的 MIC 漂移，这可能反映了更佳的 CF 基线管理以及对耐药选择压力的降低。 需要指出的是，尽管 MIC 是体外评估抗生素敏感性的标准指标，但其并不能捕捉体内发生的复杂耐受机制。经典抗生素耐药涉及稳定且可遗传的基因改变，如外排泵过度表达、作用靶点修饰或酶学降解，这些改变可提高 MIC 并赋予细菌在临床相关抗生素浓度下存活的能力。耐药菌株的选择通常由病原体暴露于亚治疗水平抗生素所驱动，尤其是低于突变预防浓度（MPC）的情况。相对而言，抗生素耐受机制（如生物膜介导的代谢休眠、持留细胞存活以及应激诱导的适应性通路）可使细菌在超过 MIC 的抗生素浓度下仍然存活，且与遗传性耐药无关。 尽管研究表明吸入性抗生素可在靶组织中累积至足以克服这些耐受机制的浓度，但其在病变或通气不足区域的有效渗透仍需考虑。在一项 2023 年发表的猪异质性肺炎模型研究中，与单纯全身治疗相比，辅助吸入阿米卡星可抑制耐药铜绿假单胞菌的出现；然而，在药物递送不足、无法超过 MPC 的通气不良肺区，仍可分离出耐药菌株。这些发现强调了优化局部药物浓度的重要性，并提示在评估吸入性抗生素长期影响时，需同时考虑耐药性与耐受性。证据缺口（Evidence gap） 吸入性抗生素已被评估作为危重患者中预防和治疗 VAP 的策略。 尽管 VAP 发生率显示出令人鼓舞的下降趋势，但若干关键不确定性限制了吸入性抗生素的临床应用。首先，吸入性抗生素预防对以患者为中心结局（如死亡率、机械通气持续时间和 ICU 住院时间）的影响仍不明确。多项 Meta 分析均未观察到死亡率方面的显著差异（例如 Yuan 等研究中 RR 0.89，95% CI 0.73–1.09；Gao 等研究中 RR 0.86，95% CI 0.68–1.10），提示尽管 VAP 发作可能得到预防，但并未一致性转化为生存改善或恢复加快。其次，最佳治疗方案（包括药物种类、剂量、疗程和给药时机）尚未建立。不同试验在抗生素选择（如阿米卡星、多黏菌素、妥布霉素）、雾化器类型及治疗持续时间方面差异较大，导致异质性显著，难以形成明确推荐。第三，关于对微生物生态长期影响的担忧仍然存在，尤其是耐药病原体的选择风险。尽管近期试验未观察到多重耐药菌显著增加，但早期研究，尤其是采用持续给药方案的研究，曾报告不良的微生物学变化。最后，关于预防策略与早期治疗策略之间相对疗效的证据仍然匮乏，且在特定人群（如免疫功能低下患者或机械通气时间 >14 天者）中缺乏有力数据。 未来研究应优先开展具有充分统计效能的多中心随机试验，重点关注超越 VAP 发生率的临床意义明确的结局指标，特别是死亡率、无呼吸机天数以及 ICU/住院时间。还需要比较有效性研究以明确，在高风险亚群中，吸入性抗生素是否较早期静脉治疗或生物标志物指导策略具有优势。试验设计的标准化至关重要，包括统一的 VAP 定义、规范化的抗生素递送方案（如振动筛式雾化器）以及一致的终点设置，以减少异质性并提高结果的可推广性。探索吸入性抗生素、气道微生物群与生物膜形成之间相互作用的机制研究，可能有助于解释不同患者表型间的差异反应。最后，有必要开展更长期的耐药性监测，以评估生态学风险，尤其是在基线抗生素使用压力较高的 ICU 环境中。随着该领域的发展，精准识别最佳给药时机、患者选择及抗生素组合，将是将吸入性抗生素预防策略整合入循证 VAP 预防集束化管理中的关键。结论与未来方向（Conclusion and further directions） 现有关于 VAP/HAP 吸入性抗微生物治疗的证据表明，其在降低 VAP 发生率及实现微生物学清除方面具有潜力，尤其是在针对 MDR 病原体时。然而，在总体死亡率、ICU 住院时间或机械通气持续时间等关键以患者为中心结局方面，尚缺乏一致且具有统计学意义的获益。这一结果提示，作为并发症的 VAP/HAP 与危重疾病整体严重程度之间可能存在复杂相互作用，单纯预防或治疗肺炎本身，未必足以改变患者最终的生存轨迹。 当前最迫切的证据缺口在于需要一项更新的系统评价和 Meta 分析，将 Ehrmann 等人的关键 RCT 纳入其中，该研究显著强化了 VAP 预防的证据基础。此类综述对于更明确界定吸入性抗微生物治疗在 VAP 预防中的作用至关重要。 除这一紧迫需求外，未来研究还应重点关注以下方面： 1. 以患者为中心的结局：设计大规模 RCT，以检测死亡率、无呼吸机天数和无 ICU 天数的差异，而不仅仅依赖 VAP 发生率或微生物学清除。 2. 特定患者人群：在明确界定的高风险患者亚群中评估吸入性抗微生物治疗的疗效与安全性，在这些人群中，其对硬终点的影响可能更加显著。 3. 递送方式优化：开展比较不同吸入性抗微生物药物、给药方案和递送装置（如雾化器类型、吸气相同步）的研究，以建立最佳给药方案。 4. 抗微生物管理：严格评估吸入性抗微生物治疗对整体全身抗生素使用量及抗微生物耐药性出现的长期影响。 5. 标准化：倡导在未来试验中采用标准化的临床和微生物学结局定义，以增强 Meta 分析的可比性和稳健性。 总之，尽管吸入性抗微生物治疗为应对 VAP/HAP 的挑战提供了一种有前景的靶向策略，尤其是在 MDR 病原体背景下，但其在常规临床实践中的确切作用仍有赖于进一步高质量、以患者为中心的研究。整合最新、设计严谨的 RCT 并针对已识别的证据缺口开展更新的 SRMA，对于制定循证指南和优化重症监护环境中的患者照护至关重要。