Peginterferon Beta-1a

编者按：多发性硬化（MS）是一种致残性自身免疫性中枢神经系统疾病。根据世界卫生组织官网数据，全球MS患者超过了180万。过去十多年间，多款疗法获监管机构批准治疗MS，极大改善了患者的生存状况。同时，全球目前还有一系列针对MS的研发管线正在持续推进，旨在为患者提供更好的治疗选择。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括MS在内各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。 多发性硬化（MS）是一种终身进展的中枢神经系统自身免疫病，迄今还没有治愈手段。该病多见于中青年群体，女性患病率更高。MS的核心病理是免疫系统错误攻击包裹神经纤维的髓鞘，使其不断受损、脱落，进而影响大脑、脊髓及视神经的正常传导功能。MS会导致患者的行动能力与认知功能逐渐下降。 根据病程特点，多发性硬化可分为四种类型：复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（PRMS）。其中RRMS最为常见，疾病常呈周期性复发与缓解，但每次缓解可能并不完全，残留症状会逐渐累积。RRMS患者有约四分之一在确诊10年内进展为SPMS，随着时间推移这一比例将更高。一旦进入SPMS阶段，症状多呈持续恶化趋势，患者逐渐丧失生活自理能力，甚至面临视力丧失和生命威胁。 图片来源：123RF 从19世纪到20世纪上半叶，科学界逐渐揭示MS的神经病学本质和其背后的免疫异常机制。20世纪50年代，科学家发现可的松等糖皮质激素能够缓解MS急性发作，但无法长期阻止疾病进展。 直到上世纪90年代，首批能够在缓解期控制病情的免疫调节剂问世，标志着“疾病修正疗法”时代的开启。随后，不同靶点、不同机制的疾病修正疗法相继出现，让控制MS进展成为了可能。过去十余年，更多新型疗法的不断诞生进一步改善了患者的长期预后。这篇文章也将回望近些年来多发性硬化创新疗法的发展历程。 传统免疫调节注射疗法 20世纪80年代末，研究者逐渐认识到异常的免疫攻击在多发性硬化病程恶化中发挥关键作用，于是开始探索各种免疫调节策略的治疗潜力。 重组人干扰素-β-1b（IFN-β-1b）首先成为突破口。临床研究显示，它能显著延缓复发缓解型多发性硬化（RRMS）的自然进展，使患者在两年内的复发次数减少约34%。1993年7月，IFN-β-1b（商品名Betaseron）获FDA批准，成为能够真正改变RRMS病程的治疗手段。2022年，同类药物干扰素-β-1a（商品名Rebif）获批，其既能降低复发频率，还可延缓持续性残疾的出现。2014年，Rebif的升级版本——聚乙二醇化干扰素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名Plegridy）获FDA批准，延长了体内作用时间，从而降低给药频率，提高患者的长期依从性。 图片来源：123RF 除干扰素外，格拉替雷（glatiramer，商品名Copaxone）也是早期注射型免疫调节剂之一。它由四种氨基酸构成的多肽混合物组成，能够竞争性阻断免疫细胞与髓磷脂的异常相互作用，从而发挥保护作用。该药于1996年获FDA批准，用于RRMS的长期治疗。 这些注射疗法的成功标志着MS治疗从单纯缓解症状迈向真正能够改变病程的疾病修正治疗阶段。这类传统免疫调节剂至今仍是MS治疗体系中的重要基石。 生物制剂靶向疗法问世 传统免疫调节注射疗法改变了MS的治疗格局，但仍有约三分之一的患者几乎无应答。为了让更多患者获益，科研界和产业界开始探索生物制剂靶向疗法。 由Athena Neuroscience、Elan与渤健合作开发的natalizumab，是首个获批用于MS治疗的生物制剂类靶向药物。它的出现，源于一次“误打误撞”的研究发现。 20世纪90年代，斯坦福大学斯坦曼实验室与Athena Neuroscience的泰德·耶德诺克（Ted Yednock）博士团队合作，希望了解MS的关键病理环节之一——淋巴细胞如何穿透血脑屏障。在动物实验中，他们意外发现一种“推波助澜”的分子——α4β1整合素，它能帮助淋巴细胞越过血脑屏障，引发大脑炎症。更令人惊喜的是，相应的抗体能够抑制这种异常浸润。 图片来源：123RF 意识到这项发现的突破性意义后，团队迅速调整方向，研发出针对这一靶点的人源化单抗natalizumab。凭借出色的临床数据，Tysabri（natalizumab，那他珠单抗）在2004年获FDA批准上市，用于RRMS的治疗。 长期随访数据进一步证实了其疗效：治疗两年后，与安慰剂相比，患者的残疾持续进展风险下降42%-54%，年复发率下降68%。 2014年，另一款靶向CD52的Lemtrada（alemtuzumab，阿仑单抗）也获批用于MS治疗。这一药物早在20世纪90年代末就已在少量患者中展现出抑制大脑新发炎症与减少复发的潜力。然而，尽管炎症减少，大多数患者仍表现出疾病进展，这一矛盾曾让研究团队困惑不已。 多年研究后，谜底终于揭晓：在MS的病程中，“炎症”与“退行性神经损伤”是相互关联但又相对独立的两条病理轨迹。MS的发作会引发炎症，同时累积神经损害；当损害达到一定程度后，即便炎症消退，退行性进展也会继续，就像滚下雪坡的雪球很难停止。因此，研究者推断：要让alemtuzumab发挥最大价值，需要尽可能在疾病早期使用。 后续的临床研究显示，接受alemtuzumab治疗三年后，患者年复发率下降74%，持续残疾累积风险下降71%，残疾评分也明显改善。最终，这款药物获得FDA批准，为RRMS患者带来了新的选择。 自2016年起，多款靶向CD20的单克隆抗体陆续获FDA批准，包括：Ocrevus（ocrelizumab，奥瑞利珠单抗）；Kesimpta（ofatumumab，奥法妥木单抗）；Briumvi（ublituximab，乌妥昔单抗）等。其中，奥瑞利珠单抗是FDA批准的首个用于PPMS的创新疗法。PPMS占MS患者的约10%，没有明显缓解期，残疾累积更快，生活质量常受严重影响。 长期随访数据显示，经过奥瑞利珠单抗治疗11年后，PPSM患者中有33%的患者无残疾进展、80%的人无需依赖轮椅（部分患者可能需要比轮椅更简单的助行器）。相比大多数MS生物制剂每月1次的用药频率，这款药物只需半年输注1次，提高了患者的依从性。 小分子疗法接力治疗 在相当长的时间内，获批上市的MS疗法往往需要注射治疗。因此，科学家们也在寻找用药更便捷的小分子口服药物，作用机制各异的小分子疗法由此诞生。 2010年1月，达伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）正式获FDA批准，成为首个用于MS的口服药物。它是一种钾通道阻滞剂，通过改善脱髓鞘神经纤维的信号传导，帮助患者缓解步行能力下降这一最常见的功能障碍。临床研究显示，约三分之一的患者在服用达伐吡啶后步行速度明显提升，部分患者甚至能接近恢复正常步态。 另外，特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）通过抑制二氢乳清酸脱氢酶来抑制活化T/B细胞的增殖，但保留正常免疫反应；富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升级版本富马酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity）则通过激活Nrf2通路发挥免疫调节及细胞保护作用。 其中，S1P受体调节剂因靶点明确、疗效突出而成为一类重要的小分子疗法。2010年9月，芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）获FDA批准，成为可显著降低MS复发率的口服疗法。它通过与淋巴细胞表面的S1P受体结合，使其滞留在淋巴结，从而减轻中枢神经系统的炎症。长期临床试验表明，使用芬戈莫德治疗10年后，46%的患者无复发。 芬戈莫德的升级产品——第二代选择性S1P受体调节剂西尼莫德（siponimod）对S1P受体中的特定亚型S1P1、S1P5具有高度的选择性。它通过与二者的结合，既能阻止淋巴细胞进入中枢神经系统、降低炎症反应，还能穿透血脑屏障、促进髓鞘再生，起到神经修复作用。 更多新研究助力MS治疗 尽管现有疗法在治疗MS方面已显示出疗效，然而由于血脑屏障的存在，它们在清除中枢神经系统中的浆细胞方面效果有限。而科学家正考虑借助嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术，来帮助解决这一难题。 今年，一项《细胞》研究证实了靶向B细胞成熟抗原的CAR-T疗法在治疗进展型多发性硬化（PMS）中的安全性和有效性。据介绍，共有5名PMS患者参与了1期临床试验，他们接受了抗BCMA CAR-T细胞疗法。结果，患者中枢神经系统中的浆细胞减少。在随访时间最长为9个月的病例队列中，观察到了显著的功能改善。此外，治疗还减轻了患者脑脊液中的小胶质细胞活化。 今年的另一项《细胞》研究指出，在MS患者的神经元中，干扰素-γ（IFNγ）会诱导免疫蛋白酶体亚基PSMB8的表达，导致代谢关键酶PFKFB3积累，进而引发炎症和神经退行性病变。而抑制这两种分子，能够在小鼠中改善MS症状，从而为MS治疗提供了新的靶点。 如今，产业界也在不断探索，致力于为患者带来更安全、有效、便利的治疗选择。过去25年间，FDA共批准了至少15款治疗MS的新疗法。当前，有近80款针对MS的新疗法正处于积极的临床研究中，其中数款疗法已进入3期临床阶段，涵盖布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、CD40L靶向单抗、CD19靶向双抗等。 作为全球医药创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸为其中一些获批疗法或在研疗法提供赋能，通过“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程、从而早日造福病患。 在对抗MS的漫漫征途中，科学家数十年如一日的追寻带来了一款又一款的MS疗法。我们也期待，在未来能见证更多创新疗法的问世，帮助更多患者开启生命的新篇章。 参考资料： [1] Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf.  Retrieved Oct 20, 2025 from https://www.msif.org/wp-content/uploads/2020/10/Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf [2] History of Multiple Sclerosis | MSAA. Retrieved Oct 20, 2025 from https://mymsaa.org/ms-information/overview/history/ [3] Ransohoff, R. M., Hafler, D. A., & Lucchinetti, C. F. (2015). Multiple sclerosis—a quiet revolution. Nature Reviews Neurology, 11(3), 134-142. doi: 10.1038 / nrneurol.2015.14 [4] Lublin, F. (2005). History of modern multiple sclerosis therapy. Journal of Neurology, 252(Suppl 3), iii3-iii9. https://doi.org/10.1007/s00415-005-2010-6 [5] Treatment of Multiple Sclerosis. Retrieved Oct 20, 2025 from  https://www.nature.com/collections/whyfzwfvvr/timeline/ 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

编者按：多发性硬化（MS）是一种进展性、终身性的自身免疫性中枢神经系统疾病。二十世纪90年代，能够在缓解期有效控制病情进展的免疫调节药物问世，是多发性硬化治疗领域的重要突破。此后，多种作用机制各异的免疫调节疗法相继出现。近十多年来，更多创新疗法不断涌现，显著改善了患者的生存状况和生活质量。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，见证了多款多发性硬化创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款多发性硬化创新疗法的研发进程、造福病患。 目前，在全球约有300万多发性硬化患者，该疾病至今仍无法治愈。这个病好发于29~39岁的青壮年，女性更为多见。患者的免疫系统会攻击保护神经纤维的髓鞘，导致神经髓鞘不断损伤与脱落。这一过程逐步导致大脑、脊髓以及视神经功能障碍，进而引起身体机能下降，以及认知功能逐渐减退。 根据临床病程，多发性硬化分四种类型：复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（PRMS），其中复发缓解型多发性硬化最为常见，表现为疾病周期性复发和缓解，但缓解往往不完全，不少患者仍残留部分神经功能障碍。随着病程延长，RRMS可能逐步进展为更严重的SPMS。进入SPMS阶段后，患者神经功能障碍持续加重且不再缓解，残疾程度不断累积，最终可能导致失明、丧失自理能力甚至死亡等严重后果。 图片来源：123RF 免疫调节注射疗法开启“疾病修正治疗” 二十世纪50年代，糖皮质激素（如可的松）被应用于多发性硬化症复发的治疗，能在急性期减轻发作症状、缩短病程，但其作用主要限于短期缓解，无法改变疾病的长期进展。 至二十世纪80年代后期，科学界逐渐意识到，异常的自身免疫反应在多发性硬化恶化过程中的重要作用，并开始积极探索具免疫调节功能的疗法。 数年后，重组人干扰素-β-1b（IFN-β-1b）在临床试验中证实证明能有效延缓RRMS自然病程，使患者在2年内的年复发次数减少34%。该药物于1993年7月获FDA批准上市（商品名：Betaseron），用于RRMS门诊患者，以减少临床恶化的频率。此后，同类药物IFN-β-1a（商品名：Rebif）于2002年获FDA批准用于RRMS患者，除减少复发外，还能明显延缓残疾进展。2014年，其升级版——聚乙二醇化干扰素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名：Plegridy）获FDA批准上市，通过聚乙二醇化延缓药物半衰期，在保持疗效的同时降低给药频率，提升了患者的治疗依从性。 在干扰素类药物之外，1996年获FDA批准用于RRMS的格拉替雷（glatiramer，商品名：Copaxone）也是早期获批的注射疗法之一。这款药物是由4种氨基酸组成的多肽类混合物，这些肽被认为能竞争性地抑制免疫细胞和髓磷脂之间的相互作用，从而发挥免疫调节效果。 这些早期注射疗法的成功，让多发性硬化告别了只能缓解症状的时代，进入了可通过 “疾病修正治疗”控制病情进展的新阶段。直到今天，它们仍是多发性硬化治疗体系中的重要组成部分。 生物制剂类靶向疗法改写更多患者命运 然而另一个现实是：约三分之二的患者仅能达到中等疗效（即让年复发率降低约30%）。另有约三分之一的患者几乎没有应答。为提升疗效并惠及更多患者，科学界持续推进药物研发，催生了一系列靶向疗法。 其中，由Athena Neuroscience、Elan公司与渤健共同开发的natalizumab（一款针对α4β1整合素的人源化单克隆抗体），是首个获批用于MS的生物制剂类靶向疗法。2004年，natalizumab获FDA批准上市（商品名：Tysabri），用于RRMS患者的治疗。FDA指出，在医疗需求高度未满足的该疾病领域，这款全新机制的药物与当时已有的药物相比具有显著优势。2006年，长期临床试验进一步证实，与安慰剂组相比，natalizumab治疗2年，残疾持续进展风险降低42%-54%，年复发率降低68%。 2014年，另一款靶向CD52的单抗药物——阿仑珠单抗（alemtuzumab，商品名Lemtrada）获FDA批准扩展用于RRMS治疗。该药此前已在慢性淋巴细胞白血病领域应用十余年，由拜耳与赛诺菲旗下健赞（Genzyme）共同开发。经过多年潜心研究，初步临床试验显示，经过长达3年的治疗，与接受传统免疫调节药物治疗的患者相比，接受阿仑珠单抗治疗的患者年复发率降低了74%，持续残疾累积风险降低了71%，残疾评分也得到改善。2014年，阿仑珠单抗获FDA批准用于RRMS患者。 从2016年起，更多单克隆抗体靶向疗法陆续获FDA批准用于多发性硬化，包括靶向B细胞表面CD20抗原的奥瑞利珠单抗（ocrelizumab，商品名：Ocrevus）、奥法妥木单抗（ofatumumab，商品名：Kesimpta）以及ublituximab（商品名：Briumvi）。其中，奥瑞利珠单抗是FDA批准针对PPMS患者的首个创新疗法。PPMS约占MS的10%，疾病进展更快且持续加重、严重程度更高，生活质量更差。长期随访研究显示，接受奥瑞利珠单抗治疗11年后，在复发性MS患者中，80%的患者无残疾进展，多达92%的人仍能独立行走、不需要包括轮椅在内的各种助行器；即使是更严重的PPMS患者，也有33%的患者无残疾进展、80%的人无需依赖轮椅。此外，这款药物只需半年输注1次，有助于提高治疗依从性。 小分子疗法引领MS口服靶向治疗时代 在相当长的时间内，获得FDA上市的MS疗法都需要注射治疗。因此，科学家们也在寻找用药更便捷的小分子口服药物，由此诞生了作用机制各异的小分子疗法，包括达伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）、特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）、富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升级版本富马酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity），还有以芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）为代表的多款神经鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂类口服靶向疗法。 2010年1月，达伐吡啶获FDA批准上市，成为全球首款MS口服疗法。这是一款钾离子通道阻滞剂，可恢复脱髓鞘神经纤维的信号传导，从而改善MS患者的运动功能障碍，尤其是步行障碍。 特立氟胺是类风湿关节炎“老药”来氟米特的活性代谢物，通过阻断嘧啶的合成途径、可逆性抑制二氢乳清酸脱氢酶，进而抑制活化的T、B淋巴细胞增殖，同时保留保护性免疫应答；富马酸二甲酯和富马酸地洛西美则是通过激活Nrf2通路、发挥免疫调节和细胞保护作用，后者具有更好的胃肠道耐受性。 除上述药物外，当前MS领域其他小分子口服疗法多属S1P受体调节剂类别，具有靶点明确、疗效突出的特点。2010年9月，芬戈莫德获FDA批准上市，成为全球首个可降低MS复发频率的口服疗法。作为一款S1P受体调节剂，它通过与淋巴细胞表面的S1P受体结合、使其保留于淋巴结而发挥作用。长期临床试验表明，使用芬戈莫德治疗10年后，46%的患者无复发，96%和68%的患者的扩展残疾功能量表（EDSS）评分分别维持在7分和4分以下（得分越低，说明残疾进展的程度越轻）。 图片来源：123RF 此后，芬戈莫德的升级产品、第二代选择性S1P受体调节剂西尼莫德（siponimod）开始向MS中相对更严重的类型——SPMS发起挑战。该类型通常由RRMS多次复发后演变而来，既往疾病修正治疗效果有限，预后较差。 西尼莫德对S1P受体中的特定亚型S1P1、S1P5具高选择性，通过与二者的结合，它既能阻止淋巴细胞进入中枢神经系统、降低炎症反应，还能穿透血脑屏障、促进髓鞘再生，起到神经修复作用。在临床试验中，即使在患病近16年的SPMS患者中，这款药物仍能显著降低3个月、6个月后的确认残疾进展风险，并将年复发率降低了55%。2019年，西尼莫德获FDA批准上市（商品名：Mayzent），用于治疗复发型多发性硬化（RMS）成年患者，包括活跃的SPMS、RRMS和临床孤立综合征（CIS）。 2020年至2021年间，另有两款第二代选择性S1P受体调节剂类口服疗法获FDA批准用于复发型MS患者，分别是奥扎莫德（ozanimod，商品名：Zeposia）与Ponesimod（商品名：Ponvory），进一步丰富了该类药物选择。 研发探索仍在继续 过去25年间，FDA已累计批准了至少15款治疗多发性硬化的新疗法。作为一体化新药研发生产赋能平台，药明康德有幸参与其中多项疗法的研发进程，助力合作伙伴将创新治疗方案带给全球患者。 尽管多发性硬化的治疗在近年来取得长足进步，但由于该疾病具有高度异质性，且受到血脑屏障的生理限制，现有疗法在实现长期疾病控制与有效神经保护方面仍面临挑战。因此，全球医药产业持续投入研发，致力于为患者带来更安全、有效、便利的治疗选择。当前，近80款针对多发性硬化的新疗法正处于积极的临床研究中，其中数款疗法已进入3期临床阶段，涵盖布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、CD40L靶向单抗、CD19靶向双抗等创新机制。 在多发性硬化治疗探索的漫长征程中，正是科学家数十年如一日的坚持，以及广大患者与家庭的信任与支持，推动了一款又一款突破性疗法的诞生，实现了治疗效果质的飞跃。在此，我们向所有迎难而上、致力于攻克多发性硬化的科研与医疗工作者致以崇高敬意。药明康德也期待与业界伙伴继续携手同行，共同见证更多创新疗法的问世，造福更多病患。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。