Dimethyl fumarate

从2014年到2023年，FDA批准了487种药物，其中有193种药物的年销售额峰值预计超过10亿美元。也就是说，这些新药中将近39%会跻身“重磅炸弹”之列。 “重磅炸弹”的吸引力不仅在于带来数十亿美元收入，改善公司财务状况，还包括刺激对研发计划的额外投资。因此，尽管成就一款“重磅炸弹”产品得投入大量时间和资源，但考虑到潜在的巨额获利机会，很多公司依然乐此不疲。 这个领域的格局如何？谁是最大的赢家？打造爆款需要多长的周期？以及，收获“重磅炸弹”的最佳方式，是内部研发抑或外部投资？ 结合Evaluate Pharma的数据，下文将就这些问题，逐一做出分析梳理。 1 “名人堂”格局 几十年来，“重磅炸弹”一直被宽泛地定义为年销售额超过10亿美元的药物。不过，随着市场的发展，制药商越来越多地关注创收规模更大的产品，比如年销售额在50亿美元以上、可作为其投资组合支柱的超级“重磅炸弹”。 在2014年至2023年FDA批准的487种药物中，Evaluate Pharma预测，39%有望成为“重磅炸弹”。 具体来说，Evaluate Pharma将它们分成三个段位：有17种药物属于第一梯队，它们的年销售额最高都突破100亿美元；超过50亿美元的，有42种药物；另外的114种药物，每年将卖出超过20亿美元。 COVID-19提供了一个独特的商业机会。 Evaluate Pharma数据集中，辉瑞/BioNTech的COVID-19疫苗Comirnaty，以及辉瑞的COVID-19抗病毒药物Paxlovid，都跻身年收入峰值的前五名。 Comirnaty和Paxlovid已触及天花板。Comirnaty在2021年的销售额为412.1亿美元，Paxlovid在2022年的销售额为189.3亿美元。随着COVID-19消退，这两款并不典型的“重磅炸弹”正在经历快速下行期。 如果撇开COVID-19相关产品，Evaluate Pharma预测年度销售额最高的5种药物，分别是来自默沙东的抗癌药物Keytruda（312.8亿美元）、诺和诺德的肥胖症治疗药物Wegovy（222.2亿美元）、赛诺菲/再生元的免疫疾病药物Dupixent（200.2亿美元）、强生的多发性骨髓瘤药物Darzalex（168.7亿美元）和艾伯维的自身免疫疗法Skyrizi（161亿美元）。 Keytruda正在书写自己的故事。从2014年上市到2028年出现专利悬崖，该药有望创造制药行业累计收入之最（2510.9亿美元）。截至2023年，Keytruda带来1016.7亿美元的收入。这意味着，它在失去专利保护前的最后五年里，将比上市的前九年收入翻了一番有余。 2014年到2028年的14年期间，其他收入最多的药物排名，预计会是诺和诺德的Ozempic（1352.8亿美元）、BMS的Opdivo（1255.5亿美元），随后是Dupixent（1203.6亿美元）和Comirnaty（11873亿美元）。 横向对比上述药物的累计销售额是不精确的，因为面世时间段不同——Keytruda在2014年上市，Comirnaty则在2021年。然而，这些数据某种程度显示了一款超级“重磅炸弹”可以给药企带来的收入空间有多大，尤其考虑到产品上市时间越长，制造和销售成本通常越低。 相较而言，那些创收峰值越低的产品，其整个生命周期的表现则越弱。 例如，诺华旗下Cosentyx和Entresto预计峰值年销售额将低于70亿美元，与100亿美元以上档位的药物相比，前两者在14年期间的创收预计大幅减少，只有582.6亿美元和450亿美元。 这就多少解释了，为什么药企更愿意把筹码押注在有可能成为超级“重磅炸弹”的单品上，而不是去开发更多市场潜力较小的药物。 2 争夺适应症 药企一直热衷于开发有可能治疗多种疾病的药物，通过扩大适应症，为产品收入增长铺平道路。 “药丸管线”（pipeline-in-a-pill）这个短语在研发圈已变得人尽皆知，就像“珍珠链”（string of pearls）——指的是借助中小型交易的广撒网来整合外部创新——在医药并购领域的流行一样。 对畅销药物的分析，强调了扩大适应症在推动销售额增长方面的价值。但同时，这也提出一个问题，即该模式未来是否会以同样的节奏持续下去。 纵观自2014年以来上市、预计在销售峰值排名前20种药物中，有一半获得了FDA批准的3种或以上适应症，而获得5种或以上适应症的批准的产品有7款。 Keytruda是拥有20种不同癌症适应症的典型代表。Evaluate Pharma数据显示，Keytruda在销售额峰值的2027年，预计将产生312.8亿美元的收入。同属于PD-1抑制剂的Opdivo获批标签仅次于Keytruda，共有11种癌症适应症，预计2027年的峰值年销售额为134.5亿美元。 处在另一个极端的是Trikafta，一款来自Vertex Pharmaceuticals、只获批用于治疗囊性纤维化这项唯一适应症的产品。 大体来说，单凭一种适应症很难获得超级“重磅炸弹”的地位，但正如Trikafta所表明的那样，当一种药物填补了大量患者群体尚未被满足的需求时，这种情况也并非不可能。 抗肿瘤已成为药物通过适应症扩展实现增长的关键领域。这方面，一个典型的上市模式，是一种药物从难以治疗或晚期疾病开始，然后扩展到早期治疗和不同的适应症。 前述的20种药物中，有7种就归入抗癌药物。而这7种药物，都至少获得4种适应症的批准。 01 扩展用途将放缓？ 过去10年里，适应症扩展一直是业界关注的重点，但在美国《通货膨胀削减法》（IRA）引入了Medicare药品价格谈判后，业界预计，既往的药品开发模式会被打破。 Evaluate Pharma的预测也呈下降趋势。对于2019年及以后批准的药物，五年内补充批准适应症数量平均值从2.5个，降至2023-2028年的预测值1.8个。 更深入地研究发现，“重磅炸弹”药物的在研适应症也在减少。 2018年，在美国获批的“重磅炸弹”药物平均开展了5.5项用于其他病症的临床研究，而到了2022年，这个数据只有2.3项，降幅接近60%。 2023年获得FDA首次批准并有望成为“重磅炸弹”的17种药物中，有6种尚未用于任何其他疾病的临床试验。GSK的Arexvy、辉瑞的Abrysvo就在此之列，因为它们本就是为应对RSV感染而设计的。 尽管如此，MNC对“药丸管线”战略的兴趣似乎并未减弱。适应症扩展机会是近年一些备受瞩目的BD交易基石，例如，辉瑞2021年收购Arena Pharmaceuticals后将获得Velsipity，默沙东2021年收购Acceleron Pharma后将获得Winrevair。 现阶段，推动适应症不断扩大的趋势的一个研发领域是ADC。先行者第一三共/阿斯利康开发的Enhertu，已获准用于5种类型癌症，并正在对另外11种类型癌症进行试验。 这两家公司还在开发第二款ADC datopotamab deruxtecan，后者有望于今年获批，并在其首个适应症非小细胞肺癌赛道成为“重磅炸弹”。此外，该药还在开展另外12种类型肿瘤的临床试验。 02 获胜的治疗领域 根据Evaluate Pharma资料，在2014年到2024年的10年中，抗肿瘤一直是最赚钱的药物开发领域，抗感染药物次之。 2014年至2023年间，FDA批准了51种被归类为抗肿瘤和免疫调节剂（最常用于治疗癌症）的药物，其中31种已经成为“重磅炸弹”。未来4年，另有20种抗癌药物的销售额预计将达到10亿美元，包括CAR-T疗法阵营的Abecma（BMS）、Carvykti（传奇生物），以及ADC赛道的Polivy（罗氏）。 抗感染药物表现也不错。过去10年中，有27种相关药物年营收突破10亿美元。值得注意的，COVID-19的作用并没有想象中那么大。Comirnaty等产品确实成绩亮眼，但纵观27种“重磅炸弹”，大多数都是在COVID-19之前问世的。 更进一步看，吉利德是抗感染药物领域的佼佼者，得益于艾滋病、肝炎领域的深耕，以及COVID-19疗法Veklury的推出，它在27种“重磅炸弹”里占据7席。 展望未来，RSV将是一个利润丰厚的赛道，Arexvy、Abrysvo等疫苗以及阿斯利康/赛诺菲的单克隆抗体疗法Beyfortus都将成为大卖点。 3 多久能成功？ 放量轨迹是评估新药长期商业成功可能性的重要指标。 从历史来看，一款新药的首年销售额能否达到2亿美元，很大程度可以预测其会不会跻身“重磅炸弹”之列。不过，在肿瘤和免疫学等治疗领域，随着竞争加剧，10亿美元的爬升期已经延长。 而一款新药的年营收如果能迅速达到10亿美元，往往预示着超级“重磅炸弹”的问世。这种情况通常发生在关键的未满足需求领域。 Evaluate Pharma数据显示，在2014年以来上市的20种最畅销药物中，销售额达到10亿美元或以上平均需要3年时间。销售额超过50亿美元的15种药物，平均需要5.5年才能达到这一门槛；而销售额超过100亿美元的5种药物，平均需要6.6年。 在年初和年末获批的产品，上市首年都会被归入同一年。但由于具体时间有别，因此有些案例不适合直接进行商业成绩比较。 所以，Evaluate Pharma的“重磅炸弹”成长期分析，排除了礼来2023年12月才推出的肥胖症药物Zepbound。分析也不包括COVID-19产品和吉利德的丙肝药物Harvoni，因为它们的放量轨迹并不典型。 最终覆盖的药物中，礼来的Mounjaro——与Zepbound中使用的活性成分相同，被批准用于治疗2型糖尿病——是销售额增长最快的超级“重磅炸弹”。仅在上市的第二年，Mounjaro的收入就达到51.6亿美元，这大概是由于该药在标签外用于治疗肥胖症。 诺和诺德的Wegovy也是一款潜力产品。如果在获得FDA批准后的头两年没有面临供应限制，Wegovy可能也会经历Mounjaro类似的放量轨迹。 2021年和2022年，Wegovy的销售额分别为2亿美元、8.88亿美元。供不应求的局面虽然蔓延到2023年，但2024年第一季度，Wegovy卖出13亿美元，同比增长107%。 吉利德的艾滋病药物Biktarvy是另一个引人注目的产品。上市第一年，它就以11.8亿美元的营收成为“重磅炸弹”。在2022年，即上市五年后，Biktarvy年销售额突破100亿美元。 不过，Biktarvy属于一种基于知名老药的联用策略开发的疗法，因此它的放量轨迹不一定与全新药物相似。符合典型商业化模式、上市第一年销售额就超过10亿美元的药物，确实不多见。 其他接近这个目标的产品，包括2012年再生元推出的湿性年龄相关性黄斑变性疗法Eylea、2013年渤健推出的多发性硬化症药物Tecfidera、2015年BMS推出的抗癌产品Opdivo，以及2018年罗氏推出的多发性硬化症药物Ocrevus。 4 收割的方法 Big Pharma通过收购小型Biotech来获得“重磅炸弹”，可能是最常见的策略。但根据Evaluate Pharma的资料集，当将资产限定在临床开发阶段，只有81家药企是通过并购拥有“重磅炸弹”。 与之对比，105家药企要么在内部研发“重磅炸弹”，要么在临床试验开始前就买入“重磅炸弹”。 许多自主研发“重磅炸弹”的公司，都是Big Pharmas或Big Biotech，例如推出Ozempic的诺和诺德，以及研发了Tremfya的强生。 还有一些利基产品通过对外授权，为原创者带来巨额收入。一个例子是Sarepta Therapeutics与罗氏合作开发的杜氏肌营养不良症基因疗法Eleidys，预计2028年，Elevidys将给Sarepta带来24亿美元，而罗氏仅获得4.89亿美元。 01 选择路线 临床前易手：Keytruda 如今默沙东旗下超级“重磅炸弹”PD-1抑制剂Keytruda，最初是由Organon的科学家发现的。2007年11月，Organon被先灵葆雅以144亿美元收购；2009年11月，先灵葆雅又被默沙东以411亿美元收购。但Keytruda仍处于临床前阶段。 默沙东直到2011年才对Keytruda表现出一些兴趣，当时，该药被推进到转移性癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌的I期临床。 在临床阶段易手：Opdivo 2009年，BMS以24亿美元收购Medarex，从而获得了PD-1抑制剂Opdivo。 Medarex从2006年启动Opdivo的首次临床试验，而在此之前，这款疗法诞生于小野制药的实验室。当Medarex从小野制药获得许可时，它仍处于早期研究阶段。2014年12月，Opdivo首次被批准用于治疗黑色素瘤，并在一年后取得了“重磅炸弹”的地位。 在商业化时期易手：Ultomiris 当阿斯利康在2021年7月以133亿美元收购Alexion Pharmaceuticals，从而获得治疗阵发性夜间血红蛋白尿药物Ultomiris时，该产品已经上市两年了。 Ultomiris直到2022年才成为一款“重磅炸弹”产品，但此前该药物就已经被预测将达到该目标，业内人士分析，这种吸引力可能也是阿斯利康决定收购Alexion的主要因素。 永不易手：Ofev BI在2005年首次将酪氨酸激酶抑制剂Ofev推进临床试验。2014年，Ofev被批准用于特发性肺纤维化，2017年成为“重磅炸弹”。在此期间，BI从未就该产品达成授权或转让协议。 02 砸钱交易 要想从外部获得“重磅炸弹”，主要有三种策略：授权、购买产品或收购整个公司。 其中，收购公司最受欢迎。过去10年里，有49家被收购药企的产品达到了“重磅炸弹”门槛，或者虽然仍在临床试验阶段但预计会成为“重磅炸弹”。 一些买家乐于承担一定的风险。根据Evaluate Pharma统计，有28家药企在“重磅炸弹”尚处于临床开发时就采取了收购行动。而另外的21家药企，则是通过在产品获批后收购开发公司，依次降低风险。 相较于获批产品，授权交易更有可能发生在临床阶段的潜在“重磅炸弹”上——发现一种药物的前景，并在早期临床阶段就签约，这是一种非常有利可图的策略；如果开发过程出了问题，也就不需要支付里程碑和销售分成。 03 榜样之鉴 如果把过去10年里追逐“重磅炸弹”的努力比作一场竞争，那么，礼来和阿斯利康是共同的赢家。 这段时间里，两家公司分别获得13种已经跨过10亿美元年营收门槛，或者被预测将成为“重磅炸弹”的药物。从资产来源角度看，礼来成功自研出8种药物；阿斯利康只有2种药物是自己发现的，被归入内部研发的其他3种药物，在临床前阶段由其引进或买入。 减重市场需求激增的推动下，礼来的“重磅炸弹”正带来更多的收益。预计到2028年，Mounjaro将成为礼来最畅销的药物，销售额达到121亿美元。同年，阿斯利康年最畅销的药物将是肺癌疗法Tagrisso，销售额将达到78亿美元。 不过，倘若换个角度看，阿斯利康的成就或许更大。Evaluate Pharma称，从2014年到2028年，阿斯利康13种“重磅炸弹”产品销售额累计达3060亿美元。礼来的相应数字为2830亿美元。 10家拥有最多“重磅炸弹”的公司，以百分比计算，自主研发产品方面做得最好的是吉利德：9种药物中的7种都是公司内部研发的，自研率高达78%。 BMS处于另一个极端。纵观它的10种“重磅炸弹”产品，除了2种来自内部开发，其余的都是通过收购获得。BMS以740亿美元收购Celgene，获得其中的4种。但更具性价比的交易，是2009年以24亿美元的低价收购Medarex，获得了免疫检查点抑制剂Yervoy和Opdivo。 Opdivo的年度销售额预计将在2027年达到130亿美元以上的峰值，这表明，如果操作得当，交易是进入“重磅炸弹”名人堂的绝佳途径。 参考资料： Billion Dollar Blueprint: The Journey to Blockbuster Status；Evaluate Pharma 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。