A Single-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Dimethyl Fumarate in Preserving Islet β-Cell Function in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus

Purpose of the Clinical Trial:
This clinical trial aims to investigate whether dimethyl fumarate can treat adults with newly diagnosed type 1 diabetes and to evaluate the safety profile of dimethyl fumarate.
Primary Research Questions:
Does dimethyl fumarate protect pancreatic beta-cell function in adults with newly diagnosed type 1 diabetes? What medical issues may arise in individuals taking dimethyl fumarate?
Study Design:
Researchers will compare dimethyl fumarate with a placebo (an identical substance without active ingredients) to determine whether Dimethyl fumarate can effectively treat type 1 diabetes.
Participant Activities:
Take dimethyl fumarate orally twice daily for 24 weeks. Attend on-site visits every 4 weeks during the intervention period and every 12 weeks after the intervention for examinations and assessments.
Record symptoms, blood glucose control, islet function, and insulin usage throughout the trial.

开始日期2025-12-31

申办/合作机构

南京医科大学

[+2]

TCTR20240704011

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A randomized, open-label, parallel-group, single-dose comparative pharmacokinetics study of a candidate biosimilar WT-1 Trastuzumab with reference product in healthy male subjects

开始日期2025-09-30

申办/合作机构

Chulabhorn Research Institute

NCT07138833

/ Not yet recruiting临床4期

A Multicenter, Open-label, Single Group, Phase 4 Study to Evaluate Dimethyl Fumarate Enteric-coated Capsules in Relapsing Multiple Sclerosis (RMS)

The goal of this clinical trial is to evaluate the efficacy and safety] in [subjects diagnosed with RMS according to the 2017 McDonald criteria, including clinically isolated syndrome (CIS), relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS), and active secondary progressive multiple sclerosis (SPMS).
The main questions it aims to answer are:
[Question 1] The efficacy of dimethyl fumarate enteric-coated capsules in the treatment of RMS.
[Question 2] The safety of dimethyl fumarate enteric-coated capsules in the treatment of RMS.
Participants will:
Eligible 50 RMS patients will orally take dimethyl fumarate enteric-coated capsules during treatment, with an initial dose of 120 mg twice daily for 7 days, followed by a maintenance dose of 240 mg twice daily for 48 weeks.
The annualized relapse rate (ARR) at Week 48 will be observed.

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

齐鲁制药有限公司

100 项与富马酸二甲酯相关的临床结果

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100 项与富马酸二甲酯相关的转化医学

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100 项与富马酸二甲酯相关的专利（医药）

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6,008

项与富马酸二甲酯相关的文献（医药）

2026-02-01·Central nervous system agents in medicinal chemistry

Dimethyl Fumarate Attenuates Behavioral and Structural Impairments Associated with Brain Ischemia in Rats

Article

作者: Namavar, Mohammad Reza ; Emamghoreishi, Masoumeh ; Bakhtiari, Mohammad ; Ardakani, Maryam Khastkhodaei

Introduction::

Ischemic stroke remains one of the leading causes of death and physical and mental disability. Oxidative stress, free radicals, and inflammation play critical roles in ischemic brain damage. Free radical scavengers such as edaravone and dimethyl fumarate (DMF), known for their antioxidant and anti-inflammatory properties, are considered promising targets for ischemic stroke treatment. This study aimed to assess the impact of these drugs on brain ischemia

Methods::

Forty-nine rats were randomly divided into seven groups: sham, edaravone, and DMF controls, as well as edaravone, DMF 5, 15, and 30 groups. Middle cerebral artery occlusion (MCAO) was induced in all groups except the sham group. The MCAO groups were administered with either the vehicle, edaravone (3 mg/kg), or DMF at doses of 5, 15, and 30 mg/kg twice daily for 14 days. Neurobehavioral assessments were conducted throughout the experiment, and anatomical changes in the brain were evaluated using stereological methods.

Results::

Edaravone and three doses of DMF improved neurobehavioral functions. All treated rats showed a reduction in the ischemic volume and cell loss in the brain regions when compared with the control animals. MCAO reduced the total number of neurons and just DMF doses had a significant effect on this factor. Interestingly, MCAO increased the number of non-neurons and only the DMF 30 group significantly decreased this parameter. DMF 30 was more effective in ischemic stroke.

Conclusions::

Although edaravone improved neurological functions and reduced the size of brain ischemia and cell loss, DMF, especially at higher doses, exerted a more beneficial effect on these parameters. Therefore, DMF could be proposed as a reinforcement to currently conventional therapies.

2026-01-01·ENVIRONMENTAL RESEARCH

Associations of urinary N, N-dimethylformamide metabolite concentrations with ovarian reserve and in vitro fertilization outcomes based on a prospective cohort study in China

Article

作者: Zhang, Xiaodong ; Zhang, Qi ; Li, Ruijia ; Wan, Yanjian ; Liao, Haiyuan ; Luo, Li ; Qian, Xi ; Duan, Yalin ; Wang, Qi ; Guo, Xiaoni ; Xiao, Wang ; Luo, Xiao ; Huang, Guoning

BACKGROUND:

N,N-Dimethylformamide (DMF) is a recognized reproductive toxicant based on animal studies and male occupational epidemiological data. However, no studies have investigated the association of DMF exposure with ovarian reserve or in vitro fertilization (IVF) outcomes in women.

OBJECTIVES:

To explore the relationship of DMF exposure with ovarian reserve and IVF outcomes in women undergoing IVF treatment.

METHODS:

This study included 737 women undergoing IVF treatment in Chongqing, China, between February and October 2023. One follicular fluid (FF) and three urine samples were prospectively collected from each participant, and the primary metabolite of DMF, N-acetyl-S-(N-methylcarbamoyl)-L-cysteine (AMCC), was measured. Associations between AMCC levels and ovarian reserve or IVF outcomes were assessed using generalized linear models and generalized estimating equations models.

RESULTS:

AMCC (median: 57.4 ng/mL) was detected in over 99% of the urine samples across the three visits, but was undetectable in all the FF samples. Higher urinary AMCC concentrations were associated with several outcomes after adjustment for body mass index, age, ethnicity, smoking status, and reasons for infertility. For example, an interquartile range-fold increase in AMCC at the first visit was associated with higher basal serum estradiol levels (10.1% increase; 95% CI: 4.01-16.6%) but lower oocyte yield (3.24% decrease; 95% CI: -6.20 to -0.19%), mature oocytes (3.41% decrease; 95 %CI: -6.64 to -0.07%), and the proportion of day 3 good-quality embryos [rate ratio (RR): 0.87; 95% CI: 0.79 to 0.96]. Similarly, an interquartile range-fold increase in geometric mean urinary AMCC concentrations across the three visits was associated with decreases in the proportions of day 3 good-quality embryos (RR: 0.82; 95% CI: 0.74 to 0.92) and usable blastocysts (RR: 0.93; 95% CI: 0.87 to 0.999).

DISCUSSION:

Urinary AMCC was positively associated with basal serum estradiol but negatively associated with the number of total and mature oocytes, and the proportions of day 3 good-quality embryos and usable blastocysts. Reducing AMCC-related exposure may help protect female reproductive capacity.

2026-01-01·IMMUNOLOGY

Pyroptosis Drives the Impairment of Colonic Barrier Integrity During Toxoplasma Gondii Chronic Infection

Article

作者: Shi, Zhen ; Zhou, Yumeng ; Guo, Jiaxin ; Pan, Wei ; Yang, Xiaoying ; Zhang, Yongsheng ; Sun, Fenfen ; Huang, Yingting ; Tian, Xiaokang ; Xing, Yihui ; Fu, Linlin ; Wang, Qingling

ABSTRACT:

Toxoplasma gondii ( T. gondii ) impairs gut barrier integrity in hosts, which helps the establishment of long‐term infection and is closely associated with disease progression. However, the precise mechanisms remain largely unclear. This study investigated whether pyroptosis, a form of inflammatory programmed cell death, contributes to the impairment of colonic barrier integrity induced by T. gondii chronic infection in mice. We found that the infection resulted in pronounced pathological damage in the colon, characterised by reduced colon length, decreased expression of tight junction proteins, and elevated serum LPS levels. Interestingly, the infection activated the pyroptosis pathway, supported by the higher expression of NLRP3 (NOD‐like receptor thermal protein domain associated protein 3), Caspase‐1, gasdermin D (GSDMD), GSDMD‐N, as well as IL‐1β and IL‐18. In addition, dimethyl fumarate, an anti‐pyroptogenic drug, significantly attenuated the infection‐induced pyroptosis and colonic pathology. Notably, macrophages exhibited pyroptosis post T. gondii infection, which was attenuated by DMF treatment. Overall, our results uncover that pyroptosis is vital for the impairments of gut barrier integrity post T. gondii chronic infection.

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项与富马酸二甲酯相关的新闻（医药）

2025-12-19

·精准药物

Pfizer与Merck等全球前十制药公司联袂推出 | 药物发现中的溶剂选择指南的白皮书，值得收藏！

Pfizer、Merck、Eli Lilly，Novartis、AstraZeneca，Vertex与Amgen公司聚焦药物发现阶段溶剂的可持续性问题，基于超 40 万例药物发现相关反应的系统研究，指出80-90% 的医药生产废物流由溶剂贡献，联合提出了常见反应的绿色替代条件，并阐述了微型化和高通量实验（HTE）在减少溶剂用量、优化溶剂选择方面的作用，为药物研发中溶剂的可持续性改进提供了全面方案。溶剂在医药生产中的环境占比据 ACS-GCIPR 数据，溶剂贡献了医药生产 80-90%的废物流质量，以及75-80%的全生命周期环境影响。早期药物发现的溶剂研究缺口现有溶剂研究多聚焦 API 后期生产，而药物发现早期（毫克级化合物合成）缺乏系统数据，且常因 “快速获化合物” 目标使用非最优溶剂，据估算该阶段至临床前每年产生350 万 kg废物。常见非可持续溶剂的 “危害清单” 这些被高频使用的溶剂，其危害早已被学界和监管机构明确标注：氯化溶剂：DCM、氯仿是疑似人类致癌物，无安全暴露阈值，燃烧还会产生光气等剧毒气体；1,2-二氯乙烷（DCE）不仅致癌，还易形成爆炸性蒸汽混合物。极性非质子溶剂：DMF、N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）被欧盟 REACH 列为 “高度关注物质（SVHC）”，前者有生殖发育毒性，后者会造成肝脏损伤；N-甲基吡咯烷酮（NMP）具有致畸性，可导致胚胎畸形。醚类溶剂：1,4-二氧六环兼具致癌性和过氧化物爆炸风险；乙醚闪点低至 - 45℃，易燃易爆且会引发肝损伤，早已退出医疗麻醉领域。烃类溶剂：正己烷挥发性强，其蒸汽易形成爆炸隐患，还具有神经毒性，长期接触会导致周围神经病变。药物发现阶段溶剂使用现状反应阶段溶剂使用数据来源：对 2000-2021 年《Journal of Medicinal Chemistry》中超 40 万例反应的分析，前 6 类反应（酰胺合成、杂环合成等）占总反应数的70%。核心问题：超 40% 的反应使用非可持续溶剂，其中：酰胺合成（最常见反应，6.3 万例）：28% 用 DCM、36% 用 DMF，非可持续溶剂占比超70%； Suzuki-Miyaura 偶联（2.9 万例）：26% 用 1,4 - 二氧六环、14% 用 DME，均为有害溶剂；醇氧化反应：54% 用 DCM（常搭配 Dess-Martin 试剂）。后处理与纯化阶段溶剂使用后处理：53% 的反应采用萃取后处理，其中 54%用乙酸乙酯（绿色溶剂），但31%用氯化溶剂、7% 用乙醚（易燃且易生成过氧化物）。纯化：90% 的产物依赖层析纯化，其中正相层析常用正己烷（非绿色），反相层析能耗高；超临界流体色谱（SFC）因设备限制仅少量使用。绿色溶剂改进策略通用策略：经典高风险溶剂的绿色替代研究明确了五类核心高风险溶剂的替代方向，兼顾实用性与可持续性： DCM 的替代萃取环节可用 2-MeTHF；层析环节可选用乙酸乙酯 / 乙醇混合体系，该体系的分离效果与 DCM / 甲醇接近，且无致癌风险；反应环节可采用环戊基甲醚（CPME），适用于多数常规有机反应，安全性显著提升。 DMF 的替代极性化合物溶解可选用环丁砜或二甲基亚砜（DMSO），可通过水相析出实现产物分离；酰胺合成可改用 N-甲基吡咯烷酮的生物基替代物，或直接采用水相体系，无需有机溶剂即可实现高效成键。 1,4-二氧六环的替代 Suzuki-Miyaura 偶联可改用 2-MeTHF / 水混合体系，或直接采用纯水溶液（添加 TPGS-750-M 表面活性剂），在保持反应收率的同时规避致癌风险；Boc 脱保护可改用磷酸水溶液或三氟乙酸 / 乙酸乙酯体系，避免 1,4-二氧六环的使用。乙醚的替代格氏反应可选用 2-MeTHF 或 CPME。正己烷的替代正相层析的非极性洗脱剂可替换为庚烷，其毒性更低、挥发性更弱，且与乙酸乙酯的混合体系可实现产物的直接沉淀，简化后处理流程。对症下药：常见反应的绿色溶剂替代方案针对药物发现中最高频的 10 类反应，本文梳理了成熟的绿色替代条件，兼顾反应效率与可持续性。酰胺键形成：从有毒溶剂到水相体系传统酰胺合成依赖 DCM/DMF，而绿色方案可采用水相 + 生物可降解表面活性剂 Savie 体系，无需有机溶剂即可实现高效成键，且产物易分离；也可使用 2-MeTHF 替代 DCM，在保持反应活性的同时，降低废溶剂的处理难度。 Suzuki-Miyaura 偶联：水相催化成新趋势钯催化的 Suzuki 偶联无需依赖 1,4-二氧六环，水相 + TPGS-750-M 表面活性剂的体系可实现公斤级放大；2-MeTHF 搭配 K3PO4碱的组合，也能在温和条件下完成杂环芳烃的高效偶联，且无重金属残留风险。还原胺化：甲酸体系替代氯化溶剂传统还原胺化常使用氯化溶剂，而甲酸 / 1-丁醇体系可实现 “一锅法” 反应，甲酸既是还原剂也是溶剂，反应完成后仅需简单蒸馏即可分离产物，大幅降低溶剂损耗。 Boc 脱保护：温和条件规避致癌溶剂使用磷酸水溶液在室温下脱保护，或用三氟乙酸 / 乙酸乙酯混合体系，既保证脱保护效率，又避免了致癌溶剂的引入。其他左右滑动查看图片另辟蹊径：微型化与高通量实验的降本增效除了溶剂替代，反应规模的微型化和高通量实验（HTE），为溶剂减量提供了全新思路，实现了 “用更少溶剂做更多实验” 的突破。微型化：从毫升级到微升级的跨越传统反应多在 1mL 的反应瓶中进行，而微型化技术可将反应体积降至25-100μL，40 个微反应的总溶剂量仅相当于 1 个传统反应。更前沿的 1536 孔板纳米合成（1.2μL / 孔），1536 个反应的总溶剂消耗不足 2mL，且能满足药物发现初期毫克级产物的需求。高通量实验：提升效率的同时减少浪费 HTE 技术可同时平行开展数十甚至上百组实验，快速筛选最优溶剂和反应条件。HTE能够快速优化提高并行合成的成功概率、突破纳米级合成的界限、最大限度地减少危险。溶剂筛选工具与指南 CHEM21 溶剂选择指南作为溶剂初筛的 “黄金标准”，该指南对 53 种常见溶剂和多种新兴绿色溶剂，从安全、健康、环境三个维度打分（1-10 分），将溶剂分为三类：推荐溶剂：水、乙醇、乙酸乙酯等，这类溶剂低毒、低环境影响，且能满足多数常规反应需求；有问题溶剂：甲醇、异丙醇等，存在一定急性毒性或挥发性，但通过防护措施可可控使用；有害溶剂：DCM、DMF、1,4-二氧六环等，具有明确的致癌、致畸或爆炸风险，需优先替换。新兴绿色溶剂：如 γ- 戊内酯、乙基乳酸酯，存在毒理 / 生态数据缺口，需进一步验证。 ACS-GCIPR 溶剂筛选工具注重分子特性而非溶剂本身，涵盖272 种溶剂（含传统 / 绿色溶剂），集成 30 项理化性质（沸点、介电常数、Hansen 参数等）。基于主成分分析（PCA）将溶剂映射至 5 维空间，可消除人为偏见，识别功能相似的替代溶剂（如酯类同系物的极性匹配）。去身份化筛选：筛选过程中仅根据反应所需的极性、氢键能力等属性匹配候选溶剂，消除了 “习惯用 DCM 做萃取”“优先选 DMF 溶解难溶底物” 等偏见；多维度属性匹配：PC1 维度代表溶剂的整体亲脂性-极性，PC2 维度反映氢键结合能力，PC3-PC5 则涵盖溶剂体积、三维结构等精细属性，可精准匹配不同反应的溶剂需求；场景化应用：在新反应的溶剂筛查阶段，快速锁定最优属性区间；在已有溶剂的替代优化阶段，找到功能相似的绿色替代品。总结早期药物发现阶段溶剂非可持续性问题突出，超 40% 反应依赖有害溶剂；通过溶剂筛选工具（ACS-GCIPR/CHEM21）、绿色条件替换、微型化 / HTE 技术的结合，可显著降低溶剂消耗与环境风险，同时需关注溶剂全生命周期（含生产阶段）的绿色化。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

诊断试剂临床研究

2025-12-16

·学术经纬

伴随终身的疾病，逐渐让人丧失自理能力！这些创新疗法正拯救数百万人的生命

编者按：多发性硬化（MS）是一种致残性自身免疫性中枢神经系统疾病。根据世界卫生组织官网数据，全球MS患者超过了180万。过去十多年间，多款疗法获监管机构批准治疗MS，极大改善了患者的生存状况。同时，全球目前还有一系列针对MS的研发管线正在持续推进，旨在为患者提供更好的治疗选择。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括MS在内各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。多发性硬化（MS）是一种终身进展的中枢神经系统自身免疫病，迄今还没有治愈手段。该病多见于中青年群体，女性患病率更高。MS的核心病理是免疫系统错误攻击包裹神经纤维的髓鞘，使其不断受损、脱落，进而影响大脑、脊髓及视神经的正常传导功能。MS会导致患者的行动能力与认知功能逐渐下降。根据病程特点，多发性硬化可分为四种类型：复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（PRMS）。其中RRMS最为常见，疾病常呈周期性复发与缓解，但每次缓解可能并不完全，残留症状会逐渐累积。RRMS患者有约四分之一在确诊10年内进展为SPMS，随着时间推移这一比例将更高。一旦进入SPMS阶段，症状多呈持续恶化趋势，患者逐渐丧失生活自理能力，甚至面临视力丧失和生命威胁。图片来源：123RF 从19世纪到20世纪上半叶，科学界逐渐揭示MS的神经病学本质和其背后的免疫异常机制。20世纪50年代，科学家发现可的松等糖皮质激素能够缓解MS急性发作，但无法长期阻止疾病进展。直到上世纪90年代，首批能够在缓解期控制病情的免疫调节剂问世，标志着“疾病修正疗法”时代的开启。随后，不同靶点、不同机制的疾病修正疗法相继出现，让控制MS进展成为了可能。过去十余年，更多新型疗法的不断诞生进一步改善了患者的长期预后。这篇文章也将回望近些年来多发性硬化创新疗法的发展历程。传统免疫调节注射疗法 20世纪80年代末，研究者逐渐认识到异常的免疫攻击在多发性硬化病程恶化中发挥关键作用，于是开始探索各种免疫调节策略的治疗潜力。重组人干扰素-β-1b（IFN-β-1b）首先成为突破口。临床研究显示，它能显著延缓复发缓解型多发性硬化（RRMS）的自然进展，使患者在两年内的复发次数减少约34%。1993年7月，IFN-β-1b（商品名Betaseron）获FDA批准，成为能够真正改变RRMS病程的治疗手段。2022年，同类药物干扰素-β-1a（商品名Rebif）获批，其既能降低复发频率，还可延缓持续性残疾的出现。2014年，Rebif的升级版本——聚乙二醇化干扰素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名Plegridy）获FDA批准，延长了体内作用时间，从而降低给药频率，提高患者的长期依从性。图片来源：123RF 除干扰素外，格拉替雷（glatiramer，商品名Copaxone）也是早期注射型免疫调节剂之一。它由四种氨基酸构成的多肽混合物组成，能够竞争性阻断免疫细胞与髓磷脂的异常相互作用，从而发挥保护作用。该药于1996年获FDA批准，用于RRMS的长期治疗。这些注射疗法的成功标志着MS治疗从单纯缓解症状迈向真正能够改变病程的疾病修正治疗阶段。这类传统免疫调节剂至今仍是MS治疗体系中的重要基石。生物制剂靶向疗法问世传统免疫调节注射疗法改变了MS的治疗格局，但仍有约三分之一的患者几乎无应答。为了让更多患者获益，科研界和产业界开始探索生物制剂靶向疗法。由Athena Neuroscience、Elan与渤健合作开发的natalizumab，是首个获批用于MS治疗的生物制剂类靶向药物。它的出现，源于一次“误打误撞”的研究发现。 20世纪90年代，斯坦福大学斯坦曼实验室与Athena Neuroscience的泰德·耶德诺克（Ted Yednock）博士团队合作，希望了解MS的关键病理环节之一——淋巴细胞如何穿透血脑屏障。在动物实验中，他们意外发现一种“推波助澜”的分子——α4β1整合素，它能帮助淋巴细胞越过血脑屏障，引发大脑炎症。更令人惊喜的是，相应的抗体能够抑制这种异常浸润。图片来源：123RF 意识到这项发现的突破性意义后，团队迅速调整方向，研发出针对这一靶点的人源化单抗natalizumab。凭借出色的临床数据，Tysabri（natalizumab，那他珠单抗）在2004年获FDA批准上市，用于RRMS的治疗。长期随访数据进一步证实了其疗效：治疗两年后，与安慰剂相比，患者的残疾持续进展风险下降42%-54%，年复发率下降68%。 2014年，另一款靶向CD52的Lemtrada（alemtuzumab，阿仑单抗）也获批用于MS治疗。这一药物早在20世纪90年代末就已在少量患者中展现出抑制大脑新发炎症与减少复发的潜力。然而，尽管炎症减少，大多数患者仍表现出疾病进展，这一矛盾曾让研究团队困惑不已。多年研究后，谜底终于揭晓：在MS的病程中，“炎症”与“退行性神经损伤”是相互关联但又相对独立的两条病理轨迹。MS的发作会引发炎症，同时累积神经损害；当损害达到一定程度后，即便炎症消退，退行性进展也会继续，就像滚下雪坡的雪球很难停止。因此，研究者推断：要让alemtuzumab发挥最大价值，需要尽可能在疾病早期使用。后续的临床研究显示，接受alemtuzumab治疗三年后，患者年复发率下降74%，持续残疾累积风险下降71%，残疾评分也明显改善。最终，这款药物获得FDA批准，为RRMS患者带来了新的选择。自2016年起，多款靶向CD20的单克隆抗体陆续获FDA批准，包括：Ocrevus（ocrelizumab，奥瑞利珠单抗）；Kesimpta（ofatumumab，奥法妥木单抗）；Briumvi（ublituximab，乌妥昔单抗）等。其中，奥瑞利珠单抗是FDA批准的首个用于PPMS的创新疗法。PPMS占MS患者的约10%，没有明显缓解期，残疾累积更快，生活质量常受严重影响。长期随访数据显示，经过奥瑞利珠单抗治疗11年后，PPSM患者中有33%的患者无残疾进展、80%的人无需依赖轮椅（部分患者可能需要比轮椅更简单的助行器）。相比大多数MS生物制剂每月1次的用药频率，这款药物只需半年输注1次，提高了患者的依从性。小分子疗法接力治疗在相当长的时间内，获批上市的MS疗法往往需要注射治疗。因此，科学家们也在寻找用药更便捷的小分子口服药物，作用机制各异的小分子疗法由此诞生。 2010年1月，达伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）正式获FDA批准，成为首个用于MS的口服药物。它是一种钾通道阻滞剂，通过改善脱髓鞘神经纤维的信号传导，帮助患者缓解步行能力下降这一最常见的功能障碍。临床研究显示，约三分之一的患者在服用达伐吡啶后步行速度明显提升，部分患者甚至能接近恢复正常步态。另外，特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）通过抑制二氢乳清酸脱氢酶来抑制活化T/B细胞的增殖，但保留正常免疫反应；富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升级版本富马酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity）则通过激活Nrf2通路发挥免疫调节及细胞保护作用。其中，S1P受体调节剂因靶点明确、疗效突出而成为一类重要的小分子疗法。2010年9月，芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）获FDA批准，成为可显著降低MS复发率的口服疗法。它通过与淋巴细胞表面的S1P受体结合，使其滞留在淋巴结，从而减轻中枢神经系统的炎症。长期临床试验表明，使用芬戈莫德治疗10年后，46%的患者无复发。芬戈莫德的升级产品——第二代选择性S1P受体调节剂西尼莫德（siponimod）对S1P受体中的特定亚型S1P1、S1P5具有高度的选择性。它通过与二者的结合，既能阻止淋巴细胞进入中枢神经系统、降低炎症反应，还能穿透血脑屏障、促进髓鞘再生，起到神经修复作用。更多新研究助力MS治疗尽管现有疗法在治疗MS方面已显示出疗效，然而由于血脑屏障的存在，它们在清除中枢神经系统中的浆细胞方面效果有限。而科学家正考虑借助嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术，来帮助解决这一难题。今年，一项《细胞》研究证实了靶向B细胞成熟抗原的CAR-T疗法在治疗进展型多发性硬化（PMS）中的安全性和有效性。据介绍，共有5名PMS患者参与了1期临床试验，他们接受了抗BCMA CAR-T细胞疗法。结果，患者中枢神经系统中的浆细胞减少。在随访时间最长为9个月的病例队列中，观察到了显著的功能改善。此外，治疗还减轻了患者脑脊液中的小胶质细胞活化。今年的另一项《细胞》研究指出，在MS患者的神经元中，干扰素-γ（IFNγ）会诱导免疫蛋白酶体亚基PSMB8的表达，导致代谢关键酶PFKFB3积累，进而引发炎症和神经退行性病变。而抑制这两种分子，能够在小鼠中改善MS症状，从而为MS治疗提供了新的靶点。如今，产业界也在不断探索，致力于为患者带来更安全、有效、便利的治疗选择。过去25年间，FDA共批准了至少15款治疗MS的新疗法。当前，有近80款针对MS的新疗法正处于积极的临床研究中，其中数款疗法已进入3期临床阶段，涵盖布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、CD40L靶向单抗、CD19靶向双抗等。作为全球医药创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸为其中一些获批疗法或在研疗法提供赋能，通过“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程、从而早日造福病患。在对抗MS的漫漫征途中，科学家数十年如一日的追寻带来了一款又一款的MS疗法。我们也期待，在未来能见证更多创新疗法的问世，帮助更多患者开启生命的新篇章。参考资料： [1] Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf. Retrieved Oct 20, 2025 from https://www.msif.org/wp-content/uploads/2020/10/Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf [2] History of Multiple Sclerosis | MSAA. Retrieved Oct 20, 2025 from https://mymsaa.org/ms-information/overview/history/ [3] Ransohoff, R. M., Hafler, D. A., & Lucchinetti, C. F. (2015). Multiple sclerosis—a quiet revolution. Nature Reviews Neurology, 11(3), 134-142. doi: 10.1038 / nrneurol.2015.14 [4] Lublin, F. (2005). History of modern multiple sclerosis therapy. Journal of Neurology, 252(Suppl 3), iii3-iii9. https://doi.org/10.1007/s00415-005-2010-6 [5] Treatment of Multiple Sclerosis. Retrieved Oct 20, 2025 from https://www.nature.com/collections/whyfzwfvvr/timeline/ 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

2025-12-14

·蒲公英Ouryao

“共用研究数据”并非缺陷

转自| 蒲公英Ouryao 撰稿| 戴绪霖一、引言 2025年12月，国家药监局药品审评中心（CDE）发布《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》（以下简称《重大缺陷》），首次将“不同申请共用研究数据”纳入重大缺陷清单，并明确“不再要求补充资料，直接不予批准”。该条款一经披露即引发产业界与学术界广泛争议：一方面，我国仿制药申报量常年维持4000+件/年，重复开展溶出曲线、杂质谱、稳定性等研究将造成巨大资源浪费；另一方面，欧美日等成熟市场均通过“Duplicate MA”“Authorized Generic”“Informed Consent”等制度鼓励在严格授权前提下共用数据，以提高审评效率、保障质量一致性。二、共用研究数据的好处——已被全球验证 2.1成本与效率 EMA数据显示，采用同一CMC模块的Duplicate MA平均审评周期缩短30%，企业再投入成本降低40%–60%。FDA的Type-10 NDA（Duplicate）制度使首仿与“授权仿制药”同步上市，平均节省3–4个月审评时间。 2.2质量一致性当不同申请引用同一份经过验证的完整数据包时，可避免“同品种不同标准”导致的质量漂移。欧洲专利悬崖期上市后3年抽检表明，Duplicate MA产品与原研药的质量偏差率（OOS率）差异无统计学意义（P＞0.05）。 2.3伦理与可持续共用毒理与临床数据可显著减少动物实验，契合“3R”原则。ICH M4指南亦明确指出：“一旦核心安全数据被充分验证，跨区域引用优于重复试验”。三、全球监管态度——从“允许”到“鼓励” 3.1欧盟：Duplicate MA写入法规 Article 82(1)of Reg.(EC)726/2004规定，同一集团可在“专利/SPC差异”或“共营销”场景下申请Duplicate MA，仅需提交“Dossier Identity Declaration”，无需重复全套实验。2023年EMA统计，约18%的集中审批仿制药通过该路径获批。 3.2美国：多通道并存 •Type-10 NDA（Duplicate） •505(b)(2)“bridge”路径 •Authorized Generic（ANDA交叉引用） FDA指南明确，只要申请人获得“Right of Reference”且数据可追溯，即不构成“数据造假”或“资料不完整”。 3.3英国：脱欧后沿用EU理念 MHRA 2025年1月生效的《Duplicate Application Guidance》要求：①申请人提交Duplicate Declaration；②承诺SmPC与原版保持一致；③建立共用数据登记簿（Common Data Ledger）供飞行检查溯源。 3.4加拿大与日本：虽无“Duplicate”之名，行“多DIN”之实 Health Canada对同一处方不同商品名发放独立DIN，但允许全套CMC数据交叉引用；PMDA通过“共同開発（Co-development）”备案实现同类效果。综上，全球主流监管区均未将“共用数据”视为重大缺陷，而是把重心放在“数据权属清晰、授权链条完整、溯源路径可查”。四、将“共用数据”一刀切列为重大缺陷的潜在问题 4.1诱发“隐形共享”——更难监管若法规绝对禁止，企业可能转而采用“ghost writer”式隐性共享：以不同实验室名义重复出具图谱，反而增加核查难度。 4.2抑制“优质仿制”——与53号文目标背离《国务院办公厅关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》（国办发〔2024〕53号）明确提出“优化审评机制、减少重复研究”。一刀切否定共用数据，与“提质增效”精神相悖。 4.3国际注册壁垒——“走出去”难度加大中国企业在美欧提交ANDA/MAA时，普遍通过Authorized Generic或Duplicate路径共享原料药DMF。若国内认定“共用即重大缺陷”，将导致国内外注册策略冲突，增加“双轨”成本。五、监管建议——数据治理“四步法” 借鉴欧美经验，建议将条款修订为：步骤1：数据权属声明（Data Ownership Statement）申请人须提交“数据使用授权书”或“Right of Reference Letter”，明确原始研究单位、共享范围与有效期。步骤2：共用数据登记（Common Data Ledger）建立国家局“共用数据登记平台”，实现图谱、方法学验证报告、稳定性等关键研究资料的哈希值存证，供核查员飞行检查比对。步骤3：差异风险评估（Gap&Risk Assessment）若新申请与原始数据存在工艺批量、杂质谱、溶出曲线等差异，需按ICH Q5E/Q14进行桥接评价，而非简单“重新做”。步骤4：责任追究机制（Liability Linkage）对伪造授权、擅自篡改图谱的，按《药品注册管理办法》第113条“虚假申报”追责；对合规共享的，给予审评绿色通道。通过“四步法”，既守住数据真实底线，又避免“误杀”合规共享，真正实现53号文提出的“提质增效”目标。六、结论 “共用研究数据”是全球仿制药监管的大势所趋，其本身并非原罪；真正的风险在于权属不清、授权不明、溯源困难。建议《重大缺陷》相关条款由“一刀切禁止”转向“基于风险的数据治理”，在保障数据真实完整的前提下，最大限度减少重复研究，加快高质量仿制药上市，惠及公众健康。欢迎留言，更多观点。作者原创推荐 Q1 原料药生产，哪些设备不用进行清洁验证？ Q2 记录复核要求，你。。。关于作者戴绪霖，某药品生产企业药政法规负责人，二十年来，一直在药品注册和质量的一亩三分地耕耘不止。

专利无效专利到期

100 项与富马酸二甲酯相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03846	富马酸二甲酯	L04AX07	DB08908

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
斑块状银屑病	欧盟	Almirall SA	2017-06-23
斑块状银屑病	冰岛	Almirall SA	2017-06-23
斑块状银屑病	列支敦士登	Almirall SA	2017-06-23
斑块状银屑病	挪威	Almirall SA	2017-06-23
多发性硬化症	日本	Biogen, Inc.	2016-12-19
复发-缓解型多发性硬化	欧盟	BIOGEN NETHERLANDS BV	2014-01-30
复发-缓解型多发性硬化	冰岛	BIOGEN NETHERLANDS BV	2014-01-30
复发-缓解型多发性硬化	列支敦士登	BIOGEN NETHERLANDS BV	2014-01-30
复发-缓解型多发性硬化	挪威	BIOGEN NETHERLANDS BV	2014-01-30
复发性多发性硬化	美国	Biogen, Inc.	2013-03-27

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
继发进展型多发性硬化	临床3期	美国	Biogen, Inc.	2015-05-01
继发进展型多发性硬化	临床3期	比利时	Biogen, Inc.	2015-05-01
继发进展型多发性硬化	临床3期	捷克	Biogen, Inc.	2015-05-01
继发进展型多发性硬化	临床3期	荷兰	Biogen, Inc.	2015-05-01
继发进展型多发性硬化	临床3期	波兰	Biogen, Inc.	2015-05-01
继发进展型多发性硬化	临床3期	斯洛伐克	Biogen, Inc.	2015-05-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	奥地利	Almirall SA	2012-11-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	德国	Almirall SA	2012-11-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	荷兰	Almirall SA	2012-11-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	波兰	Almirall SA	2012-11-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04756687 (LymphoTEC, Pubmed \| Adv Ther)	N/A	多发性硬化症	1,429	Dimethyl Fumarate (Patients with lymphopenia)	鏇觸艱襯壓築齋鏇淵餘(壓繭膚鏇廠蓋築構淵壓) = 繭範獵鹽簾積範遞膚鑰繭積鹽蓋簾鹽淵顧壓願 (齋廠鹹餘蓋築選廠遞憲 )	积极	2025-04-01
NCT02047097 \| NCT02525874 (ESTEEM Phase 4 and PROCLAIM Phase 3, Pubmed \| Adv Ther)	临床3期	多发性硬化症 \| 复发-缓解型多发性硬化 Absolute lymphocyte counts (ALCs)	-	Dimethyl Fumarate (Patients < 50 years old)	繭鹽鏇築憲鑰顧襯鹽製(壓夢蓋襯願齋築獵獵衊) = 繭憲廠夢遞簾淵簾繭膚淵鹽繭範鏇構獵願選鑰 (膚構襯選鑰範願糧構鹽 ) 更多	积极	2024-11-21
				Dimethyl Fumarate (Patients ≥ 50 years old)	繭鹽鏇築憲鑰顧襯鹽製(壓夢蓋襯願齋築獵獵衊) = 餘鹽襯願鬱築構鹽繭鹹淵鹽繭範鏇構獵願選鑰 (膚構襯選鑰範願糧構鹽 ) 更多
NCT04221191 (TEC-ADHERE, Pubmed \| Neurol Ther)	临床4期	复发-缓解型多发性硬化	341	Dimethyl Fumarate (OroSEP)	壓鹹衊觸蓋獵廠淵膚簾(蓋築選積鏇艱壓憲衊蓋) = 遞鏇膚觸艱遞鬱築淵顧製餘繭廠遞獵願鏇觸簾 (衊齋顧憲廠窪膚獵觸衊 )	积极	2024-11-11
				Dimethyl Fumarate (Standard of Care (SoC))	壓鹹衊觸蓋獵廠淵膚簾(蓋築選積鏇艱壓憲衊蓋) = 築鹹觸築廠鏇廠繭窪窪製餘繭廠遞獵願鏇觸簾 (衊齋顧憲廠窪膚獵觸衊 )
S31.010 (AAN2024)	N/A	多发性硬化症	930	Fingolimod	製顧糧獵鑰構鹹鏇糧衊(艱製網網簾鏇選艱糧蓋) = 鬱繭築鏇艱構壓鏇襯簾夢顧蓋範鹹糧齋製網鏇 (鬱醖窪夢範蓋壓艱鬱艱 )	不佳	2024-04-09
				Natalizumab	製顧糧獵鑰構鹹鏇糧衊(艱製網網簾鏇選艱糧蓋) = 獵鹹蓋憲遞艱窪淵壓築夢顧蓋範鹹糧齋製網鏇 (鬱醖窪夢範蓋壓艱鬱艱 )
AAN2024	N/A	多发性硬化症	-	Fumarates (Black)	簾積憲襯膚鏇餘蓋簾簾(醖壓鏇網願鑰製醖膚願) = 廠鏇糧鏇糧糧淵繭構製艱獵糧壓築鏇憲淵夢廠 (醖遞願襯鏇糧繭憲遞襯, 73.7–80.3)	-	2024-04-09
				Fumarates (Hispanic)	簾積憲襯膚鏇餘蓋簾簾(醖壓鏇網願鑰製醖膚願) = 網範築顧餘鏇衊鑰鹽鹽艱獵糧壓築鏇憲淵夢廠 (醖遞願襯鏇糧繭憲遞襯, 71.0–80.0)
ACTRIMS2024	N/A	多发性硬化症	-	Fumarates (Black)	築簾淵壓構鏇製顧夢廠(鹹糧艱淵鹽積獵夢夢鑰) = 壓醖顧選獵醖糧鑰鏇窪範願範獵顧選遞壓獵鬱 (簾廠選顧繭鬱鑰築襯顧 ) 更多	-	2024-03-01
				Fumarates (Hispanic)	築簾淵壓構鏇製顧夢廠(鹹糧艱淵鹽積獵夢夢鑰) = 顧鑰遞築蓋遞遞壓夢簾範願範獵顧選遞壓獵鬱 (簾廠選顧繭鬱鑰築襯顧 ) 更多
ECTRIMS2023	临床3期	多发性硬化症	118	DMF treatment	鑰艱糧顧構齋淵艱襯淵(顧鬱襯築膚齋鏇齋窪鏇) = 齋積襯鹹蓋製網鏇製糧選憲淵鹽範積顧窪夢製 (廠鏇廠構夢鹽醖觸網壓 )	积极	2023-09-30
EAN2023	N/A	-	127	Dimethyl Fumarate (DMF)	鑰憲繭醖衊艱鑰糧襯憲(衊蓋壓鏇範鬱鹽憲觸鏇) = 築廠構製膚顧醖構構構繭構鑰鹽衊膚範憲繭獵 (鑰淵憲鬱鹹製選窪願積, 1.71 ~ 12.31) 更多	积极	2023-06-28
				Non-specific Immunosuppressants (NSIS)	廠膚鬱窪獵獵網觸構淵(獵壓窪範鹽憲簾顧衊鬱) = 齋獵積簾遞構餘簾壓鑰製窪膚膚憲願鑰獵餘鏇 (鏇遞繭夢鹽襯鏇餘簾簾 )
EAN2023	N/A	多发性硬化症	-	DMF interruption at early pregnancy	鹹鬱鏇獵選鏇選膚夢糧(繭構膚積廠鏇製鏇窪獵) = 鏇鏇壓積構糧艱艱獵夢鑰範糧鹽蓋餘鑰艱憲網 (窪製鏇齋築遞鹽鹹夢鹽, ±433.29) 更多	积极	2023-06-28
				Prompt DMF restart after delivery	-
NCT03870763 (CTgov)	临床3期	复发-缓解型多发性硬化	11	Dimethyl Fumarate (Dimethyl Fumarate 240 mg)	夢觸積積製餘築鑰願壓(糧網憲範遞願鬱繭鹹鹽) = 衊觸蓋餘膚淵壓鏇簾淵鏇顧襯觸鏇選衊簾壓築 (鹹襯繭觸壓鹹窪顧鏇壓, 醖艱選夢鑰鹽繭鹹繭夢 ~ 鬱鏇淵構顧積夢餘窪範) 更多	-	2023-05-16
				Peginterferon Beta-1a (Peginterferon Beta-1a 125 µg)	夢觸積積製餘築鑰願壓(糧網憲範遞願鬱繭鹹鹽) = 遞壓簾蓋遞構簾蓋鏇衊鏇顧襯觸鏇選衊簾壓築 (鹹襯繭觸壓鹹窪顧鏇壓, 鑰憲鹹觸糧鏇窪獵觸獵 ~ 廠蓋淵顧鹹遞顧餘齋繭) 更多