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11月7日维立志博与风险投资公司Aditum Bio宣布，基于维立志博CD3xCD19xBCMA三特异性T细胞衔接器（TCE）LBL-051成立新药研发公司Oblenio Bio，并达成了独家选择权及许可协议。 根据协议条款，维立志博将授予Oblenio在全球范围内开发、生产和商业化LBL-051的独家选择权和许可，并有权获得3500万美元的首付款和近期付款，总额最高达5.79亿美元的里程碑付款，以及未来产品的销售分成。此外，维立志博还将有权获得Oblenio的股权。 这是最近3个月内第5款出海的TCE（详见TCE vs CAR-T: 东风压倒西风），并且很有可能与其它四款TCE一样将用于自免疾病特别是系统性红斑狼疮（SLE）的临床开发。TCE已然成为业内的当红炸子鸡，引来众多药企纷纷布局。 其实业内对于TCE的研发至少已经有30年的历史了，FDA已经批准了9款TCE。如果说2014获批的Blincyto属于第1代TCE（不含Fc，半衰期短），近年获批的多款CD3双抗属于第2代TCE，那么目前处于临床开发的一些TCE则属于第3代TCE。 第3代TCE与前2代TCE最大的不同是在CD3的基础上引入了共刺激信号，而这一研发思路很大程度来源于我们在CAR-T研发中积累的经验（图1）。 图1. 三代CAR-T的结构示意图 1989年，基于scFv和CD3复合物(ζ链)胞内结构域融合的第1代CAR-T细胞被开发出来。但由于只含有激活受体CD3-ζ，第1代CAR-T细胞无法完全激活其活性，而且大多数实验在细胞扩增、体内存活时间、细胞因子分泌等方面存在不足，治疗效果不明显。 2010年，在第1代基础上，通过引入一个共刺激受体结构域（如CD28、4-1BB、DAP10等）开发出了第2代CAR-T细胞，第2代显著增强了CAR-T免疫活性激活，并提高了其作用持久性。 2012年出现的第3代CAR包含两个共刺激结构域，一个为CD28或4-1BB，另一个为OX40、CD28或4-1BB。但一系列临床前及临床试验表明第2代CAR比第3代CAR能更有效地激活下游信号并限制细胞因子的过度释放。 T 细胞的活化是免疫应答的核心，诱导 T 细胞活化、增殖及分化为效应 T 细胞需要双信号刺激：第一信号由 T 细胞受体（T-cell receptor, TCR）传导并由粘附分子增强；共刺激信号由抗原递呈细胞 (Antigen-Presenting Cell, APC) 表面共刺激分子和 T 细胞相应受体相互作用产生，可增强 TCR 信号。 Naive T细胞通过TCR识别MHC-抗原肽获得抗原识别第一信号后，必须有共刺激分子提供的第二信号（共刺激信号），T细胞才能被激活（图2）。没有第二信号，许多基因，尤其是编码IL-2的基因不发生转录激活，没有IL-2的作用，获得了抗原识别信号的T细胞不能进入增殖分化阶段，呈现无能状态，还可能导致凋亡。 图2. T细胞激活示意图 与CAR-T相似，引入共刺激信号的TCE可能增强T细胞的激活并获得长期的活性。 1、CD28 CD28是首个被靶向的共刺激受体，在T细胞表面表达，在APC刺激TCR后提供第二信号。一旦TCR和CD28都被激发，T细胞就开始分泌免疫刺激干扰素并释放穿孔素和颗粒酶来溶解肿瘤细胞（图2）。 赛诺菲是最早将CD28引入到CD3双抗的公司并至少将2款CD3/CD28/TAA三抗先后于2021年推进到临床阶段，分别是CD3/CD28/Her2（SAR443216）及CD3/CD28/CD38三抗（SAR442257）（图3）。 图3. 赛诺菲三抗示意图 但据赛诺菲2023年Q4财报显示，2款三抗的临床开发均已终止。在今年的ESMO年会上赛诺菲公开了CD3/CD28/Her2三抗的临床数据：未观察到客观响应（ORR=0%），疾病控制率为 35%（14/40），ADA发生率达到20%，除了疾病进展外，没有观察到 5 级 TEAEs，最大耐受剂量未达到。 另一家在CD28上广泛布局的MNC是再生元。但与赛诺菲不同，再生元更关注CD28/TAA双抗，并通过与CD3双抗、PD-1等药物联用，已在临床前展现出强劲潜力。目前其临床管线上有CD28/PSMA（REGN5678）、CD28/EGFR（REGN7075）、CD28/MUC16（REGN4018）、CD28/CD22（REGN5837），其中CD28/PSMA与CD3/PSMA目前在进行临床1期联合治疗前列腺癌。 2、4-1BB 4-1BB又称CD137，配体为4-1BBL，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，主要表达于树突状细胞（DC）、B细胞和巨噬细胞表面。作为另一种第二信号，4-1BB和4-1BBL的结合可激活下游NF-κB/JNK/SAPK/p38 MAPK等通路，进一步产生共刺激信号诱导CD4+和CD8+T细胞的活性，促进T细胞的增殖（图4）。 图4. 4-1BB信号通路示意图 目前全球有十余款4-1BB/TAA双抗处于临床开发阶段，但截至目前均未取得令人满意的结果（详见百济神州4-1BB/GPC3双抗（BGB-B2033）恐怕注定要失败）。 也许将第一信号与第二信号相结合的CD3/4-1BB/TAA三抗才是正确的研发方向，罗氏目前有2款CD3/4-1BB/TAA三抗处于临床1期，分别是CD3/4-1BB/CLDN6（SAIL66）及CD3/4-1BB/DLL3（RG6524）。 2款三抗均是基于罗氏集团下属中外制药（Chugai）开发的CD3/4-1BB/TAA三抗平台而得，但在设计上却有着不同的考量。 尽管安进的CD3/DLL3双抗（Tarlatamab）在SCLC治疗上取得突破而于今年5月获得FDA批准上市（详见DLL3：王者归来？），但是对于T细胞浸润很少的一些实体瘤，即使CD3双抗激活了T细胞疗效也不足，所以在CD3基础上，中外制药希望同时激活4-1BB共刺激信号，来进一步增强T细胞的活性并延长效应时间。 于是中外制药就巧妙的通过对已有的CD3抗体设计得到的噬菌体合成库筛选出了一款“竞争性结合”双特异性Fab，既能结合CD3又能结合4-1BB但却不能同时结合（图5），这是为了避免同时激活不同T细胞上的CD3和4-1BB而导致T细胞之间的自相残杀。 图5.CD3/4-1BB “竞争性结合”双特异性Fab筛选示意图 然后将CD3/4-1BB“竞争性结合”双特异性Fab与CLDN6 Fab组装而成CD3/4-1BB/CLDN6三抗（图6A）并产生其Dual-Ig（Dual effectpr/receptor redirecting-Immunoglobulin）平台。 图6. CD3/4-1BB/CLDN6三抗（A）结构示意图与（B）亲和力 传统的抗体为Y字型结构，因为铰链区的存在，两个Fab相对比较灵活，因此其可以自由的结合抗原。而对于激动型抗体，抗体要发挥作用需要将受体二聚化甚至多聚化，因此抗体相对灵活的结构反而在一定程度上阻碍了受体的二聚化或者多聚化。 基于此，中外制药的研发人员在抗体两条重链CH1中引入二硫键，从而将抗体的两个Fab固定，以增强激动型抗体的效果从而产生了LINC-Ig（LINCed-Immunoglobulin）平台（图7）。 图7. LINC-Ig平台设计示意图及体外药效 于是将Dual-Ig与LINC-Ig结合就得到了CD3/4-1BB/DLL3（RG6524）三抗及Dual/LINC-Ig平台（图8A）。不难看出，之所以该三抗选择了Dual/LINC-Ig平台是基于不同Formats之间体外活性（图8B）及体内安全性的比较。此外，Dual/LINC-Ig平台在体内药效实验中明显优于安进的HLE-BiTE双抗TCE平台（图8C）。 图8. CD3/4-1BB/DLL3三抗（A）结构示意图（B）体外活性（C）体内活性 从亲和力角度来看，RG6524中的DLL3亲和力达5.49pM，而Tarlatamab中的DLL3亲和力为640pM，两者相差达116倍。而RG6524中的CD3亲和力为1.52uM，Tarlatamab中的CD3亲和力为14.9nM，两者相差达102倍（表1），暗示RG6524相较于Tarlatamab可能提供更大的治疗窗。 表1. RG6524亲和力分析 除了上面提到的2款三抗以外，罗氏还有1款CD19/4-1BBL双抗（RG6076）目前在与CD3/CD20双抗（Glofitamab）联合用于复发难治型非霍奇金淋巴瘤临床试验（图9）。 图9. RG6076联合Glofitamab作用机制 3、CD2/CD58 CD58又称淋巴细胞功能抗原3（lymphocyte-function antigen 3, LFA-3），是一种广泛分布于人体组织和细胞上的共刺激受体，其天然配体CD2主要表达于T/NK细胞表面。CD2与CD58相互作用通过提供必要的第二信号和辅助TCR介导的刺激进而促进T细胞活化（图10）。 图10. CD2/CD58共刺激信号通路 于2017年8月获FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的CD19 CAR-T Kymriah是FDA批准的第一款细胞治疗产品，诺华也因此积累了相当的经验。 诺华的研究人员在对Kymriah不响应或复发的患者癌细胞分析后发现CD58表达缺失与Kymriah不响应或复发高度相关，因此诺华开发了一款CD19/CD3/CD2三抗（PIT565）（图11A）目前在临床1期用于治疗B细胞血液瘤及SLE。11月1日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，诺华申报的1类新药PIT565临床试验申请获得受理。 事实上，PIT565更应该被称为CD19/CD3/CD58三抗，因为根据其发表专利（US20230071196）显示诺华使用的是经过蛋白工程改造的CD58（aa30-123; 引入一对链内二硫键以增强稳定性）（图11B）与CD3/CD19抗体融合而成CD19/CD3/CD58三抗。 图11. （A）PIT565结构示意图，（B）CD2/CD58蛋白结合域 10月31日，艾伯维与EvolveImmune Therapeutics宣布以总计6500万美元的前期费用和股权投资及高达14亿美元的期权费和里程金达成合作，双方将利用 EvolveImmune 专有的 EVOLVE TCE平台，针对多个靶点开发新型多特异性治疗型抗体。 EVOLVE TCE平台是一款CD3/CD2/TAA的三抗平台（图12），其研发管线包括EVOLVE-104（ULBP2/CD3/CD2三抗）、EVOLVE-105（CD20/CD3/CD2三抗）、EVOLVE-106（CD2/B7-H4/CD3三抗）等，预计将于2025年进行首次人体临床试验。 图12. EVOLVE TCE平台示意图 据EvolveImmune首席执行官Stephen Bloch博士称，“我们相信具有差异化的CD2共刺激策略的EVOLVE平台代表了潜在的下一代Best-in-Class TCE平台。”  由此推测，不同于诺华的策略，EVOLVE平台很有可能是通过CD2激动型抗体来促进CD2共刺激信号的产生。由于专利尚未公开，我们无法得知其CD2激动型抗体与CD58相比在亲和力及信号激活方面的差异。 11 月 8 日，Autolus Therapeutics 宣布，其新一代 CAR-T 疗法  Aucatzyl （ Obecabtagene autoleucel，obe cel）已获得美国 FDA 批准上市，用于治疗复发/难治型成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。 Aucatzyl是一种靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法，采用具有fast off-rate的CD19 scFv（用以降低毒性）及4-1BB/CD3-ζ胞内信号结构域（图13A）。连同之前FDA批准的6款CAR-T（图13B），我们已经在CD28及4-1BB共刺激信号积累了丰富的研究数据。 图13. FDA批准的6款CAR-T比较 临床前研究显示尽管CD28和4-1BB拥有相同的下游信号通路，但是CD28活化引起的下游信号蛋白磷酸化水平显著高于4-1BB，也因此产生更高水平的效应分子，因而CD28 CAR-T具有更强的细胞效应功能。但是同时CD28 CAR-T也表达更高水平的耗竭标志物，这可以解释其为何存留时间更短。 在临床上，CD28/CD3 CAR-T在输注后的7天开始剧烈增殖，但很少能够持续存留60天以上。4-1BB/CD3 CAR-T在输注后7-14天达到峰值，之后可以持续存留数月。4-1BB/CD3 CARs有更大的线粒体质量，细胞更多表现为记忆表型，在慢性抗原刺激下可以长时间保留效应功能。 下一代TCE无论是治疗血液瘤、实体瘤还是自免疾病都需要避免T细胞耗竭而达到长期有效性，因此4-1BB相较于CD28也许是一个更好的共刺激信号。 至于CD2/CD58是不是一个更好的共刺激信号，目前还缺乏临床数据，让我们拭目以待。 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

关注并星标CPHI制药在线 在今年ASCO年会前，再生元公布了 EGFR /CD28双特异性抗体正在进行的临床 I/II 期研究早期数据，结果显示该药物对晚期实体瘤患者的治疗反应不尽如人意。 截至2023年10月13日，共有94名患者参与了研究。其中，仅有1名患者实现了完全缓解，2名患者表现出部分缓解，而9名患者病情保持稳定。值得注意的是，一名肝转移患者在研究截止日期之后达到了部分缓解。综合来看，总体缓解率为20%，而疾病控制率为80%。 在安全性方面，几乎所有患者都出现了治疗引起的不良事件，35%的参与者出现了3级或4级不良事件。90%的患者出现了被认为与研究药物相关的毒性，但这些副作用中只有7%为3级或4级。5%的患者因副作用退出研究。尚未出现与治疗相关的死亡病例。 除了EGFR/CD28，再生元还在研究多种 CD28 共刺激双特异性抗体，包括 PSMA/CD28、MUC16/CD28与 Libtayo 的组合或与相应的 CD3 双特异性抗体组合，在各种肿瘤中进行正在进行的 1 期试。 无独有偶，再生元此前曾被广泛看好的PSMA/CD28（REGN5678）双抗也在去年遭遇滑铁卢。REGN5678联合Libayo治疗研究组发生了两起免疫介导的患者死亡事件，因此暂停了该研究联合治疗组的患者招募。此前REGN5678正在开展单药或联合PD-1抑制剂Libayo治疗前列腺癌的I期临床试验。 作为CD28双抗的领跑者，再生元也在探索不同的治疗模式，包括与PD-1、CD3双抗的联用，然而目前两款CD28双抗进展均不顺利，似乎也预示着再生元的双抗之路并不平坦。 再生元双抗平台 所有再生元公司的双特异性抗体均设计为与天然性的人类抗体极为相似，并与两个不同的靶标结合。它们源自再生元公司专有的新一代技术--VelocImmune，并使用该公司的Veloci-Bi平台创建。这就可以创建没有接头或人工序列的双特异性抗体。此外，使用与人类抗体药物相似的方法，具有相似的药代动力学来制造再生元双特异性抗体。 目前，在正在进行的针对多种血液癌症和实体瘤的临床试验中，有多种Regeneron研究性双特异性抗体。这些双特征分为三类： 1. CD3双特异性抗体被设计为桥接T细胞和肿瘤细胞。在肿瘤部位，它们通过其CD3受体激活T细胞并促进T细胞杀死癌细胞。研究对象包括： ● CD20/CD3（Odronextamab）用于非霍奇金B细胞淋巴瘤； ● 用于多发性骨髓瘤的BCMA/CD3（Linvoseltamab）； ● MUC16/CD3（REGN4018）用于卵巢癌。 2. CD28共刺激双特异性抗体也被设计为桥接T细胞和肿瘤细胞。在肿瘤部位，它们通过其CD28受体共同刺激T细胞，并可能与PD-1抑制剂和/或CD3双特异性药物协同作用。研究对象包括： ● PSMA/CD28（REGN5678）与Libtayo联合治疗前列腺癌。 ● EGFR/CD28(REGN7075)与Libtayo联合治疗实体瘤。 3. 靶向肿瘤的双特异性抗体旨在仅靶向癌细胞上的蛋白质。这样，它们可能会影响各种信号通路，从而阻碍癌细胞生存和增殖的能力。研究对象包括： ● METxMET（REGN5093）用于由MET突变和/或扩增驱动的非小细胞肺癌。REGN5093靶向癌细胞上MET受体的两个不同部分，以降解该受体并阻断其触发细胞增殖的能力。        Regeneron抗体药物研发策略        图片来源：Regeneron Pharmaceuticals官网 CD3双抗：有喜又有忧 Linvoseltamab是一款BCMA/CD3双特异性抗体，采用了再生元独有的全人源抗体技术VelocImmune和全长双抗技术平台VelociBi，与人体天然的抗体非常接近。该产品能够将表达CD3的T细胞与多发性骨髓瘤细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）桥接，以促进T细胞活化和对癌细胞的杀伤。 今年2月21日，再生元宣布，FDA已经同意优先审查linvoseltamab的生物制品许可申请（BLA），用于治疗既往至少接受过三次治疗的复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者。PDUFA日期为2024年8月22日。 该 BLA 主要基于一项linvoseltamab 治疗 R/R MM I/II期关键性试验（LINKER-MM1）数据。据2023年12月披露的试验数据显示，中位随访时间为11个月时，在1/2期临床试验（n=117）中接受剂量为200 mg的linvoseltamab治疗的患者中观察到客观缓解率（ORR）为71%，46%达到完全缓解或更佳。2月初，欧洲药品管理局受理了 linvoseltamab 在同一适应症中的上市许可申请。 在针对BCMA靶点的研发中， BCMA/CD3双特异性抗体是近年来的一个研发热点。近三年已有2个双抗获批上市，分别为辉瑞的Elrexfio®（Elranatamab，2023年在美国获批）和强生的Tecvayli®（Teclistamab，2022年在法国、2023年在美国获批）。 FDA不仅对Elrexfio®和Tecvayli®给予了突破性疗法和加速批准的特别通道，对于Linvoseltamab也是批准了快速通道和优先审评，可见FDA对于BCMA-CD3双抗治疗多发性骨髓瘤寄予了厚望。 BCMA-CD3双抗也不负众望，R/R MM接受双抗治疗的ORR为58%，Tecvayli®将这一数据提高到了62%。而在Linvoseltamab最新发布的数据中，ORR为71%，显示出良好的治疗效果。 与现有的BCMA双抗产品相比，Linvoseltamab有更高的ORR和CR[3]，CRS比例接近或略低，给药频率低于其他上市产品。随着进一步的临床研究，Linvoseltamab有机会在多发性骨髓瘤的一线治疗中为患者带来更多的获益，有望成为具有best-in-class潜力的R/R MM双抗治疗药物。 BCMA/CD3双抗Linvoseltamab即将撞线，无疑给再生元注入了一针及时的强心剂，然而CD20/CD3双抗Odronextamab被FDA拒批，又给再生元当头浇了一盆冷水。 CD20/CD3双特异性抗体已迎来爆发期。不足半年时间，FDA批准了三款双抗的上市，分别是罗氏的Lunsumio（Mosunetuzumab）和Columvi（Glofitamab），以及艾伯维/Genmab的Epkinly（Epcoritamab）。但是近日FDA却踩了"刹车"，拒绝批准第四款CD20/CD3双抗Odronextamab的上市。 拒绝的理由是验证性临床试验未启动，这是自2022年加速审批新政策推出后首次出现在FDA的CRL信函中的理由。通常药企在获得加速批准的情况下会采取拖延战略，不按时完成验证性临床试验。以前FDA也会采取灵活策略，不会强制要求企业完成。但是这次FDA向企业拖延说"NO"，拒绝批准上市。 Odronextamab是再生元基于专有的Veloci-Bi双抗平台构建开发的一款CD3/CD20双特异性抗体，它可同时结合癌细胞上的CD20和T细胞上的CD3，从而促进局部T细胞活化和癌细胞杀伤。 Odronextamab的监管之路充满荆棘。除了此次上市被拒，早在2020年12月，Odronextamab部分临床试验就被FDA叫停，FDA要求再生元进一步降低3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率。此后，该公司不得不在临床前修改试验方案，该项禁令部分已于2021年5月解除。 目前CD3双抗在血液瘤治疗方面已经取得了令人欣喜的突破，但在实体瘤方面仍待探索。卵巢癌组织相比其它实体瘤相对更加松散，是一种介于血液瘤和实体瘤之间的瘤种；此外，这类癌症的一个重要特点是肿瘤浸润T细胞相对较多。因此，广泛认为卵巢癌这类特殊的"中间态"肿瘤可能是探索CD3双抗实体瘤应用的一个优先选择。 再生元的Ubamatamab就是一款MUC16/CD3双抗，MUC16大约在80%~90%的卵巢癌患者中都有表达，Ubamatamab对卵巢癌患者显示出优秀的疗效和良好的安全性。一项1期试验数据显示，在既往接受过大量治疗的卵巢癌患者中，Ubamatamab单药治疗带来了很有前景的疗效，并且安全性良好。研究结果显示，在接受至少1剂20mg或更高剂量Ubamatamab治疗的42名患者中，有14.3%的患者肿瘤大幅度缩小，57.1%的患者疾病得到控制，没有进一步恶化。疗效平均持续12.2个月。此外，23.8%的患者CA-125水平有所好转。 MET双抗和ADC：未来可期 再生元开创性的开发了靶向MET的双特异抗体，该抗体可以同时结合两个不同的表位，并和MET抗原形成2+2型的复合物，较大的分子量促进了复合物的内吞，并且较大的分子量也促进了溶酶体对复合物的降解，进一步的防止了MET抗原再生回到细胞表面，从而展现了良好的抑制肿瘤的效果。在临床前的研究中，无论是细胞水平还是动物水平，MET双抗REGN5093多优于目前临床中的抗体，目前该双抗已经进入临床。在REGN5093的剂量爬坡试验中，在36位接受最高剂量药物、带有MET变异的晚期NSCLC患者中，有6位出现部分缓解。在这些出现部分缓解的病患中，有5位曾经接受过抗PD-1抗体的治疗。 在双抗的基础上，再生元还开发了METxMET双抗ADC METxMET-M114（REGN5093-M114），该双抗ADC采用了可以裂解的linker，可以在一定程度上避免因为溶酶体降解能力降低导致的耐药性；另外一方面，该双抗ADC采用了不具有旁观者效应的M24毒素，这主要是因为MET在部分正常组织低表达，不具有旁观者效应可以进一步提高双抗ADC的安全性。临床前研究表明，该抗体不仅对常规的MET高表达的肿瘤有效，而且对多种具有天然或者获得性耐药的肿瘤也具有良好的药效，并且优于已经进入临床3期的Telisotuzumab vedotin抗体；在安全性方面，该双抗在大动物实验中展现了良好的安全性及耐受性。目前，METxMET-M114（REGN5093-M114）针对非小细胞肺癌的临床试验已经进入2期。 结语 在双抗药物开发方面，再生元虽然不如罗氏和强生那么强势，但是依靠Veloci-Bi双抗平台正在走自己独特的道路，相比于罗氏和强生在血液瘤中的深耕，再生元更多的关注实体瘤，目前再生元已经有多种双抗疗法在探索实体瘤的治疗。虽然在前期的探索上遭遇到一些挫折，但再生元仍有多款颇具潜力的双抗和多项组合疗法进入临床，而这些疗法也许可以给实体瘤的治疗带来革命性的变化。 参考来源        1. Dimitris Skokos et al. A class of costimulatoryCD28-bispecific antibodies that enhance the antitumor activity ofCD3-bispecific antibodies. Sci. Transl. Med. 2020        2. Alice O. Kamphorst et al. Rescue of exhausted CD8 Tcells by PD-1 targeted therapies is CD28-dependent. Science.        3. John O. DaSilva, Katie Yang, Oliver Surriga et al. A Biparatopic Antibody-Drug Conjugate to Treat MET-Expressing Cancers, Including Those that Are Unresponsive to MET Pathway Blockade.AACR 2021 【企业推荐】 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~