Single Arm, Prospective, Small Sample, Exploratory Clinical Study on the Neoadjuvant Treatment of Early High-risk Triple Negative Breast Cancer With HRD Positive With Iparomlimab and Tuvonralimab(QL1706)Combined With Olaparib and Paclitaxel

Breast cancer is one of the most common malignant tumors in women, accounting for the first cancer-related death cause in women. In recent years, the incidence has gradually increased, and the trend is younger. In 2022, the estimated number of new cases of female breast cancer worldwide is 2.389 million, and the estimated number of deaths is 666000. Triple negative breast cancer (TNBC) refers to breast cancer that is negative for estrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2, accounting for about 10% - 20% of malignant breast tumors. . At present, chemotherapy is still the main means of clinical treatment of TNBC, but the heterogeneity of TNBC in molecular level, pathology and clinical characteristics leads to different sensitivity of patients to different chemotherapeutic drugs, especially the sensitivity of most elderly patients to chemotherapeutic drugs is not high, and the prognosis is poor.
The development of immunotherapy in the field of breast cancer has witnessed the continuous deepening of medical understanding of cancer treatment. In the past, breast cancer was often regarded as a "cold tumor" insensitive to immunotherapy, but with the deepening of research, immunotherapy gradually occupied an important position in the treatment of breast cancer. The ongoing research hopes to identify patients who may benefit more from immunotherapy according to their respective tumor immune microenvironment.
Its mechanism of action mainly includes two aspects: one is to restore the normal recognition and attack ability of the immune system to tumor cells and break the immune escape mechanism of tumor cells; The second is to stimulate a lasting immune response, so that the immune system can continuously monitor and clear tumor cells.
Therefore, this study intends to evaluate the efficacy and safety of Iparomlimab and tuvonralimab combined with olaparib and paclitaxel in the neoadjuvant treatment of early high-risk TNBC with HRD positive.
It is planned to enroll 20 subjects. After enrollment, the subjects will receive six cycles of combination therapy with olaparib and docetaxel. Take 3 weeks as a treatment cycle until the treatment termination event specified in the protocol occurs, and the subject will continue to conduct postoperative efficacy and safety visits after the end of treatment.
After neoadjuvant treatment, according to the routine treatment process of breast cancer, the subject will receive breast cancer surgery; After surgical treatment, according to the residual breast lesions of the patient, the attending physician and the subject will agree on the subsequent treatment plan.

开始日期2025-12-30

申办/合作机构

哈尔滨医科大学

NCT06856499

/ Recruiting临床1期IIT

Phase I Evaluation of Combination CLK/DYRK (Cirtuvivint) Inhibition With PARP Inhibition (Olaparib) in BRCA/HRD Platinum Resistant Ovarian Cancer

The purpose of this study is to learn about the safety and tolerability of Cirtuvivint in combination with Olaparib in platinum resistant ovarian cancer. The study also aims to determine the recommended dose of the combination therapy.
If a participant is a good fit for the study, and they enroll in the study, they will:
* Visit the clinic often at the beginning of the study for physical exams, blood draws, vital signs, and other study and routine care procedures. After the first two months participants will visit the clinic every 28 days.
* Take the study medications, Cirtuvivint and Olaparib. Participants will take Olaparib every day. Participants will either take Cirtuvivint 5 days per week or 2 days per week.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

University of Colorado Denver

[+2]

NCT07090369

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Phase Ib Trial of 177Lu-PSMA-I&T Therapy in Combination With Olaparib and Pembrolizumab in Patients With Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer

This phase 1b trial is designed to evaluate the safety and tolerability of olaparib in combination with 177Lutetium-Prostate Specific Membrane Antigen (177 Lu-PSMA) and pembrolizumab in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC).

开始日期2025-11-01

申办/合作机构

Peter MacCallum Cancer Institute

100 项与奥拉帕利相关的临床结果

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100 项与奥拉帕利相关的专利（医药）

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项与奥拉帕利相关的文献（医药）

2025-12-31·CANCER BIOLOGY & THERAPY

SLX1 silencing overcomes Olaparib resistance in metastatic castration-resistant prostate cancer by disrupting SLX4-mediated DNA repair complexes

Article

作者: Zhao, Xin ; Lei, Yi ; Muluo, Shibu ; Feng, Shiyun ; Nitie, Xiaoping

PURPOSE:

Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) remains a significant therapeutic challenge and a leading cause of cancer-related mortality in men. PARP inhibitors like Olaparib are effective in homologous recombination repair (HRR)-deficient tumors, but resistance often arises through DNA repair restoration. This study explores the role of the structure-specific endonuclease subunit SLX1, a catalytic subunit of the SLX1-SLX4 endonuclease complex, in Olaparib resistance.

METHODS:

Data from The Cancer Genome Atlas (TCGA) were used for expression and survival analyses. The CRPC cell line DU145, which harbors BRCA1 and BRCA2 mutations, was used as a cell model for both in vitro and in vivo studies.

RESULTS:

Elevated SLX1A expression in prostate cancer tissues was associated with significantly reduced progression-free and overall survival. SLX1 protein was upregulated in androgen-resistant prostate cancer cell lines (DU145, 22RV1, PC3) and further increased in Olaparib-resistant DU145 (DU145-OR) cells. Silencing SLX1 via shRNA enhanced Olaparib sensitivity, reducing colony formation and increasing DNA damage and apoptosis in DU145 and DU145-OR cells. Mechanistically, SLX1 knockdown disrupted SLX4 interactions with critical DNA repair proteins (ERCC1-XPF, PLK1, and TOPBP1), impairing DNA repair complex stability. In vivo, SLX1-silenced DU145 xenografts treated with Olaparib showed significantly reduced tumor growth with decreased Ki-67 expression and increased apoptosis/necrosis compared to controls.

CONCLUSION:

This study highlights SLX1 as both a prognostic marker and potential therapeutic target to enhance PARPi efficacy in advanced prostate cancer. Targeting SLX1 may be a promising strategy to overcome Olaparib resistance in mCRPC patients with homologous recombination deficiency.

2025-12-31·ANNALS OF MEDICINE

Haematologic outcomes and associated clinical characteristics among patients receiving Olaparib therapy in the UAE: a retrospective chart review

Article

作者: Akour, Amal ; Nabil, Said ; Ibrahim, Mariam ; Kendakji, Saba ; ZainAlAbdin, Sham ; Aburuz, Salahdein ; Wahba, Lina

BACKGROUND:

Poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors, such as Olaparib (Lynparza^®), are pivotal in treating certain cancers, particularly those linked to BReast CAncer gene (BRCA) mutations. Despite its established efficacy, Olaparib use is associated with various adverse events (AEs), notably haematologic toxicities, such as anaemia. This retrospective chart review study aimed to examine haematologic outcomes and associated factors in patients treated with Olaparib at a tertiary hospital in the UAE.

METHODS:

We reviewed the medical charts of patients prescribed Olaparib and focused on haematologic indices at a baseline of 1-month, 3-month and 6-month follow-up periods. Data were analysed to determine the AEs frequency, transfusions need and potential associated patients' clinical characteristics.

RESULTS:

This study included all patients who received Olaparib (n = 66). Most patients were females (n = 61; 92.4%) and the vast majority were non-smokers (97%) and free of hepatic disease. Themean age of the patients was 57.03-year-old (SD) = 12.06 years), and body mass index (BMI) was 28.16 (SD = 6.40) kg/m². A high rate of anaemia (70.8%) was detected among the patients during their Olaparib therapy. Approximately, one-third of the patients developed neutropenia and thrombocytopenia. Transfusion was needed in almost half of the patients. Glomerular filtration rate (GFR) and neutropenia were significantly correlated with moderate-severe anaemia (OR = 0.097, 95% CI: 0.011-0.88, p value = .038) and (OR = 9.04, 95% CI: 1.024-79.78, p value = .048), respectively.

CONCLUSIONS:

Our findings highlight the side effects of Olaparib therapy in terms of haematology which could be avoided. Further studies are needed to better understand the therapeutic management of Olaparib and the mitigation of haematologic complications.

2025-12-01·JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS & MODELLING

Identification and deciphering novel compounds dynamics against DTYMK: A potential oncogene against pancreatic cancer

Article

作者: Aloliqi, Abdulaziz A ; Mohamed, Hamid G

Deoxythymidylate kinase (DTYMK) plays a key role in the progression of pancreatic cancer (PC). The computational study began by selecting DTYMK as an anti-cancer target and using a drug library called the FDA-approved anticancer drug library, which contains 1745 compounds. Using molecular docking analysis, MD simulation, and pharmacokinetics profiling, the study identified three novel drug compounds, AZD2281, MDV3100, and carbamazepine with docking scores of -9.8 kcal/mol, -9.7 kcal/mol, and -9.6 kcal/mol, respectively. Additionally, the control compound (E)-1-(4-(hydroxy (phosphonooxy) phosphoryl) but-2-en-1-yl)-5-methyl pyrimidine-1, 3-diium-2, 4-bis (olate) showed a binding affinity of -7.3 kcal/mol. All three compounds met the Lipinski Rule of Five and were considered drug-like. The DTYMK complexes had mean RMSD values of 2.00 Å, 2.07 Å, 1.92 Å, and 2.84 Å for AZD2281, MDV3100, carbamazepine, and the control, respectively. The AZD2281 complex demonstrated the highest stability with no major deviation observed. Salt bridge analysis revealed key interactions such as Glu140-Arg14, Glu26-Arg22, Glu40-Arg37, and Asp103-Lys106. PCA analysis was performed to simplify large datasets, revealing that the eigenvalue patterns of the complexes were quite distinct. MMGB/PBSA calculations showed values of -95.96 kcal/mol and -97.36 kcal/mol for AZD2281, indicating its stability during ligand binding. The most suitable entropy value for AZD2281 suggested the most consistent and ordered binding. This in silico approach identified novel therapeutic compounds for pancreatic cancer, which still require experimental validation and may be modified for targeting DTYMK.

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项与奥拉帕利相关的新闻（医药）

2025-11-03

·药学进展

独家原创 | 张翱教授：攻克难成药靶标——新药研发的新进展与新策略

“ 点击蓝字关注我们张翱上海交通大学特聘教授，药学院院长。上海市“药物靶标发现及递送”前沿科学中心主任，创新免疫治疗全国重点实验室常务副主任。2006 年入选中国科学院“百人计划”，随后回国加盟中国科学院上海药物研究所，重点进行分子靶向抗肿瘤和抗神经退行性 / 精神性疾病药物研究。先后获上海市浦江人才计划（2009）、上海市优秀学科带头人计划（2016）、国家自然科学基金青年科学基金项目（A 类）（2011）等支持，领衔的研究团队获 2018 年度科技部创新人才推进计划“重点领域创新团队”称号，2019 年入选中组部国家“万人计划”领军人才。张翱研究组长期致力于以药物化学技术创新驱动新药发现研究，在与化学生物学、结生物学、药理学和医学等学科合作的基础上，组建了多学科联合攻关的创新药物研究团队。团队聚焦原创药物靶标发现、难靶蛋白药物设计、分子靶向个性化药物研发及小分子免疫治疗药物探索等方向，取得了一系列显著成果。已在Cancer Cell, Signal Transduct Target Ther, J Am Chem Soc, Angew Chem Int Ed, Chem Sci, J Med Chem, ACS Catalysis 等 SCI 期刊发表论文 190 余篇，申请国内、国际专利 80 余项，领衔研发的 3 个 1 类新药获得临床试验批件并进入临床研究。攻克难成药靶标——新药研发的新进展与新策略 PPS 张翱（上海交通大学药学院，上海 200240） 1 基于难成药靶标的新药研究：当前药物研究的热点与难点在当前药物研发领域，靶标驱动的药物发现已成为主流模式。尤其是近年来，大量激酶靶标与免疫检查点的发现，直接推动疾病治疗迈入个性化精准靶向与免疫治疗的新时代——许多曾被视为绝症的难治性疾病，如今已转变为可治疗甚至是可治愈的状态，在一定程度上显著延长了患者生存期并改善了其生活质量[1]。然而，在恶性肿瘤、神经性疾病、自身免疫疾病等复杂疾病的治疗中，仍面临两大挑战：一是病因机制复杂，缺乏有效的药物作用靶标；二是现有靶标在治疗过程中易发生突变，导致药物逐渐失效。这些尚未满足的临床需求，成为当前药物发现领域亟待突破的瓶颈。尽管多机制药物联用或多靶标组合药物已在临床实践中展现出一定价值，但新机制与新靶标的发现，仍是推动创新药物研发的主要驱动力。人体基因组学研究已发现约20 000个编码基因（其编码的实际蛋白变体超过100万种）。其中，已证实与疾病发生发展密切相关的蛋白约3 700余种，但被成功确证具有成药性的蛋白仅约700个（占比3.5%），而经美国食品药品监督管理局（Foodand Drug Administration，FDA）批准上市的药物靶点仅532个（占比2.6%）；剩余约3 000余个与疾病相关的蛋白，均被归为难成药靶标（undruggable targets）[2]。因此，研发新技术、探索新策略，突破难成药靶标的成药性壁垒并发现原创新药，不仅是当前药物研究的热点与难点，更是全球制药领域及制药企业竞争的前沿制高点。 2 难成药靶标的类别概述难成药靶标主要分为以下两类[3]：一类是与疾病发生发展关联明确，但因自身结构缺陷导致药物分子难以有效结合的靶标，这类靶标也被称为无配体类靶标（unligandable targets）。具体包括：缺乏经典药物作用口袋的靶标，如骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（myelocytomatosis viraloncogene homolog，MYC）编码的MYC蛋白和大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（rat sarcoma viral oncogene homolog，RAS）编码的RAS蛋白；蛋白-蛋白相互作用界面宽大且平坦的靶标，如鼠双微粒体2-p53（murine double minute2-p53，MDM2-p53）；非酶功能靶标，如支架蛋白vav鸟嘌呤核苷酸交换因子1（vav guanine nucleotide exchange factor 1，VAV1）；定位于细胞核内的靶标（如转录因子、核受体）；内在无序蛋白/区域（intrinsically disordered proteins/regions，IDPs/IDRs）等。另一类是生物学机制复杂、与疾病发生发展的因果关系尚未明确的靶标。由于对其作用机制认知不足，靶向这类靶标的药物常因疗效不佳或毒性过强，在动物实验或临床研究中失败。例如表观修饰酶、磷酸酯酶、β-淀粉样蛋白等，其中部分蛋白已被证实并非疾病发生的驱动基因，仅是疾病进程中的效应分子，这也使其成为成药难度较高或不可能成药的靶标。 3 难成药靶标药物发现的新策略针对难成药靶标，传统表型筛选难以得到理想结果，目前广泛应用的基于靶标结构的理性药物设计也收效甚微，因此亟需开发新技术与新方法。值得关注的是，近年来新的生物学技术、药物作用范式及靶标扰动技术不断涌现，逐步揭示了难成药靶标的可靶向特征，为其药物发现提供了突破口。其中，针对无配体类靶标的新技术探索尤为活跃，包括：针对突变残基设计变构不可逆抑制剂；利用邻近效应设计双功能杂合体以诱导其泛素化降解；基于蛋白表面特性设计分子胶，使其与另一蛋白形成三元复合物，进而降解靶标或阻断其下游信号传递；设计靶基因RNA的小分子以干扰靶基因剪切；构建生物大分子、环肽或短肽以破坏靶蛋白与邻近蛋白的相互作用等[4]。近年来，计算生物学的快速发展及其与多种靶标发现技术的深度融合，极大推动了IDPs/IDRs这类难成药靶标的药物研发。MYC，Tau和α-突触核蛋白等关键靶点均具有高度动态、异质性的构象特征，因此缺乏稳定、明确的小分子结合口袋。诺贝尔化学奖得主David Baker教授团队近期在Science发表了靶向IDPs/IDRs领域的里程碑式研究[5]：他们开发了通用计算设计流程“logos”，构建了扩展构象口袋模板库及高效的穿线-扩散优化策略，成功设计出对IDPs/IDRs具有皮摩尔至纳摩尔级亲和力的特异性结合蛋白，并完成了体内外功能验证。与此同时，Virginia Burger和Peter Tompa等学者近期在Nature Reviews Drug Discovery中总结了靶向IDPs或IDRs的药物研究进展[6]，通过阐述先进实验与计算方法的协同（“实验-计算协同”），揭示了攻克这类难成药靶标的核心路径，为靶向IDPs的有效调节剂的理性设计与开发奠定了基础。此外，Monte Rosa等团队近期在Science发表了分子胶研究的突破性成果[7]：他们利用计算生物学手段系统绘制了E3泛素连接酶Cereblon蛋白（CRBN）的潜在靶点图谱，成功预测出1 600余种可被分子胶降解的蛋白质，突破了传统“G环”作用模式，为分子胶药物设计提供了全新思路。以难成药支架蛋白VAV1为例，研究不再局限于寻找结构相似的G环，而是开发基于分子表面相似性（molecular surface similarity）的算法，在VAV1的C端SH3（SH3c）结构域识别出候选表面区域，再通过时间分辨荧光共振能量转移筛选，发现特定分子胶MRT-23227可诱导VAV1-SH3c与CRBN形成三元复合物。对于疾病生物学机制复杂、靶标介导疾病的机制尚不明确的难成药靶标，需在临床层面深入探究靶标相关信号通路的改变与疾病发生、发展的紧密关联，以验证其成药性。同时，这类靶标的靶向药物研究除可借鉴上述针对“unligandable”靶标的策略（如降解剂、分子胶）外，组合靶标/机制的药物研究是当前常用路径。与单靶点药物相比，组合靶标治疗策略通过多维度协同、多机制调节及多节点调控实现对疾病更有效、更全面的干预，同时减少单靶点药物存在的疗效不足、耐药性高等问题[8]。以RAS通路为例[9]，通过与补救通路调控的髓系白血病1蛋白、垂直通路调控的细胞外信号调节激酶、关键下游节点的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白联合，或同时干预多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADPribose polymerase，PARP）、程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1、组蛋白去乙酰化酶等多个敏感蛋白，有效突破了Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）编码的KRAS蛋白抑制剂单药响应有限的瓶颈，提升了疗效并拓展了适应证。此外，基于合成致死的策略也是解决这类难成药靶标的有效手段。目前较为成功的案例是靶向PARP1/乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）编码的BRCA蛋白的药物，通过阻滞单链与双链DNA修复的合成致死效应发挥作用，已有多个抑制剂（奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利等）获批上市，且与免疫药物的联用前景广阔，多项临床试验正在进行中[10]。同时，靶向蛋白质精氨酸甲基转移酶5/甲硫氨酸腺苷转移酶2A合成致死的抑制剂已进入临床阶段，而泛素特异性肽酶1/BRCA、聚（ADP-核糖）糖水解酶/PARP、WEE1G2期检查点p53、DNA聚合酶θ/同源重组缺陷、沃纳综合征RecQ样解旋酶/微卫星不稳定性、胞苷二磷酸二酰基甘油合酶1/2等多个合成致死的组合靶标的药物尚在验证中[11]。 4 本期专题文章点评本期专题精选5篇聚焦难成药靶蛋白药物研究的综述，呈现该领域的新进展与新思路。其中，中国科学院上海药物研究所周虎团队及其合作者系统总结了当前突破难成药靶蛋白发现的前沿策略，通过成功案例详细阐述了蛋白降解剂、共价抑制剂、变构调节剂、化学诱导邻近技术、基因治疗、人工智能技术等关键路径。同时，文章还剖析了难成药靶蛋白的发现及其与药物作用的识别技术，重点从基于化学探针的靶标发现方法和非标记的靶标发现方法2个维度，介绍了化学蛋白质组学驱动的靶标发现技术前沿进展。基于化学探针的靶标发现方法是化学蛋白质组学的经典策略，主要通过特定化学探针捕获靶标蛋白；非标记的靶标发现方法则通过检测蛋白质稳定性或构象变化识别靶标。随着高分辨率质谱与定量蛋白质组学的发展，尤其是将定量蛋白质组学技术与化学生物学或生物物理学技术相结合，显著提升了药物在细胞或组织体系中的全局靶点识别能力，为难成药靶蛋白的发现及药物筛选带来重大突破。 KRAS是近年来难成药靶蛋白研发中最具影响力的靶标。KRAS突变与肿瘤发生发展密切相关，KRAS于1982年首次被确认为与人类癌症相关的原癌基因，但KRAS蛋白长期被视为“不可成药靶点”。近年来，针对KRASG12C突变体的抑制剂取得重大突破，多款药物相继获批上市：2021年和2022年FDA分别批准2款共价结合的KRASG12C抑制剂，我国药监机构也批准了3款同类抑制剂。上海交通大学张翱、肖宣政团队等深入剖析了KRAS突破“不可成药”属性的关键科学发现，总结了近年来靶向KRASG12D选择性抑制剂、KRASG122/KRASG12D降解剂、泛KRAS分子胶、泛RAS抑制剂等最新进展。同时提出：未来需借助多种技术（尤其是人工智能技术），寻找高选择性作用于非半胱氨酸突变残基（如G13D，G12V，G12D等）的适配化学基团，这将是下一代KRAS靶向药物研究的核心方向。本期专题还收录了3项难成药靶标药物研究的最新成果。其中，中国科学院上海药物研究所赵玉军团队系统梳理了抑癌因子p53的最新研究进展，重点阐释了MDM2-p53相互作用阻断策略的双重机制——既能稳定p53蛋白，又可激活其抗癌功能。团队全面汇总了该靶点处于临床阶段的13款药物，归纳了新技术带来的药物开发范式变革，并对领域面临的挑战与机遇进行了深度分析。中山大学黄志纾、陈硕斌团队聚焦癌基因调控区富集的G-四链体特殊结构，指出这一难成药靶标的研究正迎来关键转折：随着结构解析与互作网络研究的突破，基于核酸高级结构的小分子调节剂展现出巨大潜力。文章系统梳理了G4配体的结构类型与作用机制，同时提出：尽管临床转化仍需时日，但通过整合人工智能辅助设计、分子动力学模拟等新技术，结合共价抑制、分子胶等创新策略，有望突破传统设计局限，实现多靶点协同调控。中国药科大学尤启冬、王磊团队深入解析了分子伴侣热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）的生物学机制。HSP90在蛋白质稳态维持中的核心作用，使其成为肿瘤治疗的重要靶标，但进入临床研究的药物大多因疗效低或毒性大等缺点而相继失败。作者系统介绍了HSP90抑制策略的演变及最新进展，将现有HSP90小分子抑制剂分为4代，通过代表性分子的结构-机制分析，揭示了抑制剂设计策略的迭代规律，为攻克这一难成药靶标的药物研发提供了重要理论支撑。 5 结语与展望随着化学、生物学、医学等领域的技术革新与研究范式转型，越来越多传统意义上的“难成药”靶标正被重新审视和定义，为重大疾病的治疗带来新的曙光。但与此同时，靶向难成药靶标的领域仍充满机遇与挑战。在拓展可成药靶标范围方面，现代药物研发正经历从传统单一靶标驱动向复杂信号网络调控的范式转变。当前，人们对免疫调节、细胞代谢及表观遗传等系统性生物学过程的理解不断深化，“一个基因、一个靶标、一种药物”的线性思维已逐渐淡化，转而更多关注信号网络的动态平衡及代偿机制的作用——这一转变将大幅拓展可成药靶标的理论边界和实践空间。此外，调控靶标的模式已突破传统框架：不再局限于通过最大限度占据（occupy）靶标发挥作用的简单抑制剂或激动剂，基于邻近效应的蛋白降解靶向嵌合体、分子胶，以及药物-抗体偶联物等技术，正推动疾病治疗的范式创新。可以预见，随着多技术的持续发展与多学科的深度融合，尤其是人工智能技术、多组学技术及数字化器官/组织/病人模型的进步，更多难成药靶标神经退行性疾病等难治性复杂疾病提供全新治疗方案，更将推动精准医疗迈向新的阶段。参考文献： [1] Trajanoska K, Bhérer C, Taliun D, et al. 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J Med Chem, 2024, 67(14): 11488-11521. 美编排版：方正感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 8 期。《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

免疫疗法上市批准

2025-11-01

·今日头条

诺奖级突破? 破解140年难题，抗癌药成本或断崖下降

张夏衡团队拆了化学界的“定时炸弹”，药厂却不敢换，这技术真能改写行业？ 2025年10月底，国科大杭州高等研究院的张夏衡团队在《自然》杂志上发表了一篇论文，他们开发出一种新方法，能够使制药过程中最危险的环节变得安全可靠，过去改造芳香胺必须使用重氮盐，这种物质毒性强且容易爆炸，一百多年来无人敢轻易改动，张夏衡团队直接绕过这一步骤，改用N-硝胺完成反应，一步到位消除了爆炸隐患，辉瑞公司的高管称赞这项成果为真正的技术突破。原来的方法操作起来很繁琐，需要经过三到五步反应，必须在低温与惰性气体环境下进行，纯化流程复杂，最终收率常常低于百分之三十，而新方法就简便很多，在常温常压下可以一锅完成反应，收率提高到四成到八成之间，研究人员尝试了一百七十多种不同底物，连以往难以合成的结构也能顺利制备，例如抗炎药依托考昔原本需要六步合成，现在仅需两步就能完成，这样既降低了成本，也无需使用特殊设备，最关键的是药物研发后期的优化周期从几个月缩短到了几周，过去许多由于合成困难而被放弃的候选分子，现在也能够重新纳入研究范围加以评估。药厂对新技术持保留态度，虽然技术通过中试阶段，大型制药企业仍沿用传统生产方法，辉瑞和罗氏的生产线专为重氮盐工艺设计，改造生产线需要投入大量资金，部分人认为这项技术具有突破性意义，另一些人则质疑其在复杂分子规模化生产中的可靠性，还有人忧虑现有设备能否适配新工艺，更棘手的是欧美药品监管机构尚未更新技术指南，针对非重氮路径缺乏明确规范，企业为避免风险选择保持观望。这不仅是工艺上的改进，背后还有理论上的突破，团队通过实验和计算发现，N-硝胺是通过单电子转移过程生成芳基自由基的，而不是过去认为的亲核取代路径，这一机制解释了为什么连电子云密度较低的吡啶类底物也能高效参与反应，审稿人评价其为“从应用反推基础”的典型案例，也就是说，团队不仅完成了实验，还真正理解了反应背后的原理，这项发现对今后开发更多脱氨反应体系具有参考价值。说到诺贝尔奖，现在讨论还为时过早，回顾过去，2010年的钯催化交叉偶联反应获奖距离发现已过三十五年，2021年的不对称有机催化获奖也相隔二十一年，张锋团队的研究成果具备三个关键要素，这项技术原创性突出，是一百多年来首次成功替代重氮盐的方法，应用范围广泛，能够用于合成抗病毒药物和PARP/BTK抑制剂类药物，安全性显著提高，但诺贝尔奖需要获得全球科学界的普遍认可和实际应用，未来两三年至关重要，如果出现采用这种方法生产的FDA批准仿制药，例如奥拉帕利或伊布替尼的新剂型，获奖可能性将大幅提升，目前全球已有五家生物科技公司取得专利授权，表明该技术正走向市场化应用。说实话，这件事确实很有意思，技术上已经很有水平，但实际应用卡在没人愿意第一个尝试，药厂不是不想改变，而是改变成本太高又怕出问题，监管政策没有跟上节奏，大家就更不敢行动，不过从长远来看，这种方法能节省成本、提高效率、保证安全，迟早会普及开来，只是现在还在等待第一个敢用的大企业站出来，也许再过两年回头看，这会成为一个转折点，技术本身没有问题，是行业整体太保守，张夏衡团队已经把难题解决了，剩下的就看其他人敢不敢往前迈一步。

2025-11-01

·GENE火花花

晚期肝内胆管癌多次治疗失败？她靠奥拉帕利获7个月缓解，关键在这两个基因突变！

提到胆管癌，很多患者和家属可能都会心头一沉 —— 这种癌症被称为 “沉默的肝内杀手”，早期几乎没症状，一旦发现往往已是晚期，手术难根治，化疗容易耐药，五年生存率只有约 5%。但今天要和大家分享的真实病例，或许能给携带特定基因突变的晚期胆管癌患者带来希望：一位 62 岁的阿姨，确诊肝内胆管癌后，经历了手术、化疗、免疫治疗、放疗，却还是出现了转移，眼看治疗陷入困境时，基因检测发现了两个关键突变，最终靠一款叫 “奥拉帕利” 的靶向药，实现了近 7 个月的肿瘤缩小，生活质量也明显改善。这个病例不仅是这位阿姨的抗癌故事，更藏着晚期胆管癌 “精准治疗” 的新方向。今天我们就一点点拆解开，从疾病背景到治疗细节，让大家清楚 “为什么她能起效”“哪些患者可能有类似机会”。一、先搞懂：胆管癌到底是什么？晚期治疗为啥这么难？首先得明确一个概念：我们常说的 “胆管癌”，医学上更准确的叫法是 “胆道癌（BTC）”，它不是单一一种癌症，而是根据肿瘤长的位置，分为三类：肝内胆管癌（iCCA）：肿瘤长在肝脏内部的胆管里，占胆道癌的 10%-20%；肝外胆管癌（eCCA）：肿瘤长在肝脏外面的胆管，占 20%-30%；胆囊癌（GBC）：长在胆囊里，占比最高，50%-60%。其中，肝内胆管癌（iCCA）近年来越来越让人警惕 —— 它的死亡率一直在上升，现在每 10 万人里就有 1-2 人死于这种癌，也是胆道癌总体死亡率增加的主要原因。为啥它这么凶险？主要有两个问题：发现晚：早期几乎没症状，等出现腹痛、黄疸这些表现时，大多已经是晚期，手术很难切干净，就算切了，术后 2 年内复发率也超过 75%；化疗耐药快：晚期患者只能靠 “姑息性化疗”（也就是缓解症状、延长时间的化疗），但因为肝内胆管癌 “异质性强”（简单说就是癌细胞种类杂、变化快），很多患者很快就对化疗没反应了，中位生存期（一半患者能活过的时间）只有 6 个月。不过，这些年医学上有个重要突破：近 40% 的胆道癌患者，体内存在 “可靶向的基因突变”—— 就是说，这些突变能被特定药物 “盯上”，比化疗效果更好、副作用更小。比如： 15% 的患者有 IDH1/2 突变，能用 “艾伏尼布”； 10% 的患者有 FGFR2 融合，能用 “佩米替尼”“福巴替尼”；还有少数患者有 NTRK 融合，能用 “恩曲替尼”。但有一类突变一直很 “小众”——BRCA 基因突变，只占肝内胆管癌的 4% 左右，连胆道癌整体的 1%-7% 都不到。而针对 BRCA 突变的药物 “PARP 抑制剂”（比如奥拉帕利），虽然已经在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌里用得很成熟，却因为胆道癌患者中 BRCA 突变太少，一直没明确的疗效证据。直到今天这个病例出现 —— 这位阿姨不仅有 BRCA 突变，还同时有另一个叫 “PALB2” 的基因突变，最终靠奥拉帕利实现了 “部分缓解”，这给这类小众患者带来了新希望。二、62 岁阿姨的抗癌时间线：从腹痛就诊到奥拉帕利 “救命” 我们先把这位阿姨的治疗过程按时间线理清楚，每一步的检查结果、治疗方案调整，都是后续用奥拉帕利的关键，大家可以对照着看：第一步：2022 年 12 月，因腹痛就诊，确诊晚期肝内胆管癌阿姨 62 岁，中国人，没有吸烟、饮酒史，也没有癌症家族史（这点很重要，说明她的突变不是 “遗传来的”，而是后天体细胞突变）。2022 年 12 月，她因为 “右上腹阵发性疼痛 1 个月”，去了衢州市人民医院。关键检查结果：腹部增强 CT：肝右叶有个 6.1×4.9cm 的 “类肿块状低密度影”（就是发现了肿瘤，大小差不多是一个小拳头），而且远端肝内胆管有轻度扩张（癌细胞压迫胆管导致的）；胸部 CT + 头颅 MRI：没发现转移（这时候还没扩散到肺和脑子，算不幸中的万幸）。治疗：手术切除：12 月 29 日，医生给她做了 “扩大解剖性肝中叶切除术”—— 具体切了肝脏的 IV 段、V 段、VIII 段，还有尾状叶靠近腔静脉的部分，同时还切了第一、二肝门的血管，重建了狭窄的胆道（右前、后胆管部分切除整形），最后清扫了肝十二指肠韧带的淋巴结。手术很成功，达到了 “R0 切除”（意思是切缘上没发现癌细胞，这是手术能达到的最好效果）。术后确诊：病理 + 免疫组化 + 基因检测：病理：中分化胆管癌（“中分化” 说明癌细胞恶性程度中等，不算最高也不算最低）；免疫组化（判断肿瘤性质的重要检查）：CK7（+）、CK19（+）、CK20（+）、CK18（+）（这些阳性说明是胆管来源的肿瘤）；Hepatocyte（-）、AFP（-）、GPC-3（-）（这些阴性排除了肝癌）；CD34（-）、CDX-2（-）；CD10（局灶 +）；Ki-67（60%+）（这个指标越高，说明癌细胞增殖越快，60% 属于比较高的，提示肿瘤活性强）；PD-L1 表达 < 1%（PD-L1 低表达，说明免疫治疗效果可能一般）； NGS（下一代测序，查基因突变的 “金标准”）：发现了 3 个关键突变 —— BRCA1（外显子 10，p.Q1111fs）：变异丰度 19.7%（意思是 19.7% 的癌细胞有这个突变）； PALB2（外显子 9，p.E956*）：变异丰度 19.8%； TP53（外显子 5，p.Q165fs）：变异丰度 33.6%；分期：根据 AJCC 第 8 版标准，确诊为 “胆管癌 T4NxM0”（T4 表示肿瘤侵犯了重要结构，Nx 表示淋巴结转移情况不明，M0 表示没远处转移，属于局部晚期）。第二步：2023 年 1 月 - 2024 年 1 月，术后辅助治疗 + 复发后放疗，病情反复手术虽然切干净了，但晚期胆管癌复发风险高，所以术后必须做辅助治疗（预防复发的治疗）。但治疗过程并不顺利，几次调整方案：第一次治疗（2023 年 1 月 28 日）：方案：替雷利珠单抗（200mg 静脉注射）+ 吉西他滨（第 1 天 800mg、第 8 天 600mg 静脉注射）+ 奥沙利铂（第 1 天 100mg 静脉注射）—— 这是 “免疫 + 双药化疗” 的常用方案，想靠免疫增强化疗效果。问题：出现 “严重骨髓抑制”（化疗常见副作用，会导致白细胞、血小板减少，容易感染、出血），没法继续用这个方案。调整方案（后续 4 个周期）：改成：替雷利珠单抗（每 14 天 1 次，每次 200mg 静脉注射）+ 替吉奥（第 2-15 天，每天 400mg）+ 奥沙利铂（第 1 天 100mg 静脉注射）—— 把吉西他滨换成了替吉奥，副作用小一些，完成了 4 个周期。第一次复发：肋骨转移（2023 年 8 月）：症状：右侧胸痛 1 周；检查：胸部 CT 显示 “右侧第 7 肋骨增厚、密度增高，伴周围软组织肿胀”（癌细胞转移到肋骨了）；治疗：立体定向体部放疗（SBRT），剂量 35Gy/5 次（每次 7Gy）—— 这是一种精准放疗，能集中剂量打肿瘤，对周围正常组织伤害小。第二次进展：胆管扩张（2023 年 11 月）：检查：腹部 CT 显示 “肝内胆管轻度扩张”（可能是肿瘤又影响了胆管）；治疗：放疗，剂量 50Gy/2Gy/25 次（常规分割放疗，25 次完成）。第三次进展：脊柱转移（2024 年 1 月）：症状：频繁腰痛；检查：腰椎 MRI 显示 “胸 1、胸 6-11 及腰椎多发斑片状影”（癌细胞转移到脊柱了，这也是晚期癌症常见的骨转移部位）；治疗：先打了 1 次替雷利珠单抗（200mg），再做 SBRT（30Gy/10 次，每次 3Gy）—— 先靠免疫控制一下，再用精准放疗处理骨转移灶，缓解疼痛。第三步：2024 年 3 月 - 10 月，奥拉帕利 “挽救治疗”，肿瘤缩小近 7 个月 2024 年 3 月，阿姨的病情又恶化了 —— 腹部 CT 发现 “多发新增转移灶”（癌细胞扩散到肝脏其他部位了），之前的化疗、免疫、放疗都没能控制住，治疗陷入了 “挽救阶段”（就是常规方案无效后，尝试其他可能有效的方案）。这时候，医生想到了 ——BRCA1 和 PALB2 双突变，于是决定用 “奥拉帕利”：用药理由：奥拉帕利是 “PARP 抑制剂”，专门针对 BRCA、PALB2 这类 “同源重组修复（HRR）基因” 突变的癌症；阿姨 ECOG 体力状况评分 2 分（意思是能自由走动，生活能自理，但不能工作，身体状况还能承受靶向药），而且她自己也想积极治疗；用药方案：奥拉帕利 150mg，每天 2 次，口服（方便，在家就能吃）；效果：超出预期：影像学缓解：2024 年 4 月 30 日、6 月 4 日两次腹部 CT，都显示肿瘤缩小，符合 “RECIST 1.1 标准的部分缓解（PR）”——PR 是指肿瘤最大径总和缩小至少 30%，而且持续 4 周以上，这是晚期癌症治疗中很理想的效果；持续时间：从 2024 年 3 月开始用药，一直维持 PR 状态到 10 月，整整近 7 个月；肿瘤标志物下降：治疗期间，CA199（胆管癌常用肿瘤标志物，正常 0-37U/mL）和 CA153（辅助标志物，正常 0-25U/mL）都显著下降 —— 这说明肿瘤活性在减弱；耐受性好：整个奥拉帕利治疗期间，阿姨没出现任何治疗相关的不良事件（比如恶心、呕吐、贫血这些常见副作用），体力状况还变好了；停药原因：2024 年 10 月，因为经济原因，阿姨不得不停了奥拉帕利，改成了中药治疗。最终结局：2024 年 12 月，因肺炎继发呼吸衰竭去世虽然奥拉帕利带来了 7 个月的缓解，但停药后病情还是进展了。2024 年 12 月，阿姨因为肺炎引发了 II 型呼吸衰竭，最终不幸去世。三、关键问题：为啥 BRCA1+PALB2 双突变，用奥拉帕利能起效？很多患者可能会问：“我也有胆管癌，为什么她用奥拉帕利有效？这两个基因突变到底有啥特别的？” 要搞懂这个问题，我们得先简单理解一个医学机制 ——“同源重组修复（HRR）” 和 “合成致死”。1. HRR：癌细胞的 “DNA 修复工厂” 我们身体里的细胞每天都在分裂，分裂时 DNA 会复制，难免会出现 “双链断裂”（就像绳子断成两截）。如果不修复，细胞就会死亡。而 “同源重组修复（HRR）通路”，就是细胞里的 “DNA 修复工厂”，专门负责修复这种断裂，维持 DNA 稳定。在这个 “工厂” 里，BRCA1 和 PALB2 是核心 “工人”： BRCA1 就像 “总指挥”，负责识别 DNA 断裂，召集其他修复蛋白； PALB2 就像 “连接器”，把 BRCA1 和 BRCA2（另一个修复蛋白）连起来，一起完成修复。如果 BRCA1 或 PALB2 发生 “致病变异”（就是突变后失去功能），这个 “修复工厂” 就会停工，细胞的 DNA 双链断裂没法修复 —— 这就是 “同源重组缺陷（HRD）”。对癌细胞来说，HRD 是把 “双刃剑”：一方面，DNA 修复不好会导致癌细胞更容易发生突变，加速癌症进展；但另一方面，这也让癌细胞变得 “脆弱”—— 如果再用药物阻断它的 “备用修复途径”，癌细胞就会因为 DNA 损伤太多而死亡。2. 奥拉帕利：阻断 “备用途径”，实现 “合成致死” 奥拉帕利这类 “PARP 抑制剂”，针对的就是癌细胞的 “备用修复途径”——PARP 酶是另一种 DNA 修复蛋白，主要修复 “单链断裂”（绳子断了一股）。当癌细胞已经有 HRD（BRCA1/PALB2 突变），没法修复双链断裂时，就会特别依赖 PARP 酶修复单链断裂。这时候用奥拉帕利抑制 PARP 酶，相当于把癌细胞的 “备用修复途径” 也断了 —— 单链断裂修不好，会积累成双链断裂；而双链断裂又因为 HRD 修不好，最终癌细胞会 “DNA 损伤 overload”（损伤太多扛不住），只能凋亡（死亡）。这种 “两个缺陷叠加导致细胞死亡” 的机制，就叫 “合成致死”。简单说：BRCA1/PALB2 突变让癌细胞 “少了一条修复路”，奥拉帕利再把 “另一条路” 堵上，癌细胞就只能死了。而这位阿姨是 “BRCA1+PALB2 双突变”，相当于 “修复工厂” 里两个核心工人都罢工了，HRD 更严重，癌细胞对 PARP 抑制剂的敏感性就更高 —— 这也是她能靠奥拉帕利获得 7 个月缓解的关键原因。四、不止这一个病例！这些研究证明：BRCA/PALB2 突变胆管癌，真的能获益可能有人会说：“这只是一个病例，会不会是巧合？” 其实不是 —— 研究人员已经汇总了全世界的相关病例，发现 BRCA 或 PALB2 突变的胆管癌患者，用 PARP 抑制剂（比如奥拉帕利）效果都不错。他们在 Medline 和 Embase 两个权威数据库里，用 “BRCA”“PALB2”“胆管癌” 等关键词检索，找到了 22 项研究，一共 56 例胆道癌患者（包括肝内、肝外胆管癌和胆囊癌），这些病例的情况很有参考价值：突变类型多样：有 12 例体细胞 BRCA1 突变、10 例体细胞 BRCA2 突变、5 例胚系 BRCA1 突变（遗传来的）、7 例胚系 BRCA2 突变、1 例体细胞 PALB2 突变，还有 3 例 BRCA 结构变异、1 例 BRCA1/2 双突变；治疗方案：大多数患者用的是 PARP 抑制剂单药（比如奥拉帕利），或者 PARP 抑制剂联合免疫治疗（比如帕博利珠单抗、替雷利珠单抗），少数用了铂类化疗；效果显著：有 5 例患者达到 “完全缓解（CR）”—— 就是肿瘤完全消失，其中 4 例用的是 “PD-1 抑制剂 + PARP 抑制剂”（比如帕博利珠单抗 + 奥拉帕利），说明免疫和 PARP 抑制剂联用可能有 “1+1>2” 的效果；有患者用奥拉帕利单药，无进展生存期（PFS）达到 15 个月（就是 15 个月内肿瘤没进展）；即使是 PALB2 突变的患者，也有效果 —— 比如有 1 例肝内胆管癌患者，用 PARP 抑制剂后 PFS 有 3.2 个月，虽然不如 BRCA 突变长，但也比化疗耐药后没药可用强。而且，奥拉帕利在其他 BRCA/PALB2 突变的癌症里，效果已经被 III 期临床试验（最高级别试验）证实：乳腺癌（OLYMPiAD 试验）：奥拉帕利组 3 年无浸润生存期 85.9%，安慰剂组只有 77.1%；胰腺癌（POLO 试验）：奥拉帕利组中位无进展生存期 7.4 个月，安慰剂组 3.8 个月；前列腺癌（PROfound 试验）：奥拉帕利组中位无进展生存期 7.4 个月，对照组 3.6 个月，中位总生存期也更长（18.5 个月 vs15.1 个月）。更重要的是，PALB2 突变正在成为新的 “靶点”—— 美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）最新指南说，PALB2 突变带来的乳腺癌、卵巢癌风险，和 BRCA1/2 突变差不多，建议基因检测时一定要报告这个突变。而且研究发现，PALB2 突变在胆道癌里其实是 “轻度富集” 的，说明它可能是胆道癌的潜在风险因素，也是 PARP 抑制剂的潜在靶点。五、给晚期胆管癌患者的 3 个关键启示这个病例和背后的研究，给晚期胆管癌患者带来了 3 个重要提醒，大家一定要记好：1. 无论早晚，都建议做一次 NGS 基因检测很多患者觉得 “基因检测太贵，没必要做”，但这个病例告诉我们：哪怕是晚期、多次治疗失败，只要找到 BRCA1、PALB2 这样的突变，就可能有新的治疗方案。而且现在胆道癌已知的可靶向突变有很多（IDH1/2、FGFR2、NTRK、BRCA、PALB2 等），一次 NGS 就能查全，说不定就能找到 “救命药”。建议检测时，优先选择 “组织检测”（用手术或穿刺取的肿瘤组织），如果组织不够，也可以用 “液体检测”（抽血），尽量覆盖 HRR 相关基因（BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、BRIP1 等）。2. 一线治疗失败后，别放弃！PARP 抑制剂可能是 “挽救选项” 如果一线化疗、免疫治疗没效果，也出现了转移，别灰心 —— 先看看自己的基因检测报告，有没有 BRCA 或 PALB2 突变。如果有，就可以和医生商量用奥拉帕利这类 PARP 抑制剂，尤其是双 HRR 突变（比如 BRCA1+PALB2）的患者，可能效果更好。而且现在针对 HRR 突变胆道癌的临床试验越来越多，比如奥拉帕利联合免疫治疗的试验，大家可以多关注当地医院的招募信息，说不定能用上更先进的方案，还能减轻经济负担。3. PALB2 突变≠没希望，未来会有更多靶向药以前大家只知道 BRCA 突变能用药，现在 PALB2 突变也被证实对 PARP 抑制剂有效，未来还会有更多针对 PALB2 的药物研发出来。所以如果检测出 PALB2 突变，也不用慌，和医生保持沟通，关注最新的研究进展。最后想说：晚期胆管癌，正在迎来 “精准治疗” 的曙光虽然这位 62 岁阿姨的抗癌之路最终还是结束了，但她的病例就像一盏灯 —— 让我们看到，即使是预后极差的晚期肝内胆管癌，只要找到正确的靶点，用对药物，也能实现肿瘤缩小、延长生存期、改善生活质量。现在，针对胆道癌的基因研究越来越深入，PARP 抑制剂的应用也在不断探索，未来一定会有更多像奥拉帕利这样的 “精准药物” 出现，让更多患者告别 “无药可用” 的困境。参考文献： Wang J, Zheng Q and Chen J (2025) The efficacy of olaparib as salvage therapy in an advanced intrahepatic cholangiocarcinoma patient harboring somatic BRCA1 and PALB2 pathogenic variants: a case report and literature review. Front. Pharmacol. 16:1558677. doi: 10.3389/fphar.2025.1558677

临床结果免疫疗法优先审批

100 项与奥拉帕利相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09730	奥拉帕利	L01XX46	DB09074

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
晚期子宫内膜癌	欧盟	AstraZeneca AB	2024-08-15
晚期子宫内膜癌	冰岛	AstraZeneca AB	2024-08-15
晚期子宫内膜癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2024-08-15
晚期子宫内膜癌	挪威	AstraZeneca AB	2024-08-15
复发性子宫内膜癌	欧盟	AstraZeneca AB	2024-08-15
复发性子宫内膜癌	冰岛	AstraZeneca AB	2024-08-15
复发性子宫内膜癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2024-08-15
复发性子宫内膜癌	挪威	AstraZeneca AB	2024-08-15
BRCA突变阳性乳腺癌	日本	AstraZeneca KK	2022-08-24
HRD 阳性卵巢癌	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-05-19
HRR 基因突变去势抵抗性前列腺癌	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-05-19
胰腺癌	韩国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2019-10-29
前列腺癌	韩国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2019-10-29
铂敏感性卵巢癌	中国	AstraZeneca AB	2018-08-22
复发性HER2阴性乳腺癌	日本	MSD KK (Tokyo)	2018-07-02
复发性HER2阴性乳腺癌	日本	AstraZeneca KK	2018-07-02
BRCA突变腹膜癌	澳大利亚	AstraZeneca Pty Ltd.	2018-05-23
转移性胰腺腺癌	澳大利亚	AstraZeneca Pty Ltd.	2018-05-23
乳腺癌	加拿大	AstraZeneca Canada, Inc.	2016-04-29
卵巢癌	加拿大	AstraZeneca Canada, Inc.	2016-04-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
去势抵抗性前列腺癌	申请上市	美国	AstraZeneca PLC	2022-08-17
子宫内膜癌	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2024-06-26
卵巢浆液性腺癌	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-07-22
卵巢浆液性腺癌	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-07-22
卵巢浆液性腺癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-07-22
卵巢浆液性腺癌	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-07-22
卵巢浆液性腺癌	临床3期	奥地利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-07-22
卵巢浆液性腺癌	临床3期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-07-22
卵巢浆液性腺癌	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-07-22
卵巢浆液性腺癌	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-07-22

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03660826 (NRG GY012, ESMO2025)	临床2期	转移性子宫内膜恶性肿瘤	168	Olaparib 300 mg PO BID + Durvalumab 1500mg q28 days	衊遞構構構網淵艱餘顧(築選顧顧願獵壓餘鏇網) = 鹹繭衊鬱鏇餘製窪範壓餘願餘夢餘觸衊憲蓋壓 (鹽範簾廠壓艱繭衊醖夢 ) 更多	不佳	2025-10-17
				Cediranib 30 mg PO Daily	衊遞構構構網淵艱餘顧(築選顧顧願獵壓餘鏇網) = 憲餘鹹網糧憲網製選醖餘願餘夢餘觸衊憲蓋壓 (鹽範簾廠壓艱繭衊醖夢 ) 更多
UTOLA (ESMO2025)	临床2期	子宫内膜癌维持 RAD51	54	olaparib (RAD51-low)	窪簾衊糧夢衊廠製餘製(願簾鏇蓋艱遞淵範觸獵) = 積鹽製夢獵選築鹽艱壓淵網顧窪窪窪繭選蓋繭 (艱壓鹹夢積壓衊簾築構 ) 更多	积极	2025-10-17
				placebo (RAD51-high)	鑰製齋簾繭簾範廠鏇鑰(積選選窪蓋鹹齋築鹹夢) = 鏇醖製鏇觸窪壓壓鑰顧獵夢夢餘壓製窪襯觸窪 (鏇窪築選製夢簾醖製艱 )
EUCTR2017-000161-75-GB (ESMO2025)	临床3期	铂敏感性卵巢癌维持	337	Maintenance oral olaparib	衊獵製遞選簾壓遞廠淵(蓋窪製網淵製襯願觸積) = 顧廠鏇醖範鑰積窪獵醖醖鹹選襯簾繭糧齋憲顧 (遞積選鬱築網襯醖鹽壓 ) 更多	不佳	2025-10-17
				Maintenance olaparib and cediranib	衊獵製遞選簾壓遞廠淵(蓋窪製網淵製襯願觸積) = 壓繭簾鏇範艱淵壓鏇製醖鹹選襯簾繭糧齋憲顧 (遞積選鬱築網襯醖鹽壓 ) 更多
NCT02624973 (PETREMAC, ESMO2025)	临床2期	三阴性乳腺癌新辅助 TP53 \| HRD status	201	olaparib (TP53 wt)	範艱願構糧鏇繭獵淵窪(遞積淵蓋網窪衊壓網憲) = 積壓鬱獵構願網遞壓膚獵鹹簾鹹願襯憲壓膚鹹 (鬱憲鏇網醖構齋積憲鏇 ) 更多	积极	2025-10-17
				olaparib (TP53 mut)	範艱願構糧鏇繭獵淵窪(遞積淵蓋網窪衊壓網憲) = 顧範鑰憲膚齋憲壓積廠獵鹹簾鹹願襯憲壓膚鹹 (鬱憲鏇網醖構齋積憲鏇 ) 更多
NCT03740165 (ENGOT-ov43, ESMO2025)	临床3期	一线	1,367	Pembro + ola	-	积极	2025-10-17
				Pembro + chemo
NCT03745950 (UTOLA GINECO, ESMO2025)	临床3期	转移性子宫内膜恶性肿瘤维持 p53 \| mismatch repair \| POLE ... 更多	145	olaparib (p53abn)	糧憲衊夢簾壓艱餘襯鹽(餘鬱廠襯衊襯鹽網艱顧) = 淵壓夢醖繭願蓋鏇選憲淵艱醖衊網構築齋獵鑰 (憲廠範廠淵鹹鑰積淵夢, 25 ~ 49)	积极	2025-10-17
				olaparib (p53-WT/high-risk)	糧憲衊夢簾壓艱餘襯鹽(餘鬱廠襯衊襯鹽網艱顧) = 積積衊壓衊鏇膚觸蓋淵淵艱醖衊網構築齋獵鑰 (憲廠範廠淵鹹鑰積淵夢, 25 ~ 67)
NCT04361370 (OPEB-01, ESMO2025)	临床2期	复发性卵巢癌维持 HRD-positive \| PD-L1 CPS	44	PembrolizumabOlaparibBevacizumab + PembrolizumabOlaparibBevacizumabab + PembrolizumabOlaparibBevacizumab	鏇製壓齋願廠夢衊觸築(壓齋繭餘繭獵衊繭襯壓) = 齋壓遞鏇衊鏇壓願選鹽選醖蓋築蓋窪鑰鬱觸糧 (鹹築糧鬱壓築構範壓糧 ) 更多	积极	2025-10-17
NCT05167175 (ESMO2025)	临床2期	激素依赖性前列腺癌 HRR genes mutation	30	Olaparib 300 mg BID plus abiraterone 1000 mg QD and prednisone 5 mg QD	遞繭餘觸餘顧蓋憲觸觸(製鏇遞遞選簾窪壓夢憲) = 遞選齋築鑰構蓋範製遞蓋糧鹽繭廠繭鏇範範觸 (艱鬱積夢獵鏇艱獵壓顧, 63.4 ~ 95.3) 更多	积极	2025-10-17
NCT03534453 (L-MOCA, ESMO2025)	临床3期	复发性卵巢癌维持 BRCA mutation status	224	Olaparib 300 mg	鏇繭齋襯築壓範壓積糧(繭繭膚衊簾窪顧積艱膚) = 窪衊網範壓構範繭餘鏇襯遞構蓋廠艱鹽繭廠選 (夢齋糧顧範衊積範艱襯, 42.7 ~ 56.1) 更多	积极	2025-10-17
				Olaparib 300 mg (BRCA mutation)	鏇繭齋襯築壓範壓積糧(繭繭膚衊簾窪顧積艱膚) = 糧醖齋鹽製艱窪淵鏇鑰襯遞構蓋廠艱鹽繭廠選 (夢齋糧顧範衊積範艱襯, 49.9 ~ NC) 更多
NCT03212742 (OLA-TMZ-RTE-01, ESMO2025)	临床1/2期	高级别胶质瘤	68	Olaparib + Stupp protocol	膚範餘範壓夢淵鏇夢築(窪積衊廠積願構選廠獵) = 餘鏇鏇積淵艱壓淵夢顧製網壓淵鏇蓋鑰壓鏇鬱 (製襯遞獵壓鏇艱鏇鏇艱 ) 更多	积极	2025-10-17