Olaparib

01 前言 三阴性乳腺癌（TNBC）在二十年前首次被确认为一种独立的疾病类型。自那时起，学界投入了大量精力深入研究该乳腺癌亚型的临床特征与生物学机制，并致力于开发针对此类肿瘤的新型疗法。本综述将重点关注转移性三阴性乳腺癌的治疗进展，梳理已为当前晚期三阴性乳腺癌拓展治疗选择的重要成果，并展望未来可能推动这一侵袭性乳腺癌亚型治疗模式进一步发展的研究方向。 02 历史回顾：推动当前标准治疗形成的进展 约二十五年前，佩鲁等人首次系统描述了乳腺癌的内在分子亚型。其中一种被命名为“基底样乳腺癌”的亚型，其基因表达谱与正常乳腺基底上皮细胞相似，且通常表现为激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性。至2005年左右，“三阴性乳腺癌”这一术语开始被广泛使用，特指雌激素受体、孕激素受体及HER2均为阴性的乳腺癌。此后，大量研究致力于阐明这一亚型的临床特征与流行病学特点。我们逐渐认识到，此类乳腺癌早期复发风险高，更易发生内脏转移，复发后生存期较短，且在非裔女性（特别是年轻女性）中发病率过高。 一个早期发现，后来被证明具有重要治疗意义的现象是：在携带胚系BRCA1致病突变的患者肿瘤中，三阴性乳腺癌与基底样亚型高度相关。这一关联至关重要，因为在其被确认数年后，2005年发表于《自然》杂志的两篇论文指出，BRCA1/2缺陷细胞对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1的抑制异常敏感，而野生型或BRCA1/2杂合型细胞则不然。据此提出假说：通过化学抑制PARP1功能导致单链断裂修复缺失，与携带BRCA1/2致病突变者因杂合性缺失而丧失完整的同源重组修复能力，两者相互作用可产生“合成致死”效应。这项重要工作推动了PARP抑制剂的临床研发，开启了靶向治疗时代，并证明其对三阴性乳腺癌具有重要意义。2009年至2010年间，早期研究报告了靶向BRCA相关乳腺癌DNA修复缺陷的概念验证，包括选择性使用铂类化疗药物及PARP抑制剂。这些早期结果引发了许多疑问：靶向DNA修复的治疗策略是否可能超越胚系BRCA1/2突变相关的乳腺癌，更广泛地应用于三阴性乳腺癌？直至2018年，奥拉帕利和他拉唑帕利两种PARP抑制剂终于获批用于治疗与BRCA1/2致病突变相关的晚期乳腺癌，这对晚期三阴性乳腺癌患者而言是一项重大进展。然而遗憾的是，PARP抑制剂治疗散发性三阴性乳腺癌的策略未能取得突破。 2013至2014年间，多项研究证实了三阴性乳腺癌中肿瘤浸润淋巴细胞的富集现象，及其带来的更佳预后。同时发现，与非三阴性亚型相比，三阴性肿瘤的程序性死亡配体1表达水平更高。KEYNOTE 355是数项评估化疗联合程序性死亡受体1检查点阻断治疗晚期三阴性乳腺癌的III期试验之一。该试验入组了先前未经治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，随机分配接受含或不含帕博利珠单抗的化疗。结果显示，在约40%的程序性死亡配体1综合阳性评分≥10的患者中观察到获益，无进展生存期显著延长，并最终转化为总生存期改善。基于此，帕博利珠单抗联合化疗于2020年成为程序性死亡配体1阳性晚期疾病的一线标准治疗，尽管该亚组患者的中位总生存期仍限于23个月。 成功药物研发的最后一个重要领域是抗体药物偶联物在晚期三阴性乳腺癌治疗中的应用。靶向TROP2的抗体药物偶联物戈沙妥珠单抗基于III期ASCENT试验的结果，于2020年获得美国食品药品监督管理局加速批准，并于2021年获完全批准。该试验入组了经治的晚期三阴性乳腺癌患者，随机分配接受标准单药化疗或戈沙妥珠单抗治疗。在529例患者中，戈沙妥珠单抗治疗组显示出无进展生存期（5.6个月对比1.7个月）和总生存期（12.1个月对比6.7个月）的显著改善。继戈沙妥珠单抗之后，第二款抗体药物偶联物德曲妥珠单抗于2022年获批用于治疗HER2低表达晚期乳腺癌，包括激素受体阴性肿瘤。DESTINY Breast-04是一项里程碑式试验，首次证明了HER2靶向抗体药物偶联物在经典HER2扩增疾病以外的活性。在该试验中，仅58例患者为激素受体阴性、HER2低表达疾病。探索性分析显示，与此类患者总体情况相似，德曲妥珠单抗在该亚组中改善了无进展生存期和总生存期，客观缓解率达到50%。 总而言之，自2018年以来，已有五种新疗法被引入晚期三阴性乳腺癌的临床实践，并构成了当前的治疗策略框架(图1)。PARP抑制剂是基因组靶向治疗领域的唯一成功案例，但仅适用于携带胚系BRCA1/2致病突变的小部分三阴性乳腺癌患者。帕博利珠单抗是目前唯一获批与化疗联合用于一线治疗的PD-1检查点抑制剂，适用于约40%的程序性死亡配体1阳性肿瘤患者。抗体药物偶联物是晚期三阴性乳腺癌治疗的重要进展，尽管这些药物并非三阴性乳腺癌特异性疗法，且由于两者的化疗载荷均为拓扑异构酶I抑制剂，其序贯使用的疗效存在显著不确定性。因此，尽管过去十年取得了重大进展，但巨大的未满足临床需求依然存在，新型疗法对于晚期三阴性乳腺癌的治疗仍是迫切所需。 图1 转移性TNBC的当前治疗策略 03 三阴性乳腺癌的分子分型 三阴性乳腺癌的特征是缺乏雌激素受体和孕激素受体表达，且无人表皮生长因子受体2癌基因的过表达或扩增。作为一种高度异质性的癌症，学界已尝试将其划分为特定亚型，以便更好地理解和开发靶向性的分子治疗策略。 Lehmann等人基于来自21个基因表达数据集的587例患者数据，提出了六种独特的三阴性乳腺癌亚型：基底样1型、基底样2型、免疫调节型、间质型、间质干细胞样型以及管腔雄激素受体型。随后，Burstein等人通过全基因组测序分析了198例三阴性乳腺癌患者，将其分为四类：管腔雄激素受体型、间质型、基底样免疫抑制型和基底样免疫激活型。这一分型更好地揭示了亚型与预后的关联。 尽管Lehmann和Burstein的分型都是三阴性乳腺癌分子分型中较成功的案例，描绘了其分子特征并提示了潜在治疗方向，但一个主要的批评在于两者主要基于欧美人群的数据。此后，赵等人通过分析来自复旦大学附属肿瘤医院的360例三阴性乳腺癌患者的RNA测序数据，以及癌症基因组图谱数据库中的158例患者数据，将三阴性乳腺癌划分为四个亚型：管腔雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型和间质样型。与之前的分型不同，复旦大学分型涵盖了东亚人群数据，从而能够揭示不同人群间的共性与差异。 基于复旦大学分型，刘等人进一步应用基因本体论和通路分析，整合长链非编码RNA与信使RNA数据，以深入理解各亚型特征。研究发现，每个亚型确实具有独特的基因本体论特征。 管腔雄激素受体型：其基因本体论高度集中于激素调节通路，涉及雄激素与雌激素代谢、类固醇激素生物合成、卟啉与叶绿素代谢以及过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路。尽管经免疫组化证实为三阴性乳腺癌组织，该亚型仍显示出雌激素信号通路的显著上调。该亚型与磷脂酰肌醇3-激酶通路基因改变相关。 免疫调节型：其通路与免疫细胞过程紧密相连，包括细胞因子信号、免疫细胞信号、抗原加工与呈递、趋化因子信号通路以及免疫信号转导通路等。研究发现，CCR2、CXCL13等基因功能上调最为显著，这些功能与免疫应答密切相关。 间质样型：该亚型与细胞增殖相关的基因表达水平较低，但细胞外基质受体相互作用、黏着斑、转化生长因子-β信号等通路增强，并与ABC转运蛋白、脂肪细胞因子等生长因子信号通路相关联。同时，该亚型在受体酪氨酸激酶-RAS通路上存在改变，提示其可能对靶向表皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体等的通路抑制剂敏感。 基底样免疫抑制型：其基因本体论显示细胞分裂与细胞周期相关通路活跃。CENPF、BUB1等与增殖相关基因的高表达，符合该亚型高增殖性的生物学行为。然而，涉及免疫功能的基因表达普遍下调。该亚型以基因组高度不稳定、TP53高频突变及特定突变特征为特点，可能预后较差且治疗选择有限。 对三阴性乳腺癌进行分子分型并理解其疾病行为与进展的潜在机制，提供了至关重要的数据基础，但这仍需通过前瞻性研究进一步验证。目前，中国上海复旦大学附属肿瘤医院正在开展一项开放标签、随机对照的II期临床试验，旨在评估基于分子分型的治疗方案用于三阴性乳腺癌一线治疗的疗效与安全性。 04 转移性三阴性乳腺癌的基因组靶向治疗 三阴性乳腺癌中最常见的基因突变包括TP53、PIK3CA、BRCA1、BRCA2、RB1与ATM。PIK3CA通路相关的基因改变亦属常见，涉及AKT1与PTEN等。尽管针对转移性三阴性乳腺癌的基因组靶向治疗药物研发进展相对缓慢，但目前仍有多个相关研究正在进行中。 靶向三阴性乳腺癌的DNA修复缺陷 PARP抑制剂在治疗与胚系BRCA1或BRCA2突变相关的晚期三阴性乳腺癌中显示出显著疗效。BRCA1与BRCA2是抑癌基因，其编码的蛋白质对于通过同源重组修复DNA双链断裂至关重要，而这一过程是维持正常组织生长所必需的。双链断裂可导致基因组不稳定，进而引发染色体易位、细胞死亡乃至癌变。 PARP1和PARP2是负责90%以上PARP活性的酶，它们对于通过碱基切除修复途径修复单链断裂不可或缺。抑制PARP会导致单链断裂积累，进而在DNA复制过程中转化为双链断裂。在BRCA1/2功能正常的细胞中，这些双链断裂可通过同源重组途径修复。然而，在BRCA1/2缺陷的细胞中，同源重组途径失效，导致不可修复的双链断裂不断积累、基因组不稳定，并最终引发细胞死亡。 OlympiAD试验表明，在HER2阴性转移性乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）患者中，奥拉帕利相较于标准化疗显著延长了无进展生存期。具体而言，奥拉帕利组的中位无进展生存期为7.0个月，而医生选择治疗组为4.2个月；中位总生存期分别为19.3个月与17.1个月。EMBRACA试验为他拉唑帕利显示了类似结果，其中位无进展生存期为8.6个月，优于标准化疗组的5.6个月。这些试验促使奥拉帕利和他拉唑帕利于2018年获得监管批准。 鉴于三阴性肿瘤中同源重组缺陷的发生频率较高，大量研究致力于探索PARP抑制剂在BRCA1/2突变之外的三阴性乳腺癌治疗中的应用。例如，PALB2基因的胚系功能缺失突变与遗传性乳腺癌易感性相关，携带者罹患三阴性乳腺癌的风险也更高。两项II期试验评估了他拉唑帕利和奥拉帕利在“超越BRCA”突变背景下的单药疗效，结果在胚系PALB2突变患者中明确显示了临床活性，但遗憾的是，在胚系PALB2以外的突变中未观察到明确的抗肿瘤活性信号。 目前，选择性PARP1抑制剂saruparib正处于临床开发阶段。在I/II期PETRA试验中，该药作为单药治疗用于携带BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C或RAD51D突变的晚期实体瘤患者。在每日一次60mg剂量下，saruparib在经治的、携带符合条件突变的晚期HER2阴性乳腺癌患者中，取得了48.4%的客观缓解率与9.1个月的中位无进展生存期，但客观缓解仅见于携带BRCA1、BRCA2和PALB2突变的患者。 靶向三阴性乳腺癌的复制压力 除DNA修复缺陷外，三阴性肿瘤中的复制压力还可能源于多种其他基因组因素，例如由TP53突变继发的G1/S细胞周期检查点缺失、因RB1丢失或CCNE1扩增导致的S期过早进入，以及由MYC扩增驱动的癌基因相关复制压力。针对ATR/CHK1/WEE1通路的抑制剂已被研究用于治疗晚期三阴性乳腺癌，旨在靶向由复制压力诱导的基因组不稳定性。该通路在DNA损伤情况下的细胞周期调控中起着重要作用。 目前有多种靶向ATR/CHK1/WEE1通路的药物处于研究中。例如，ATR抑制剂ceralasertib在plasmaMATCH试验中与奥拉帕利联合使用，客观缓解率为17.1%，未达到预设的活性标准，此结果与先前VIOLETTE试验的数据一致。另一款ATR抑制剂berzosertib则在一项Ib期试验中与顺铂联用，在47例患者中取得了23.4%的总缓解率。 CHK1抑制剂prexasertib在一项II期研究中单药治疗的缓解有限。WEE1激酶抑制剂adavosertib在一项II期试验中与顺铂联用，显示出26%的客观缓解率，但因未达到预设的30%缓解率目标，该联合方案未进一步推进研究。尽管目前数据显示这些药物的反应有限，但它们仍处于早期开发阶段，其靶点仍具有重要前景。 由CCNE1基因编码的细胞周期蛋白E1是三阴性乳腺癌的另一个潜在靶点。它与催化亚基CDK2结合，对细胞周期G1期的进展至关重要。该基因的扩增与侵袭性肿瘤行为和不良总生存期相关。虽然目前尚无临床可用的细胞周期蛋白E1抑制剂，但CDK2抑制剂是一种潜在的治疗选择。临床前研究还表明，CDK2抑制剂可以增敏三阴性乳腺癌对其他治疗（如WEE1激酶抑制剂和DNA损伤剂）的反应，提示了潜在的联合治疗策略。目前已有数种CDK2抑制剂进入开发阶段，相关研究正在进行中以评估其安全性和有效性。 由TP53编码的p53抑癌蛋白是包括三阴性乳腺癌在内的多种癌症中最常发生突变的基因。在高达80%的三阴性乳腺癌患者中可检测到TP53突变。鉴于突变型p53在三阴性乳腺癌中如此普遍，它有望成为一个治疗靶点。目前已有数项针对TP53的潜在疗法处于临床前和临床研究阶段。 最后，染色体外DNA是导致癌症患者治疗耐药和不良预后的重要因素。这种存在于染色体DNA之外的环状DNA颗粒，在细胞分裂过程中呈现非染色体遗传模式，从而导致高癌基因拷贝数、显著的瘤内遗传变异以及肿瘤快速进展的潜能。研究显示，染色体外DNA在三阴性乳腺癌的发生发展中扮演重要角色，临床前研究也证实其含量在三阴性乳腺癌中高于侵袭性较低的乳腺癌亚型。因此，染色体外DNA有潜力成为一个强大的治疗靶点。目前，旨在利用这一特性的新型疗法已进入早期临床试验阶段。 靶向PI3K/AKT/PTEN通路治疗三阴性乳腺癌 PI3K/AKT/mTOR信号通路在乳腺癌中常发生失调。该通路参与调控细胞生存、增殖、分化和血管生成等多种细胞过程。其失调可导致细胞生长优势、转移潜能增强以及治疗耐药。超过25%的三阴性乳腺癌存在PIK3CA、AKT1或PTEN突变，因此该通路具有巨大的治疗潜力，尤其考虑到PIK3CA抑制剂阿培利司和伊那利塞、AKT抑制剂卡帕塞替布以及mTOR抑制剂依维莫司均已获批用于治疗晚期激素受体阳性乳腺癌。 此前，II期LOTUS和PAKT试验显示，在一线治疗中分别将AKT抑制剂伊帕他塞替布和卡帕塞替布与紫杉醇联合使用，可改善中位无进展生存期和总生存期，尤其是在存在PIK3CA/AKT/PTEN通路改变的肿瘤中。这推动了后续的III期临床试验。然而，无论是伊帕他塞替布联合紫杉醇的IPATunity130研究，还是卡帕塞替布联合紫杉醇的CAPItello-290研究，均未能在总体人群或PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的患者中达到预设的改善终点阈值。 尽管遭遇这些挫折，但进一步的联合策略最终可能使此类药物在转移性三阴性乳腺癌中获得临床应用前景。鼓舞人心的临床前数据显示，AKT抑制剂与阻断组蛋白甲基转移酶EZH2的药物联合，可在多种三阴性乳腺癌模型中导致肿瘤消退。然而，仍需更多研究来深入理解如何更好地在三阴性乳腺癌中利用这些通路。 新型免疫治疗靶点 在转移性三阴性乳腺癌一线治疗中，PD-1检查点抑制剂联合化疗已被证实能改善PD-L1综合阳性评分≥10的部分患者的生存。目前，适合此方法的转移性三阴性乳腺癌患者约占全部患者的40%。学界正持续努力，以期更深入地理解肿瘤微环境，从而将免疫治疗的应用扩展至所有晚期三阴性乳腺癌患者。 一种令人兴奋的新兴策略是使用VEGF-PD-L1/PD-1双特异性抗体。其理论基础是：VEGF促进血管生成并调节免疫逃逸，而PD-L1/PD-1抑制剂则增强抗肿瘤免疫应答。将这两个靶点整合在同一个双特异性抗体中，可能通过同时干预肿瘤微环境中的血管生成和免疫抑制，从而提升治疗效果。目前有多种此类药物正处于研究中。 PM8002/BNT-327是一款靶向PD-L1和VEGF的双特异性抗体，其早期研究数据展现出良好前景。在联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗转移性三阴性乳腺癌的试验中，中位随访18.1个月时，客观缓解率达73.8%，中位无进展生存期为11.7个月。尤为值得注意的是，在所有患者中均观察到相似活性，包括PD-L1综合阳性评分>10、<10甚至<1的患者。数据公布时中位总生存期尚未达到，12个月总生存率超过80%。该双特异性抗体的毒性包括免疫相关不良事件、高血压和蛋白尿。与化疗联合时，约60%的毒性反应为3-4级，未发生5级毒性。由康方生物/Summit Therapeutics开发、靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体依沃西单抗，联合紫杉醇类化疗一线治疗转移性三阴性乳腺癌的试验中也报告了同样振奋人心的数据。 其他双特异性抗体的临床前研究数据也在涌现。例如，同时靶向VEGF和PD-L1的HB0025已显示出鼓舞人心的临床前结果。此外，还有靶向VEGF、PD-L1和TGF-β的三特异性抗体DR30206，在临床前模型中表现出更强的抗肿瘤疗效。这些发现表明，靶向VEGF和PD-L1/PD-1的双特异性抗体可能为三阴性乳腺癌提供新的治疗策略，通过同时抑制血管生成和增强免疫应答来改善预后。然而，仍需进一步的临床试验来验证这些结果，并确定这些双特异性抗体在三阴性乳腺癌患者中的安全性和有效性。 另一种新兴策略靶向VISTA。VISTA是一种免疫检查点受体，在治疗乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）方面具有潜力。与已明确受体-配体关系的PD-1:PD-L1不同，VISTA的结合伴侣目前尚未完全阐明。尽管如此，大量临床前数据已证实，在乳腺癌及其他肿瘤类型的多种临床前模型中，阻断VISTA可有效改善抗肿瘤免疫。 VISTA在正常免疫系统的髓系细胞和淋巴细胞上广泛表达，因此在实体瘤的肿瘤微环境中也大量存在。肿瘤中较高的VISTA表达可将肿瘤微环境重编程为缺乏T细胞浸润的“冷肿瘤”。然而，给予VISTA阻断抗体可以逆转这一状态，从而改善抗肿瘤免疫并可能提高缓解率。三阴性乳腺癌常伴有较高的VISTA表达，这促使该癌种成为开发VISTA阻断药物的优先领域。 过去几年中，至少有五款靶向VISTA的单克隆抗体进入针对包括三阴性乳腺癌在内的I期临床试验。这些抗体大多毒性轻微。目前，多款VISTA阻断抗体正处于早期临床开发阶段，结果已表明大多数新一代药物安全性尚可，并在部分患者中观察到了初步的疗效信号。 05 结语 二十年来，从最初明确疾病实体到建立起分子分型体系，从PARP抑制剂、免疫治疗到抗体偶联药物的应用，三阴性乳腺癌的治疗实现了从传统化疗到精准靶向的重大跨越。尽管当前疗法仍存在有效性局限与耐药挑战，但随着对肿瘤生物学认知的不断深化及创新疗法的持续探索，我们正朝着为更多患者提供个性化、高效治疗的方向稳步前进。 参考文献 Riaz F, Gruber JJ, Telli ML. New Treatment Approaches for Triple-Negative Breast Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2025 Jun;45(3):e481154. doi: 10.1200/EDBK-25-481154. Epub 2025 Jun 3. PMID: 40460322. 《蓝沙生物》 蓝沙集团成立于2017年，总部位于中国武汉。集团致力于采用对DNA、RNA、蛋白定量的生物检测技术以及高性能算法，自主研发多项发明专利，为客户提供精准、可靠的医学检验产品和服务。集团旗下上海蓝沙为专精特新企业，武汉蓝沙、苏州蓝沙为高新技术企业，国内自建超3500㎡研发运营基地，并在香港、金边设有海外中心和实验室。当前，公司正以国际化视野拓展多元领域，同步推进资本化战略，致力于成为横跨多行业、兼具全球影响力的生物科技领军者。