Olaparib

由中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）主办的第十六届年会，于2026年6月9日至13日举行。本届年会以“创新、协作、突破”为核心主题，立足于CGOG“搭建平台、促进交流、推动发展”的一贯宗旨，汇聚国内外智慧，共享前沿成果，持续助力中国消化系统肿瘤防治事业的发展。 会议日程分为两个阶段：6月9日至11日，线上举办各大消化系统肿瘤的ASCO速递，第一时间传递国际最新研究动态；6月12日至13日，线下在北京设多个分会场，围绕消化系统肿瘤的药物研发、精准治疗及创新诊疗模式等热点议题展开深入研讨。本届年会尤其注重加强中国消化系统肿瘤领域的药物研发与精准治疗研究，推动跨学科、跨区域的深度合作，积极探索并加速创新诊疗模式的临床实践。 梅斯医学特邀请上海交通大学医学院附属仁济医院  崔玖洁教授分享大会上的一些精彩内容和亮点研究。 专家简介 崔玖洁 医生 上海交通大学医学院附属仁济医院 肿瘤科 副主任医师/副研究员/硕士生导师 CSCO青年专家委员会常委 CSCO胰腺癌专家委员会常委兼秘书 CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员 CSCO肝癌专家委员会委员 CACA胰腺癌专家委员会委员 CACA肿瘤靶向治疗专委会委员 2012-2014年 美国MD Anderson Cancer Center访学，主持国家自然科学基金2项，获上海市东方英才青年项目、上海市“医苑新星”青年医学人才培养计划、上海交通大学医学院“九龙医学优秀青年人才奖” 以第一/通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy、Clinical Cancer Research、Molecular Cancer等杂志发表SCI论文25篇 Q1. 从近年ASCO披露的数据看，您认为有可能改写临床实践的新药类别是什么——是KRAS G12D/G12C抑制剂、ADC药物，还是化疗基础上的新型联合方案？ 崔医生：这个问题非常好。今年ASCO年会上，胰腺癌领域确实涌现出许多令人振奋的新进展。 首先，在KRAS抑制剂这一块，大家关注度最高的是泛RAS抑制剂RMC-6236，其大型三期临床研究结果已经公布。在二线及后线治疗中，RMC-6236对比研究者选择的化疗方案，PFS和OS均达到了两倍以上的延长，这一数据对整个胰腺癌领域而言无疑是一个里程碑式的突破。更为关键的是，胰腺癌中RAS突变约占90%左右，这意味着该药物覆盖的人群极为广泛。我相信，泛RAS抑制剂将是这批新药中最早改变临床实践、改写指南的药物。 第二，关于ADC药物。目前胰腺癌领域有大量ADC药物的探索性研究，其平台主要分为两类——拓扑异构酶抑制剂平台（如德曲妥珠单抗/T-DXd、DB-1305等）和微管蛋白抑制剂平台。这两种化疗骨架在胰腺癌中本身都是非常有效的药物，因此ADC药物在胰腺癌中的应用前景十分广阔。今年ASCO上，我们中心汇报了B7-H3 ADC在二线及后线治疗中的数据，PFS达到了近8个月，OS达到11.6个月；其中二线治疗人群的PFS更是达到了9.5个月，ORR也显著提升，对比目前二线标准方案（如NALIRI方案仅约10%的ORR和4～5个月的PFS），同样是近两倍的延长。若三期研究结果顺利，相信这类药物也能快速改写临床实践。 第三，关于新型靶点药物。今年ASCO上沈琳教授团队汇报了CLDN18.2×CD3双抗联合AG方案的研究数据，PFS和OS均有非常显著的延长，目前大型三期研究也正在推进中。 第四，当可选药物越来越多的时候，排兵布阵就成为临床上面临的新难题。现阶段大家首先关注的还是靶向药——RAS抑制剂；在靶向药不可及的情况下，才会考虑其他靶向药物或化疗方案。一线治疗中，联合化疗方案目前仍以AG方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇） 为基础用得更多；而ADC药物多基于拓扑异构酶平台，毒性相对可控，未来上市后有望逐步在二线治疗中替代传统化疗。总体来看，最先改变临床实践的会是RAS抑制剂，随后ADC药物、双抗等新药也将陆续进入临床使用。 Q2. 胰腺癌中KRAS G12C突变仅占1%～2%，G12D占比更高（超过30%），相关抑制剂已进入临床。您认为KRAS抑制剂在胰腺癌中疗效不如肺癌的主要原因是什么——是肿瘤微环境的免疫抑制特性，还是药物暴露量或旁路激活机制所致？ 崔医生：这个问题目前还没有定论，但从现有证据来看，我认为肿瘤微环境的免疫抑制特性可能是更关键的因素。胰腺癌属于典型的“冷肿瘤”，其致密的间质屏障和高度免疫抑制的微环境，使得即便是同样的靶向药物，在胰腺癌中的单药活性也远不如在肺癌中理想。当然，药物暴露量和旁路激活机制也在一定程度上发挥作用，但微环境的特殊性可能是根源性问题。 Q3. 临床中多数晚期胰腺癌患者初诊时已出现体重下降、恶液质或黄疸。面对体能状态欠佳的患者，您在制定一线治疗方案时如何权衡疗效与毒性——是优先选择三药联合追求缩瘤，还是采用两药方案以保证生活质量？哪些客观指标是您做决策时的底线？ 崔医生：这个问题非常切合临床实际。我们CSCO胰腺癌诊疗指南中明确提出：所有治疗方案的制定都必须基于患者的体能状态。而这个“体能状态”绝不仅仅是PS评分，而是一个四维的综合评估体系——包括PS评分、黄疸是否已有效引流或消退、疼痛是否得到良好控制、以及体重是否相对稳定。这四点都是胰腺癌患者重要的预后影响因素。 在实际决策中： PS 0～1分的患者，我们会积极采取强效治疗策略，如四药联合（FOLFIRINOX方案），或AG方案，甚至参与四药联合或新型临床研究，以争取最佳疗效。 PS 2分左右的患者，两药方案是优选。 若体能状态更差，则应考虑单药续贯治疗。 需要特别强调的是——黄疸是必须优先解决的临床问题，任何抗肿瘤治疗都要在黄疸解决之后再启动，这是底线。 关于客观监测指标，除了PS评分外，我非常看重前白蛋白。白蛋白是一个相对滞后的结果指标，而前白蛋白更能实时反映患者近期的营养状况变化。如果营养状态已经非常差，强行进行高强度化疗不仅无益，反而可能加速患者死亡。我们临床上也观察到，因不良反应而减量的患者（如NALIRIFOX方案中脂质体伊立替康减至32.5 mg/m²、奥沙利铂减至39 mg/m²），其OS反而更长。这也说明：胰腺癌患者整体体能偏弱，我们的目标不是把方案做得有多强，而是让患者能够持续耐受治疗，从而延长用药时间，最终延长生命。个体化治疗和全程营养支持，在胰腺癌中至关重要。 Q4. 胰腺癌一线治疗（mFOLFIRINOX或吉西他滨+白蛋白紫杉醇）进展后，二线方案获益普遍有限。在缺乏标准二线的现状下，您通常会根据哪些因素来选择后续治疗——是依据一线化疗方案更换交叉用药，还是根据基因检测结果尝试靶向或免疫治疗？ 崔医生：现在基因检测已经大幅前移——在一线治疗启动之前，很多患者就已经有了基因检测结果来指导临床决策。目前KRAS G12D抑制剂等新药在三期临床研究中已经推进到了一线，所以个体化治疗的趋势是越来越早。 对于无法进入临床研究、只能接受常规治疗的患者，目前临床上还是主要根据体能状态来选择治疗方案——FOLFIRINOX/NALIRIFOX或AG方案都是常用选择。 关于一线方案的选择，我个人的倾向是： 大型三期研究确实显示NALIRIFOX在OS上优于AG方案，但NALIRIFOX使用后，对后线ADC药物的选择可能会产生一定影响（因为存在交叉耐药的可能）。因此，在一线我会更多选择AG方案，这样可以为后线留出ADC药物治疗的空间。在我的临床实践中，许多一线接受AG方案的患者，二线序贯ADC药物后依然获得了非常好的PFS和OS延长。 如果患者没有新药可及，也应按标准路径——一线若能耐受四药（FOLFIRINOX/NALIRIFOX），优先选择四药，其PFS和OS更优；一线使用AG后，二线按指南应选择NALIRI方案（脂质体伊立替康+5-FU/LV），而非NALIRIFOX。 但如果患者二线时体能依然良好、年龄较轻，我会考虑再次使用四药方案（FOLFIRINOX/NALIRIFOX），可能带来更好的疗效提升。 关于靶向和免疫治疗： 如果一线治疗失败后检出BRCA突变，含铂方案或PARP抑制剂（如奥拉帕利）应尽早使用； 如检出MSI-H/dMMR，免疫治疗应提前介入； 若检出KRAS G12C突变，目前相关抑制剂主要在二线及以上使用； 有HER2等靶点的患者，也会相应选择ADC等靶向治疗。 总之，在一线仍按指南规范治疗；而到了二线，就进入了个体化精准决策的阶段——既要看一线用了什么、有没有交叉耐药，也要看基因检测结果有没有可干预靶点，更要看患者当下的体能和营养状态。基因检测指导下的个体化治疗正在不断前移，这是大势所趋。

引言 去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）是前列腺癌进展中的关键治疗难点，指肿瘤在雄激素剥夺治疗（ADT）后仍持续进展的疾病状态。尽管手术、放疗、化疗和新型内分泌治疗已显著改善前列腺癌患者的治疗结局，但进入CRPC阶段后，获得性耐药仍会限制长期疗效，并推动疾病向骨、淋巴结和内脏等部位转移，最终影响患者生活质量和生存获益。全球流行病学数据也显示，前列腺癌发病率在多个国家持续上升，而死亡率在相当比例国家中仍维持不变或继续上升，提示CRPC领域仍存在明显未满足需求¹。 CRPC耐药具有多机制、多通路和动态演化特征。其核心机制包括雄激素受体（androgen receptor，AR）点突变和剪接变异体表达、AR信号串扰和扩增、肿瘤微环境适应性维持，以及化疗、内分泌治疗和DNA损伤修复相关耐药等。近年来，围绕这些机制，CRPC治疗策略正在从传统化疗和内分泌治疗，拓展至PARP抑制剂、AR串扰通路抑制剂、PSMA靶向放射性配体治疗、BCL-2抑制剂、CDK4/6抑制剂、CRISPR/Cas9、表观遗传抑制剂、骨微环境靶向治疗、纳米药物递送系统，以及以SARD和PROTAC为代表的靶向蛋白降解技术¹。理解这些机制与治疗策略之间的关系，是优化CRPC治疗序列和设计联合治疗方案的重要基础。 CRPC耐药的核心分子机制 AR信号轴异常仍是CRPC耐药最重要的分子基础之一。AR基因突变、扩增和结构重排可使肿瘤细胞在低雄激素环境下继续依赖AR信号生长。目前已报道超过150种AR相关突变，其中L702H、T878A、H875Y、W742C、W743L等为常见突变。这些突变可改变AR对配体和拮抗剂的反应，削弱AR通路抑制剂疗效，部分情况下还可能使AR拮抗剂产生激动剂样效应。AR-V7等AR剪接变异体由于缺乏配体结合域，可不依赖雄激素持续激活转录程序，是AR靶向治疗交叉耐药的重要原因¹。 AR信号旁路激活进一步增加了CRPC治疗难度。BRAF–MAPK、PI3K–AKT–mTOR、WNT–β-catenin、RTK、VEGF和TGF-β等通路可在AR受抑后提供替代性生存和增殖信号，形成多通路补偿网络。化疗耐药也具有类似的多因素基础。例如，KLF5下调可通过上调自噬关键调节因子BECN1降低多西他赛敏感性，SPOP突变可通过增强stress granule组装参与多西他赛耐药。上皮-间质转化（EMT）、药物外排增强和细胞周期调控异常，也会削弱化疗和内分泌治疗的长期效果¹。 肿瘤微环境同样参与CRPC耐药。肿瘤相关巨噬细胞、癌相关成纤维细胞和髓源性抑制细胞可通过细胞因子、趋化因子和生长因子促进肿瘤增殖、免疫逃逸、神经内分泌分化和治疗抵抗。由此可见，CRPC耐药并非单一靶点失效，而是由癌细胞内在改变、旁路信号补偿和微环境适应共同驱动。治疗策略也需要从单点阻断逐步转向多机制干预。 PARP抑制剂与DNA损伤修复靶向治疗 PARP抑制剂是CRPC精准治疗的重要代表，主要适用于存在同源重组修复（HRR）或DNA损伤修复（DDR）异常的患者。PARP参与DNA单链断裂修复；当PARP被抑制后，单链断裂可在DNA复制过程中转化为双链断裂。对于BRCA1/2等HRR基因缺陷的肿瘤细胞而言，双链断裂难以被有效修复，最终导致DNA损伤累积和细胞凋亡。这一“合成致死”机制，为HRR缺陷型mCRPC提供了明确的治疗依据¹。 奥拉帕利、卢卡帕利等PARP抑制剂已推动mCRPC进入分子分型指导治疗阶段。与传统治疗相比，PARP抑制剂能够利用肿瘤细胞DNA修复缺陷实施选择性打击，在BRCA1/2等特定分子亚型中具有较高治疗价值。随着基因检测在mCRPC管理中的普及，BRCA1/2、ATM及其他DDR相关基因状态，将成为判断PARP抑制剂适用性和制定联合策略的重要依据。 PARP抑制剂也会出现继发性耐药。BRCA回复突变可恢复HRR能力，P-gp等多药耐药蛋白上调可增强药物外排，肿瘤细胞还可通过非同源末端连接等替代性DNA修复通路绕开PARP抑制。未来方向包括PARP抑制剂与AR抑制剂、免疫治疗或放疗联合，以及通过多靶点DNA修复抑制策略延缓或克服耐药。 多机制靶向治疗与新兴治疗模式 除PARP抑制剂外，多类新兴治疗正在围绕CRPC耐药网络展开。AR串扰通路抑制剂主要针对BRAF–MAPK–ERK、PI3K–AKT–mTOR、WNT–β-catenin、RTK、VEGF、ETAR和TGF-β等通路，目的在于阻断AR受抑后出现的代偿性生存信号。此类策略具有机制合理性，但也面临肿瘤异质性、反馈激活、旁路逃逸和毒性控制等挑战，目前多仍处于临床前或临床研究阶段¹。 PSMA靶向放射性配体治疗代表了分子识别与放射杀伤结合的新模式。^177Lu-PSMA-617可通过PSMA靶向递送放射性核素，使PSMA阳性肿瘤细胞发生DNA损伤并死亡。该策略可在一定程度上绕开传统化疗或AR通路治疗的耐药机制，但PSMA表达下调或异质性表达仍可能影响疗效，因此患者筛选和联合治疗设计十分关键¹。 BCL-2抑制剂和CDK4/6抑制剂分别对应凋亡逃逸和细胞周期异常。BCL-2通路可帮助肿瘤细胞抵抗死亡信号，CDK4/6通路则推动细胞从G1期进入S期并维持增殖。CRISPR/Cas9、表观遗传抑制剂和纳米递送系统则提供了更前沿的干预工具：前者可用于研究或修正关键驱动基因，表观遗传治疗可通过调节染色质状态影响AR信号和谱系可塑性，纳米递送系统有望提高药物肿瘤富集、降低系统毒性。骨微环境靶向治疗也在mCRPC骨转移管理中具有补充价值¹。 靶向蛋白降解与新兴治疗模式 靶向蛋白降解技术是近年来CRPC药物研发的重要方向。传统小分子抑制剂主要依赖占据靶点活性区域，而靶向蛋白降解药物通过诱导致病蛋白进入泛素-蛋白酶体系统，实现对异常信号源的清除。对于AR驱动型CRPC而言，这一思路尤其具有吸引力，因为AR突变、AR扩增和AR剪接变异体均可能持续推动肿瘤生长。 PROTAC和SARD是目前最受关注的两类AR降解策略。PROTAC通常由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接子组成，可将AR招募至E3连接酶附近并诱导其泛素化降解。SARD则通过结合AR功能区域，阻断AR活化和转录功能，并促进AR蛋白降解。部分AR降解分子在临床前或早期临床研究中显示出降解全长AR及AR-V7等变异体的潜力，为克服AR突变和剪接变异体相关耐药提供了新思路¹。 需要谨慎的是，PROTAC和SARD目前尚未在前列腺癌中形成成熟标准治疗。其临床转化仍需解决口服生物利用度、药代动力学、组织分布、长期安全性和潜在继发耐药等问题。因此，在医学传播中更适合将其表述为“正在验证的前沿策略”或“具有潜力的耐药克服方向”，避免过度拔高临床成熟度。 联合治疗策略与未来方向 面对CRPC多重耐药机制，单一靶点治疗往往难以实现持久控制，联合治疗将成为未来优化方向。PARP抑制剂可与AR通路抑制剂、免疫治疗或放疗联合，以同时增加DNA损伤压力和抗肿瘤免疫反应；PSMA靶向放射性配体治疗可与DNA损伤类药物或AR抑制剂联合，以增强放射杀伤；表观遗传药物可与AR靶向治疗联合，用于延缓谱系可塑性和神经内分泌分化；靶向蛋白降解技术也可能与内分泌治疗、PARP抑制剂或免疫治疗形成互补。 未来CRPC治疗的核心，是从经验性序贯治疗走向基于分子特征的动态管理。临床决策需要整合基因组学、转录组学、表观遗传学、分子影像和液体活检等信息，识别患者当前占主导地位的耐药机制，并在治疗过程中持续监测耐药克隆演化。PARP抑制剂已在DDR/HRR异常人群中体现出明确价值；PSMA靶向放射性配体治疗、多通路靶向药物、纳米递送系统和靶向蛋白降解技术，则共同构成CRPC耐药管理的后续治疗储备。随着分子分型和联合治疗策略不断成熟，CRPC治疗有望从单一通路抑制，逐步进入多机制协同干预的新阶段。 参考文献 [1] Zhang S, Zhang T, Curtin JF, et al. A Review of the Efficacy of Prostate Cancer Approaches Against Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. Drug Discovery Today, 2025, 30(6):104384. 声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。若涉及具体药物使用，请参考相关药物说明书，阿斯利康不建议您将产品超说明书使用。 审批编号：CN-183930 过期日期：2027-06-14 版权/免责声明： 本文内容仅用于医疗行业信息传播、知识分享，我们会对发表的内容进行溯源、求证，力求专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；不提供任何医疗、商业、投资建议，欢迎个人转发至朋友圈分享。如需转载，请务必注明文章作者和来源，否则我们将保留追究法律责任的权利。