Olaparib

点击上方蓝字 关注我们 编者按：乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。回顾其百年来的诊疗历程，从最初将乳腺癌视为局部区域性疾病、以手术治疗为主，到逐渐认识到其全身性疾病属性、系统性治疗得以发展，再到基于分子分型的“分型而治”成为临床共识，每一次变革都推动着患者生存预后的显著改善。而如今，随着基因检测技术的不断进步，乳腺癌的治疗模式正在分子分型的基础上，进一步走向基于基因检测的精准治疗。日前，乳腺癌北方沙龙在青岛成功召开。江苏省人民医院殷咏梅教授以“识微知远——乳腺癌精准诊疗从分型到基因的演进之路”为题，系统梳理了乳腺癌诊疗策略的沿革与突破，深入阐释了从分子分型到基因驱动的精准治疗新图景。本文特将讲课精华内容进行整理，以期为临床实践提供参考与启发。 分型而治 基于乳腺癌“分子分型”的经典治疗策略 2000年，Perou等利用包含8102个人类基因的cDNA微阵列技术，首次对乳腺癌组织的基因表达谱进行了全景分析。研究发现，这些肿瘤的基因表达模式可以形成独特的“分子肖像”，并能划分为具有不同基因表达特征的固有分子亚型。这一里程碑式的发现，标志着乳腺癌“分子分型”理念的正式诞生。2009年，Parker团队在此基础上，通过检测乳腺肿瘤组织中55个基因的表达，再根据基因的表达水平对乳腺癌进行分子分型，成功构建了“PAM50分子分型”。 2011年后，临床中通常采用ER/PR、HER2和Ki-67的IHC结果作为替代“分子分型”的方案。这四个关键生物标志物的发现各有其历史节点：1967年Jensen等人首次在乳腺癌细胞上鉴定出ER和PR受体；1977年他莫昔芬获批开启内分泌治疗时代；1983年Gerdes等人发现Ki-67单克隆抗体；1993年，研究人员成功克隆出编码Ki-67蛋白的基因，此后它成为标记细胞增殖活动的黄金指标。1984年罗伯特·温伯格发现HER2/neu基因，1998年曲妥珠单抗获批开启抗HER2治疗时代。 随着乳腺癌诊疗的不断发展，研究者发现ER/PR受体、HER2受体、Ki-67指数等4个IHC指标与乳腺癌分子分型高度相关，故而在临床实践中通常采用这4个指标的IHC结果来确定“分子分型”，将乳腺癌划分为Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型和三阴性乳腺癌（TNBC）。乳腺癌不同分子分型中HR+亚型占比最多，同时依据不同亚型的肿瘤特性，需采取不同的治疗策略。 HR+乳腺癌 从内分泌治疗到精准靶向联合 HR+乳腺癌是最常见的亚型，以内分泌治疗为基础的治疗策略贯穿全程。从1977年他莫昔芬开启内分泌治疗时代，到芳香化酶抑制剂（AIs）、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和选择性雌激素受体降解剂（SERDs）的不断涌现，内分泌药物的发展从整体上改善了HR+晚期乳腺癌的治疗预后。然而，内分泌耐药始终是制约疗效提升的关键瓶颈。近年来，随着对耐药机制和靶点的深入理解，HR+乳腺癌克服内分泌耐药精准治疗展现出的新的图景，患者治疗格局也在不断被重塑。 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗：引领一线治疗革新 Cyclin D-CDK4/6通路是驱动HR+乳腺癌细胞周期进程的核心通路。CDK4/6抑制剂通过阻断该通路、阻止细胞由G1期向S期过渡，从而有效抑制肿瘤细胞增殖和生长。PALOMA-2、MONARCH-3、MONARCH-2/7等多项临床研究证实，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》中，对于未经内分泌治疗的患者，AI联合CDK4/6抑制剂为I级推荐。对于内分泌治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群同样可显著延长无进展生存期（PFS）。 值得一提的是，随着国产原研CDK4/6抑制剂相关研究成果的相继公布，达尔西利、来罗西利、吡咯西利等均已在我国获批上市并进入临床实践。这些国产药物的问世，不仅大幅提升了药物的可及性与经济性，更通过差异化的分子结构设计（如对骨髓抑制谱系的优化、规避潜在肝毒性等）丰富了临床选择空间，使医生能够根据患者基线特征进行个体化用药决策。此外，2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》首次纳入全球首款CDK2/4/6多靶点抑制剂库莫西利，这一里程碑式更新标志着细胞周期靶向治疗正从“广谱双靶”的通路阻断，迈入“精准多靶”协同抑制的新阶段。 PAM通路抑制剂：精准破解耐药困局 PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路过度激活发生在约50%的HR+/HER2-转移性乳腺癌中，是CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的重要机制之一。针对这一通路，多种精准靶向药物应运而生。对于既往接受过内分泌治疗且存在PIK3CA突变或PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，PI3K抑制剂和AKT抑制剂提供了更为精准的治疗选择。基于INAVO120研究结果，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群的三联方案在国内获批上市，为内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者带来了新的治疗希望。基于CAPItello-291研究结果，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群方案在国内获批上市为转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌患者带来了更多治疗选择。 口服SERD：靶向ESR1突变的新利器 ESR1基因编码ERα蛋白，其突变可诱导ERα的非配体依赖性激活，进一步导致ER构象改变，并可能导致ER阳性乳腺癌中内分泌治疗耐药。ESR1突变是内分泌治疗后的获得性突变，在AI治疗的转移性乳腺癌患者中突变率为20%-40%。以口服SERD为代表的新型内分泌药物精准靶向ESR1突变，破解了内分泌耐药困局。EMBER-3研究显示，依仑司群（Imlunestrant）单药可显著延长ESR1突变患者的PFS，并获得有临床意义的OS延长，mOS达34.5个月；其中，中国人群与全球人群的PFS获益一致。依仑司群联合阿贝西利用于ESR1突变患者的中位PFS进一步延长至11.1个月，且在CDK4/6抑制剂经治ESR1突变及ESR1和PI3K通路共突变患者中PFS获益一致。依仑司群已在中国获批，成为首个且目前唯一获批的新型口服SERD。 ADC药物：后内分泌治疗时代的新选择 对于不适合继续内分泌治疗的患者，抗体偶联药物（ADC）提供了重要的治疗选择。基于DB-04/06、TROPiCS-02、TROPION-Breast01、OptiTROP-Breast02等研究结果的公布，德曲妥珠单抗（T-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG）、德达博妥单抗（Dato-DXd）和芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）等多款ADC药物在我国分别获批相关适应症，为临床患者的个体化治疗提供了丰富的选择。 从分子分型到基因检测的精准指导，乳腺癌的诊疗模式正在经历深刻变革。展望未来，HR+/HER2-乳腺癌的精准治疗将朝着以下几个方向持续演进：1、更精细的“分子地图”：精准治疗模式创新——Luminal乳腺癌“复旦四分型”等新的分型体系正在探索克服耐药的新策略；新型靶点开发——FGFR突变、CDK2、CDK7、CDK9等潜在治疗靶点正在被不断发掘。2、更智能的“动态导航”：循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等液体活检技术：可用于监测治疗效果、发现微小残留病灶、提前识别耐药。3、更强大的“智慧大脑”：多维度数据整合——整合基因组、转录组、蛋白组等多组学数据，构建精准预后模型，指导个体化治疗决策。 HER2+乳腺癌 抗HER2治疗的迭代升级 自1998年曲妥珠单抗获批以来，抗HER2治疗药物的发展极大改善了HER2+晚期乳腺癌患者的生存预后。从大分子单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、马吉妥昔单抗等）到小分子TKI（拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼），再到HER2 ADC（T-DXd、T-DM1、博度曲妥珠单抗等），药物种类的不断丰富推动着治疗格局的持续演进。如今，抗HER2治疗已形成大分子单抗、小分子TKI和HER2 ADC三大类药物并驾齐驱的格局，HER2阳性乳腺癌治疗正在进入一个更加精准和精细化管理的新时代。 三阴性乳腺癌 从化疗困局到多元突破 三阴性乳腺癌是乳腺癌中恶性程度最高、预后最差的亚型。长久以来，化疗是晚期TNBC的主要治疗方式，但疗效有限。为破解这一困局，学界围绕TNBC的分子异质性展开了系统探索。随着精准治疗的深入，多种靶向或免疫治疗曙光初现，为晚期TNBC患者治疗提供了更多改善预后的可能。 复旦四分型开启精准治疗新篇章：2016年，邵志敏教授团队提出“复旦四分型”，随后几年团队验证分型并揭示基于分子分型的靶向药物选择是TNBC精准治疗的重要依据。 PARP抑制剂为携带gBRCA突变的HER2-乳腺癌提供了精准治疗选择：约6.0%的乳腺癌患者携带BRCA1/2致病性胚系突变，BRCA1/2突变频率与发病年龄、肿瘤家族史以及分子分型相关。BRCA突变导致同源重组通路缺陷，PARP抑制剂通过合成致死效应精准杀伤肿瘤细胞。当前奥拉帕利、他拉唑帕利和氟唑帕利等多款PARP抑制剂已在国内外获批用于gBRCAm的HER2阴性转移性乳腺癌。 与其他乳腺癌亚型相比，TNBC与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）浸润增多、PD-L1表达升高以及更高的基因组不稳定性相关，具有独特的免疫特性。基于TNBC的独特免疫特性，免疫检查点抑制剂开启了晚期TNBC治疗新篇。基于KEYNOTE-355、TORCHLIGHT等研究结果的公布，帕博利珠单抗、特瑞普利单抗等PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗，在PD-L1阳性患者中显著改善PFS，已在TNBC晚期一线治疗中获批相关适应症。 ADC药物的问世，为长期依赖化疗且疗效有限的晚期TNBC带来了重要突破。目前，以SG为代表的Trop-2 ADC率先获批用于既往接受过至少两种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的晚期TNBC患者。基于OptiTROP-Breast01研究，芦康沙妥珠单抗已在国内获批用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者。同时，T-DXd在HER2低表达TNBC中也展现了出良好前景。多种ADC药物的涌现，正在深刻改变TNBC的治疗格局。 结语 分子分型奠定了乳腺癌“分型而治”的基石。通过ER、PR、HER2及Ki-67等关键生物标志物的分层判定，实现了对肿瘤生物学行为的精准分类，为不同亚型患者制定标准化治疗方案提供了循证依据。而随着对乳腺癌耐药机制、信号通路调控的深入探索，乳腺癌的诊疗模式正在从单一内分泌治疗向联合靶向、克服耐药的精准化方向转变。从“一刀切”到“分型而治”，从“分型而治”到“基因指导的精准治疗”，乳腺癌诊疗的每一次跃迁，都是对人类生命健康的更深层守护。识微知远，方能在微观世界中开辟宏观未来。 殷咏梅 教授 江苏省人民医院 二级教授，主任医师，博导 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长 北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长 第19届St. Gallen国际乳腺癌大会专家团成员 CSCO乳腺癌专家委员会主任委员 中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 CSCO BC 指南执笔专家 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 PARP抑制剂,是这几年肿瘤精准治疗里最重要的突破之一。它的原理叫"合成致死"——当肿瘤细胞本身携带BRCA突变、或者同源重组修复(HRR)通路的其他基因缺陷时,DNA双链断裂就没法通过正常途径修复;而PARP抑制剂再进一步堵死单链修复这条"备用通道",肿瘤细胞就彻底修不好了,只能走向死亡。 第一代PARP抑制剂(比如奥拉帕利、尼拉帕利)已经在BRCA突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等多个瘤种里证明了价值。但它有两个绕不开的短板: 一是血液毒性,因为第一代药物同时抑制PARP1和PARP2,而抑制PARP2会伤及骨髓、导致血小板减少和贫血,限制了用药剂量; 二是很难穿透血脑屏障,对已经发生脑转移的患者,基本帮不上忙。 图片来自网络 一、SPR1020:精准打PARP1,放过PARP2 SPR1020是上海思璞锐医药自主研发的新一代高选择性PARP1小分子抑制剂。它最核心的改进,就是只精准抑制PARP1、几乎不碰PARP2——这种"只打一个靶、放过另一个"的设计,理论上能保留同样的杀伤效果,同时大幅减少血液毒性,让患者能更长时间维持在有效剂量上。 它还有两个值得关注的特点:一是能穿透血脑屏障,对合并脑转移的晚期患者,这提供了一个过去几乎没有的选择;二是它不是P-糖蛋白的底物,通俗说,就是不容易被肿瘤细胞用"外排泵"给排出去,理论上更不容易被这种常见的耐药机制"顶"出去。 二、真正值得强调的一点:它是"广谱"的 这里想特别讲清楚一个概念。SPR1020(以及它所在的这一整类高选择性PARP1抑制剂)瞄准的不是某一种癌症,而是一个跨癌种共享的"漏洞"——只要肿瘤携带BRCA突变或HRR通路的基因缺陷,不管原发灶长在哪里,理论上都可能对这类药物敏感。这意味着,乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌这几个原本互不相关的癌种,只要基因层面有共同的"HRD"特征,就可能被同一款药覆盖。这种"认基因不认部位"的广谱特性,正是它相比很多"只认一个癌种"的靶向药,更有想象空间的地方。 三、同类药物已经跑出了亮眼数据 SPR1020并不是孤军奋战。全球范围内,已经有好几款同类的高选择性PARP1抑制剂,拿出了扎实的数据,相互印证了这个方向的潜力。 跑得最快、证据最硬的是阿斯利康的saruparib(AZD5305)。 在它的Ⅰ/Ⅱa期PETRA研究里,每日20毫克剂量组的客观缓解率达到35.7%;而确定下来的推荐剂量(每日60毫克)组,客观缓解率提升到48.4%,中位无进展生存达到9.1个月——这是在重度经治的HRR缺陷乳腺癌患者身上取得的成绩,数据相当扎实。 更亮眼的是,在联合雄激素受体通路抑制剂治疗晚期前列腺癌的研究里,没用过同类靶向药的患者,客观缓解率达到73.3%;而它的安全性也确实兑现了"高选择性"的承诺——在141名接受60毫克剂量的患者里,只有一成多需要减量,因副作用停药的更是不到4%,远低于第一代PARP抑制剂常见的血液毒性负担。 除了saruparib,还有IMP1734、ACE-106等多款同类药物也在快速推进临床,早期数据同样积极。这些数据放在一起,说明"高选择性PARP1抑制剂"正在成为PARP靶向治疗一个明确的新方向——既保留疗效,又把安全性大幅往前推了一步。 四、SPR1020目前处于什么阶段 需要如实说明:目前公开的支持数据,主要来自临床前研究(动物实验和细胞实验),显示SPR1020在保证疗效的同时能降低血液毒性风险,理论上对携带BRCA突变或HRR通路缺陷的乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等肿瘤有潜力。它自己的人体临床数据,还有待Ⅰ/Ⅱ期试验逐步公布——前面saruparib等同类药物的数据,是这个技术路线可行性的参照,不能直接等同于SPR1020本身已经证实的疗效。 五、哪些患者可以参加 SPR1020的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(登记号CTR20254896)已在2026年1月完成首例患者给药,计划入组约210例,采用口服给药、每日一次的方案,研究分两部分:Ⅰ期摸索合适的剂量,Ⅱ期在确定剂量下验证初步疗效。 主要入组条件: 年龄18岁以上; 经病理确诊的、手术不可切除的局部晚期或转移性恶性实体瘤; 标准治疗已失败、或没有标准治疗可用、或不耐受标准治疗; 优先招募携带同源重组缺陷相关基因突变(如BRCA1/2、PALB2、RAD51C/D)的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌患者; 不论是否用过其他PARP抑制剂,都可以考虑入组; 治疗后已稳定4周以上的脑转移患者也可以参加——这一点对合并脑转移的患者尤其值得关注。 以下情况不符合: 既往用过其他PARP1选择性抑制剂; 有异体骨髓移植或器官移植史。 研究已在中国医学科学院肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心、华中科技大学同济医学院附属协和医院等全国多家中心开展,患者可就近参与。 五、写在最后 从第一代泛PARP抑制剂,到SPR1020这样的高选择性PARP1抑制剂,PARP靶向治疗正在经历一次"精准升级"——保留疗效的同时大幅降低血液毒性,还多了穿透血脑屏障这道"新本领"。而它最有想象力的地方在于:不局限于某一个癌种,只要基因层面有共同的HRD特征,乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌患者都可能是它的潜在受益人群。 同类药物saruparib已经拿出了48.4%客观缓解率、9.1个月中位无进展生存这样扎实的数据,为这个方向提供了有力的信心支撑。但SPR1020本身,目前仍处于Ⅰ/Ⅱ期早期阶段,确切疗效还有待验证。 如果您或家人正面临标准治疗失败的困境,且携带BRCA或HRR相关基因突变(不论是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌还是胰腺癌),不妨了解一下这项临床试验。欢迎通过下面3个方式联系我们。 👉 点击文末【阅读原文】； 或关注公众号后点菜单栏“联系我们”； 或微信直接扫描下图二维码； 我们协助您申请适合您的临床试验！ (本文为科普参考,不构成医疗建议。SPR1020为临床研究阶段产品,尚未获批上市。所有治疗决策请在专业医生指导下进行,最终能否入组以研究医生面诊及各项筛选检查结果为准。) 点赞 收藏 分享 点亮小手爱心，送来温暖鼓励